Kontakt provokáló faktorok szerepe felnőttkori atópiás dermatitisben. dr. Pónyai Györgyi

Kontakt provokáló faktorok szerepe felnőttkori atópiás dermatitisben Doktori értekezés

dr. Pónyai Györgyi Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola

Témavezető: Prof. Dr. Kárpáti Sarolta egyetemi tanár, MTA doktora Hivatalos bírálók: Prof. Dr. Husz Sándor professor emeritus, MTA doktora Dr. Orosz Márta Ph.D. egyetemi docens Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Rácz Károly egyetemi tanár, MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Prof. Dr. Baló- Banga J. Mátyás med.habil egyetemi magántanár Dr. Preisz Klaudia Ph.D. egyetemi adjunktus

Budapest 2009

1.

Tartalomjegyzék …………………………………………………………………...1

2.

Rövidítések jegyzéke……………………………………………………………… .3

3.

Bevezetés…………………………………………………………………………….4

3.1. A felnőttkori atópiás dermatitis előfordulása, prognózisa……………………... ……4 3.2. A felnőttkori atópiás dermatitis klinikai jellegzetességei……………….. …………..6 3.3. A felnőttkori atópiás dermatitis provokáló faktorai……………...……………… ….9 4.

Célkitűzések……………………………………………………………………… 14

5.

Betegek és módszerek……………………………………………………………. 15

5.1.

Betegek ……………………………………………………………………..……..15

5.2.

Módszerek………………………………………………………………….……...15

6.

Eredmények……………………………………………………………………….22

6.1.

Életkor, nemi megoszlás………………………………………………………….22

6.2.

Környezeti kontakt és aeroallergén szenzibilizáció a teljes beteganyagban……..22 6.2.1. Környezeti kontakt allergén szenzibilizáció a vizsgált 65 betegnél……….22 6.2.2. Aeroallergén szenzibilizáció a vizsgált 65 betegnél………………………22

6.3.

Intrinsic csoport……...………………………………………………………….. 23 6.3.1. Környezeti kontakt allergén szenzibilizáció az intrinsic csoportban……....23 6.3.2. Aeroallergén szenzibilizáció az intrinsic csoportban……………………...25

6.4.

Extrinsic csoport………………………………………………………………….25 6.4.1. Környezeti kontakt allergén szenzibilizáció az extrinsic csoportban……..25 6.4.2. Aeroallergén szenzibilizáció az extrinsic csoportban…………………….26 6.4.3. Specifikus IgE, APT és Prick tesztek együttes pozitivitása……………….32

7.

Megbeszélés……………………………………………………………………….33

7.1.

Atópiás dermatitis és allergiás kontakt dermatitis……………………………….33

7.2.

Kontakt szenzibilizáció és kontakt allergének az átlagnépességben……….........37

7.3.

Kontakt szenzibilizáció és kontakt allergének atópiás dermatitisben……….. ….39 7.3.1. Kontakt szenzibilizáció az AD populációban…………………………... .39 7.3.2. Kontakt szenzibilizáció felnőtt AD betegeknél…………………………....42 1

7.3.3. Saját vizsgálat eredményei az irodalmi adatok tükrében……………..…..43 7.4.

Aeroallergének és az atopy patch teszt………………………………………..….49 7.4.1. Aeroallergének bőrtüneteket kiváltó hatása atópiás dermatitisben……..49 7.4.2. Az aeroallergének vizsgálata, az atopy patch teszt…………………..…..51 7.4.3. Aeroallergén szenzibilizáció gyakorisága atópiás betegek körében……55 7.4.4. Saját vizsgálat eredményei az irodalmi adatok tükrében………………..64

8. Következtetések………………………………………………………………..........67 9. Összefoglalás ……………………………………………………………………….71 10. Irodalomjegyzék………………………………………………………………........73 11. Saját publikációk jegyzéke………………………………………………………...88 12. Köszönetnyilvánítás………………………………………………………………..91

2

2. Rövidítések jegyzéke AD: atópiás dermatitis AMP: antimikrobialis peptid AKD: allergiás kontakt dermatitis APT: atopy patch test CCL: chemotaktikus cytokin ligand D1….D7: 1….7. nap D. far.: Dermatophagoides farinae D. pter: Dermatophagoides pteronyssinus EAD: extrinsic AD Eo: eosinophil FcєRI: nagy affinitású IgE receptor FLG: fillagrin gén IAD: intrinsic AD IDEC: inflammatorikus dendritikus epidermalis sejt IFN: interferon IgE: immunglobulin E IL: interleukin Kcs: keratinocyták LC: Langerhans sejt MBT: mercaptobenzothiazol MC: mastocyta MHC: major hisztokompatibilitási komplex NK: natural killer sejt OAS: oralis allergia syndroma P1, P2, P3…..: 1.számú, 2.számú, 3-as számú, stb. beteg PDC: plasmacytoid dendritikus sejt PPD: parefeniléndiamin SPINK5: 5 szerin-proteáz inhibitor Kazal típus-5 TGFß: transzformáló növekedési faktor-beta TMTD: tetramethylthiuramdisulfid TNFß: tumornekrozis faktor -beta UV fény: ultraviola fény

3

3. Bevezetés 3.1. A felnőttkori atópiás dermatitis előfordulása, prognózisa

Az atópiás dermatitis (AD) az asthma bronchialeval és a rhinoconjunctivitis acutával együtt az atópiás betegségek körét alkotja. Az ún. „atópiás menetelés” során a betegek nagy részében kora gyermekkorban először a dermatitis alakul ki, melyet évekkel később követhetnek a légúti tünetek. Az intrinsic típusú atópiás dermatitist (IAD) a jóval gyakoribb extrinsic formától (EAD) elkülöníti a normál tartományban lévő szérum össz. IgE, valamint az, hogy a betegnél hiányoznak a specifikus IgE pozitivitások, a környezeti allergénekre adott azonnali típusú bőrreakciók és légúti érintettség (1-4). Az atópiás dermatitis krónikus, egyénileg változó időközönként visszatérő, individualis lefolyást mutató kórkép. Klinikailag a bőrszárazság, ennek talaján kialakult viszketés, a tünetek akut gyulladásos exacerbatioja, később lichenifikálttá, krónikussá válása jellemzi. Az AD prevalenciája felnőtt és gyermekkorban világszerte emelkedik. A legmagasabb Észak- és Nyugat- Európában, Ausztráliában és Afrika modernizálódó, városiasodó részein, míg a legalacsonyabb KeletEurópában, Kínában és Közép-Ázsiában (5-9). Az AD a kontakt dermatitissel, a psoriasissal, az infektív bőrbetegségekkel, a bőrtumorokkal és az ulcus cruris esetekkel együtt a bőrbetegség miatt ellátott betegek 70%-át érinti. Az AD ugyan nem életet veszélyeztető betegség, az érintetteknek azonban számtalan esetben okoznak a fizikai vonatkozásokon túl (viszketés, gyulladt bőr) jelentős pszichés megterhelést a látható bőrtünetek. Az életminőség romlása az AD gyermekeket is érinti, de különösen fontos a felnőttkori eseteknél, hiszen itt a tünetek elsősorban az arcra, nyakra és a kezekre lokalizálódnak. Az

AD

az

egyik

leggyakoribb

gyulladásos

bőrbetegség,

genetikai

meghatározottsága folytán a hajlam a tünetek kiújulására beteget hosszú éveken keresztül, vagy akár élete végéig elkíséri. A kórkép etiológiája nem teljesen feltárt, de ismert, hogy polygénesen öröklődik és multifaktoriálisan determinált. A patogenezis alapja a genetikai hajlam és immunológiai reguláció-zavar, ezek azonban önmagukban nem indokolják az utóbbi 10-15 évben világszerte észlelt prevalencia

4

emelkedést. A bőrtünetek a hajlamosító tényezők talaján, különböző környezeti provokáló faktorok hatására manifesztálódnak. A prevalencia növekedésével párhuzamosan a közelmúltban az AD tüneteit potenciálisan provokáló faktorokat is vizsgálták. A kiváltó tényezők felderítésével és lehetőség szerinti kiiktatásával az AD betegek életminősége javítható. Ezzel a hangsúly a prevencióra helyeződik, a bőrtünetek kialakulása, illetve a recidivák megelőzhetők, ritkíthatók, lefolyásuk kevésbé súlyos, a beteg gyógyszerfogyasztása és a betegség prevalencia rátája csökkenthető (1,3,9-14). Az AD rendszerint csecsemőkorban kezdődik, később is elsősorban a gyermekeket érinti. A bőrtünetek azonban sokszor felnőttkorra is áthúzódnak, illetve az atópiások néhány százalékában ekkor jelentkeznek először. A csak felnőtt korban kezdődő formát („adult onset” AD), önálló klinikai formaként a 2000-es évek eleje óta vizsgálják. A bőrtünetek felnőttkori fennmaradását vagy kiújulását a különféle provokáló

tényezők

valószínűbbé

teszik.

A

gyermekkori

AD

klinikai

jellegzetességeiről számos közlemény látott napvilágot. A felnőttkorban is megmaradó, illetve kialakuló forma azonban csak néhány éve került az érdeklődés középpontjába, az ezzel kapcsolatos közlemények száma jóval alacsonyabb (6,15-20). A felnőttkori AD prevalenciája folyamatosan nő, jelenleg átlagosan 1-3%, de egyes földrajzi régiókban közel 10% is lehet (21-23). Japánban 1994-1996 között a 18 éves felnőtt lakosság körében az AD prevalenciája 11% volt, ami ötszöröse a 20 évvel korábbi értéknek (24). Muto vizsgálatai szerint a 30 évesnél idősebb, városi tisztviselők körében az 1 éves prevalencia 3% (18). Skóciában az AD egy éves prevalenciája 25-40 év közötti felnőttek körében 2%, 40 év felett 0.2% volt (25). Vichyanond 16 és 31 év közötti bangkoki egyetemistákon (3631 fő) végzett vizsgálatai szerint a prevalencia 9.4% (26). Az AD gyermekkor után is tünetes formája Wüthrich (27,28) szerint az összes atópiás 40-60%-ában, Graham-Brown (6) szerint 30-40%-ában figyelhető meg. A dermatitis megjelenése 20 éves kor után az atópiások 2-9%-ban várható (15). Nnoruka 2004-ben, 1019 betegen végzett vizsgálatai szerint az AD megjelenése tizenévesen vagy fiatal felnőttkorban 25.6%, 31 éves kor után 10.1% (9), Sandström szerint (29) 19 év felett 9%. Általánosságban elmondható, hogy minél később jelennek meg a bőrtünetek, annál jobb a prognózis, de még tizenéves korban 5

manifesztálódó esetben is van esély a tünetek fennmaradására (29). Az adult onset formánál a betegek többségénél 20 és 40 éves kor között jelentkeznek az első bőrtünetek, de ezzel akár még 70 éves kor felett is lehet számolni (7,20,27,30,31). Az AD gyermekkoron túl is megmaradó típusára hajlamosít a korai kezdetű súlyos klinikai forma, az elsősorban a nyakra és arcra lokalizált tünetek, az I-es és II-es bőrtípus fényérzékenységgel társultan, a pozitív családi atópiás anamnézis, a női nem és az egyéni anamnézisben meglévő asthma bronchiale, vagy allergiás rhinitis. Növeli a tünetek fennmaradásának esélyét, ha a beteg kórtörténetében oralis allergia syndroma (OAS), nikkel szenzitivitás, állatszőr allergia, vagy élelmiszer kiváltotta bőrtünetek szerepelnek (6,24,29,32). A felnőttkori AD prevalenciájának emelkedése részben egy természetes folyamat eredménye, hiszen a gyermekkori esetek száma az utóbbi 10-15 évben jelentősen nőtt. Ha tekintetbe vesszük, hogy a fejlett országokban a gyermekkori az AD prevalenciája már 10-20%-os, a közeljövőben a felnőttkori esetszám egyre jelentősebb növekedésével kell számolnunk, még akkor is, ha a betegek egy része tünetmentessé válik a pubertás után (6,23,29,33). 3.2. A felnőttkori atópiás dermatitis klinikai jellegzetességei A felnőttkori AD klinikai megjelenési formái az enyhén száraz bőrtől és időnként jelentkező viszketéstől egészen a súlyos erythrodermáig terjednek. A betegek döntő többségének általában enyhék vagy közepesen súlyosak a bőrtünetei, generalizált forma az esetek 10-12%-ában fordul elő (20,29,34-36). A bőrtünetek mintázata követi a késő gyermekkori formát, jellemzően flexurális, de sokszor érintik a kezeket, nyakat, arcot és a szemhéjakat is. A klinikai képet leginkább a száraz bőr és szubjektíve a viszketés jellemzi. Előfordul, hogy a hajlatok nem érintettek, ilyenkor nummularis, follicularis, vagy prurigo-jellegű tünetek alakulhatnak ki (1. táblázat). Felnőtteken a pruriginosus forma a leggyakoribb morfológiai alvariáns. A sebborrhoea–jellegű tünet az arc, illetve a fejbőr erythemájában, száraz hámlásában, viszketésében, lichenifikációjában nyilvánul meg (1,11,18,20,35,37). A felnőttkori AD-nek ritkább, de jellemző tünete a palmaris erythema, a kéz és láb dermatitise, az anogenitális érintetteség és a körömtünetek. A mamillaekzema nőknél 6

gyakori, az ajak- ekzema pedig mindkét nemben. A kéz-ekzema különös figyelmet érdemel: felnőttkorban sokszor a gyermekkori AD-re emlékeztető egyetlen „maradványtünet”, az esetek mintegy felében ennyi marad meg a pubertás után. A de novo forma kizárólag ebben az egy lokalizációban is manifesztálódhat. Felnőtt atópiásoknál a kéz egyfajta locus minoris resistentiae. A klinikai képet a kézbőr erőteljes szárazsága dominálja, melyhez kezdetben az ujjak lateralis felszínén, később az egész kézen vesiculák és dermatitis társulnak. Provokáló faktora leggyakrabban

valamely

irritáns,

megléte,

súlyossága

a

felnőtt

atópiás

pályaválasztását jelentősen befolyásolja (7,35,36). A fej-nyaki erythema a felnőttkori atópia jellegzetes tünete, sokkal gyakrabban fordul elő, mint gyermekkorban. Kiváltó okként felmerült a lokális kortikoszteroidok hosszantartó, kontroll nélküli használata, Malassezia kolonizáció, externákra, illetve kozmetikumok komponenseire, aeroallergénekre adott hyperszenzitiv reakció, valamint az UV expozíció hatása is (18,35,37-41). A bőrgyógyászati differenciáldiagnózisban a súlyos, kiterjedt esetekben legfontosabb a felnőttkori AD cutan T sejtes lymphomáktól való elkülönítése. Az esetek döntő többségét kitevő enyhe és középsúlyos formáknál a bőrtünetek lokalizációja,

morfológiája

és

kiterjedtsége

szerint

szóba

jönnek

a

papuloerythroderma Ofuji, morbus Paget, psoriasis, scabies, kontakt ekzema, mycosis, scabies, lichen simplex chronicus, lichen ruber, prurigo, dermatitis herpetiformis és a seborrhoeas dermatitis. Szövődményként a gyermekkori esetekhez hasonlóan, impetiginizációval, mycoticus szuperinfekcióval, ekzema herpeticummal, molluscum contagiosummal kell számolni (1,11,15,19,36,37).

