Ledviny a MODS: update 2010
Martin Matějovič I. interní klinika Karlova Univerzita, Lékařská fakulta Plzeň Fakultní nemocnice Plzeň
[email protected]
Increasing incidence of AKI
From Critical Care Nephrology, 2nd Edition, Claudio Ronco, Rinaldo Bellomo,John Kellum
Sepsis a cause of AKI 46% 47 %
42%
Bagshaw et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007, 2: 431-499, Crit Care 2009, 12:R47; Oppert et al.; NDT 2008; 23:903-9, Rangel-Frausto et al. JAMA 1995, 273:117
Sepsis a cause of AKI 46% 47 %
o The incidence of AKI in sepsis increases 42% proportionally with the severity of sepsis o 19% patients with sepsis o 23% patients with severe sepsis o 51% patients with septic shock Bagshaw et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007, 2: 431-499, Crit Care 2009, 12:R47; Oppert et al.; NDT 2008; 23:903-9, Rangel-Frausto et al. JAMA 1995, 273:117
Septic AKI unique AKI
sepsis
oThe mortality of severe sepsis with co-existing AKI reaches 70%
o Develops early in sepsis – 64% within 24 h of septic shock* o Distinct clinical characteristics, LOS and outcome o Distinct pathophysiologic features of septic AKI *Bagshaw et al. Intensive Care Med 2009;35:871-81; Clin J Am Soc Nephrol 2007, 2: 431-499, Crit Care 2009, Parmar et al, Curr Drug Targets 2010, in press
Septic AKI unique
Parmar et al, Curr Drug Targets 2010, in press
Septic AKI: pathophysiology General mechanisms
Kidney specific
(hypotension, hypovolemia)
Glomerular vasomotor dysregulation
Systemic inflammation
Glomerular microthrombosis
Circulatory failure
(TNF-α, IL1, IL6, IL10.…)
Peritubular microvascular Injury = culprit of AKI? Vascular and interstitial inflammation Tubular injury/dysfunction: - sublethal
Oxidative/nitrosative stress (NO, superoxide, peroxynitrit…)
Microvascular injury (endothelial injury, coagulation)
Metabolic changes
- apoptosis/hibernation - necrosis
(mitochondrial dysfunction, - cytopathic hypoxia)
Acute kidney injury
Renal glomerular hemodynamics in early sepsis: a vasomotor nephropathy? AFFERENT ARTERIOLE
EFFERENT ARTERIOLE
REDUCED GFR
Renal glomerular hemodynamics in early sepsis: a vasomotor nephropathy? AFFERENT ARTERIOLE
EFFERENT ARTERIOLE
Renal conductance
REDUCED GFR
Creat. clearance
Wan et al. Crit Care 2009; 13:R190
Septic AKI – conceptual framework Sepsis Tubular injury
Microvascular injury Inflammation Impaired flow Cell adhesion Permeability
Tissue ischemia
Lethal injury
Apoptosis Necrosis
Sublethal injury
Disruption of cytoskeleton
• 3 násobný obsah neutrofilů po I/R • maximum v intersticiu • místa transmigrace spojené s permeabilitou • aktivace A2AR redukuje transmigraci o 50%, permeabilitu o 30%
IL 6
TNF
TAT
D-dimer 1836 pac. projekt GenIMS
Murugan et al.: KI, 2010;77(6):527-35.
Téměř každý čtvrtý pacient s předpokladem nekomplikované CAP vyvine AKI Mortalita: 11% vs. 1.3% v době propuštění z nemocnice 24% vs. 9% v 90 dnech 36.3% vs. 20.1% v jednom roce
Ledviny: motorem MODS?
MODS
60 min I/R
Gene expression
Funkční genomika
Grigoryev et al,JANS 2009
Golab et al, KI 2009
[Rabb H et al. Kidney Int. 2008;74:849-51]
Grigoryev et al,JANS 2009
Golab et al, KI 2009
[Rabb H et al. Kidney Int. 2008;74:849-51]
Mechanizmy interakce ledviny – vzdálené orgány
Ledviny jako imunomodulátor 20% srdečního výdeje /1% t.h., plazmatický objem 60x TB vstřebávají nespočet substancí ze 140 l UF/den (peptidy, imunoaktivní molekuly,..) TB jsou imunitně aktivní, Ag prezentující, produkce zánětlivých mediátorů a GM-CSF = acute phase response leuko procházející ledvinami jsou vystaveny „nepřátelskému“ prostředí – dřeň ledvin je hypertonická a hypoxická = priming leuko (aktivace, exprese LAM)
Luycky et al., Am J Physiol Renal Physiol, 2009; in press; Paladino et al., Microvasc Res 2009; 77:8-12
Mechanizmy interakce ledviny – vzdálené orgány
AKI Cytokines/chemokines Acute phase response Proinflammatory (IL1,6, KC, TNF) Antiinflammatory (IL10) Oncostatin M pathway
Altered Response to Oxidative stress HO-1, SOD, catalase reduced after AKI
Leukocyte Trafficking Neutrophil, T cell, macrophage migration
Changes in Sodium and Water channels ENaC, Aquaporin-5, Na, K-ATPase
Distant Organ Injury [Feltes et al; Nephron Physiol 2008; 109:80-84]
Inflammatory mediators
Tubular damage
Glomerular injury
Sepsis-induced AKI
Peritubular microvascular alterations
Apoptosis Oxidative and nitrosative stress Mitochondrial dysfunction
Inflammatory mediators
Tubular damage
Glomerular injury
Sepsis-induced AKI
Peritubular microvascular alterations
Apoptosis Oxidative and nitrosative stress Mitochondrial dysfunction
Approach to septic AKI: „time is of the essence“
….FIND IT FAST! MANAGE IT EARLY!......
