18 • 5• 2008
Lékové formy Zásady a rizika intravitreální aplikace anti-VEGF preparátÛ MUDr. Oldřich Chrapek, Ph.D.; MUDr. Barbora Jirková Oãní klinika FN a LF UP, Olomouc
Souhrn Chrapek O, Jirková B. Zásady a rizika intravitreální aplikace anti-VEGF preparátů. Remedia 2008; 18: 389–394. Pegaptanib i ranibizumab jsou doporučovány pro léčbu všech typů choroidálních neovaskularizací při vlhké formě věkem podmíněné makulární degenerace. Jejich aplikaci musí předcházet příprava pacienta se zaléčením všech nežádoucích patologických stavů. Léky je možno aplikovat injekčně do nitroočního prostoru jen při dodržení přísných zásad sterility. I v období po injekci je potřeba pacientovi věnovat pravidelnou a důkladnou oftalmologickou péči. Při dodržení zásad správné aplikace léčiva a péče o pacienta je riziko závažných očních komplikací, jako je endoftalmitida, odchlípení sítnice, nitrooční krvácení a poranění čočky, nižší než 1 %. Při nitroočním podání těchto léčiv nebyly ve statisticky signifikantní míře pozorovány závažné celkové nežádoucí účinky. Klíčová slova: pegaptanib – ranibizumab – postup aplikace – nežádoucí účinky.
Summary Chrapek O, Jirková B. Principles of use and risk from intravitreal anti-VEGF drugs. Remedia 2008; 18: 389–394. Pegaptanib and ranibizumab are recommended for use in the treatment of all types of choroidal neovascularizations in wet age-related macular degeneration. Prior to using the drug, the patient needs to be properly instructed and undesirable pathology should be managed, if any. Drugs are injected intravitreally under strict sterile conditions. After injection, the patient has to be followed up ophthalmologically on a regular basis. If the injection procedure is performed duly and the patient is followed up as required, the risk of serious ocular complications such as endophthalmitis, retinal detachment, intraocular bleeding and lens injury is lower than 1 %. Intravitreal anti-VEGF drugs are not associated with statistically significant incidence of general adverse events. Key words: pegaptanib – ranibizumab – injection procedure – adverse events.
Vûkem podmínûná makulární degenerace (VPMD) je v rozvinut˘ch zemích hlavní pfiíãinou tûÏké a nevratné ztráty zraku u osob star‰ích 50 let. Vlhká forma VPMD pfiedstavuje pouze 10 % celkové prevalence této choroby, av‰ak je zodpovûdná za 90 % pfiípadÛ tûÏké ztráty zraku [1, 2]. Je charakteristická rÛstem subretinální neovaskulární membrány (CHNV) s následn˘m otokem a krvácením v oblasti Ïluté skvrny sítnice. Nov˘m léãebn˘m pfiístupem uÏívan˘m u pacientÛ s vlhkou formou VPMD je injekãní aplikace léãiva pfies spojivku, skléru a pars plana fiasnatého tûlesa pfiímo do sklivce (obr. 1). V˘hodou tohoto zpÛsobu podání je vysoká cílenost léãby s minimalizací systémov˘ch neÏádoucích úãinkÛ. Poprvé byla intravitreální aplikace jako léãebn˘ zpÛsob pouÏita v roce 1911, kdy v rámci léãby odchlípené sítnice byl do sklivce injekãnû aplikován vzduch [3]. Prvním léãivem, které bylo schváleno k intravitreální aplikaci, byl v roce 1998 fomi-
virsen sodn˘, pouÏívan˘ k léãbû cytomegalovirové retinitidy. Z dal‰ích léãiv intravitreálnû aplikovan˘ch následoval 5-fluorouracil, uÏívan˘ k inhibici fibroblastické proliferace u pacientÛ s proliferativní vitreoretinopatií [4], dexamethason, podávan˘ po pars plana vitrektomii u pacientÛ s diabetickou retinopatií [5], a tkáÀov˘ aktivátor plazminogenu (t-PA), kter˘ byl uÏíván k léãbû submakulárních hemoragií [6]. V léãbû vlhké formy VPMD je dnes moÏno pouÏít pfiípravky inhibující vaskulární endoteliální rÛstov˘ faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF), tzv. anti-VEGF preparáty – pegaptanib, ranibizumab, bevacizumab. V‰echna tato léãiva jsou aplikována formou injekce pfiímo do sklivcové dutiny. VEGF je homodimerick˘ glykoprotein patfiící do skupiny rÛstov˘ch faktorÛ a vyskytuje se v nûkolika izoformách. Rozli‰ujeme VEGF-A206, VEGF-A189, VEGF-A165, VEGF-A121, VEGF-A110, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E. Aãkoli byl VEGF pÛvodnû charakterizován jako