7

1. táblázat: A felnőttkori AD klinikai jellegzetességei - kéz-ekzema - facialis erythema, szemhéj érintettség - mintázata követi a pubertáskori formát – flexurális - általában enyhe lefolyású - száraz bőr, viszketés nagyon jellemző - nummularis mintázat - lichenifikáció - generalizált erythema – erythroderma kb. 10% - morfológiai variánsok (pl.pruriginosus tünetek) - nőknél mamillaekzema - anogenitalis érintettség - ajak-ekzema - körömeltérések - palmaris erythema - nyaki dermatitis és pigmentáció 2. táblázat: A felnőttkori AD provokáló faktorai - női nem - születési sorrend (első gyermek, „egyke”) - stressz - kontakt környezeti allergének - aeroallergének kontakt módon - migráció - ruházat - évszakok (tél) - hormonális hatások (menses, terhesség) - korai fertőzések hiánya - UV fény - „természetgyógyászat”

8

3.3. A felnőttkori atópiás dermatitis provokáló faktorai A közelmúltban a felnőttkori AD bőrtüneteinek kiváltásáért, fenntartásáért, illetve súlyosbításáért felelős tényezőket kutató vizsgálatok számos provokáló tényezőt azonosítottak (2. táblázat). A családi, nembeli determinációk közé tartozik a női nem (az AD gyermekkoron túli fennmaradására a nők hajlamosabbak, felnőtt férfiaknál az atópia respirációs tünetei jellemzőek), a „kevés testvér - kis létszámú család” (első gyermekek, illetve az „egykék” hajlamosabbak a tüneteket felnőttkorra is átvinni), valamint a magas szocio-ökonomialis statusz (5-8,20,29,30,42). A gyermekkorban kiállt fertőzések (és ezzel összefüggésben a „nagycsalád”) még felnőttkorban is védelmet nyújtanak az AD ellen. Ennek alapja a Th2 szuppresszió: a kora gyermekkori bakteriális infekciók a T sejtek differenciálódását a Th1 irányba indítva, a Th1 mediált immunválasz korai stimulációjához vezetnek. Ezzel együtt Th2 szubtípus klonális expanziójának gátlása révén, az IgE mediált folyamatok szuppressziója következik be. A „hygienia-hipotézis” szerint a kisgyermekkori fertőzések és a korai találkozás bizonyos mikrobiális produktumokkal kedvezően modifikálja az immunrendszer érését a Th1 irányba, ezáltal csökkentve az AD kialakulásának valószínűségét. (7,43-45). A bőrön megtelepedő egyes kórokozók, (Staphylococcus aureus, Trichophyton és Malassesia

fajok)

a

felnőttkori

AD

bőrtüneteinek

kiváltásában,

vagy

terápiarezisztencia fenntartásában is szerepet játszhatnak. Malassesia speciesek elleni specifikus IgE antitestek gyakran mutathatók ki atópiás betegek szérumában. A Staphylococcus aureus olyan toxinokat (szuperantigéneket) termel, melyek a T sejtek proliferációját, Th2 típusú citokinek felszabadulását okozzák, valamint a makrofágok és az eosinophilek aktivációja révén az allergiás gyulladásos válaszreakció modulálását

eredményezik.

A

szuperantigének

környezeti

allergénnel

való

kapcsolódása, az allergén specifikus IgE termelődését fokozva, súlyosbítja a bőrgyulladást. Az alfa-toxin indukálhatja a Th1 cytokin választ, ez klinikailag a bőrtünetek krónikussá válásában manifesztálódik. A vírusok patogenetikai szerepét a normál bőrben INFα-t és INFß-t termelő plasmacytoid dendritikus sejtek (PDC) AD bőrben megfigyelt csökkent jelenléte is magyarázza (7,22,39,46-50).

9

Az urbanizációs hatások AD-t provokáló tényezői a városi élet kényelmi szolgáltatásai (fűtés, melegvíz), háziállatok lakáson belüli tartása, eltérő flórájú környezet, illetve az új építésű házak és az iparosodás (8,42,51). A környezeti hatások fontosságára a migrációs folyamatokat nyomon követő tanulmányok is felhívták a figyelmet. Genetikailag azonos, de az el- illetve bevándorlás miatt eltérő körülmények között továbbélő népcsoportok tagjait, illetve felnövekvő gyermekeit vizsgálva megállapították, hogy a bevándorlók között az új környezet hatására az AD incidenciája akár már egy generáció alatt igazodik a befogadó országéhoz (8,30,20,51,52). A ruházat anyaga felnőtteknél az egyik legfontosabb és leggyakoribb provokáló faktor. A gyapjú, az angóra, a moher, illetve a műszál, különösen gyakori irritánsok. Az irritatív hatás azonban nem a textil anyagától, eredetétől, hanem elsősorban a szálátmérőjétől függ. Az irritációval ellentétben, a textilekkel kapcsolatba hozható valódi allergiás reakciók igen ritkák, ezeket az anyag gyártásához szükséges adalékok okozzák, akár súlyos kontakt dermatitist kiváltva (20,21,53,54). A gyermekkori atópiával szemben az ételallergia felnőttkori AD-ben nem jellemző provokáló faktor. A felnőtt AD betegeknek csupán 1-2%-nál köthetők a bőrtünetek valamely élelmiszeri iránti túlérzékenységhez. Amennyiben a felnőtt atópiás mégis valamely élelmiszer elfogyasztását követően figyeli meg bőrtünetei fellobbanását, leggyakrabban pollen-asszociált keresztreakciókra kell gondolnunk (21,49,55-58). Ezzel ellentétben a pszichés tényezők szerepe felnőtt atópiásoknál igen jelentős. A felnőttkori AD és a depresszió, szorongás, hypochondria összefüggése már évtizedek óta ismert (21,59,60). A stressz atópiásoknál a perifériás vérben átmeneti eosinophil szám emelkedést vált ki, emelkedik az IgE, az IFNγ és IL-5 szintje is, míg a kortizolé csökken. Egészséges kontrollokhoz képest a cytokin és hormonális profil is megváltozik (61). Maga a betegség is szerepelhet stresszorként, a viszketés kiváltotta alvászavar, koncentrációproblémák szociális izolálódáshoz vezetnek, mely ismételten negatív érzelmeket kiváltva, circulus vitiosust alakít ki (7,21,62). Kevéssé kutatott terület és eddig ellentmondásos adatokat eredményezett a hormonális hatások (menses, terhesség) szerepének vizsgálata (29,63). Szintén kevés adat támasztja alá az UV fény provokáló szerepét. Utóbbit jellemzően az AD terápiájában használják, provokáló faktorként ritkán, elsősorban Japánból közölték. 10

Feltehető, hogy sok atópiásnál a jellemzően tavasszal-nyáron jelentkező, korábban UV fény által kiváltottnak vélt bőrtünetek hátterében valójában valamilyen pollenexpozíció és aeroallergén provokáció áll (21,38). Az aeroallergének által kiváltott, IgE-mediált kontakt reakció fontos patogenetikai tényező az atópiás dermatitsben (64-68). Az AD bőrtüneteit aeroallergen-expozíció is fellobanthatja, ilyenkor a típusos atópiás tüneteket elsősorban az arcon, nyakon, kezeken és az évszaknak megfelelően a ruhával nem fedett bőrterületeken láthatjuk. Az

aeroallergének

közül

atópiások

leggyakrabban

a

háziporatkákra

(Dermatophagoides pteronyssinus és farinae), a különféle szezonális pollenekre és az állati epithelekre (macska) reagálnak relapszussal (68-70). Az AD betegek körében a környezeti kontakt allergének iránti túlérzékenység előfordulása jóval gyakoribb, mint az korábban hitték: a jelenleg rendelkezésre álló adatok szerint megegyezik a nem atópiás kontrollpopulációban mért értékekkel. A haptének a nem megfelelően funkcionáló és a vakaródzás miatt tovább sérült epidermalis barrieren átjutva allergiás reakciókat provokálhatnak (41,71-73). A különféle terápiás és bőrápoló termékekkel való folyamatos kontaktus is elősegíti a szenzibilizáció kialakulását. A környezetei kontakt allergének közül felnőtt atópiásoknál a nikkel, thiomersal, kobalt, fragrance mix, lanolin szenzibilizációt találták gyakorinak (17,29,74-79). Mind a környezeti kontakt, mind az aeroallergének megtalálhatók különféle természetgyógyászati termékekben is. Simpson (80) szerint az AD betegek mintegy 50%-a próbál ki alternatív gyógymódokat, Sandström (29) vizsgálatai szerint a felnőtt atópiások 28%-a. Az alkalmazott módszerek közül leggyakoribb a homeopátia, az akupunktúra, a különféle masszázsok és a gyógynövények teák, kapszulák, krémek, olajok, inhalációs spray-k formájában. Az alkalmazott termékekben lévő allergének túlérzékenység esetén allergiás kontakt dermatitist, az atópiás bőrtünetek fellobbanását okozhatják (7,81). A felnőttkori AD provokáló faktorai közül a nem, vagy a születési sorrend nem befolyásolható, a fertőzések kezelhetők, a stressz relaxációs technikákkal, pszichoterápiával csökkenthető. A környezeti kontakt és aeroallergének iránti szenzibilizáció ugyanakkor folyamatos allergén-kerülést igényel, igazolása a megfelelő

életmódváltoztatás

esetén

elősegíti

a

bőrtünetek

kialakulásának

megelőzését. Az AD bifázisos patomechanizmusának, immunológiai folyamatainak 11

és genetikai hátterének kutatása, valamint a provokáló faktorok feltérképezése a közelmúltban az AD-ben károsodott bőr-barrier jelentőségének újra-felfedezéséhez vezettek. A korábbról ismert eltérések, így például a ceramidok csökkent termelődése és mennyisége, a fokozott bőrön keresztüli vízvesztés, a keratinocyták AD bőrben kifejtett aktivitása és cytokin termelése, a chemokinek jelentősége, egyes bakteriális toxinok, illetve endogén és exogén proteázok barrier károsító szerepének további megismerése mellett a közelmúlt kiemelkedően fontos felfedezései azok voltak, melyek a barrierfunkció-zavar és az AD kialkulásának hátterében genetikusan meghatározott defektusokat tártak fel (14,82,83). Ezek közé tartoznak például a desquamatio folyamatában résztvevő egyes proteáz inhibitorokat kódoló génekben leírt mutációk – melynek révén a SPINK5 gén változásait azonosították. Ez a defektus áll a veleszületett ichthyosissal, trichorrhexis invaginataval és atópiás manifesztációkkal járó Netherton syndroma hátterében, hatására megnyílik az út a stratum corneumban a destruktív endogén és microbialis proteázok számára. Több vizsgálat tárt fel kapcsolatot a SPINK5 gén mutációja és az AD között (84-86). Még ennél is jelentősebb volt azonban az a felfedezés, hogy a korábban az ichthyosis vulgaris patomechanizmusában azonosított fillagrin gén (FLG) mutációja szorosan asszociált az AD-vel (14,83,87-89). Ez a felismerés fontos áttörést jelentett az AD genetikai

alapjának

megértésében.

A

fillagrin

(filament-aggregating-protein)

kulcsszerepet játszik abban a folyamatban, melynek során a keratinocyták az epidermisen átvándorolva, a bazalis rétegben megtalálható proliferatív sejt-típusból a stratum corneum elszarusodott rétegének lapos, elhalt sejtjeivé alakulnak. A folyamat egyes állomásain különféle proteinek expresszálódnak, a granularis rétegbe érkezve például a kornifikációt elősegítő proteinek. A sejtek keratohyalin granulumokat akvirálnak, melyek elsősorban profillagrint, a fillgrin prekurzor proteinjét tartalmazzák. A profillagrin fillagrin peptidekké hasad, melyek a keratin filamentumokat szoros kötegekké tömörítik, a sejtek kollapszusát, ellaposodását okozva. Az epidermalis proteinek stabilizálják az ún. „szaru-borítékot”, egy vastag perifériás protein burkot, mely minden egyes korneocytát stabilizál. Ezt egészíti ki, a barriert tovább stabilizálva a „lipid boríték”. A fillagrin deficiencia esetén, a stratum corneum funkciójának elégtelensége miatt a barrier sérülékenysége, defektusa, a bőrön keresztüli vízvesztés növekedése és az AD bőrre jellemző xerosis alakul ki. Ma már ismertek arra utaló adatok, hogy az AD bőrben megfigyelhető gyulladás 12

tulajdonképpen szekunder jelenség, mely a fillagrin-hiányos állapot következtében „megnyílt” barrieren keresztül bejutott különféle allergének, irritánsok, kórokozók hatására következik be (83,86,87). A gyulladásos válasz során felszabaduló cytokinek tovább gátolják a fillagrin expressziót (86,88) (1. ábra). A környezeti kontakt allergén, illetve az aeroallergén szenzibilizáció nagyon sok felnőtt atópiást érint. A kontakt allergének jelen vannak mindennapi környezetükben, kozmetikai és terápiás szerek alkotóiként, a ruházat színező, vagy impregnáló anyagaként, szabadidős tevékenységek, vagy foglalkozás révén rendszeresen találkoznak velük. Az aeroallergének elkerülése igen nehéz a betegek számára, ugyanakkor megfelelő prevenciós intézkedésekkel (rendszeres porszívózás, atópiás háziállatot

ne

tartson,

pollenszezonban

szabadtéri

programok

kerülése,

pályaválasztás) bőrtüneteket provokáló szerepük csökkenthető. A kontakt és aeroallergének iránti szenzibilizáció feltérképezése, az egyes provokáló allergének azonosítása felnőtt atópiásoknál a bőrtünetek súlyosságának csökkentésében, megelőzésében kiemelkedő jelentőségű. 1. ábra: Az atópiás dermatitis bifázisos folyamata és egyes provokáló faktorainak hatása (82)

13

4. Célkitűzések Az AD gyermekkori formájának klinikai jellegzetességeiről számos közlemény látott napvilágot. A felnőttkorban is tünetes, illetve a de novo forma azonban csak a közelmúltban került az érdeklődés középpontjába, a felnőttkori AD-t provokáló faktorok kutatásának megélénkülését eredményezve. A bőrtüneteket kiváltó, fenntartó vagy súlyosbító tényezők között egyre jelentősebb szerepet tulajdonítanak a környezeti kontakt és aeroallergéneknek. Munkám

során

a

környezeti

kontakt

allergén

illetve

aeroallergén

szenzibilizáció arányának, a jellemző és gyakori allergének, valamint azok relevanciájának felmérését tűztem ki célul felnőtt AD beteganyagon, az intrinsic és extrinsic AD csoportok adatait külön elemezve, jellegzetességeit kiemelve. Saját eredményeimet az irodalmi adatokkal összevetve ismertetem az aero- és kontaktallergének jelentőségét felnőttkori atópiás dermatitisben.

