Léčba endokrinních nádorů-máme co nabídnout?

Léčba endokrinních nádorů-máme co nabídnout?

MUDr. Eugen Kubala Klinika Radioterapie a Onkologie Fakultní nemocnice Hradec Králové Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové

Co jsou neuroendokrinní tumory?



Heterogenní skupina nádorů, která byla historicky zařazena do skupiny indolentních tumorů Nejčastěji jsou lokalizované v oblasti GIT (žaludek, tenké střevo, appendix, pankreas) Podle lokalizace je nazýváme Gastroenteropankreatické neuroendokrinní tumory GEP NET. Pankreatické neuroendokrinní tumory pNET jsou zvláštní vysoce rizikovou skupinou pNET s vysokou proliferační aktivitou záhy progredují a metastazují 5 leté přežití u této skupiny dosahuje jen 25%



Incidence a posledních 30 let vzrostla pětinásobně











Způsoby léčby pNET   

Individualizovaný přístup Vychází z přirozeného vývoje nádoru a stavu nemocného Stanovení léčebné strategie přísluší týmu odborníků: Gastroenterolog radiolog, chirurg, onkolog a patolog





Radikální léčba má za cíl odstranit tumor a metastázy, nebo provést cytoredukční výkon Konzervativní léčba má za cíl potlačení příznaků, zastavení růstu a zabránění šíření nádoru

Volba optimálního léčebného postupu Dosud neexistují jasně definovaná kriteria, jak stanovit optimální léčebný postup   

Chirurgická léčba základní léčebnou metodou Intervenční radiologická léčba Konzervativní léčba analoga somatostatinu biologická léčba chemoterapie

Intervenční radiologie

Chemoembolizace  

 

   

Metastázy v játrech jsou hypervaskulární Využívají efektu ischemizace jaterní tepny (větve distálně od a. gastroduodenalis) Chybí randomizované studie Požívají se želatinové částice nebo mikrosféry v kombinaci doxorubicinem, streptozocinem, mitomycinem a 5FU Dlohodobé CR nebo zlepšení stavu u 80% pacientů 5 leté přežití u 50% TTP medián 5 měsíců Komplikace: postembolizační syndrom (bolest, horečka a elevace jaterních testů) u 90% pacientů,10% pacientů závažné komplikace: selhání jater, karcinoidová krize, cholecystitis, krvácení z peptických vředů

Intervenční radiologie Radiofrekvenční ablace  Úloha nejistá, protože chybí zkušenosti a přesné zařazení do algoritmu léčby  Rozhoduje velikost léze >3cm - radiofrekvenční ablace(v kombinací s chemoembolizací) <5cm – radiofrekvenční ablace s deštníkovými hroty + injekce blokátorů angiogenese nebo alkoholu

Konzervativní léčba Cíle konzervativní léčby   

zmírnění příznaků potlačení růstu Zabránění šíření nádoru

Způsoby konzervativní léčby    

Chemoterapie Použití analogů somatostatinu Biologická léčba Kombinovaná léčba

Analoga somatostatinů  





Hlavním lékem symptomatické léčby Odstraní u 75% pacientů příznaky a sníží koncentrace serových márkrů Aplikace analog je bez významných vedlejších účinků (určitým rizikem je cholestáza a cholelithiasa) Omezený vliv na biologii nádoru

uplatnění u nádorů s nízkou proliferační aktivitou u 5% pacientů pozorována regrese nádoru u 50% pacientů došlo k stabilizace onemocnění

Analoga somatostatinu

Studie PROMID Pacienti s nízce proliferujícím GET NET  Nádory s hormonální aktivitou i bez ní  Podán analog somatostatinu (OCTREOTID LAR ) porovnán octreotid LAR versus placebo 

PFS

(Rinke A.,et al JCO 2009,27,4656-4663)

Octreotid LAR 30mg

placebo

14,3m

6.0m

p= 0,00072

Octreotid LAR 30mg prodlužuje TTP u pacientů s funkčními i nefunkčními nádory (studie PROMID)

Arnold R. Abst #4508 presented at ASCO 2009, Orlando FLRinke A et al. J Clin Oncol 2009;27:4656–4663

Analoga somatostatinu + intereferon    

  

Dávkování interferonu 3 až 9MIU s.c. 3x týdně Vysoká frekvence symptomatických a biologických odpovědí Zmenšení nádoru 0-20% u monoterapie V kombinaci s analogem somatostatinu redukce nádoru o 50% u 20% pacientů Stabilizace růstu nádoru u 30-70% pacientů Prodloužení medianu přežití z 35 na 51 měsíců Vedlejší účinky: Flu like syndrom 89%,pokles KO (anemie 31%, leukopenie 3%, trombocytopenie 14%), vzestup jaterních testů 31%, vzestup triglyceridů 32%, onemocnění štítnice u 76% pacientů

Analoga somatostatinu + biologika

RADIANT 2  



  

Studie fáze III. zařazeno 429 pacientů Histologicky potvrzený dobře až středně diferencovaný neuroendokrinní tumor NET lokálně pokročilý nebo metastazující Porovnán everolimus 10mg p.o./d + octreotid LAR 30mg i.m./4w versus placebo + octreotid LAR 30mg i.m./4w Redukce rizika progrese u kombinace E +O dosáhla 23% toxicita:kombinace E +O G1-2 (stomatitis,raš,průjem,únava) G3-4 >5% PFS zlepšení o 5,1m ,OS NS E+O

O

Počet pac.