angiogenní faktor, víme, Ïe hraje roli v fiadû fyziologick˘ch procesÛ v organismu. V oku samotném je nezbytn˘ pro trofiku choriokapilaris, má neuroprotektivní vliv na sítnici v pfiípadech retinální ischémie. Celkovû je v organismu dÛleÏit˘ pro v˘voj a funkci ledvin, neuroprotekci, hojení ran, rÛst kostí, Ïensk˘ reprodukãní cyklus, vazorelaxaci, protekci jaterních bunûk proti hepatotoxinÛm a pro regeneraci skeletálního svalstva. Je nezbytn˘ pro podporu kapilár v fiadû orgánÛ. Z patologického hlediska má VEGF zásadní v˘znam pro rozvoj oãních neovaskularizací, protoÏe je nesilnûj‰ím znám˘m stimulátorem angiogeneze. Kromû toho je nejsilnûj‰ím induktorem vaskulární permeability a pfiispívá k rozvoji zánûtlivé reakce. To, Ïe má zásadní v˘znam pro rozvoj oãních neovaskularizací a zejména pro rozvoj vlhké formy VPMD, dokládají práce a studie, které prokázaly jeho zv˘‰enou hladinu u oãních vaskularizujících nozologick˘ch jednotek, zvlá‰tû pak v CHNV. Preklinic-
Zásady a rizika intravitreální aplikace anti-VEGF preparátů
389
Lékové formy
18 • 5• 2008
390
ké studie na zvífiecích modelech prokázaly, Ïe experimentálnû zv˘‰ená hladina VEGF vede k oãním neovaskularizacím, a naopak jeho blokace v experimentálních podmínkách bránila rozvoji neovaskularizací. V˘zkumy ukázaly, Ïe ze v‰ech izoforem VEGF se jako nejsilnûj‰í jeví izoforma 165. Pegaptanib je syntetick˘ oligonukleotid, kter˘ funguje jako selektivní inhibitor izoformy VEGF-A165. Sv˘m pÛsobením se podobá protilátce, váÏe se na izoformu VEGF-A165 a brání tím její vazbû na receptor VEGFR-2. Je podáván injekãnû pfies skléru a pars plana corporis ciliaris pfiímo do sklivce. PonûvadÏ je v nitrooãním prostoru degradován nukleázami, je potfieba jej vpravovat do nitra oka opakovanû. Pegaptanib je doporuãován pro léãbu v‰ech typÛ CHNV pfii vlhké formû VPMD. Doporuãená dávka pfii injekãní intravitreální aplikaci je 0,3 mg a lék je podáván v ‰estit˘denních intervalech, viz tab. 1 [7]. Ranibizumab je fragment protilátky a neutralizuje v‰echny aktivní izoformy VEGF-A. Je podáván pfies skléru a pars plana corporis ciliaris do sklivce. Ranibizumab je schválen˘m preparátem pro léãbu v‰ech typÛ CHNV pfii VPMD. Doporuãená dávka pfii injekãní intravitreální aplikaci je 0,5 mg a lék je podáván v ãtyfit˘denních intervalech, viz tab. 1 [7]. Bevacizumab je monoklonální protilátka proti VEGF. VáÏe se na v‰echny jeho izoformy a blokuje jejich interakci s receptorem. Je podáván pfies skléru a pars plana corporis ciliaris do sklivce. Bevacizumab je léãivo, které má schválení pro léãbu metastazujícího kolorektálního karcinomu, metastazujícího nemalobunûãného karcinomu plic, karcinomu prsu a karcinomu ledviny. Shodou okolností se v klinické praxi podafiilo vysledovat i jeho uÏiteãnost pro léãbu oãních neovaskularizací. Nikdy v‰ak nebyly provedeny fiádné prospektivní, randomizované, dvojitû slepé multicentrické studie, které by provûfiily úãinnost a bezpeãnost bevacizumabu pfii dlouhodobém podávání. Chybûjí studie, které by srovnaly jeho úãinnost a bezpeãnost s jiÏ existujícími a dostupn˘mi léãebn˘mi prostfiedky pro léãbu vlhké formy VPMD, tedy s fotodynamickou terapií (PDT), pegaptanibem a ranibizumabem. Proto je nutno pohlíÏet na léãbu bevacizumabem jako na klinick˘ pokus, kter˘ je pfiípustn˘ aÏ v situaci, kdy jiné léãebné postupy selhávají. Obvykle je podáván v dávce 1,25 mg aÏ 2,50 mg ve ãtyfit˘denních intervalech. Z dosud fieãeného je zfiejmé, Ïe v‰echny preparáty inhibující VEGF jsou v rámci léãby vlhké formy VPMD podávány opakovanû, injekãnû do nitrooãního prostoru. Aby byl maximalizován pfiínos léãby
a minimalizována rizika pro pacienta, je potfieba dodrÏet jisté zásady a principy aplikace.
Péãe v období pfied injekãním podáním léãiva
riziko endoftalmitidy po provedené injekci. Navíc potlaãení pfiirozené mikroflóry spojivkového vaku mÛÏe podpofiit proliferaci více virulentních a rezistentních kmenÛ. Napfiíklad od roku 1990 do roku 2001 se rezistence S. aureus, ãastého pÛvodce endoftalmitid, izolovaného pfii keratitidách a konjunktivitidách, vÛãi ciprofloxacinu zv˘‰ila o 166 % [9]. Jako optimální se jeví kapat po dobu 3 dnÛ, 4krát dennû, ‰irokospektré antibiotikum a bezprostfiednû pfied injekcí dezinfikovat okolí oka a spojivkov˘ vak fiedûn˘m roztokem jodpovidonu. Tato kombinace minimalizuje spojivkovou bakteriální flóru [10–12]. C. V období pfied intravitreální injekcí bychom se mûli vyhnout hrub‰í manipulaci s víãky, nemûla by b˘t komprimována oãní víãka, marga víãek ãi oãní adnexa. Pokud chceme pfied injekãní aplikací léãiva sníÏit nitrooãní tenzi, mûl by b˘t tlak vyvíjen cílenû jen na oãní bulbus. MÛÏeme tedy zváÏit opatrné provedení masáÏe oãního bulbu tak, abychom nevyvíjeli tlak na okraje víãek, oãní adnexa a nezpÛsobili jejich zbyteãné podráÏdûní. Intravitreální injekci je vhodné aplikovat ve sterilních rukavicích, ponûvadÏ se pfiedpokládá, Ïe se tím sniÏuje riziko infekãních komplikací v období po zákroku. Ze stejného dÛvodu je doporuãováno sterilní krytí pfiedev‰ím víãek a fias.