14

5. Betegek és módszerek 5.1. Betegek A Semmelweis Egyetem Bőr-Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika Atópia Ambulanciáján gondozott betegek közül 65, 18 éven felüli beteget vizsgáltunk. Az atópiás dermatitis diagnózisának felállítása a Hanifin-Rajka kritériumok (90) szerint történt (3. táblázat). A tesztelésre a betegek tünetmentes állapotában került sor. Kizáró kritériumnak tekintettük: 18 év alatti életkor, a teszt előtti egy hétben és a teszt ideje alatt antihisztamin, illetve szisztémás szteroid kezelés, lokális szteroid használat a vizsgálatot megelőző egy hétben, UV sugárzás a tesztet megelőző 6 hétben, akut illetve aktív bőrtünetek, aktív rhinitis, terhesség, szoptatás. A betegek lokális kezelésre csak indifferens, zsírozó externákat alkalmaztak. A tesztelés megkezdése előtt részletes klinikai vizsgálat és anamnézisfelvétel történt, mely utóbbi kitért a betegek saját megfigyelésére azzal kapcsolatban, hogy bőrtüneteiket valamely kontakt provokáló faktor rontotta-e. Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében asthma bronchiale szerepelt, a tesztelés idejére hospitalizáltuk (4. táblázat). 5.2. Módszerek A környezeti kontakt és aeroallergén szenzibilizáció felmérését felnőtt AD beteganyagban epicutan standard sor (Brial-Allergen D-Greven Magyar Panel 5. táblázat), inhalatív atopy patch teszt (Stallergenes France, 6. táblázat), Prick teszt (Alk Abello Spain, 7. táblázat) segítségével végeztük, melyeket szérum össz. IgE (ELISA) és specifikus IgE (CLA-MAST, 8. táblázat) vizsgálatokkal egészítettünk ki. A Prick teszteket az alkar bőrén végeztük, az értékelés 15 - 30 percben történt. A környezeti kontakt allergének vizsgálatát célzó standard epicutan tesztet és az inhalatív allergéneket tartalmazó atopy patch tesztet a tünetmentes, nem előkezelt hát bőrére helyeztük fel, 48 órás okklúzióban. Értékelésük 20 és 40 (szükség esetén 60) percben, majd 48, 72, 96 órában, valamint a 7. napon történt (76, 4. táblázat). Az eredmények értékelése az epicutan tesztek és az in vitro vizsgálatok során nyert adatok, az anamnézis és a bőrtünetek lokalizációjának együttes figyelembe vételével történt. 15

3. táblázat: A Hanifin-Rajka féle AD diagnosztikus kritériumok (90) Major kritériumok (min. 3) -

viszketés

-

típusos morfológia és tünet-eloszlás (gyermekek: arc és extensorok, felnőttek: flexuralis lichenifikáció)

-

krónikus lefolyás relapszusokkal

-

auto-anamnézisben, vagy családi anamnézisben atópiás megbetegedés Minor kritériumok (min. 3)

-

bőrszárazság

-

I. típusú bőrteszt reaktivitás

-

emelkedett szérum IgE

-

korai kezdet

-

bőrfertőzések gyakorisága

-

kéz-láb dermatitis

-

mamilla ekzema

-

conjunctivitis

-

Dennie-Morgan redő

-

keratoconus

-

anterior subcapsularis cataracta

-

periorbitalis elszíneződés

-

arci erythema

-

pityriasis alba

-

nyaki tünetek

-

izzadás fokozza a viszketést

-

gyapjú és zsíroldószer intolerancia

-

élelmiszer intolerancia

-

fehér dermografizmus

-

ichthyosis

-

palmaris hyperlinearitás

-

keratosis pilaris

-

a tüneteket emocionális történések, ill. környezeti faktorok befolyásolják

16

4. táblázat: Az APT elvégzésének jelenlegi protokollja (69,91-95)

1. Allergénspecifikus egyéni anamnézis felvétele. 2. Prick teszt elvégzése, szérum össz. IgE és specifikus IgE vizsgálat. 3. A beteg az AD remissziójában van (tünetmentes). 4. A teszt megkezdése előtt a beteg minimum 7 napig nem szed antihisztamint, illetve nem kap szisztémás szteroidot, minimum 3 hétig UV sugárzás kerülése szükséges. 5. Atopy Patch Test - lyophilizált aeroallergének - allergéndózis: 5000-7000 PNU/g vagy 200 IR/g - vivőanyag: vazelin - negatív kontroll anyag: vazelin - előkezelés nélkül a hát bőrére felhelyezve - 48 h okklúzióban - leolvasás 48 és 72 órában ajánlott - értékelés: -: negatív ?: kérdéses +: erythema, infiltráció ++: erythema, 1-1 papula +++: erythema, több papula ++++: erythema, szóródó papulák, papulo-vesiculák

17

5. táblázat: Magyar standard epicutan sor (Brial-Allergen D-Greven Magyar Panel) Neomycinsulfat Benzocain Jod chloroxychinolin Paraben Lanolin Primin Sesquiterpen lacton Phenylbutazon Króm Nikkel (II) sulfat (nikkel, Ni) Kobaltklorid (Co) Tetramethylthiuramdisulfid (TMTD) (keverék) Mercaptobenzothiazol (MBT) Kolofónium Pix / Fakátrány Perubalzsam Terpentin Paraphenyldiamin (PPD) (IPPD) Higany (II) amidochloratum Formalin Propylenglycol Thiomersal Quaternium Kathon CG Resorcin Propolis P-tert-buthylphenol-formaldehyd Fragrance mix I. (fr. mix) Higanyklorid (Hg-klorid) kiegészítve 2007-től: Epoxy gyanta Budesonid Tixocortol-privalat Methyldibromo-glutaronitril

Fragrance mix II. 18

19

20

21

6. Eredmények 6.1. Életkor, nemi megoszlás Betegeink 18 éven felüliek, 18 férfi (összbetegszám 28%-a), 47 nő (72%). A férfi: nő arány 1:2.6. A tesztvizsgálatok idején legfiatalabb 18, a legidősebb beteg 64 éves, az átlagéletkor 31 év volt. 6.2. Környezeti kontakt és aeroallergén szenzibilizáció a teljes beteganyagban 6.2.1. Környezeti kontakt allergén szenzibilizáció a vizsgált 65 betegnél A betegek közül 32 főnél (49%) észleltünk környezeti kontakt allergének közül egy vagy több anyagra szenzibilizációt. A nők 51%-a, a férfiak 44%-a volt szenzibilizált. A kimutatott allergének a következők voltak: nikkel (20%), thiomersal (10.7%), higany klorid (6%), higany amidochloratum (4.6%), lanolin (4.6%), pix (4.6%), propolisz (4.6%), jod chlorhydroxiquin (3%), fragrance mix I. (3%), kobalt (1.5%), benzoesav (1.5%), primin (1.5%), paraben (1.5%) (13. táblázat). A pozitivitást adó betegek közül 14–nél (14/32, 44%) bizonyult a kimutatott allergén a bőrtünetek lokalizációja és az anamnézis alapján relevánsnak A tesztek során egy extrinsic esetben (P34) észleltünk mellékhatást: a jod chlorhyrdoxyquin

pozitivitás

kialakulásával

egyidejűleg

a

beteg

bőrtünetei

fellángoltak. 6.2.2. Aeroallergén szenzibilizáció a vizsgált 65 betegnél Atopy patch teszttel korai választ nem észleltünk. Késői pozitivitást a vizsgált 65-ből 24 betegnél (37%) találtunk. A nők 36%-a, a férfiak 38%-a volt szenzibilizált aeroallergénre. A vizsgált összes betegre vonatkoztatva a háziporatka szenzibilizáció 27%-os, a pollen szenzibilizáció 17%-os, a macskaepithel 9.2%-os, a kutyaepithel 3%-os volt (16. táblázat). A kimutatott allergén relevanciája a bőrtünetek lokalizációja valamint az anamnézis alapján a poratka-pozitív betegek 94%-ában (17/18), a macska epithel –

22

pozitívak 66.6%-ában (4/6), a kutyaepithel –pozitívak 50%-ában (1/2), a pollenpozitívak 36%-ában (4/11) volt igazolható illetve valószínűsíthető. 6.3. Intrinsic csoport Tíz nő- és öt férfibetegünk volt (az összbetegszám 23%), akiknél a szérum össz. IgE alacsony, normál tartományban (100 U/ml alatt) volt, bőrtüneteikhez rhinitis, conjunctivitis, vagy asthma bronchiale nem társult, nem volt specifikus IgE pozitivitásuk és a Prick tesztjük negatív volt. Átlagéletkoruk 28 év volt. Őket az intrinsic csoportba soroltuk (9. táblázat) Az intrinsic csoportba tartozó betegek bőrtüneteiket elsősorban a kezeken, hajlatokban, lábszárakon és ritkán az arcon észlelték. 6.3.1. Környezeti kontakt allergén szenzibilizáció az intrinsic csoportban Az intrinsic csoportban öt (5/15, 33%) betegnél észleltünk késői pozitivitást. A kimutatott allergének a következők voltak: thiomersal, pix, propolisz, fragrance mix I., higanyklorid és nikkel. A betegek közül négy nő (intrinsic nők 40%-a), és egy férfi (intrinsic férfiak 20%-a) volt szenzibilizált. Egy allergénre 4 beteg (P3, P6, P11, P13), két allergénre egy beteg (P5) volt szenzibilizált. A kapott pozitivitás két betegnél bizonyult klinikailag relevánsnak: egyiküknél (P5) a kimutatott pix és propolisz késői pozitivitás mellett, másikuknál (P6) fragrance mix I. kontakt túlérzékenység mellett az anamnézisben a tisztálkodószerek bőrtüneteket provokáló hatása szerepelt. Három betegnél (P3 – thiomersal, P11- higanyklorid, P13 – nikkel) a kimutatott kontakt allergén klinikai relevanciája a bőrtünetek lokalizációja és az anamnesztikus adatok alapján nem igazolható. Két betegnél (P9, P12) az anamnézisben szereplő megfigyelést (illat- és tisztítószerek bőrtünetet provokálnak) az epicutan teszt nem igazolta. A pozitív reakciók minden esetben 48 illetve 72 órában jelentek meg, 96 órában illetve a 7. napra új pozitiv reakció nem jelentkezett.

23

24

6.3.2. Aeroallergén szenzibilizáció az intrinsic csoportban Az APT tesztben egy, az intrinsic csoportba tartozó betegnél (P2) (1/15, 7%) észleltünk késői pozitivitást, Dermatophagoides pteronyssinus-ra, valamint csomós ebírre. A poratka szenzibilizációt klinikailag relevánsnak tartjuk, a beteg kifejezett bőrtünetekkel rendelkezett az arcon, illetve a szemhéjakon. A reakciók 48, illetve 72 órában jelentek meg. Két betegnél (P12, P14) az anamnézisben szereplő adatot (por bőrtünetet provokál) az APT nem erősítette meg. 6.4. Extrinsic csoport Az extrinsic csoportba 50 beteg (összbetegszám 77%-a), 13 férfi és 37 nő került. A vizsgálat idején átlagéletkoruk 34 év volt. Az extrinsic csoport tagjainak bőrtünetei jellemzően az arcra, kiemelten a szemhéjra, a kézre és a hajlatokra lokalizálódtak. A végtagok (karok, lábszár, combok), illetve a törzs ritkábban voltak tünetesek. Rhinitis és/vagy asthma bronchiale 32 beteg (64%) anamnézisében szerepelt. A szérum össz. IgE 34 betegnél a normál tartományt meghaladta, 16-nál normálban volt, de utóbbi esetekben specifikus IgE pozitivitást mutattunk ki, illetve rhinitis és/vagy asthma bronchiale szerepelt a beteg anamnézisében (10. táblázat). 6.4.1. Környezeti kontakt allergén szenzibilizáció az extrinsic csoportban Az extrinsic csoportban 27 betegnél (27/50, 54%) észleltünk késői pozitivitást, közülük

kilencnél

(33%)

(P2,P6,P14,P19,P31,P32,P34,P42,P46)

többszörös

szenzibilizációt. Egy allergénre 18 beteg, két allergénre 7 beteg, három allergénre 2 beteg volt szenzibilizált. Az extrinsic csoportba tartozó nők 54%-a (20 beteg), férfiaknak szintén 54%-a (7 beteg) volt szenzibilizált. A pozitivitást adó allergének a nikkel (12x, extrinsic betegek 24%-a), thiomersal (6x, 12%), higany-amidochloratum, higany klorid és lanolin (3x, 6%), jod chlorhyrdoxyquin, pix és propolisz (2x, 4%), valamint kobalt, benzoesav, primin, paraben és fragrance mix I.(1x, 2%) voltak.

25

Tizenkét betegünknél a kimutatott allergén a bőrtüneteket a beteg megfigyelése szerint rontotta: P4 - thiomersal (szemhéj érintettség, szemcseppek), P6 - lanolin (arci tünetek, kozmetikumok), P14 - fragrance mix I. (kozmetikumok), P18 - nikkel (kéz: fémtárgyak, ruhadíszek), P33 – nikkel (piercing), P34 - jod chlorhyrdoxyquin (jód provokál, bőrtünetek teszt utáni fellobbanása), P35 – benzoesav (mosó- és tisztálkodószerek), P38 – nikkel (fémek bőrtünetet provokálnak kézen), P42 – propolisz (tisztálkodószerek, kozmetikumok), P46 – nikkel, lanolin (fémek és kozmetikumok bőrtünetet provokálnak), P48 – lanolin (kozmetikumok, arc érintettség), P49 – paraben (tisztálkodószerek tünetet provokálnak). Az anamnézis és a lokalizáció alapján relevánsnak tartott allergének a következő arányban jelentkeztek nikkel: 4, lanolin: 3, thiomersal, fragrance mix I., jod chlorhyrdoxyquin, benzoesav, propolisz és paraben: 1-1 esetben. A lanolin kontakt túlérzékenység minden esetben relevánsnak bizonyult (11. táblázat). Három betegnél (P36, P37, P45) az anamnesztikus adatot (illatszer, smink bőrtünetet provokál) epicutan teszt pozitivitás nem támasztotta alá. A tesztek során 6 betegnél (pozitív reakciót adó betegek 22%-a, az összes pozitív reakció 24%-a) észleltünk 96 órában, illetve a 7. napra kialakuló új pozitivitást. Az ilyen későn jelentkező allergének a lanolin (3 beteg), a nikkel (3 beteg), thiomersal (1 beteg), propolisz (1 beteg), higanyklorid (1 beteg) voltak. Az anamnézis és a bőrtünetek lokalizációja alapján nem igazolható relevanciájú leggyakoribb kontakt allergének a nikkel (8x) és a higanyvegyületek /thiomersal (5x), higany-amidochloratum és higanyklorid (3x)/ voltak. Mellékhatást egy esetben (P34) észleltünk: a vizsgálat idején a jod chlorhyrdoxyquin

pozitivitás

kialakulásával

egyidejűleg

a

beteg

bőrtünetei

fellángoltak. 6.4.2. Aeroallergén szenzibilizáció az extrinsic csoportban Atopy patch teszttel az extrinsic csoportban korai választ nem észleltünk. Késői pozitivitást 23 betegnél (23/50, 46%) találtunk. Többszörös szenzibilizációt a pozitivitást adók közül 14 betegnél (61%) észleltünk. Egy aeroallergénre 9, két allergénre 5, háromra 3, négyre 5 és hétre 1 beteg volt szenzibilizált.

26

Az extrinsic csoportba tartozó nők 43%-a (16 beteg), a férfiak 54%-a (7 beteg) volt szenzibilizált aeroallergénre. Dermatophagoides pteronyssinus és/vagy Dermatophagoides farinae pozitivitást 17 betegnél észleltünk (EC betegek 34%-a). A 17-ből négy beteg anamnézisében szerepelt, hogy poros helyen romlanak bőrtüneteik, de 13-an rendelkeztek arcon és/vagy a szemhéjon, 11-en kézen bőrtünetekkel, mely lokalizációk gyakran háziporatka-asszociáltak. A szemhéj érintettségénél (5 beteg) minden esetben (100%) észleltünk háziporatka pozitivitást az APT tesztben. A

háziporatka-pozitív

betegek

94%-ánál

valószínűsíthető

az

allergén

relevanciája, csak egy olyan volt (P28), akinél sem a bőrtünetek lokalizációja sem az anamnézis nem igazolta azt (bár a beteg az APT mellett spec. IgE-ben és Prick tesztben is pozitív volt poratkára) . Tíz betegnél észleltünk egy vagy több pollenre pozitivitást az APT-ben (extrinsic betegek 20%-a). Négy betegnél pollen pozitivitás (P7 - réti komócsin, P36 - réti komócsin, nyírfa, utifű, P37 -fekete üröm, nyírfa, utifű, P40 - fekete üröm, utifű, fűkeverék) mellett a betegek bőrtünetei pollenszezonban romlottak. Kimutatott pollen-allergén relevanciája a betegek 40%-ánál valószínűsíthető. Hat személynél észleltünk macskaepithel pozitivitást (extrinsic betegek 12%-a), négy beteg macskával való kontaktus után kéztünetei romlását észlelte (P2, P16, P23, P25). Az allergén relevanciája a betegek 66.6%-ánál volt igazolható. Két betegnél észleltünk APT-ben kutya epithel pozitivitást (extrinsic betegek 4%-a). Egy esetben (P23) az állat-kontaktus után a beteg rendszeresen észlelte kéz és arci tüneteinek fellobbanását (12.táblázat). A pozitivitást adó 23 beteg közül kilencnél (39%) észleltünk 96 órában illetve a 7. napra kialakuló pozitív reakciót. Ez az összes pozitív APT reakció 22%-át jelenti (12/55). Az EC-ban 13 személynél az anamnézisben szereplő adatot (por/pollen/állat bőrtünetet provokál) az APT nem erősítette meg.