EGDT
Diagnosis of septic AKI is often delayed
Diagnosis of septic AKI: Timing is essential
creatinine
Adapted from Sutton et al. KI 2002
Biomarkery: AKS versus AKI Období
Akutní koronární syndrom
1960s
LDH
1970s
CPK, myoglobin
1980s
CK-MB
1990s
Troponin T
2000s
Troponin I
Acute Kidney Injury
Komplexní léčba 50% ↓ Mortality
Dle Devarajan 2010
Biomarkery: AKS versus AKI Období
Akutní koronární syndrom
Acute Kidney Injury
1960s
LDH
Serum kreatinin
1970s
CPK, myoglobin
Serum kreatinin
1980s
CK-MB
Serum kreatinin
1990s
Troponin T
Serum kreatinin
2000s
Troponin I
Serum kreatinin
Komplexní léčba 50% ↓ mortality
Podpůrná terapie Vysoká mortalita
Renální angina? Renální Troponin?
Rl7Ut8
NGAL - časný AKI Biomarker Biomarker Name
Cardiopulmonary Bypass (CPB)
Contrast induced Nephropathy
Sepsis or ICU Setting
Kidney Transplant (tx)
NGAL
2 hr post CPB 2 days pre AKI 0.91-0.99 (1-5)
2 hr post contrast 1-2 days pre AKI 0.92 (6, 7)
2 days pre AKI
12 hr post tx 2-3 days pre DGF 0.90 (10, 11)
(ROC AUC) (ref)
0.78 (8, 9)
AKI = 50% or greater increase in serum creatinine from baseline DGF = dialysis requirement within the first week after transplant
(1) Mishra et al, Lancet 2005, 365:1231-1238 (U+P) (2) Dent et al, Crit Care 2007, 11(6):R127 (P) (3) Bennett et al, CJASN 2008, 3:665-73 (U) (4) Portilla et al, KI 2008, 4:465-72 (U) (5) Wagener et al: Anesthesiol 2006, 105: 485-491 (U; AUC 0.78) (6) Mitsnefes et al, Ped Nephrol 2007, 22:101-8 (U+P) (7) Bachorzewska-Gajewska et al, NDT 2007, 22:295-6 (U+P) (8) Zappitelli et al, Crit Care 2007, 11(4):R84 (U) (9) Wheeler et al, Crit Care Med 2008, 4:1297-303 (P) (10) Parikh et al, Am J Transplant 2006, 6:1639-45 (U) (11) Kusaka et al, Cell Transplant 2008, 17:1-6 (P) U=Urine P=Plasma
Odpověď na časné biomarkery? Be Warned, Be Watchful Do no harm • Léčba hypotenze • Léčba hypovolémie • Léčba nitrobřišní hypertenze • Stop nefrotoxiny
AKI biomarkery 2010 • 60-70% AKI již v době přijetí na JIP • nové biomarkery neumožňují zásadním způsobem změnit současnou léčebnou strategii • NGAL není renálně specifický ukazatel • značná variabilita hladin NGAL, chybí definice pro cut-off hodnoty u jednotlivých typů AKI • jejich využití je v současné době přínosem pro klinický i experimentální výzkum • k prosazení do rutinní praxe však stávající úroveň poznání zatím nedává klinikům dostatečně silný mandát
Co nového v prevenci/léčbě?
Timing is essential:
the importance of early ATB
Bagshaw et al. Intensive Care Med 2009;35:871-81
Serum creat.
AKI a tekutinové přetížení Fluid resuscitation
Intraabdominal hypertension
Wiedemann et al, NEJM 2006
Fluid overload
AKI
Increased mortality, AKI and non-recovery Payen D et al, CC 2008; 12:R74 Bouchard et al, KI 2009; 76:422
Renal venous congestion – hidden and clinically unrecognized factor contributing to early septic AKI? Renal venous pressure
Chvojka et al., Crit Care 2008; 12:R164
Gladwell M. Little, Brown and Co.:Boston, 2002, pp 301
The Tipping Point:
how „little“ things can make a big difference Comorbidities Genetic predisposition
Episodes of hypotension
Episodes of sepsis/inflammation
Intraabdominal hypertension
Contrast media
Rhabdomyolysis
Nephrotoxic drugs NSAIDs