A. Je potfieba vyfie‰it a zaléãit ve‰keré patologické stavy, které mohou zv˘‰it rizika spojená s intravitreálním podáním léãiva. • Je-li pacient jiÏ léãen pro glaukom, mûla by b˘t pfied zahájením intravitreální aplikace léãiva zavedena adekvátní antiglaukomatózní terapie. Pacient by nemûl b˘t indikován k intravitreální aplikaci léãiva v pfiípadû, Ïe aktuální hodnota nitrooãního tlaku je 35 mm Hg ãi vy‰‰í, a stejnû tak, je-li hodnota nitrooãního tlaku na léãeném oku chronicky zv˘‰ena nad 30 mm Hg. Z toho plyne, Ïe diagnostikovan˘ glaukom nepfiedstavuje absolutní kontraindikaci intravitreální aplikace anti-VEGF preparátÛ. Je-li injekãní léãba anti-VEGF preparáty nezbytná pro záchranu zrakové ostrosti, o‰etfiující lékafi by mûl naplánovat jenom zv˘‰en˘ dozor u pacienta s glaukomem s ãetnûj‰ími kontrolami nitrooãního tlaku jak v období pfied injekcí, tak po ní a u pacienta je zapotfiebí zvolit fiádnou antiglaukomatózní terapii. Pfii tranzitorním vzestupu nitrooãního tlaku bezprostfiednû po intravitreální aplikaci léãiva je paracentéza pfiední komory indikována pouze tehdy, Provedení intravitreální je-li elevace nitrooãního tlaku natolik v˘razinjekce ná, Ïe pfiedstavuje jasnou hrozbu trvalého A. Aplikací sympatomimetik ãi parapo‰kození zraku. sympatolytik navodíme dilataci zornice. • Je-li v okolí oka, na víãkách, spojivce Mydriáza je vhodná, abychom po proveãi v slzn˘ch cestách pfiítomen aktivní dené injekci mohli zkontrolovat zadní oãní infekãní zánût, je nezbytné aplikaci intrasegment a vylouãit pfiípadné komplikace. vitreálních injekcí oddálit a zánûtliv˘ proB. Do spojivkového vaku aplikujeme ve ces fiádnû zaléãit. Infekãní zánût tûchto formû oãních kapek anestetikum. Frekstruktur zvy‰uje riziko endoftalmitidy [8]. • Anamnesticky je vhodrohovka né pátrat po alergick˘ch zornice ãoãka reakcích na léãiva, která budou uÏita v období duhovka pfied injekcí, pfii samotné aplikaci injekce fiasnaté i v následném období. tûlísko B. Je na zváÏení lékafie, zdali se rozhodne pro aplikaci antibiotik do spojivkového vaku v období nûkolika dnÛ pfied samotnou intravitreální injekcí, není-li pfiítomen infekãní zánût, kter˘ by uÏití tûchto antibiotik vyÏadoval. Víme, sklivec Ïe touto lokální aplikací antibiotik mÛÏeme sítnice sníÏit poãet bakterií ve cévnatka bûlima spojivkovém vaku, ale neexistuje jednoznaãn˘ dÛkaz, Ïe tím sníÏíme Obr. 1 Schematické znázornění intravitreální aplikace léčiva.
Zásady a rizika intravitreální aplikace anti-VEGF preparátů
18 • 5• 2008
Tab. 1
DÁVKOVACÍ SCHÉMA ANTI-VEGF PREPARÁTÒ
úãinná látka
jednotlivá dávka
dávkovací schéma
pegaptanib
0,3 mg
1krát za 6 t˘dnÛ
ranibizumab
0,5 mg
úvodní fáze: 1krát mûsíãnû po dobu 3 mûsícÛ udrÏovací fáze: aplikovat pfii zhor‰ení zrakové ostrosti o více neÏ 5 písmen ETDRS optotypu, ne ãastûji neÏ 1krát mûsíãnû
nû. Dále si v‰ímáme, zdali je sítnice pfiiloÏena a není-li pfiítomna nûjaká nová nitrooãní hemoragie.