27

28

29

30

31

6.4.3. Specifikus IgE, APT és Prick tesztek együttes pozitivitása Az extrinsic betegcsoportban 18 betegnél észleltünk korrelációt valamely aeroallergénre az APT a specifikus IgE eredmények és /vagy Prick tesztek között (P2, P5, P7, P8, P11, P13, P15, P16, P18, P20, P23, P25, P27, P28, P34, P36, P37, P39). Ez az összes pozitív APT reakció 71%-át (39/55) jelenti. A háziporatka összesen 12 betegnél (házipor atka APT pozitívak 70%-a) volt pozitiv az APT mellett specifikus IgE-ben és/vagy Prick tesztben. Mindhárom módszerrel 9 betegnél (P2, P8, P13, P15, P18, P23, P25, P28, P39). Ezek közül 7 betegnél arci, szemhéj, illetve a nyak tüneteket észleltünk, 5-nél pedig kéz érintettséget. Két esetben az APT és a spec. IgE (P5, P27) volt pozitív a háziporatkára – mindkét beteg arci, illetve szemhéji tünettel rendelkezett. Egy esetben az APT és a Prick teszt volt pozitív (P20), az anamnézisben por kiváltotta bőrtünet szerepelt. Specifikus IgE és/vagy Prick teszt pozitivitás nélkül 5 betegnél volt az APT-ben pozitív a háziporatka, e betegek egyikének sem volt az anamnézisében szenzibilizációra utaló adat, bőrtüneteik lokalizációja azonban minden esetben poratka-asszociált volt. A macska epithel esetében minden APT pozitivitáshoz társult specifikus IgE és/vagy Prick pozitivitás (100%). Mindhárom vizsgálattal öt betegnél (P2, P23, P25, P34, P36), egy esetben az APT és Prick teszttel volt pozitív (P16) (6/50, 12%). Az állat érintése után négy beteg (P2, P16, P23, P25) bőrtünetei romlottak. A polleneknél 11 APT pozitivitáshoz társult specifikus IgE és/vagy Prick teszt pozitivitás (összes pollen APT pozitivitás 55%-a), de a klinikai relevancia csak 5 pozitivitásnál (3 beteg) valószínűsíthető. Egy személynél észleltük a réti komócsin pozitivitását APT és Prick teszttel is (P7) egynél pedig e mellett a specifikus IgE-ben fűkeverékben (inkl. réti komócsin) is (P36). Mindkettőjük bőrtünetei romlottak pollenszezonban. Egy betegnél (P37) fekete üröm, nyírfa és utifű is pozitív volt mindhárom tesztben, a beteg elsősorban arcon volt tünetes, bőrpanaszai pollenszezonban romlottak. Egy betegnél kutya epithel APT és spec. IgE-vel pozitív, az állat simogatása után a beteg bőrtünetei fellobbantak (P23) (10. táblázat).

32

7. Megbeszélés 7.1. Atópiás dermatitis és allergiás kontakt dermatitis Az atópiás dermatitis klinikailag jól definiálható, gyulladásos, krónikusintermittálóan zajló, genetikailag prediszponált, különféle környezeti faktorok által provokált viszkető dermatosis. Az újabb nomenklatúra (atópiás dermatitis/ ekzema syndroma) arra utal, hogy az elnevezés több szubtípus összességét takarja. Az intrinsic típusú AD-t az extrinsic formától elkülöníti a normál értékű szérum össz. IgE, a specifikus IgE pozitivitások hiánya, valamint az, hogy a betegnél nem észlelhető környezeti allergénekre adott azonnali típusú bőrreakció és légzőszervi érintettség (4,96,97). Klinikailag és a T sejt repertoárt tekintve az IAD és az EAD hasonlónak tűnik, ám a gyulladásos mikrokörnyezet elemei a két altípusban különbözőek, a két csoportba tartozó betegek eltérő immuno-fenotípusos jellegzetességeket mutatnak. Így, az extrinsic típus a CD1a+ epidermális dendritikus sejteken szignifikánsan emelkedettebb FcєRI expresszióval, kifejezettebb dermalis eosinophil infiltrációval karakterizálható. Az IL-5 és az IL-13, valamint a nagy és alacsony affinitású IgE receptor felszíni expressziója szignifikánsan magasabb az extrinsic csoport monocytáin. IAD-ben az IL-13 szerum szintje emelkedett (98-102). Az intrinsic és extrinsic csoportba tartozó betegek allergológiai gondozása eltérő szempontokat kíván: az intrinsic csoportban jóval alacsonyabb az „atópiás menet” kialakulásának valószínűsége és más elveket kell követni az allergének elkerülése terén is. Felnőtt betegek körében az intrinsic típusú AD prevalenciája alacsony, a betegek kb. 20%-a tartozik az intrinsic csoportba (16,97,103). Az AD patogenezisében korábban a Th2 szubpopulációnak tulajdonítottak kizárólagos fontosságot. Ma már egyre több adat támasztja alá a Th1 populáció folyamatban betöltött szerepét is. Th1- és Th2 termelte cytokineket mutattak ki AD betegek tünetes bőrében, illetve megfigyelték, hogy a dermatitis terápiáját követően nem az IgE vagy IL-4, hanem az IFNγ expresszió mértéke csökkent (104). Thepen és mtsai (105) kétfázisú választ tártak fel, melyben az első, iniciáló, Th2 uralta fázisban IL-4, IL-5, IL-9, IL- 13 termelődik. Az akut fázisban a Th2 cytokin-profil atópiások tünetes és tünetmentes bőrében is megfigyelhető, a vérben Th2 cytokin dominancia 33

észlelhető. Az IL-4 indukálja a naiv CD4+ prekurzorokból a Th2 differenciálódást. A B sejtekben lezajló IgE izotípus-swich az IL-13-al együtt módosítja a bőr homeostatisát, elősegíti a Langerhans sejtek protein felvevő képességét, upregulálja az FcєRI expressziót a dendritikus sejtek felszínén és gátolja az INFγ-dependens makrofág funkciókat. Az IL-5 stimulálja az eosinophilek érését, növekedését és aktiválja e sejteket. A perifériás vérben eosinophilia alakul ki. Atópiásokra jellemző, hogy a cirkuláló effektor és memória T sejtek szelektív apoptosist szenvednek el, az immunválaszt a Th2 irányba tovább tolva. Ez nem- atópiás ekzemában, vagy kontakt dermatitisben nem figyelhető meg (86,106). A Th2-ről Th1 dominálta krónikus fázisra való áttérés kulcsa az eosinophilek és részben a makrofágok által termelt IL12, mely az IL-18-al együtt a natural killer (NK) sejtek és T sejtek által kibocsátott IFNγ termelődését és a Th1 sejtek fejlődését serkenti. Maga az IFNγ is fokozza a Th1 sejtek diffrenciálódását, elősegíti a makrofágok aktiválódását és gátolja a Th2 választ. A Th1 sejtek aktivációja felelős a betegség krónikusságáért és súlyosságáért (71,103,105,107-109) (1.ábra). Az allergiás kontakt dermatitis (AKD) az irritatív kontakt dermatitissel szemben a populáció jóval kisebb részét érinti. Aktív, a bőr barrier károsodásával járó bőrbetegségek, mint pl. az atópiás dermatitis, hajlamosítják az egyént az AKD-re (7173,110). Allergiás kontakt dermatitis patomechanizmusa a késői típusú túlérzékenységi reakció jellegzetes típusa, kialakulásában azonban humorális antitestek szerepét is bizonyították. A bőrtünetek kialakulása két fázisra osztható. Az afferens és efferens mechanizmusok fontos irányítói, a cytokinek kis molekulatömegű fehérjék, melyek rövid időre és helyileg jönnek létre. Biológiai tevékenységüket azáltal fejtik ki, hogy specifikus sejtfelszíni receptorokkal lépnek interakcióba. Hálózaton keresztül valósítják meg az interakciót és a sejtfunciót szinergikus additív, vagy antagonisztikus módon befolyásolják. A bőrben az egyik fő cytokin-termelő sejtek a keratinocyták. A primer vagy afferens immunválasz, illetve indikációs szakasz klinikailag némán lezajló immunfolyamata, az allergénnel való első találkozás során válik túlérzékennyé a szervezet. Az afferens folyamat során az MHC proteinkötődésen zajló antigén prezentáció, a hordozó, aktivált Langerhans-sejtekkel a nyirokcsomó parakortikális T-

34

sejtjeihez jut, ahol az antigénprezentáló Langerhans-sejtek és a naiv T-sejt találkozása megtörténik. Az antigén-MHC molekula komplexum felismerése, erre specifikus T-sejtek kialakulásához vezet. A specifikus T-sejtek proliferációját az antigenprezentaló sejtek IL-1 és az aktivált T-sejtek IL-2 expressziója segíti. A specifikus, már korábban prezentált allergénre aktív effektor T-sejtek migrációja a perifériás szövetekbe, nyirok és véráramba elindul. További allergén expozíció hiányában a proliferáció mérséklődhet, de naiv stádiumba már nem tér vissza. A túlérzékenység kialakulásához 6-14 nap szükséges. A szenzibilizáció első fázisának fontos lépése a haptén kialakulás. A legtöbb kontakt allergén alacsony molekulatömegű (500 Da alatti), magában antigenitásra nem alkalmas, az epidermális rétegen történő penetráció során azonban könnyedén konjugálódik az epidermális, dermális molekulákhoz. A kontakt érzékenység kialakulásához a hapténnek bizonyos ideig a bőrben kell maradni. A szenzibilizáció kialakulásának kritikus pontja a további antigén szállítás szempontjából a haptén és az epidermális Langerhans-sejtek között MHC molekulák kapcsolódása. A haptének kémiai természete meghatározza a specifikus CD8+ és/vagy CD 4+ sejtek aktivációját. A keratinocytákat érő külső behatások (pl. trauma), vagy allergén hatás következtében a lokális LC

közel 40%-a aktivizálódik, melyek elhagyva az

epidermist, az afferens lymphatikus úton a helyi nyirokcsomókig jutnak. Az antigén feldolgozás során a proteinek peptidekre bomlanak, melyek az MHC molekulákhoz kötődnek, megjelennek a sejtfelszínen és így lehetővé válik a T- sejtek felé történő prezentáció. A parakortikális T-sejt területekről a jelen levő naiv limfociták több mint 90%-a lép be a nyirokcsomóba. A naiv T-sejtek parakortikalis területekre történő extravazációját és migrációját a dendritikus sejtek termelte chemokinek indukálják. A T sejtek proliferációja során allergén specificitásuk szigorúan megőrződik, néhány napon belül effektor T-sejtekké differenciálódnak szabályosan behatárolt cytokin profillal (IL-2, IL-4, I-10, INFγ és TNFβ). Ez az ún. „0 típusú cytokin profil” néhány nap után három profil felé válthat: „1. típusú” (INFγ és IFNβ dominanciával), „2 típusú” (IL4 és /vagy IL-10) és „3. típusú” (transzformáló növekedési faktor-béta, TGFβ). Az 1. típusú cytokin profilhoz kötődik a gyulladásos és cytotoxicus effektor funkció, a 2. típushoz az antitest-termelés, a 3. típushoz az antiinflammatorikus tevékenység és az IgA termelés. A Th1 sejtek IFNγ-t és IL-18-at termelnek, mellyel 35

elnyomják a Th2 típusú sejtek kialakulását. Míg korábban az allergiás kontakt dermatitis kialakulásában elsősorban az 1. típusú T-sejteket tartották dominánsnak, az utóbbi években a 2. típusú T-sejtek szerepére is fény derült (IL-4 termelés jelenléte). Az allergiás kontakt dermatitis effektor fázisa a már szenzibilizált szervezet ismételt allergén expozíciójával indul. Az immunfolyamat modelljeként az epicutan tesztek használhatók. Az allergén bőrkontaktus az expozíció, a 2-7 nap múltával megjelenő ekzemás tünet pedig az effektor válasz eredménye. Az allergén provokáció az allergénprezentáló sejtekkel történő találkozás után a dermisben levő memória vagy effektor T-sejtek dermális felszaporodásához vezet. A találkozás hatására felszabaduló proinflammatorikus cytokinek által kiváltott gyulladásos reakció klinikailag erythema, infiltráció, seropapula, bulla képében jelentkezik. Az azonnali típusú reakcióval összevetve az idő késleltetést a specifikus T-sejtek migrációja és a helyi cytokin termelés eltolódása magyarázza. A reakció kialakulását számos tényező befolyásolja: az allergén irritatív hatása, az allergénnel elkötelezett T-lymphocyták chemokin expressziója, a keratinocyták és lymphocyták IL-1β és INFγ termelése (mely nagyban befolyásolja a LC érését, dermis felé vándorlását, az adhéziós molekulák expresszióját, a leukocyta extravazációt, az oedemát és a vazodilatáció kialakulását). Az efferens bőrgyulladások területén az 1. és 2. típusú cytokineket termelő sejtek, valamint a CD4+, illetve a CD8+ sejtek is megtalálhatók. Emellett a reakciók területén a bőr a mindkét típusú cytokineket termelő „0” T-sejteket is tartalmazza. A kialakult AKD tüneteinek regressziója illetve krónikussá válásának tényezői még nem teljesen tisztázottak. Az a tény, hogy az allergénnel történő krónikus expozíció ritkán vezet permanens szöveti destrukcióhoz, elsősorban azon immunszabályzó faktoroknak köszönhető, melyek megakadályozzák a cytotoxicitást és a bazális membrán végzetes destrukcióját. A Th1 típusú T-sejtek fogékonyabbak az indukált sejthalálra, mint a Th2 típusúak, mely magyarázhatja a hosszabb antigénhatás után a reakció eltolódását a 2. típusú T-sejtek irányába. Az allergiás kontakt dermatitis késői fázisában a keratinocyták, a macrophagok és a T-sejtek által termelt IL-10 gyulladásgátló hatása többek között az antigénprezentáló sejtek és a macrophag funkciók szupresszióját eredményezi (71,72,76).

36

A Th1 típusú immunválasz tehát mind az atópiás dermatitis, mind a kontakt dermatitis pathogenezisében szerepet játszik. A Th2 típusú immunválasz elsődleges atópiás dermatitisben, de jelen lehet az AKD-ben is, igaz kevésbé jelentős mértékben. A genetikai fogékonyság atópiás dermatitisben alapvető, a külső környezeti hatások azonban mindkét kórképben fontosak. A két patomechanizmus esetleges közös kapcsolódási pontjainak felderítése évek óta kutatás tárgya, de ilyeneket egyelőre nem sikerült konkrétan azonosítani (71,104,105,111). Bár az AD elősorban gyermekkori betegségnek számít, nem elhanyagolható a felnőttkorban is tünetes esetek száma, sőt az AD kezdődhet felnőtt korban is. Az AD gyermekkori előfordulásáról, prognosztikai faktorairól számos közlemény látott napvilágot, a felnőttkori forma azonban csak néhány éve került az érdeklődés középpontjába (15,17,20,112). A károsodott bőr barrier utóbbi években újrafelfedezett jelentőségének tükrében az AD tüneteit provokáló faktorokat vizsgáló tanulmányok felnőttkorban is jelentős szerepet tulajdonítanak az AD

tüneteket fellobbantó kontakt és

aeroallergéneknek (41,113). 7.2. Kontakt szenzibilizáció és kontakt allergének az átlagnépességben Az átlagpopulációban a kontakt szenzibilizáció prevalenciája 7%-32%, a 15-69 éves korosztályban átlagosan 20%. Nőknél kétszer olyan gyakori (11.8-36.34%), mint férfiaknál (6-23.8%). A leggyakoribb allergének a nikkel, fragrance mix, perubalzsam és a lanolin (13.táblázat). Az egyes régiókban, országokban végzett felmérések eltérő eredményeket mutatnak, a lakosság életkörülményeitől és hagyományaitól függően (114-122). Az egyes allergénekre a szenzibilizáltság az életkori csoportok szerint is eltérő, ez a különböző élethelyzetekhez kötődő allergén-expozícióval magyarázható. Nagylétszámú beteganyagon végzett multicentrikus vizsgálatok szerint a gyermekkor (12 éves korig) leggyakoribb környezeti kontakt allergénjei a nikkel, thiomersal, benzoyl peroxid, a fragrance mix, a gentamycin szulfát, higany, a kobalt, króm és a propylenglycol. A PPD, perubalzsam, lanolin szenzibilizáció ugyanakkor ritkább, mint az idősebb korosztályban. Adolescens korban (13-18 év) továbbra is gyakori a