216

213

PFS

16,4

11,3

(P.M.Hainsworth ,et all GI ASCO 2011 ,abstrakt 159)

p = 0,0014

Analoga somatostatinu + biologika

RADIANT 3  

    

Studie fáze III. zařazeno 410 pacientů Histologicky potvrzený dobře až středně diferencovaný neuroendokrinní tumor pankreatický pNET lokálně pokročilý nebo metastazující Porovnán everolimus 10mg p.o/d versus placebo + BSC + /- octreotid LAR 30mg i.m./4w Redukce rizika progrese u léčby E dosáhla 65% toxicita: Everolimus G1-2 (stomatitis,raš,průjem,únava) G3-4 >6% PFS zlepšení o 5,5 m ,OS NS Dosaženo 18měsíců PFS u 34% pacientů E ,u 9% pacientů s placebem +BSC

Everolimus +/-O

Placebo +BSC+/-O

Počet pac.

207

203

PFS

11,m

4,6m

( M.Shah ,J.Yao et al, GI ASCO 2011 ,abstrakt 158)

p < 0,0001

Everolimus + bevacizumab   

 

     

Studie zkoumala zesílení efektivity mTORu při kombinaci a antiVEGFR protilátkou Pacienti s G1 aG2 GET NET sledovaná ložiska >3cm Studie sledovala průtok krve v ložisku- BF a průměrný čas přechodu látek -MTT do tkání,dále PFS a OS Zařazeno 36 pacientů Bevacizumab snížil BF na 32%(p< 0,01) bez ovlivnění MTT, přidání everolimu BF klesl na 15% (p=0.02) a zvýšení MTT na 22% (p<0,02) Everolimus při samostatném podání zvýšil MTT 13% (p= 0,02) Přidáním bevacizumabu k E došlo snížení BF na 21% (p= 0.01) MTT nebyl ovlivněn PR 10 (26%), 27 SD (69%),1PD PFS 6 m dosáhlo 92%,medián PFS 14,4 m OS 12 m dosáhlo 92% paceintů,24 m 87% pacientů Samotný B snižuje BF tumorem a E potencuje tento účinek

J,C.Yao,A.T.Phan JCO 2010,vol.28,no 15S,abstr.4002

Sunitinib







Studie fáze III, zařazeno 171 pacientů s pokročilým PNET, Ki 67 do 5%, vzdálené metastázy u 95% pacientů. Pacienti předléčeni analogy somatostatinu 22 a 24%, chemoterapii 52 a 59% Sunitinib v dávce 37mg p.o./d versus placebo s BSC Sunitinib

placebo

PFS

11,4

5,5

p = 0.0001

ORR

9%

0%

p = 0,0066

OS

NR

NR

Niccoli-Sire P, Raul J.et al JCO 2010,vol.28,no 15S,abstr.4000

Pazopanib + analoga somatostatinu 



 

Pazopanib je selektivní inhibitor VEGFR 1,2 a 3 PDGFR alfa a beta, c-kit tyrosin kinázy. Byl zkoumán účinek pazopanibu s octreotidem LAR (alespoň 2 měsíční stabilizace na octreotidu). Studie fáze II. 51 pacientů s G1 karcinoidem a pNETem ORR 17% (5/30) všechny ze skupiny pNET ,PR 5,SD 32 a PD 9.

PFS 24w

76%

Median PFS



Toxicita léčby byla přijatelná

A.T Phan ,J.C.Yao.et al JCO 2010,vol.28,no 15S,abstr.4001

Karcinoid

pNET

71%

80%

12,7m

11,7m

Chemoterapie 

 

 



Léčba první volby u nízce diferencovaných nebo rychle progredujících GEP NET Vhodnější kombinace jak monoterapie Chemoterapeutika mohou redukovat nádor o 30% Dosud nemáme dostatek dat z prospektivních studií Nejsou standardní vstupní kriteria pro stanovení algoritmů chemoterapie Používaná cytostatika: doxorubicin, streptozocin, etopozid platidiam, paklitaxel, temozolomid

Závěr 











Onemocnění NET vyžaduje komplexní léčbu týmem odborníků Chirurgická léčba, radioterapie, invazivní radiologie, léčba symptomů a biologická léčba Analoga somatostatinu jsou zatím jedinou standardní léčbou u GET NET U vysoce dediferencovaných tumorů je vhodná léčba chemoterapií Biologická léčba everolimem je standardem u pNET, Biologická léčba sunitinibem, bevacizumabem a pazopanibem je nadále experimetální léčbou a vyžaduje další data

Děkuji za pozornost