Péãe v období po intravitreální injekci A. V období po zákroku je vhodná topická aplikace antibiotik do spojivkového vaku. Antibiotika a jejich dávku bychom mûli vybírat s ohledem na riziko potenciace mikrobiální rezistence. Doporuãuje se, aby antibiotikum nebylo podáváno déle neÏ 3 dny [10]. B. Je dÛleÏité sledovat v období po provedené intravitreální injekci nitrooãní tlak. Je doporuãováno léãebnû zakroãit proti elevaci nitrooãního tlaku, pokud je spojena s okluzí centrální sítnicové arterie na terãi zrakového nervu a pacient má po dobu více neÏ 1 aÏ 2 minut chybûjící svûtelnou projekci. V tûchto pfiípadech jiÏ obvykle b˘vá potfiebná paracentéza pfiední komory s odpu‰tûním pfiednûkomorové tekutiny, coÏ vede k natolik dostateãnému poklesu nitrooãního tlaku, Ïe je moÏné pozorovat rychlou reperfuzi cév na terãi zrakového nervu. Tranzitorní za‰ednutí ãi zamlÏení vidûní je oãekávané a není tfieba je terapeuticky fie‰it. C. I kdyÏ u pacienta nebyly po provedené intravitreální injekci zaznamenány komplikace, je vhodné pacientovi doporuãit, aby si oko nemnul, a pouãit ho o pfiíznacích, které by mohly svûdãit pro nastupující endoftalmitidu, odchlípení sítnice ãi nitrooãní krvácení, jako jsou zv˘‰en˘ diskomfort aÏ bolest oka, stupÀující se zarudnutí oka, zamlÏené ãi zhor‰ující se vidûní a zv˘‰ená citlivost oka na svûtlo. Pacient by mûl b˘t pouãen, Ïe mírné zamlÏení zraku, ãasto popisované jako zákalky v zorném poli, je v období po injekci normální a zákalky obvykle v rozpûtí nûkolika dnÛ ãi t˘dnÛ vymizí. D. Do t˘dne by mûlo b˘t provedeno oãní kontrolní vy‰etfiení u o‰etfiujícího oãního lékafie.
Pegaptanib v léãbû vlhké formy VPMD Pfiínos pegaptanibu pro léãbu vlhké formy VPMD hodnotila studie V.I.S.I.O.N. (VEGF Inhibition Study In Ocular Neovas-
Lékové formy
vence aplikace odpovídá zvyklostem pracovi‰tû pfii jin˘ch zákrocích. Nûkdy b˘vá doporuãováno pfiiloÏit do místa injekãní aplikace léãiva na 10 sekund ‰pejli s vatov˘m smotkem smoãen˘m v anestetiku. Na zváÏení o‰etfiujícího lékafie je kombinace této topické anestezie se subkonjunktivální aplikací anestetika. C. Spojivkov˘ vak, fiasy víãek, marga víãek, koÏní stranu víãek i kÛÏi v okolí oka fiádnû dezinfikujeme. Jak jiÏ bylo fieãeno v˘‰e, tfiídenní aplikace ‰irokospektrého antibiotika následovaná bezprostfiednû pfied injekcí dezinfekcí okolí oka a spojivkového vaku roztokem jodpovidonu minimalizuje spojivkovou bakteriální flóru. Dosud nebyla provedena studie, která by zodpovûdûla otázku, je-li lépe aplikovat dezinfekci formou kapek, ãi v˘plachem spojivkového vaku. Mino de Kaspar ve své práci pozoroval, Ïe v˘plach spojivkového vaku 5% roztokem jodpovidonu je v eliminaci bakteriální flóry ze spojivkového vaku úãinnûj‰í neÏ aplikace roztoku jodpovidonu formou 2 kapek do spojivkového vaku. V˘plach spojivkového vaku provádûl 5% roztokem jodpovidonu v mnoÏství 10–15 cm3 [13, 14]. Naproti tomu Flynn doporuãuje pouÏít k v˘plachu spojivkového vaku 5% roztok jodpovidonu. Dezinfekci fias, kÛÏe víãek a okolí oka provádí ‰pejlí se smotkem vaty, kter˘ je namoãen v 10% roztoku jodpovidonu [10]. D. PouÏijeme sterilní rozvûraã víãek. Po nasazení rozvûraãe je vhodné aplikovat nûkolik kapek dezinfekãního roztoku do místa zam˘‰lené intravitreální injekce nebo pfiitisknout na místo zam˘‰lené injekce ‰pejli se smotkem vaty, kter˘ je namoãen v 5% roztoku jodpovidonu. E. Injekce je aplikována v dolním temporálním kvadrantu pfies pars plana corporis ciliaris do sklivce. Místo injekce je u afakick˘ch ãi artefakick˘ch oãí 3,5 mm posteriornû od rohovkového limbu a u fakick˘ch oãí 4 mm posteriornû od limbu rohovky. Vzdálenost odmûfiíme sterilním mûfiítkem. F. PouÏijeme jehlu 27 gauge ãi tenãí. Jehlu vedeme smûrem do centra oka minimálnû 6 mm do nitrooãního prostoru. G. Léãivo aplikujeme do sklivce pozvolnû. Pfiíli‰ rychlá aplikace léãiva vede k jeho pfiíli‰né disperzi ve sklivcové dutinû, mÛÏe také pfiivodit uvolnûní jehly z konu injekãní stfiíkaãky, a tím nekontrolovan˘ pohyb jehly v nitrooãním prostoru. Po dokonãení pozvolné aplikace léãiva do nitrooãního prostoru je jehla opatrnû vyjmuta a je vhodné po 10 sekund tamponovat místo vpichu sterilní ‰tûtiãkou, abychom zabránili refluxu léãiva i sklivce. H. Následnû je vhodné provést oftalmoskopickou kontrolu zadního oãního segmentu. Kontrolujeme náplÀ cév na terãi zrakového nervu. Je-li to moÏné, ovûfiujeme pfiítomnost léãiva ve sklivcové duti-
cularization clinical trial group). Pfii léãbû pegaptanibem v dávce 0,3 mg, 1,0 mg a 3,0 mg zaznamenalo po 54 t˘dnech sledování pfii vy‰etfiení na ETDRS optotypu ztrátu zrakové ostrosti (ZO) men‰í neÏ 15 písmen 70 %, 71 % a 65 % pacientÛ, zatímco pfii léãbû placebem zaznamenalo ztrátu men‰í neÏ 15 písmen jen 55 % pacientÛ. Pfii léãbû pegaptanibem v dávce 0,3 mg byla po dvou letech sledování ztráta ménû neÏ 15 písmen ETDRS optotypu pozorována u 59 % oãí ve srovnání se 45 % oãí, které byly léãeny placebem. Po dvou letech sledování bylo moÏno konstatovat, Ïe léãba pegaptanibem je pfiínosná pro v‰echny typy CHNV. Bylo konstatováno, Ïe léãba je zvlá‰tû nadûjná pro pacienty s ãasn˘mi formami CHNV, u nichÏ byla ZO na poãátku léãby lep‰í neÏ 54 písmen ETDRS optotypu a velikost CHNV byla men‰í neÏ dvojnásobek standardizované plochy disku. U pacientÛ, ktefií splÀovali tato vstupní kritéria, byla ztráta ménû neÏ 3 fiádky ETDRS optotypu pozorována u 76 % oãí oproti 50 % oãí, které byly léãeny placebem [15, 16].