37

nikkel, a thiomersal és a fragrance mix. A benzoyl peroxid, a gentamycin, a higany, a kobalt,

króm

és

a

propylenglycol

azonban

veszít

fontosságából

(114,116,119,122,123) Mivel a szenzibilizáltságot elsősorban vegyes életkorú populációkon mérik, célzottan a felnőttek szenzibilizáltsági arányáról kevés önálló információ áll rendelkezésre. Ismert, hogy az életkor növekedésével a szenzibilizáltság csökken. A felnőtteknél kiemelkedő gyakoriságúvá válik a fragrance mix (5.8%-15%) valamint a perubalzsam kontakt szenzibilizáció, és nő a lanolin, króm, formalin és PPD szenzibilizáció gyakorisága. A thiomersal, benzoyl peroxid, gentamycin, nikkel, higany, kobalt szenzibilizáció gyakorisága pedig csökken az előző két korcsoporthoz képest. A szigorú európai szabályozásnak köszönhetően az utóbbi években a nikkel szenzibilizáció aránya megállapodni, illetve csökkeni látszik. A kobalt (mint jellemző társuló allergén) követi ezt a trendet. Az illatanyagok iránti érzékenység azonban mindkét nemben folyamatosan emelkedik. A fekete hennában lévő PPD által okozott allergiás reakciókról szóló közlemények száma is nő. A nikkel, PPD és fragrance mix szenzibilizáltság gyakoribb felnőtt nőkben, mint férfiakban (114,115,117,119, 120,122,124,125). Schäfer és mtsai (120) 1141 (28-78 éves) felnőttön végzett vizsgálatai alapján a nikkel, fragrance mix, thiomersal és kobalt szenzibilizáció szignifikánsan gyakoribb a nőkben, mint férfiakban. A nikkel szenzibilizáltság előfordulása az életkor növekedésével csökkent, míg a fragrance mixé növekedett. A szenzibilizáltság aránya a felmért felnőtt populációban 28% volt. A leggyakoribb allergének a fragrance mix (11.4%), a nikkel (9.9%) és a thiomersal (3.2%) voltak. Dotterud és mtsai (115) 1236 felnőttön (18-69 éves) végzett vizsgálatai alapján a szenzibilizáltság arány 26.3% volt. A leggyakoribb kontakt allergének a nikkel (17.6%), a kobalt (2.8%), a thiomersal (1.9%) a fragrance mix (1.8%) és a kolofónium (1.2%) voltak. A nők szenzibilizáltsági aránya magasabb volt, mint a férfiaké (35.4% vs. 14.8%) és körükben gyakoribb volt a nikkel, króm, kolofónium, a tartósítószer, a gumi szenzibilizáció, mint a férfiaknál. A kontakt szenzibilizáció kialakulásában a nőknél a dohányzást, mindkét nemben pedig az AD-t valószínűsítik provokáló faktorként. Utóbbit az atópiás bőr gyengült barrier-funkciójával magyarázzák.

38

7.3. Kontakt szenzibilizáció és kontakt allergének atópiás dermatitisben 7.3.1. Kontakt szenzibilizáció az AD populációban A krónikusan tünetes atópiások körében az irritatív reakciók aránya emelkedett, az atópiás bőr álpozitív, irritatív reakciókra még tünetmentes állapotában is hajlamos. (71,73,75,126). A kontakt allergiás reakciókkal kapcsolatban korábban sokáig úgy vélték, hogy AD betegek kevésbé hajlamosak rá, körükben ilyen jellegű vizsgálatokat ritkán végeztek. Az alacsony szenzibilizáltságot a patomechnizmusban akkor még egyeduralkodónak

vélt

Th2

túlsúllyal,

fokozott

IL-4

termeléssel

illetve

következményes fokozott IgE termeléssel, továbbá csökkent IFNγ szinttel magyarázták (71,75,127-129). De Groot (111) 1990-ben 499 vegyes életkorú (15 évnél idősebb) beteget tesztelt, akik közül 214 volt atópiás. Az atópiások 37%-a, a nem-atópiások 57%-a volt szenzibilizált. Eredményei alapján úgy vélte, hogy az atópiás betegpopuláció szenzibilizáltsági aránya a nem-atópiásnál szignifikánsan alacsonyabb, bár a közel 40%-os szenzibilizáltsági adat miatt már ekkor az atópiások rutin epicutan tesztelésének bevezetését javasolta. Az AD patomechanizmusának mélyrehatóbb megismerése és a klinikai tapasztalat alapján a néhány évvel később, és főként a 2000-es évek első felében végzett felmérések adatai igazolták, hogy AD betegek körében a kontakt túlérzékenység aránya megegyezik a normál kontrollpopulációban mért értékkel, vagy akár meg is haladja azt (71-73,116,130-133). Az atópiás bőr fokozott irritabilitása és a sérült barrier a különféle haptének bejutására, majd a kontakt szenzibilizáció kialakulására hajlamosítják a betegeket. Ezt az évek alatt alkalmazott terápiás szerek ható-, vivő-, és segédanyagai, valamint a napi rutin bőrápoláshoz használt kozmetikumok, sminkek alkotói is elősegítik (17,41,74,110,123). Az atópiás dermatitisre rárakódó kontakt dermatitis nem az AKD megszokott, klinikailag egyértelmű formájában, sokkal inkább az AD atípusos fellángolásaként jelentkezik. Ha a beteg közben lokális szteroidkezelést is kap, a klinikai kép még kevésbé típusos. Ezekben az esetekben az AD-re rakódó AKD erythemás, papulosus,

39

az AD tüneteire hasonlító formában jelentkezik. Ilyen klinikai képpel találkozhatunk például atópiások nikkel szenzibilizációja esetén. Az eddig rendelkezésre álló adatok szerint AD betegek körében a környezeti kontakt allergénekre a szenzibilizáltság átlagosan 20-40%-os gyakoriságú, ezért az epicutan próbák mindenképpen hasznos diagnosztikus eszköznek tekintendők. Az AD átlagpopuláció leggyakoribb kontakt allergénjei a nikkel, a fragrance mix, a lanolin, paraben, kolofónium, króm és a kobalt (17,29,74,76,77,79). A túlérzékenység elsősorban a hosszú anamnézisű, súlyos bőrtünetekkel

rendelkező

betegeknél

alakul

ki.

A

folyamat

kétirányú:

a

szenzibilizáció az atópiás dermatitis tüneteit súlyosbítja, de maga az atópia is hajlamosít a túlérzékenység kialakulására, különösen akkor, ha nedves vagy poros munkakörben dolgozik a beteg (72,110,112,126,134-137,138). Terápiarezisztens AD esetén, illetve, ha az atópia bőrtünetei valamilyen lokális kezelés hatására romlanak, az externákban lévő ható-, vagy vivőanyag iránt kialakult szenzibilizációra is gondolni kell. A szenzibilizáltság ténye a pályaválasztást befolyásolja, későbbi jelentkezése esetén pályamódosítást indokolhat (76,77). Huber és mtsai (135) atópiásokat (65fő) valamint egy 78 fős hasonló életkorú kontrollcsoportot európai standard sorral vizsgálva megállapították, hogy az AD csoportban (különösen nők körében) a nikkel szenzibilizációnak nagyobb volt az incidenciája. Megfigyelték, hogy az atópiás betegek közül azok, akik ekzemás tüneteket és késői típusú hypersensitivitást is mutattak, szignifikánsan magasabb IgE értékkel bírtak, mint azok, akiknél nem volt észlelhető kontakt szenzitivitás. Lisi és mtsai (139) 61, vegyes életkorú AD beteget tesztelt, 26.2%-uknál igazolt kontakt szenzibilizációt. A betegeket átlagosan 7.3 év elteltével újra tesztelve 24.6%uk bizonyult szenzibilizáltnak. A leggyakoribb kontakt allergének a nikkel, a króm és a benzoyl peroxid voltak. Kuljanac és mtsai 65, vegyes életkorú (6-77 év) AD beteg (20 férfi és 45 nő) tesztelése során a vizsgált betegek 40%-ánál igazolt kontakt szenzibilizációt. A leggyakoribb környezeti allergén a nikkel (33.3%), a kobalt (11.1%), a fragrance mix (11.1%) volt. A nikkel és kobalt szenzibilizáció között szignifikáns volt az asszociáció. A férfiak körében 35%, nőknél 42% volt a szenzibilizáltság aránya (140). Sharma 30, vegyes életkorú (7-50 éves) AD beteget (22 férfi, 8 nő) tesztelt, a kontakt szenzibilizáció gyakorisága 23% volt (5 férfi és 2 nő). A leggyakrabban

40

pozitivitást adó környezeti kontakt allergén a neomycin-szulfát és a gentamycin volt. (133). Akyol és mtsai (114) 204, vegyes életkorú AD beteg tesztelése során a kontakt szenzibilizáció gyakoriságát 32%-osnak találta, a nem atópiás kontrollcsoportban ez 32.4% volt. Az atópiásoknál a króm, a kobalt, a kolofónium, a paraben és a fragrance mix szenzibilizáció aránya magasabb volt, de a különbség nem volt szignifikáns. Kashani és mtsai (141) 250 beteget (60 férfi, 190 nő) átlagéletkor: 32.7év (9-79 év) teszteltek, a betegek 40%-nak volt atópiás anamnézise. A leggyakoribb, pozitivitást adó allergének a nikkel (28%), a kobalt (12.8%), a króm (5.2%) és a kolofónium (5.2%) voltak. Belhadjali és mtsai (74) 89, vegyes életkorú AD beteget vizsgáltak, 63 gyermeket (átlagéletkor 69 hó), és 26 felnőttet (átlagéletkor 34 év). Anyagukban a leggyakoribb környezeti kontakt allergének a nikkel (24.7%), a króm (7.9%), a kobalt (7.9%), a paraben (4.5%), a lanolin (3.4%), a PPD (3.4%) voltak A vizsgált beteganyag 42.7%a bizonyult szenzibilizáltnak. A felnőtt AD-sok 50%-nál, a gyermekek 39.7%-nál igazoltak kontakt szenzibilizációt. A szenzibilizáltság aránya a súlyos atópiások körében volt a legnagyobb (60.9%), az enyhe tünetekkel bírók esetében ez 30% volt (14. táblázat). Az epicutan tesztek értékelésénél figyelembe kell venni az atópiás bőr irritációra való hajlamát, mely az első napon a normál populációhoz viszonyítva több irritatív reakciót eredményez. AD-ben jellemzően kevesebb a crescendo típusú reakció és a harmadik napon több az erős bőrreakció, mint a normál populációban. Ezek az eltérések azonban eddig nem indokolták atópiások számára külön standard epicutan sorok kidolgozását (130). A kontakt szenzibilizáltság ténye atópiásoknál paradox módon javítja az AD hosszútávú prognózisát. Ebben valószínűleg a tudatos allergén kerülés és célzottan allergénmentes bőrápoló szerek használata, kozmetikumok kerülése játszhat szerepet (79).

41

7.3.2. Kontakt szenzibilizáció felnőtt AD betegeknél Környezeti

kontakt

allergének

felnőtt

AD

populációban

jellemző

előfordulásáról eddig kevés célzott vizsgálatot végeztek (17,78,110,136,139,142) (13. és 14. táblázat). A rendelkezésre álló adatok alapján a felnőtt AD betegek 17-42%-a szenzibilizált, leggyakoribb kontakt allergénjeik a nikkel, fragrance mix, a paraben, a perubalzsam, a króm, a kobalt, lanolin, thiomersal és a formaldehyd. A szenzibilizáció elsősorban az extrinsic típusba tartozó betegeket, illetve a nőket érinti. Az allergének közül fém túlérzékenységre a kézre, illat szenzibilizációra elsősorban nőknél, a fejre, nyakra lokalizálódó tünetek esetén kell gondolnunk. A túlérzékenység részben a fenti anyagokkal gyakori expozícióba kerülő foglalkozásokhoz, részben illatanyagokat tartalmazó kozmetikumok használatához kötődik, de kontakt szenzibilizációt okozhatnak az évek során használt terápiás externák alkotói is (17,29,74,76,79,136). A csak felnőttkorban manifesztálódó eseteknél több a klinikilag nem releváns kontakt szenzibilizáció, mint azoknál, akik már gyermekkorban is rendelkeztek bőrtünetekkel. A thiomersal a leggyakoribb, klinikailag nem releváns allergén (17). Rystedt (142) 1985-ben két felnőtt (24-44 éves) AD betegcsoportot tesztelt. Az első csoportnak (159 fő) gyermekkorában súlyos, a második csoportnak (130 fő) középsúlyos bőrtünetei voltak. A gyermekkorban súlyos bőrtünetekkel rendelkezők 17%-a, a másik csoport 23%-a volt szenzibilizált. A 15 éves kor után tünetmentes betegek 9%-a, a pubertás után is tünetes betegek 22%-ánál lehetett kontakt szenzibilizációt igazolni. A vizsgált betegpopulációban a leggyakoribb allergén a fragrance mix (8.0%), a perubalzsam (4.5%) és a nikkel (4.1%) volt. Lever és mtsai (78) 73 felnőtt atópiás beteget tesztelt, aki közül 31 (42%) bizonyult szenzibilizáltnak, a kontakt túlérzékenység elsősorban a nőknél volt megfigyelhető (26 nő, 5 férfi). A leggyakoribb allergének a fragrance mix (42%), a nikkel (22.6%), a lanolin (13%) és a formaldehyd (9.6%) voltak. Hazai szerzők közül Cserhalmi és mtsai (75) közölték 1996-ban felnőtt atópiásokon környezeti allergénekkel végzett epicutan teszt eredményeiket. A nikkel vezető szerepe (13.3%) anyagukban is megfigyelhető, a lanolin szenzibilizáció gyakoriságát (6.6%) iatrogeniával magyarázták. Egyéb, pozitivitást adó kontakt allergének a kobalt, paraben, pix, kathon CG, és thiomersal (6.6%), valamint a króm, 42

TMTD és higany-amidochloratum (3.3%) voltak. Azon betegek között, akiknél a dermatitishez egyéb atópiás betegségek – rhinitis, conjunctivitis, asthma bronchiale – is társultak, magasabb volt a szenzibilizáltság aránya (14. táblázat). 7.3.3. Saját vizsgálat eredményei az irodalmi adatok tükrében Saját, 65 fős felnőtt AD beteganyagunkban 32 főnél (49%) észleltünk környezeti kontakt allergének közül egy vagy több anyagra szenzibilizációt. Az extrinsic csoportba tartozó betegek nagyobb arányban (54%) voltak szenzibilizáltak, mint az intrinsic csoportba tartozók (33%). Egynél több allergénre a betegek közül 10-nél (10/32, 31%) észleltünk szenzibilizációt. Relevánsnak a kimutatott allergén a pozitív reakciót adók közül 14 betegnél (14/32, 44%), (intrinsic csoportban 2, extrinsic csoportban 12 esetben) bizonyult. Az átlagpopulációra vonatkozó kontakt szenzibilizáltság aránya 7-32% (114,117119,122), felnőtteknél 26-28% (115,120). Atópiás populációban a kontakt szenzibilizáltság átlagosan 20-40%-os, ezen belül felnőtt atópiásoknál 17-42% (17,29,74,76,77,79). Saját betegeinknél 49%, mely a fenti értékeket meghaladja. A leggyakoribb környezeti kontakt allergének átlagpopulációban a nikkel, a fragrance mix, a perubalzsam, a króm és a lanolin. Atópiásoknál a nikkel, a fragrance mix, a paraben, kobalt, króm és a lanolin. Saját vizsgálatainkban a kimutatott kontakt allergének a nikkel (20%), thiomersal (10.7%), higany klorid (6%), higany amidochloratum, lanolin, pix és propolisz (4.6%), jod chlorhydroxiquin és fragrance mix I. (3%), valamint kobalt, benzoesav, primin és paraben (1.5)% voltak. Az egyes allergének tekintetében a jelenleg vizsgált betegcsoportban is a nikkel a vezető allergén, gyakorisága megegyezik az AD átlag és felnőttpopulációéval. A thiomersal 10.7%-os gyakorisága magasabb az eddig közölt adatoknál. A 6%-os higanykloridra és 4.6%-os propoliszra korábbi célzott adatot nem találtam. A higany amidochloratum 4.6%-os gyakorisága magasabb, a pix és lanolin szintén 4.6%-os adata pedig alacsonyabb a felnőtt AD populációban korábban mért értékeknél. A jod chlorhydroxiquin gyakoriságáról felnőtt AD-ben adatot nem találtam, a fragrance mix I. általunk észlelt 3%-os gyakorisága viszont jelentősen alacsonyabb az

43

irodalomban közölt felnőtt AD 8-42%-os értékénél. Szintén alacsonyabb a 1.5%-os paraben gyakorisága is. A jelen vizsgálatban 1.5%-os gyakoriságú benzoesavról és priminről korábbi adatot az irodalomban nem találtam, a szintén 1.5%-os kobalt szenzibilizáció alacsonyabb a felnőtt AD-ben és az átlag AD populációban közölt adatnál is. Az irodalomban felnőtt AD populációban előforduló környezeti kontakt allergének közül perubalzsamra, krómra, formaldehydre, TMTD-re és kathon CG-re saját betegeink körében szenzibilizáció nem volt kimutatható (13., 14. táblázat). Saját beteganyagunk intrinsic csoportjában a nők sokkal jelentősebb arányban voltak szenzibilizáltak környezeti kontakt allergénekre, mint a férfiak (40% vs. 20%). A csoportban releváns volt a pix, propolisz és fragrance mix I. szenzibilizáció. Az extrinsic csoportban a két nem szenzibilizáltsági aránya magasabb volt és egymáshoz képest nem mutatott eltérést (nők 54%, férfiak 54%). Mindez illeszkedik abba az irodalmi megfigyelésbe, mely szerint az intrinsic és extrinsic csoportba tartozó betegek allergológiai gondozása eltérő szempontokat kíván és a két csoportban eltérő jelentőségű a különféle allergének szerepe (16,97). Az extrinsic csoportban epicutan standard sorban 27 betegnél (27/50, 54%) észleltünk késői pozitivitást, kilencnél (33%) többszörös szenzibilizációt. Az extrinsic csoportban a kimutatott allergének közül a leggyakoribbak a nikkel (24%), a thiomersal (12%), a higany amidochloratum (6%), a higany klorid (6%), és a lanolin (6%) voltak.