NeÏádoucí úãinky pfii léãbû pegaptanibem Studie V.I.S.I.O.N. hodnotila také v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ, s nimiÏ mÛÏe b˘t intravitreální aplikace pegaptanibu spojena. V prÛbûhu prvního roku léãby bylo hodnoceno 1190 pacientÛ zafiazen˘ch do studie. KaÏdému z nichÏ byl alespoÀ jedenkrát aplikován pegaptanib ãi placebo, celkovû bylo aplikováno 7545 intravitreálních injekcí pegaptanibu a 2557 injekcí placeba. Oãní neÏádoucí úãinky byly zaznamenány u 820 z 892 (92 %) pacientÛ, jimÏ byl aplikován pegaptanib, a u 260 z 298 (87 %) pacientÛ, ktefií dostávali placebo. ZávaÏné neÏádoucí pfiíhody byly zaznamenány u 169 z 892 (19 %) pacientÛ léãen˘ch pegaptanibem a u 45 z 298 (15 %) pacientÛ, ktefií dostávali placebo. 90 z 892 pacientÛ (10 %), ktefií dostávali pegaptanib, a 23 z 298 pacientÛ (8 %), ktefií byli léãeni placebem, ze studie vystoupilo, ale jen minimum pacientÛ (2 % ze skupiny léãené pegaptanibem a 1 % ze skupiny léãené placebem) tak uãinilo na základû neÏádoucích pfiíhod.
Zásady a rizika intravitreální aplikace anti-VEGF preparátů
391
Lékové formy
18 • 5• 2008
392
U pacientÛ léãen˘ch pegaptanibem byla nejãastûj‰í oãní komplikací bolestivost oka, vyskytla se u 299 z 892 (34 %) pacientÛ, sklivcové zákalky u 294 z 892 pacientÛ (33 %), punktátní keratitida postihla 286 z 892 (32 %) pacientÛ. VÏdy ‰lo jen o lehkou ãi stfiednû závaÏnou míru obtíÏí a jednotliví lékafii úãastnící se studie se shodují, Ïe se vût‰inou jednalo o komplikace spojené s pfiípravou a provedením nitrooãní injekce, a nikoli o komplikace zpÛsobené samotn˘m pegaptanibem. RovnûÏ vzestup nitrooãního tlaku po aplikaci léãiva je pomûrnû ãastou komplikací tohoto zpÛsobu léãby, byl pozorován u 177 z 892 (20 %) pacientÛ. 30 minut po aplikaci byl nitrooãní tlak v prÛmûru o 2–4 mm Hg vy‰‰í neÏ pfied injekcí, pfiiãemÏ nejpozdûji do t˘dne byla pozorována úprava hodnot nitrooãního tlaku na úroveÀ pfied aplikací léãiva. U Ïádného pacienta nebyla pozorována chronická elevace nitrooãního tlaku, která by souvisela s podáváním pegaptanibu po dobu jednoho roku. U Ïádného pacienta nebylo tfieba pro vysok˘ nitrooãní tlak operativnû zasáhnout a u Ïádného pacienta nebylo nutné pfieru‰it léãbu pro zv˘‰ení nitrooãního tlaku ãi kvÛli progresi zeleného zákalu. Pfiesto je tfieba pacientÛm, ktefií jsou ve sledování pro oãní hypertenzi ãi zelen˘ zákal, vûnovat pfii tomto zpÛsobu terapie zv˘‰enou pozornost. U pacientÛ, ktefií vstupovali do léãby s anamnézou oãní hypertenze ãi glaukomu, byl ãastûji (32 %) po injekci namûfien nitrooãní tlak vy‰‰í neÏ 35 mm Hg. U Ïádného z pacientÛ léãen˘ch pegaptanibem nebyla v prÛbûhu studie pozorována závaÏná zánûtlivá reakce v pfiední komofie oka. U 9 z 892 pacientÛ (1 %) léãen˘ch pegaptanibem byla zaznamenána stfiední zánûtlivá reakce v pfiední komofie, u Ïádného z tûchto pacientÛ nebylo tfieba v dÛsledku zánûtlivé reakce v pfiední komofie léãbu ukonãit. U léãen˘ch nebyla pozorována senzibilizace pegaptanibem. To dokládá pokles incidence zánûtlivé reakce v pfiední komofie, která se v prÛbûhu studie sniÏovala z 8 % bûhem prvních tfií injekcí na 5 % v období mezi sedmou a devátou injekcí. S mírnû vy‰‰í ãetností byla ve skupinû pacientÛ léãen˘ch pegaptanibem oproti pacientÛm léãen˘m placebem jako neÏádoucí pfiíhoda hlá‰ena progrese katarakty. Av‰ak ani ve skupinû pacientÛ léãen˘ch pegaptanibem nebyl pozorován v˘raznûj‰í nárÛst skutelárních katarakt, které b˘vají typické pro léãbu intravitreálními injekcemi. Ze závaÏn˘ch oãních komplikací tohoto zpÛsobu léãby, které mohou vÏdy pfiivodit závaÏné po‰kození zraku, pfiípadnû aÏ slepotu, je tfieba vzpomenout riziko infekãního nitrooãního zánûtu (endoftalmitidy), riziko odchlípení sítnice, nitrooãního krvácení ãi po‰kození ãoãky oka. Endoftalmitida byla zaznamenána u 12 pa-