Tizenkét betegünknél bizonyult a kimutatott allergén relevánsnak

(thiomersal, lanolin, fragrance mix I., nikkel, jod chlorhyrdoxyquin, benzoesav, propolisz és a paraben). A lanolin kontakt túlérzékenység minden esetben releváns volt. A tesztek során az intrinsic csoportban nem észleltünk 72 órán túl jelentkező reakciót, az extrinsic csoportban azonban 6 betegnél (pozitív reakciót adók 22%-a) észleltünk 96 órában, illetve a 7. napra kialakuló új pozitivitást. A tesztek során mellékhatást egy esetben észleltünk: a vizsgálat idején a jod chlorhyrdoxyquin

pozitivitás

kialakulásával

fellángoltak.

44

egyidejűleg

a

beteg

bőrtünetei

45

46

47

48

7.4. Aeroallergének és az atopy patch teszt 7.4.1. Aeroallergének bőrtüneteket kiváltó hatása atópiás dermatitisben Az

aeroallergének

által

kiváltott,

IgE-mediált

kontakt

reakció

fontos

patogenetikai tényező az atópiás dermatitsben. Régóta ismert klinikai tapasztalat, hogy az AD bőrtüneteit aeroallergen-expozíció (háziporatka, állati epithel, pollen) kiválthatja, illetve fokozhatja. Ha a felnőtt atópiásnál a bőrtüneteket az arcon, dekoltázson, alkaron, kézen, tehát a levegővel érintkező bőrfelületeken észleljük, akkor a poratka, pollenek vagy állati epithelek kiváltó szerepe valószínű. Anamnesztikusan fontos adat, hogy a bőrtünetek magas hegységben (tengerszint felett min. 1500m), illetve tengerparton javulnak, pollenszezonban vagy poros munkahelyen, állatok közelében romlanak. Az aeroallergének elkerülése rendkívül nehéz a betegek számára (65,67,68,91,143-145). Atópiás betegek egy alcsoportja környezeti aeroallergén expozíció után pozitív bőrreakcióval válaszol. Az utóbbi években igazolódott, hogy az aeroallergének, melyek típusosan I. típusú reakciót indukálnak és következményes IgE termelődést váltanak ki, a késői, ekzematosus reakciók kialakulásában is fontosak. Az AD bőrben a normál bőrűekhez és csak respiratorikus allergiával rendelkezőkhöz képest jóval magasabb arányban figyelhető meg a Langerhans sejtek felszínén a FcєRI expressziója, aminek köszönhetően ezek a sejtek a fontos szerepet töltenek be az allergén prezentációban. A károsodott atópiás barrieren átjutva, az aeroallergén penetrál a bőrbe és kötődik a Langerhans sejten. Az IgE kötődése és az allergén internalizációja után a Langerhans sejtek lokálisan prezentálják az allergént az antigén-specifikus T sejteknek, klasszikus T sejt mediált immunválaszt kiváltva. Emellett azonban a regionalis nyirokcsomókba is migrálnak, az antigént a naiv T sejteknek prezentálva (82,91,93,99,146). Ennek hatására a Th2 szubpopuláció proliferációja és az allergénexpozíció helyére történő migrációja következik be és az IL-4 felszabadulás révén a lokális gyulladás iniciálódik. Az AD bőrben nemLangerhans típusú, ún. inflammatory dendritic epidermal cell (IDEC) sejtpopulációt is kimutattak pozitív APT bőrreakciók területéről. E sejtek rekrutációját a Langerhans sejtek felszínén lévő FcєRI aggregációjának hatására felszabaduló chemotaktikus faktorok felszabadulása indukálja. Az IDEC is nagy arányban expresszálnak 49

felszínükön IgE receptorokat, a FcєRI coss-linking után nagy mennyiségben termelnek proinflammatorikus cytokineket. Ugyanakkor, a felületükön lezajló FcєRI stimuláció IL-12 és IL-18 felszabadulást, illetve a naiv T sejtekből IFNγ termelő Th1 irányba történő differenciálódást indukál. Ez a mechanizmus fontos lépés az AD akut, Th2 dominált fázisáról a krónikus, Th1 fázisára történő átkapcsolásban (82,109,147-150). Az atopy pach teszt (APT), mint a fenti reakció modellje során IgE közvetítette reakciókat kiváltó allergénekkel végzünk epicutan tesztelést. Az APT reakció IgE mediált, proinflammatorikus cytokinek és allergén specifikus T sejt klónok indukciójával kísért. AD betegekben az akut bőrtünetekben Th2 típusú, IL-4-et, IL-5öt termelő sejtek dominálnak, a korai APT reakció 24 óráig szintén emelkedett IL-4, IL-5, illetve IL13 produkcióval, Th2 infiltrációval jellemezhető. A késői bőrreakciókban azonban (hasonlóan a AD krónikus lézióihoz) a lymphocyták többsége Th1 cytokin profillal rendelkezik, IFNγ-t termel. A késői APT reakció kialakulását az eredeti Th2 cytokin profilról a Th1 irányába történő átkapcsolás előzi meg, a folyamatot emelkedő IFNγ termelés kíséri. A Th1 szekréciós profil egyben a krónikus AD lézióknak is sajátja (65-67,71,91,104,105). Az aeroallergének AD tüneteket kiváltó szerepét megerősíti a kimutatható aeroallergén specifikus IgE, a szenzibilizáció mértékével arányos AD súlyosság, az egyes aeroallergének (pl. háziporatka) eliminációját követő bőrállapot javulás, az aeroallergén-specifikus, a bőrléziókból illetve az APT reakciók biopsziáiból kimutatható, kezdetben jellemzően Th2, majd 48 óra múltán Th1 cytokin profilú specifikus T sejtek (92,132,147,151-154). Az aeroallergének illetve környezeti kontakt allergének által kiváltott reakciók összehasonlításáról kevés adat áll rendelkezésre (99,155). A környezeti kontakt allergén által provokált ekzemás lézió kialakulása során az első 72 órában jellemző a gyulladásos dendritikus epidermális sejtek (IDEC) beáramlása, mely krónikus atópiás léziókban ezen túl is folytatódik, kontakt ekzemában viszont nem jellemző. Az IDEC típusú sejteket az extrinsic és intrinsic típusú AD betegek pozitív APT reakcióiban is igazoltak, a felszínükön létrejövő FcєRI upreguláció azonban úgy tűnik, elsősorban az extrinsic AD sajátossága (99). Egy a közelmúltban publikált, AD betegeken végzett vizsgálat megállapította, hogy a pollen szemcse indukálta bőrreakció a nikkel kiváltotta kontakt szenzibilizáció reakciójával összehasonlítva gyorsabb kinetikájú és 50

bifázisos lefolyás jellemzi: korai szakaszában IL-5, késői szakaszában IFN-γ dominált, míg a nikkelnél mindvégig Th1 dominancia volt megfigyelhető. Az IDEC szerepének fontosságát az ekzemás reakció kialakulásában ez a tanulmány is kiemelte (155). A kapott adatok a korábbi, APT reakciók jellegzetességeit vizsgáló kutatások eredményeit megerősítették (104,105). 7.4.2. Az aeroallergének vizsgálata, az atopy patch teszt Atópiás betegek nagy részében (66-88%) észlelhetünk specifikus IgE pozitivitást, vagy Prick teszt pozitivitást valamely aeroallergénre (háziporatka, pollenek, állati epithelek). Az AD betegek egy alcsoportja (30-50%) az aeroallergének bőrre helyezése után pozitív,

erythemás, papulo-vesiculákkal

jellemezhető bőrreakcióval válaszol. Az APT eredményei, az anamnézis, a klinikai kép és egyéb vizsgálatok (Prick teszt, specifikus IgE, össz. IgE) egybevetése alapján megítélhető egy allergen ekzemás tüneteket kiváltó hatásának relevanciája (6870,103). Aeroallergénekkel

végzett

epicutan

teszteket

legkorábban

1937-ben,

Rostenberg és Sulzberger (156) publikált. Uehara és mtsai (157) 1976-ban, atópiás betegeknél humán epithellel végzett epicutan vizsgálataik eredményét közölték. Adataik szerint a tesztelt 181 AD betegből 120-an (66%) a teszt helyén erythemás, papulosus reakciót mutattak, melyek hisztológiai vizsgálata ekzemára jellemző elváltozásokat mutatott. A szerzők ugyan felvetették, hogy egyes AD betegek kontakt reakciót produkálhatnak human epithelre, a jelenség AD patomechanizmusában betöltött szerepét azonban nem vizsgálták. Az APT reakciókból vett minták hisztológiai elemzését később más szerzők is elvégezték (67,113) Mitchell és mtsai (158) 1982-ben közölték, hogy az aeroallergének epicutan alkalmazása során azok ekzemás reakciókat provokálnak olyan betegeknél, akik korábban ugyanarra az allergénre azonnali bőr-választ mutattak. Adinoff és mtsai (159) 1988-ban 10 AD beteg (4 nő és 6 férfi 1-54 éves) tesztelése során késői reakciót észleltek háziporatkára, pollenekre, állati epithelekre és penészre. A pozitív reakciók korreláltak a betegek anamnézisével. Eredményeik alapján felvetették az aeroallergének AD-t provokáló szerepét és a bőrtünetek kialakulásában mind az azonnali, mind a késői típusú reakcióknak jelentőséget 51

tulajdonítottak. Ugyanez a munkacsoport (160) egy évvel később 12 AD betegen (8 férfi és 4 nő 1-54 éves) végzett epicutan teszteket Prick tesztben korábban pozitiv aeroallergénekkel a betegek nem előkezelt, tünetmentes bőrén, 48 órás okklúzióban. A tesztek helyén 48 és 72 órában észlelt késői, ekzematiform reakciók szorosan korreláltak a betegek anamnézisével: a környezetükben előforduló allergénekkel illetve saját megfigyeléseikkel, melyek szerint bizonyos körülmények között bőrtüneteik fellángoltak. A pozitív reakciót adó aeroallergének elkerülése bőrállapotjavulást eredményezett. Az atopy pach teszt az AD betegeknél egyfajta provokációs tesztnek tekinthető. E nagy specificitású (allergéntől függően 66-92%), és szintén allergéntől függően eltérő szenzitivitású (18.5-66.6%), az eddigi tapasztalatok szerint kitűnően reprodukálható

(94%)

teszt

során

IgE

közvetítette

reakciókat

kiváltó

aeroallergénekkel végzünk epicutan tesztelést a hát bőrén (13,69,70,103). Mivel az AD terápiájában a prevenció nagy súlyt kap, sokszor alapvető fontosságú, hogy megítélhessük egy aeroallergén bőrtünetet kiváltó szerepének relevanciáját. Az APT az allergéntől függően atópiás betegek 30-90%-ban vált ki pozitív reakciókat. Az AD betegek gyakran mutatnak Prick teszt, illetve specifikus IgE pozitivitást igazolható klinikai relevancia nélkül. Pozitív APT teszt mellett a betegek közel 60%-a ad ugyanarra az allergénre Prick tesztben is reakciót és 70%-uk specifikus IgE pozitivitást (93). Az APT, mint

aeroallergén által provokált, ekzema diagnosztikájára

kifejlesztett specifikus epicutan teszt igen hasznos az AD kivizsgálásában, mert klinikai relevanciája jobb, mint a Prick, vagy specifikus IgE teszté (17,6668,70,91,93,96,161-165). Mint bármilyen más epicutan tesztnél, az APT-ben is előfordulhatnak nem releváns, irritatív reakciók. A kapott pozitivitások, az anamnézis, a klinikai kép és egyéb vizsgálatok együtt értékelendők. A teszt elvégzése előtt, vagy azzal párhuzamosan Prick teszt, specifikus IgE, és szerum össz. IgE mérése is javasolt. Mindezek egybevetése alapján könnyebben és nagyobb biztonsággal megítélhető egy allergén ekzemás tüneteket kiváltó hatásának relevanciája. A korai eredmények hatására megélénkült a kutatás, az elmúlt két évtizedben számos munkacsoport vizsgálta az APT, mint az aeroallergének provokáló szerepének modelljét AD-ben. A standardizáció hiányában a vizsgálatok a nyolcvanas 52

- kilencvenes években gyakran abráziós, illetve „stripping” technikával, a tesztelt bőrfelület Na- laurylszulfátos előkezelésével történtek. Ezek a módszerek – bár elméletileg imitálták a vakaródzás során történő sérülést - nagyon sok irreleváns, nem specifikus pozitivitást eredményeztek. Később a tesztelt bőrterület előkezelése nélkül, különféle

lokalizációban,

többféle

vivőanyaggal

és

allergén-koncentrációval

folytatták a vizsgálatokat az APT szenzitivitásának és specificitásának optimalizálása céljából (70,91,94,138,151,154,160-169). Ma az APT-t hasonló módon végzik, mint a környezeti kontakt allergének vizsgálatát. A teszt idején az AD beteg bőrtüneteinek remisszióban kell lennie. Ismertek a tesztet kontraindikáló kritériumok: antihisztamin, szteroid szedés, illetve lokális szteroid használat a vizsgálatot megelőző egy hétben, UV sugárzás a tesztet megelőző minimum 3 hétben, akut bőrtünetek. A lokálisan alkalmazott szteroidok és calcineurin antagonisták is befolyásolhatják a reakciók intenzitását a teszt helyén, de ennek jelentőségéről még nagyon kevés adat áll rendelkezésre (93). A lyophilizált allergént a tünetmentes, nem előkezelt hát bőrre kell felhelyezni. A vivőanyag vazelin, melyre nem, vagy csak a betegek nagyon kis százalékában alakul ki pozitív bőrreakció. A tesztet mindig negatív kontrollal együtt kell elvégezni, az allergén felhelyezés után 48 órás okklúzióban marad a bőrön. Az első leolvasás 48 órában, majd 72 órában javasolt. A reakciók értékelésekor az erythemát és infiltrációt együttesen, valamint a papulaképződést és -szóródást kell figyelembe venni. Az értékelést jelenleg a 2000-es évek elején közölt publikációk alapján végzik (92,170) (4. táblázat). A korábbi vizsgálatoknál az epicutan tesztek mindenkori leolvasási módszerét alkalmazták. Az APT bőrreakcióira általában jellemző, hogy az idővel halványulnak, ellentétben a nem-protein allergénekkel, melyek pozitivitása a napok előrehaladtával erősödik, illetve csak 5. vagy 7. napra jelentkezik (94,70,171). Az APT során mindenféle irritációt kerülni kell (atraumatikus tapasz). Ha a betegnek éppen ekzemás shubja zajlik, fals pozitív, irreleváns reakciók alakulnak ki. Irritatív reakciónak kell tekinteni a teszt helyén jelentkező, múló erythemát, infiltráció és papulaképződés nélkül. A poratkák proteolytikus aktivitásának következtében (cystein proteinázok) ezzel az allergénnel kapcsolatban fordulnak elő leggyakrabban irritatív reakciók (103,172).