cientÛ, coÏ pfii poãtu 7545 proveden˘ch intravitreálních injekcí znamená 0,16% riziko endoftalmitidy na 1 injekci. Jen u 1 pacienta s endoftalmitidou byla v˘sledkem této komplikace tûÏká ztráta zraku (≥ 30 písmen ETDRS optotypu), u 8 pacientÛ pak byla pozorována ztráta ≤ 2 fiádkÛ ETDRS optotypu (≤ 10 písmen ETDRS optotypu). U 9 z 12 pfiípadÛ endoftalmitidy bylo zji‰tûno poru‰ení doporuãeného protokolu aplikace, nejãastûji nepouÏití sterilního víãkového rozvûraãe. Endoftalmitidu, riziko zavleãení infekce pfii prÛniku jehly pfies stûnu oka do sklivce, nelze nikdy zcela vylouãit. Pokud jsou v‰ak pfii tûchto intravitreálních injekcích dodrÏeny pfiísné zásady sterility, pohybuje se riziko endoftalmitidy po provedené injekãní aplikaci léãiva na úrovni 0,04 % [17]. Odchlípení sítnice bylo pozorováno u 6 pacientÛ. U 2 pacientÛ ‰lo o exsudativnûhemoragické odchlípení sítnice a pravdûpodobnû souviselo se samotn˘m patologick˘m procesem v subretinálním prostoru. U 4 pacientÛ ‰lo o rhegmatogenní odchlípení sítnice. Riziko odchlípení sítnice je udáváno kolem 0,08 % na injekci [17]. U 5 pacientÛ do‰lo v prÛbûhu prvního roku léãby k iatrogennímu poranûní ãoãky. U 4 pacientÛ se tak stalo injekãní jehlou zavádûnou do sklivce. U 1 pacienta byla pro vysok˘ nitrooãní tlak bezprostfiednû po intravitreální injekci provádûna paracentéza pfiední komory a do‰lo k poranûní pfiedního pouzdra ãoãky. Z toho vypl˘vá riziko po‰kození ãoãky kolem 0,07 % na 1 injekci [17]. Pfiechodné sníÏení perfuze arteria centralis retinae bylo pozorováno u 4 pacientÛ, vÏdy bezprostfiednû po intravitreální injekci v souvislosti s elevací nitrooãní tenze. U v‰ech pacientÛ do‰lo k úpravû po provedení paracentézy pfiední komory. Okluze retinální Ïíly nebyla nikdy pozorována [17]. U 16 pacientÛ bylo pozorováno nitrosklivcové krvácení, coÏ pfii poãtu 7545 injekcí pegaptanibu znamená riziko 0,21 % na jednu injekci. V 7 pfiípadech bylo krvácení komplikací samotné vlhké formy VPMD, v 9 pfiípadech komplikací injekãní aplikace pegaptanibu. Ve v‰ech tûchto 9 pfiípadech bylo krvácení mírného rozsahu. U Ïádného z pacientÛ nebylo krvácení spojeno se sítnicovou trhlinou ãi s odchlípením sítnice [17]. Pfii hodnocení fluoroangiogramÛ pacientÛ léãen˘ch pegaptanibem nebyly popsány retinální vaskulární abnormity, které by nesouvisely se základní patologií VPMD. Nebyly pozorovány známky pegaptanibem navozené toxicity na cévách sítnice ãi cévnatky, tedy nebylo pozorováno zpomalení arteriovenózního prÛtoku, abnormity v choroidální perfuzi ãi známky arteriální okluze [17]. Celkové neÏádoucí úãinky byly se stejnou frekvencí zastoupeny ve skupinû pacientÛ léãen˘ch pegaptanibem i ve skupinû pacientÛ
Zásady a rizika intravitreální aplikace anti-VEGF preparátů
dostávajících placebo. Nejãastûj‰í neÏádoucí pfiíhody, kardiální poruchy, byly s vy‰‰í ãetností – 5 % – pozorovány ve skupinû pacientÛ léãen˘ch placebem, zatímco ve skupinû léãené pegaptanibem dosáhla frekvence tûchto neÏádoucích pfiíhod 3 %. K úmrtí pacienta do‰lo ve stejné frekvenci (2 %) v obou léãen˘ch skupinách. U pacientÛ léãen˘ch pegaptanibem nebyly pozorovány celkové neÏádoucí úãinky, které jsou známy ze systémového podání neselektivního inhibitoru VEGF bevacizumabu (hypertenze, tromboembolické pfiíhody, hemoragické komplikace) [17]. V druhém roce studie se zji‰tûná data kryla s v˘sledky prvního roku pozorování. Kontraindikací pro tento zpÛsob léãby vlhké formy vûkem podmínûné makulární degenerace tak zÛstává jen okulární ãi periokulární infekce a pfiecitlivûlost na anti-VEGF preparáty ãi jiné sloÏky pfiípravku [17].