53

Az APT mellé javasolt párhuzamosan a Prick teszt és szérum specifikus IgE vizsgálat elvégzése, valamint a részletes anamnézis felvétele. Bár egy adott allergénre mért specifikus IgE pozitivitás nem garantálja az APT pozitivitást, a legtöbb aeroallergénre korreláció mutatható ki a két teszt eredménye között. A Prick teszt, illetve specifikus IgE pozitivitással nem rendelkező, APT-ben mégis pozitivitást mutató betegeknél az APT az atópiás diathesisre utal és kiszűri az adott allergén elleni szenzibilizálódásra prediszponált egyéneket (66,68-70,91-93,163,164,166,173). Az APT elvégzésében nehézséget jelent, hogy kivitelezése csak tünetmentes, gyógyszer (antihisztamin, szteroidok) hatás alatt nem álló betegen javasolt, az irritatív reakciók lehetőség szerinti elkerülése és a reakciók megfelelő értékelése céljából. Atópiás betegek sokszor nehezen, illetve csak hosszú idő után hozhatók tünet- és antihisztamin mentes állapotba. A tavasztól őszig zajló és antihisztamin kezelést igénylő rhinitis a tesztelhetőség időpontját sokuknál csupán a téli hónapokra korlátozza. A ruhával nem fedett területeken tünetes atópiások nagyobb arányban mutatnak pozitivitást aeroallergénekre az APT-ben. A reakció nem csak extrinsic, hanem intrinsic AD-ben is előfordul, specifikus IgE-vel és pozitív Prick teszt reakcióval nem rendelkező AD betegeknél is megfigyelték. Nem atópiások, illetve a csak rhinoconjunctivitisben szenvedők jellemzően nem, vagy csupán néhány százalékban adnak bőrreakciót az APT-ben. Ennek háttere ma még nem tisztázott, okaként egy allergénspecifikus IgE részvétele nélkül zajló, T sejt közvetítette reakciót,

vagy

a

tesztanyagok

irritatív

hatását

valószínűsítik

(69,91,93,94,103,162,164,174). Az APT standardizációjának kidolgozása az elmúlt években sokat lépett előre, de még a közelmúltban is történtek vizsgálatok az egyes vivőanyagok, vagy a teszt módozatainak összehasonlítására (67,69,91,162). Az eddigi eredményeket figyelembe véve az APT-nek mindenképpen helye van az AD diagnosztikus eszköztárában, sőt akár diagnosztikus kritériumai között is (10,70,175).

54

7.4.3. Aeroallergén szenzibilizáció gyakorisága atópiás betegek körében Az aeroallergén szenzibilizáció gyakoriságáról eddig publikált vizsgálatok döntő többsége vegyes életkorú AD populációkon készült, jelentős arányú gyermekbeteganyaggal (69,81,91,163,164). Atópiás gyermekek körében 28.8% (176) 89% (177), 90% (178) a pozitív reakciók gyakorisága az APT tesztben. Vegyes életkorú AD populáció 30%-a (95), 47.2%-a (162), 53%-a (164), 53.9%-a (70), 75%-a (94) ad pozitivitást az APT-ben. Nagyobb számú, célzottan felnőtt AD beteganyagon végzett vizsgálatokról igen kis számú közleményt publikáltak, valószínűleg azért is, mert ez a populáció csak a 2000-es évektől került az érdeklődés homlokterébe (70,95,175) (15.táblázat). A tapasztalatok szerint atópiás populációban az APT-ban leggyakrabban a háziporatkák (39-45%) és a pollenek (15-32%) adnak pozitivitást, az állati epithelek jóval ritkábban. (66,67,70,91,163,164,175) Darsow

és

mtsai

(164)

57

AD

beteget

(4-77

éves)

teszteltek

aeroallergénekkel. Az összes beteg 53%-a mutatott pozitivitást minimum egy allergénre. Az aerogén lokalizációkban tünetes betegek (I. csoport, 26 fő) 69%-a, a főként törzsön és ruhával fedett területeken tünetes betegek (II. csoport, 31 fő) 39%-a mutatott pozitivitást. A vizsgálatba bevont 14 egészséges kontroll személy egyike sem adott reakciót az APT-ben. A leggyakrabban pozitív aeroallergén a fűpollen volt (50%), ezt követte a Dermatophagoides pteronyssinus (24.8%), majd a macska epithel (1.3%). Az első csoportba tartozók közül pozitív APT mellett azonos allergénre a betegek 94%-a volt pozitiv a Prick tesztben, és 94 %-uk a specifikus IgE vizsgálatban. A második csoportban pozitív APT mellett a betegek 75%-a volt pozitív azonos allergénre a Prick tesztben, míg szintén 75%-uk a specifikus IgE-ben. Szintén Darsow és mtsai (91) publikálták egy 314, vegyes életkorú AD beteg (1.6-80 év, 177 nő és 137 férfi) bevonásával készült európai multicentrikus vizsgálat eredményeit. A vizsgált aeroallergének közül a Dermatophagoides pteronyssinusra 39%, nyírpollenre 17%, a fűpollenre 15% és a macskaepithelre 10% adott pozitív reakciót az APT-ben. A betegek 83%-ánál a kapott pozitív APT reakció korrelált az illető allergén Prick tesztben észlelt, vagy specifikus IgE vizsgálat során mért pozitivitásával. A betegek 7%-ánál észleltek pozitív APT választ úgy , hogy sem a Prick teszt, sem a specifikus IgE nem volt pozitív. A különböző európai régiókban

55

eltérő volt az egyes aeroallergénekre adott pozitivitások aránya, elsősorban a szezonális pollen-allergének és a macska epithel vonatkozásában. Pollenekre kevesebb pozitivitást észleltek Svájcban, Franciaországban és Olaszországban, mint Hollandiában, Belgiumban és Németországban. A jelenség okaként az egyes régiókban eltérő allergén expozíció lehetősége merült fel. Ez felveti, hogy az egyes földrajzi régiókban más és más aeroallergén panellel kellene tesztelni az AD betegeket, ez azonban hátráltatná az APT standardizációját (70,91). Samochocki és mtsai (70) 115 felnőtt AD beteget tesztelt (18-45 éves, 63 nő, 52 férfi), valamint egy 98 főből álló egészséges kontrollcsoportot. Az atópiások közül összesen 53.9%, a kontrollcsoportban 6.2% adott pozitív reakciót az APT-ben. A vizsgált aeroallergének közül az AD csoportban Dermatophagoides mixre (50% Dermatophag. far., 50% Dermatophag. pter.) 45.2%, a nyír pollenre 32.2%, fűpollenre 22.6%, a macskaepithelre 15.7% adott pozitivitást. Egy aeroallergénre a betegek 43.5%-a, kettőre 21%, háromra 12.9%, négyre 22.6% volt pozitív. Samochocki és mtsai (175) egy másik vizsgálatukban 109 AD beteget teszteltek (63 nő, 46 férfi, 18-46 éves), akiknek 53.9%-a mutatott legalább egy pozitivitást az APT-ben, 80.7%-uk pedig a Prick tesztben. A Dermatophagoides mixre a betegek 45.8%-a, a nyír pollenre 31.2%, a fűpollenkeverékre 22.0%, és a macskaepithelre 14.7% volt pozitív. Vizsgálataik szerint az atópiás légúti betegségek jelenléte nem befolyásolta az APT pozitivitását. Goon és mtsai (166) 73, vegyes életkorú (74% férfi, 26% nő, átlagéletkor 22.7 év) atópiás beteget tesztelt APT-vel, Prick teszttel és specifikus IgE-vel. A Dermatophagoides pteronyssinus a betegek 43.9%-ában, a macska epithel 4.2%-ban, a fűpollen 2.7%-ban, a svábbogár 11.0%-ban adott pozitivitást. A pozitív APT reakciók háziporatka esetében a specifikus IgE-vel, a macska epithel esetében a Prick teszttel korreláltak. Az APT-vel leggyakrabban vizsgált aeroallergén a háziporatka. Klinikai megfigyelések szerint ennek expozíciója igen gyakran vezet AD relapszushoz. Atópiások között igen gyakori a háziporatka specifikus IgE pozitivitás is. A Langerhans sejtek felszínén kimutatott IgE receptorok jelenléte arra utal, hogy a háziporatkák allergénjei transdermális penetráció után a Langerhans sejtekhez kötődve lymphocyta aktiváció révén késői típusú túlérzékenységi reakciót indítanak

56

be (69,99, 147-149,179). Atópiások tünetes bőréből Dermatophagoides pteronyssinus specifikus T sejteket sikerült izolálni (64). A poratkák antigénjei a bőrre kerülve kontakt módon az AD bőrtünetek fellobanását, újabbak megjelenését okozhatják, belélegezve pedig légúti tüneteket provokálhatnak. Szerepüket megerősítik azok a vizsgálatok, melyekben a betegeknél poratka-expozíciót követően romlottak a bőrtünetek és APT pozítívak voltak az atkára (138,144,180), illetve azok, melyekben AD betegek tünetes bőrében, illetve az APT reakció területén a Langerhans sejtek környezetében poratka-antigéneket igazoltak (132,151,154). Maeda és mtsai (132) 38 AD beteg közül 19-nél (50%) igazoltak háziporatka antigéneket atópiás bőrtünetek területén az epidermisben és dermisben. Mind a 19 betegnek volt háziporatka antigén specifikus IgE antitestje. A specifikus IgE-vel nem rendelkező betegek bőrmintáiból poratka antigén nem volt kimutatható. Eredményeik alapján a poratka, mint az AD tüneteket provokáló faktor szerepét valószínűsítették. A háziporatka szenzibilizáció igen gyakori a ruhával nem fedett testrészek, elsősorban az arc és a szemhéjak, a nyak, valamint a kezek közepes és súlyos bőrtünetei esetén. Bár a háziporatka- szenzibilizált AD betegek többségének bőrtünetei javulnak az atka eliminálása után (17,65,144,180,181), egyes szerzők szerint a bőrtünetek nem regrediáltak az atkátlanítás után (65,182). A poratkák közül Közép-Európában a Dermatophagoides pteronyssinus és a Dermatophagoides farinae a legfontosabb kórokozó. Allergénjeik részben a székletükből (Derp1 és Derf1: vízoldékony és hőlabil glykoproteinek), részben az atka testéből (Derp2 és Derf2: vízoldékony és hőstabil glykoproteinek) származnak. Egy normál bőrű személy 0.5-1 g hámot „veszít” hetente az ágyban, ami több ezer atka több hónapra elegendő táplálékát jelenti. A háziporatkák növekedését a szoba relatív magas hőmérséklete és páratartalma gyorsítja. A bőrtünetek és az ágymatracban illetve a hálószoba padlóján mért atkakoncentráció közötti összefüggés a közepes és súlyos dermatitis esetén tűnik a legszorosabbnak. Ezekben az esetekben az

atka

sikeres

eliminációja

a

bőrtünetek

javulását

eredményezheti

(8,19,21,69,180,183). Manzini és mtsai (174) 313 AD beteg és 100 egészséges önkéntes teszt eredményeit összevetve megállapították, hogy az AD betegek 39%-a, az egészségesek 13%-a mutat pozitivitást Dermatophagoides mixre atopy patch

57

tesztben. A szérum specifikus IgE pozitivitás nem volt összefüggésben az epicutan teszt eredményekkel. A pozitív pach teszttel rendelkező atópiások 38%-ánál igazoltak Prick teszt és/vagy specifikus IgE pozitivitást a Dermatophagoides-re. Darsow és mtsai (163) 253 felnőtt atópiás beteget teszteltek Dematophagoides pteronyssinus, macskaepithel, fű-, nyír-, és fekete üröm pollen extractummal. Dermatophagoidesre a betegek 40%-a adott pozitív reakciót. Az APT eredményei szignifikánsan korreláltak az anamnézissel, a Prick és specifikus IgE tesztekkel a háziporatka, macskaepithel és fűpollen esetén. Svédországban a házipor atka szenzibilizációt a hideg és száraz klíma miatt korábban ritkának vélték. Holm és mtsai (144), 81 atópiás dermatitsben szenvedő felnőttön végzett vizsgálatai során megállapította, hogy a háziporatka szenzibilizáció specifikus IgE-vel a betegek 56%-ban Prick tesztekkel 24%-ban, atopy patch teszttel pedig 47%-os volt, a betegek 20%-a rendszeresen ki volt téve házipor expozíciónak. Eredményeik alapján a háziporatkát a felnőttkori AD provokáló faktorai közé sorolták. Giusti és mtsai (69) 85 vegyes életkorú (1-52 éves) AD beteget (36 férfi és 48 nő) teszteltek Dermatophagoides mix-el. A teszteket 72 órában leolvasva, a betegek 55%-ánál észleltek pozitív reakciót. Az egyes életkori csoportokat összehasonlítva, a legmagasabb arányt (64%) a 6-12 éves korosztályban találták, ez követte a 18 éven felüliek korcsoportja (60%). Ingordo és mtsai (96) 95 extrinsic és 12 intrinsic felnőtt AD férfibeteget teszteltek Dermatophagoides mix-el. A kontrollcsoportba 49 egészséges felnőtt férfi tartozott. Az APT eredménye az extrinsic csoportban 47.4%-ban, az intrinsicben 66.6%-ban, míg a kontrollcsoportban 12.2%-ban volt pozitív. Az APT szignifikánsan nagyobb arányban volt pozitív az extrinsic és intrinsic AD csoportban, mint a normál kontroll populációban. Arra, hogy miért volt nagyobb az intrinsic csoport érintettségének aránya, a szerzők további vizsgálatokat javasoltak. Kuljanac és mtsai (95) 20, 19-78 éves (átlagéletkor 46év) felnőtt AD beteget (9 férfi, 11 nő) teszteltek Dermatophagoides pteronyssinussal. A vizsgált betegek 30%-a (6 fő) adott pozitív reakciót az allergénre APT-ben. Közülük ötnél a specifikus IgE és a Prick teszt is pozitív volt a háziporatkára. A 17 fős kontrollcsoportban (sem egyéni sem családi anamnézisben nincs atópia) senki sem adott pozitív reakciót az APT-ben, de a Prick teszt és a specifikus IgE sem voltak pozitívak.