Ranibizumab v léãbû vlhké formy VPMD Pfiínos ranibizumabu pro léãbu vlhké formy VPMD hodnotily studie MARINA a ANCHOR. V klinické studii MARINA (Minimally classic/occult trial of the anti-VEGF antibody ranibizumab in the treatment of neovascular age-related macular degeneration) byla testována úãinnost dávky 0,3 mg a 0,5 mg ranibizumabu u minimálnû klasick˘ch a okultních CHNV bez pfiítomnosti klasické sloÏky. Pfii léãbû ranibizumabem v dávce 0,3 mg a 0,5 mg zaznamenalo po jednom roce sledování pfii vy‰etfiení na ETDRS optotypu ztrátu ZO men‰í neÏ 15 písmen 95 % a 95 % pacientÛ, zatímco pfii podávání placeba zaznamenalo ztrátu men‰í neÏ 15 písmen jen 62 % pacientÛ. Po dvou letech sledování zaznamenalo ztrátu ZO men‰í neÏ 15 písmen 92 % pacientÛ léãen˘ch dávkou 0,3 mg ranibizumabu a 90 % pacientÛ léãen˘ch dávkou 0,5 mg ranibizumabu, zatímco ve skupinû pacientÛ s placebem zaznamenalo po dvou letech sledování ztrátu men‰í neÏ 15 písmen jen 53 % pacientÛ [18]. Ve studii ANCHOR (Anti-VEGF antibody for the treatment of predominantly classic choroidal neovascularization in age-related macular degeneration) byl srovnáván pfiínos ranibizumabu podávaného v dávce 0,3 mg a 0,5 mg s PDT pfii léãbû pfieváÏnû klasick˘ch CHNV. Po 12 mûsících sledování byl pokles ZO men‰í neÏ 15 písmen ve srovnání se vstupní ZO zaznamenán u 64,3 %, 94,3 % a 96,4 % pacientÛ léãen˘ch PDT ãi ranibizumabem v dávce 0,3 mg, resp. 0,5 mg. Po 24 mûsících sledování byly v˘sledky obdobné. Zhor‰ení ZO o ménû neÏ 15 písmen ve srovnání se vstupní ZO bylo pozorováno u 65,7 %, 90,0 % a 89,9 % pacientÛ léãen˘ch PDT ãi ranibizumabem v dávce 0,3 mg, resp. 0,5 mg [19].
18 • 5• 2008
NeÏádoucí úãinky pfii léãbû ranibizumabem
ve skupinû s placebem a 5, resp. 6 osob ve skupinû s ranibizumabem podávan˘m v dávce 0,3 mg a 0,5 mg [18]. Bezpeãnost léãby ranibizumabem pro pacienta potvrzují i v˘sledky studie ANCHOR. Incidence endoftalmitidy, závaÏné uveitidy, sklivcového krvácení a rhegmatogenní amoce byly ve v‰ech skupinách pod hranicí 1 %. Nebyla zji‰tûna celková nerovnováha ve v˘skytu závaÏn˘ch neÏádoucích mimooãních úãinkÛ u skupin pacientÛ léãen˘ch ranibizumabem v dávce 0,3 mg a 0,5 mg a ve skupinû pacientÛ léãen˘ch PDT s vertporfinem [19].
age-related macular degeneration. Acta Ophthalmol Scand 2007; 85: 486–494.
operative irrigation with 10cc of 5% povidone-iodine. Presented at: Annual Meeting of the American Academy of Ophthalmology. November 15–18, 2003; Anaheim, Florida.
Lékové formy
Studie MARINA hodnotila i bezpeãnost léãby ranibizumabem. Incidence závaÏn˘ch oãních neÏádoucích úãinkÛ byla v prÛbûhu 2 let studie niωí neÏ 1,5 % na pacienta. Endoftalmitida byla zji‰tûna u 5 z 448 (1 %) pacientÛ léãen˘ch ranibizumabem, coÏ odpovídá riziku 0,05 % na jednu injekci. Celkem 3 pfiípady endoftalmitidy byly zaznamenány v prÛbûhu prvního roku léãby a 2 pfiípady v prÛbûhu druhého roku léãby. U Ïádného z tûchto 5 pacientÛ nebyla po 2 letech sledování konstatována tûÏká ztráta zraku (≥ 30 písmen ETDRS optotypu), u 2 pacientÛ bylo po 2 letech sledování konstatováno zlep‰ení zrakové ostrosti o 4, resp. 10 písmen ETDRS optotypu a u Ïádného ze zb˘vajících 3 pacientÛ nebyla po 2 letech studie konstatována ztráta zrakové ostrosti vy‰‰í neÏ 15 písmen ETDRS optotypu. Uveitida byla v prÛbûhu dvouleté studie zaznamenána u 6 (1,5 %) pacientÛ léãen˘ch ranibizumabem, velmi pravdûpodobnû jako reakce na aplikaci samotného ranibizumabu. Elevace nitrooãního tlaku po
injekãní aplikaci ranibizumabu ãi placeba byla pfiechodná. Ve skupinû léãené ranibizumabem v dávce 0,3 mg a 0,5 mg byla prÛmûrná elevace nitrooãního tlaku 1,9–3,5 mm Hg, respektive 2,1–3,4 mm Hg ve srovnání se skupinou, která dostávala placebo a kde se elevace nitrooãní tenze pohybovala v rozmezí 0,8–1,5 mm Hg. Elevace nitrooãního tlaku vy‰‰í neÏ 30 mm Hg byla konstatována u 13 % a 18 % pacientÛ léãen˘ch ranibizumabem v dávce 0,3 mg a 0,5 mg, ale jen u 3 % pacientÛ uÏívajících placebo. Mezi tfiemi léãen˘mi skupinami nebyl zji‰tûn signifikantní rozdíl ve v˘skytu závaÏn˘ch mimooãních neÏádoucích úãinkÛ. Hypertenze byla diagnostikována u 17,2 % a 16,3 % pacientÛ léãen˘ch ranibizumabem v dávce 0,3 mg, resp. 0,5 mg a u 16,1 % pacientÛ uÏívajících placebo. Po 24 mûsících sledování nebyl ve studii MARINA zaznamenán statisticky signifikantní rozdíl v poãtu tromboembolick˘ch pfiíhod u pacientÛ dostávajících ranibizumab a placebo. Nebylo zaznamenáno úmrtí pacienta v souvislosti s aplikací ranibizumabu. V prÛbûhu 24 mûsícÛ sledování zemfielo 17 osob. Z toho 6 osob
Závûr Závûrem lze konstatovat, Ïe ve velk˘ch prospektivních multicentrick˘ch randomizovan˘ch dvojitû slep˘ch studiích prokázaly pegaptanib i ranibizumab svÛj pfiínos pro léãbu vlhké formy VPMD. Pfii znalosti a dodrÏení zásad správné aplikace a fiádné péãe o pacienta je moÏné léãebn˘ postup s pfiím˘m injekãním podáním úãinné látky do sklivce prohlásit za bezpeãn˘ s pfiijateln˘mi a zvladateln˘mi riziky pro pacienta.
Literatura [1] Ferris FL III, Fine SL, Hyman L. Age-related macular degeneration and blindness due to neovascular maculopathy. Arch Ophthalmol 1984; 102: 1640–1642. [2] Age-Related Eye Disease Study Research Group. Potential public health impact of Age-Related Eye Disease Study results:AREDS report no. 11. Arch Ophthalmol 2003; 121: 1621–1624. [3] Ohm J. Über die Behandlung der Netzhautablösung durch operative Entleerung der subretinalen Flüssigkeit und Einspritzung von Luft in der Glaskörper. Albrecht von Graefes Arch Ophthalmol 1911; 79: 442–450. [4] Blankenship GW. Evaluation of a single intravitreal injection of 5-fluorouracil in vitrectomy cases. Arch Clin Exp Ophthalmol 1989; 227: 565–568. [5] Blankenship GW. Evaluation of a single intravitreal injection of dexamethasone phosphate in vitrectomy surgery for diabetic retinopathy complications. Arch Clin Exp Ophthalmol 1991; 229: 62–65. [6] Hassan AS, Johnson MW, Schneiderman TE, et al. Management of submacular hemorrhage with intravitreous tissue plasminogen activator injection and pneumatic displacement. Ophthalmology 1999; 106: 1900–1906. [7] Schmidt-Erfurth UM, Richard G, Augustin A, et al. Guidance for the treatment of neovascular
[8] Scott IU, Flynn HW Jr., Feuer W. Endophthalmitis after secondary intraocular lens implantation. A case-report study. Ophthalmology 1995; 102: 1925–1931. [9] Marangon FB, Miller D, Romano A, Alfonso EC. Emergence of quinolone resistance among methicillin sensitive Staphylococcus aureus keratitis and conjunctivitis isolates. Presented at: Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology; May 5–10, 2002; Ft. Lauderdale, Florida. [10] Aiello LP, Brucker AJ, Chang S, et al. Evolving guidelines for intravitreous injections. Retina 2004; 24: S3–S19.
[15] Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham Jr., et al. Pegaptanib for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. N Engl J Med 2004; 351: 2805–2816. [16] VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (VISION) Clinical Trial Group. Year 2 efficacy results of 2 randomized controlled clinical trials of pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2006; 113: 1508–1521.
[11] Apt L, Isenberg SJ, Yoshimori R, Spierer A. Outpatient topical use of povidone-iodine in preparing the eye for surgery. Ophthalmol 1989; 96: 289–292.
[17] Pegaptanib Sodium for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Two-Year Safety Results of the Two Prospective, Multicenter, Controlled Clinical Trials. Ophthalmology 2006; 113: 992–1001.
[12] Ta CN, Egbert PR, Singh K, et al. Prospective randomized comparison of 3-day versus 1-hour preoperative ofloxacin prophylaxis for cataract surgery. Ophthalmol 2002; 109: 2036–2041.
[18] Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. for the MARINA Study Group. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355: 1419–1431.
[13] Ta CN. Minimizing the risk of endophthalmitis following intravitreous injections. Retina 2004; 24: 699–705.
[19] Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. for the ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355: 1432–1444.
[14] Mino de Kaspar H, Chang R, Egbert P, et al. Greater elimination of conjunctiva bacteria after pre-
Zásady a rizika intravitreální aplikace anti-VEGF preparátů
393