58

Samochocki adatai szerint 115 felnőtt AD beteg 45.2%-a adott pozitív reakciót a háziporatkára, míg 32.2%-uk a nyírpollenre (70). Egy másik vizsgálatában (132) poratkára 109 felnőtt AD beteg 45.8%- a, nyír pollenre 31.2%, kevert fűpollenre 22.0%, macskaepithelre 14.7% adott pozitiv reakciót APT-ben. Mindkét vizsgálat szerint a poratkáknak kiemelkedő jelentősége van az AD patomechanizmusában. A háziporatka elleni hatékony védekezés alappillére a portalanítás, a szőnyegpadló kerülése és rendszeres porszívózás, a szoba hőmérsékletének (20 fok alá) valamint páratartalmának (50% alá) csökkentése. Hasznos az atkák számára életteret nem biztosító anyaggal töltött matracok, párnák kiválasztása és azok ún. „encasing” anyaggal történő bevonása. Ezeknél követelmény, hogy a nedvességet, párát áteresszék, illetve, hogy egészen apró (1-5µm) partikulumok számára se legyenek átjárhatók (17,65,144,181) . Állati epithel szenzibilizációt elsősorban az állatorvosoknál, állatgondozóknál és laboratóriumi dolgozóknál, valamint a hobby-állat tartóknál lehet megfigyelni (183186). Sustaival (186) vizsgálatai szerint kaliforniai állatorvosok körében leggyakoribb a kutya és a macska epithel szenzibilizáció. Ha a túlérzékenység klinikailag releváns, szükséges elkerülni az adott állatot, illetve megválni a házi kedvenctől. A macskák Feld1 allergénje azonban az állat távozása után is hosszabb ideig jelen van a lakótérben, így ilyen esetben nem várható azonnali javulás az állat eltávolítása után (8,12,21,185,186). Az aeroallergének közül a levegőben szabadon szálló pollenek elkerülése a legproblémásabb a betegek számára. Szerencsés esetben az évnek csak egy rövid, meghatározott időszakára korlátozódnak a nehézségek. Amennyiben az atópiásnál pollenek fellobantják a bőrtüneteket, javasolt az adott időszakban a szabadtéri programok kerülése, a nyári szabadság pollenmentes helyen (tengerpart, magas hegység) töltése. A beteg saját magán (bőrén, haján) is hordja a polleneket, így az exponált időszakban különösen fontos az alapos személyi higiénia (pl. hajmosás naponta). Kerülendő a ruhák szabadban történő szárítása és ennél a betegcsoportnál is javasolt a minél gyakoribb porszívózás, amit lehetőség szerint ne maga a beteg végezzen. Az irodalom az aeroallergének közül célzottan leggyakrabban a háziporatka, legritkábban a pollenek szerepét vizsgálta az AD tüneteinek kiváltásában, fenntartásában. A pollenek bőrtüneteket kiváltó szerepe az eddig ismertnél

59

valószínűleg jóval gyakoribb, bár ennek megítélése a beteg és a vizsgáló orvos számára is sokszor nagyon nehéz, mert a szél az apró szemcséket a növénytől, a virágzás helyéről nagy távolságokra is elhordhatja és így a pollen, mint provokáló tényező és a bőrtünetek közötti összefüggés nem feltétlenül egyértelmű (113,173,187,188). Japánban a populáció mintegy 10%-ánál alakulnak ki rhinitises tünetek a japán cédrus pollenjének hatására. A virágzás idején (januártól áprilisig) az AD betegek jelentős részénél fellángolnak a bőrtünetek (189). Yokozeki és mtsai (113) a Japán cédrus pollenjének AD tüneteket provokáló hatását vizsgálták. A vizsgálatukba bevont 74 beteg (40 nő, 34 férfi, átlagéletkor 23.5 év) közül 16-an figyelték meg a virágzási időszakban bőrtüneteik romlását. Közülük 11-en (68%) mutattak pozitivitást az APT-ben. A 19 AD-es, de bőrtünet-romlását a virágzás idején meg nem figyelő beteg közül 4-en (21%), a csupán rhinitisben szenvedő öt betegből egy, és a 15 fős kontrollcsoportból egy volt pozitiv az APT-ben. Ennek hátterében a pollen-kivonat irritáló szerepe valószínűsíthető. Öt esetben történt biopszia a pozitív APT reakciókból, ezek hisztológiai vizsgálatakor spongiosist (80%-ban), acathosist (80%), exocytosist (80%), lymphocytás infiltrációt (100%) és eosinophil infiltrációt (60%) igazoltak. Minden atópiás beteg specifikus IgE-je pozitív volt a Japán cédrusra. A virágzás idején romló bőrtünetű betegek mindegyike Prick tesztben is pozitív volt a Japán cédrusra, az ilyen anamnézissel nem rendelkező atópiásoknak pedig 86%-a. A vizsgálat eredménye szerint a Japán cédrus pollenje késői típusú reakción és kontakt hypersenzibilizáción keresztül az AD tüneteinek fellángolásában kiemelt jelentőséggel bír, különösen azon betegeknél, akiknek a levegőnek kitett lokalizációban vannak bőrtünetei. A korábban tavaszi-nyári időszakban UV expozíciónak tulajdonított AD fellobanás hátterében gyakran áll pollenek, mint aeroallergének provokáló szerepe, így ilyen anamnesztikus adatok esetén pollenek APT tesztelése javasolt (66,113,173).

60

61

62

63

7.4.4.

Saját vizsgálat eredményei az irodalmi adatok tükrében Jelen beteganyag aeroallergén szenzibilizáltsági adatainak összevetése az irodalomban korábban közöltekkel több szempontból nehézségekbe ütközik. Az egyes felmérések eltérő földrajzi helyeken készülnek (ennek különösen a pollenek esetében van nagy jelentősége), változóak a betegszámok, férfi-nő arányok és az életkor. Az egyes közleményekben eltérő a felmért AD betegek bőrállapotának súlyossága a tesztek idején és attól függetlenül. Változó a tesztelt allergének száma, az egyes allergén extractumok összetétele, koncentrációja, a vivőanyag, illetve az értékelés módja, a tesztek leolvasásának időpontja. Az atópiás populáció mellett gyakran vizsgálnak kontrollcsoportot, ennek életkori, nemi összetétele szintén változó. A kontrollcsoport tagjai lehetnek atópiás anamnézissel egyáltalán nem rendelkező, illetve csak respiratórikus atópiával rendelkező személyek. A csak felnőtt AD betegeket felmérő vizsgálatok száma igen alacsony (70,95,96,113,144,163,175). Saját betegeink körében atopy patch teszttel korai választ nem észleltünk. Késői pozitivitást a vizsgált 65-ből 24 betegnél (37%) találtunk. Ez az adat megfelel az átlag AD populációban (30-75%) illetve a célzottan felnőtt AD populációban (30%-53.9%) az irodalomban eddig közölt aeroallergén szenzibilizáltsági értékeknek (15. táblázat). Az összes beteg közül a nők 36%-a, a férfiak 38%-a volt szenzibilizált aeroallergénre. A vizsgált összes betegre vonatkoztatva a háziporatka szenzibilizáció 27%-os, a pollen szenzibilizáció 17%-os, a macskaepithel 9.2%-os, a kutyaepithel 3%-os volt. Az aeroallergén szenzibilizáció gyanúja esetén tehát legnagyobb arányban a Dermatophagoides pteronyssinussal és/vagy farinaeval kell számolnunk. A kapott adatok szerint a háziporatka szenzibilizáció alatta maradt az irodalomban felnőtt AD betegpopulációkon észlelt értékeknek (27% vs. 30-60%), a pollenszenzibilizáció (17%) szintén alacsonyabb (22-68%), a macskaepithel szenzibilizáció is kisebb (9.2%), mint az irodalmi adatok (14.7-15.7%), a kutya epithel

szenzibilizációra

pedig

az

irodalomban

nem

volt

adat

(69,70,95,96,113,144,175). (16. táblázat) Az anamnézis, illetve a bőrtünetek lokalizációjának figyelembe vételével a poratka relevanciája az összes beteg 94%-ában, a macskaepithel 66.6%-ban, a kutyaepithel 50%-ban, a pollen 36%-ban volt igazolható vagy valószínűsíthető. 64

Az intrinsic csoportból egy nőbetegnél észleltünk APT tesztben késői pozitivitást, Dermatophagoides pteronissinus-ra és csomos ebírre. A poratka szenzibilizációt klinikailag relevánsnak tartjuk, a beteg bőrtünetei az arcra, illetve körülírtan a szemhéjakra lokalizálódtak. Az extrinsic csoport aeroallergén szenzibilizációja jelentősen meghaladta az intrinsic-ét. Az extrinsic csoportban APT-ben korai választ nem észleltünk, késői pozitivitást 23 betegnél (46%) találtunk. Az extrinsic csoportba tartozó nők 43%-a, a férfiak 54%-a volt szenzibilizált. Dermatophagoides pteronyssinus és/vagy Dermatophagoides farinae pozitivitást a csoportban 17 betegnél észleltünk, ebből 13 esetben a betegek arcra és/vagy a szemhéjra, 11 esetben kézre lokalizált bőrtünetekkel rendelkeztek. A szemhéj erőteljes érintettségénél minden esetben észleltünk háziporatka pozitivitást az APT tesztben. Az extrinsic csoportban hat személynél észleltünk macskaepithel pozitivitást, négy beteg macskával való kontaktus után kéztünetei romlását észlelte. Tíz betegnél észleltünk egy vagy több pollenre pozitivitást az APT-ben, négyüknél a bőrtünetek az adott pollenszezonban romlottak. Két betegnél észleltünk APT-ben kutya epithel pozitivitást, egyikük állatkontaktus után rendszeresen észlelte kéz és arci tüneteinek fellobbanását (12. táblázat). Az extrinsic csoportban az APT-ben pozitivitást adó beteg 39%-ánál észleltünk 96 órában illetve a 7. napra kialakuló pozitív reakciót /(ez az összes pozitív APT reakció 22%-a (12/55)/. Az irodalomban az APT valamint a specifikus IgE és/vagy Prick teszt korrelációjának értéke 38-83% között változik (91,169,174). Ennek megfelelően, az extrinsic betegcsoportban az összes APT pozitivitás 71%-ánál (18 betegnél) észleltünk korrelációt valamely aeroallergénre az APT valamint a specifikus IgE eredmények és /vagy Prick tesztek között. A korreláció aránya allergén specifikus volt. A háziporatka pozitivitást mutató 17 beteg 70%-a az APT mellett a specifikus IgE-ben és/vagy a Prick tesztben is pozitív volt erre az allergénre. A macskaepithel APT-pozitív betegek 100% pozitív volt specifikus IgE-ben és /vagy Prick tesztben az allergénre. A hat APT pozitív betegből négynél (66.6%) releváns volt a szenzibilizáció. A polleneknél 11 allergénnél (össz. pollen APT-pozitivitás 55%-a) észleltünk pozitivitást az APT mellett a specifikus IgE-ben és /vagy a Prick tesztben, relevancia azonban csak öt pozitivitásnál (3 beteg) valószínűsíthető. Egy betegnél 65

kutya epithel APT és spec. IgE-vel pozitív, az állat simogatása után a beteg bőrtünetei fellobbantak (10. táblázat). Az eredmények alapján anyagunkban a leggyakoribb releváns aeroallergén a háziporatka volt (94%). Az állati epithelek közül a macskaepithel bizonyult gyakrabban pozitívnak illetve relevánsnak. A pollenek, mint bőrtüneteket provokáló aeroallergének sokszor csupán valószínűsíthetők. A szenzibilizáció relevanciája az esetek egy részében az anamnézis és a tünetek lokalizációja alapján könnyen alátámasztható, máskor, a betegség hosszú fennállására és az atópiás beteg számtalan szenzibilizálódási lehetőségére tekintettel nehezen megítélhető. Az eredmények alapján és az irodalmi ajánlásokkal (93,163,164,183) összhangban, az atopy patch tesztet az AD és ezen belül a felnőttkori AD rutin diagnosztikájában hasznos módszernek tekinthetjük.

16. táblázat: Aeroallergén szenzibilizáció gyakorisága saját beteganyagunkban és az irodalomban

allergén

szenzib. arány saját beteganyag

szenzib. arány felnőtt AD betegek (69,70,95,96,113,144,175)

Dermatophagoides

27%

30-60%

pollen

17%

22-68%

macska epithel

9.2%

14.7-15.7%

kutya epithel

3%

nincs adat

66

8. Következtetések Az atópiás dermatitis, ezen belül a felnőttkori forma prevalenciája a közelmúltban jelentősen emelkedett. Az AD felnőttkori formájában a kontakt és aeroallergének gyakori, az utóbbi években egyre fontosabbnak tartott provokáló faktorok. A vonatkozó irodalmi adatok ismeretében és a Semmelweis Egyetem BőrNemikórtani és Bőronkológiai Klinikájának Atópia Ambulanciáján tesztelt 65 felnőtt AD beteg vizsgálati eredményei alapján az alábbi következtetéseket teszem: A felnőtt AD betegeket célzottan felmérő vizsgálatok száma igen csekély - a környezeti kontakt allergének és az aeroallergének szempontjából is. Az irodalmat áttekintve, a fent ismertetett az egyetlen olyan, nagy létszámú, 18 éven felüli felnőtt AD populáción készült vizsgálat, melyben környezeti kontakt és aeroallergéneket ugyanazon személyeken egy időben teszteltek. Az irodalomban felnőtt AD populációban aeroallergének közül elsősorban

a

poratka túlérzékenységet vizsgálják, állati epithel, pollen szenzibilizációt jóval ritkábban. Jelen kutatásban a poratkák, pollenek és állati epithelek szerepének vizsgálata egyenlő súllyal szerepel. A jelen vizsgálatban tesztelt aeroallergének száma (10) a korábbi közleményekhez képest kiemelkedően magas. A vizsgálat egyedülálló, illetve új adatokat közöl környezeti kontakt allergének illetve aeroallergének szenzibilizációs arányáról felnőtt atópiás dermatitises betegek körében női és férfi, valamint extrinsic és intrinsic alcsoportokra történő lebontásban. Fenti vizsgálat a nemzetközi irodalomban egyedülálló az intrinsic és extrinsic felnőtt

atópiás

betegcsoportok

környezeti

kontakt

szenzibilizáltsági arányának és jellemzőinek összevetésében is. 67

és

aeroallergén

Az eredmények alapján a tesztek értékelésével kapcsolatban fogalmazunk meg új ajánlást. Környezeti kontakt allergének 1.

A környezeti kontakt allergénekre felnőtt AD betegeinknél észlelt 49%-os szenzibilizáltsági arány meghaladja az irodalomban az eddig AD átlag- és felnőtt populációban észlelt adatokat.

2.

A jelen vizsgálatban a nemekre lebontott szenzibilizáltsági adatok (nők 51%, férfiak 44%) a korábban közölt értékeket meghaladják.

3.

Jelen beteganyagban a leggyakoribb környezeti kontakt allergének a nikkel és a higanyvegyületek. A nikkel, mint vezető allergén gyakorisága megegyezik az AD átlag- és felnőttpopulációéval. A thiomersal és a higany amidochloratum gyakorisági adata magasabb, a pixé és lanoliné pedig alacsonyabb a felnőtt AD populációban korábban mért értékeknél. A fragrance mix I. 3%-os gyakorisága jelentősen alacsonyabb az irodalomban közölt felnőtt AD adatoknál.

4.

A betegeink körében észlelt higanyklorid, propolisz, jod chlorhydroxiquin, benzoesav és primin szenzibilizáció gyakoriságáról vizsgálatunkat megelőzően felnőtt AD vonatkozásában az irodalomban adat nem szerepelt.

5.

Az irodalomban felnőtt AD populáció jellemző környezeti kontakt allergénjeként említett perubalzsamra, krómra, formaldehydre, TMTD-re és kathon CG-re saját betegeinknél szenzibilizáció nem volt kimutatható.

Aeroallergének 1.

Atopy patch teszttel késői pozitivitást betegeink 37%-ánál igazoltunk, ez megfelel az irodalom által említett, AD-ben mért korábbi adatoknak.

2.

Felnőtt AD nők és a férfiak szinte azonos mértékben (36% vs. 38%) szenzibilizáltak aeroallergénre.

3.

Betegeinknél az aeroallergén szenzibilizáció mértéke (háziporatka, pollen és macska epithel is) alacsonyabb, mint az irodalomban felnőtt AD betegpopulációkon korábban észlelt adatok.

68

4. A

jelen

vizsgálatban

3%-os

szenzibilizációs

gyakoriságot

mutató

kutyaepithellel kapcsolatban felnőtt AD-ben az irodalomban vizsgálatunkat megelőzően adat nem szerepelt. 5. Felnőtt AD betegeinknél legnagyobb arányban a poratkák releváns aeroallergének. Az állati epithelek közül a macska epithel nagyobb jelentőségű, mint a kutya epithel. 6.

Az összes, APT-ben pozitivitást adó beteg 37%-ánál észleltünk 96 órában illetve a 7. napra kialakuló pozitív teszt-reakciót. A jelenlegi ajánlások az APT értékelését 48 és 72 órában javasolják. Eredményeink szerint azonban a tesztek nyomonkövetése a 7. napig szükséges, különben a pozitív reakciók jelentős része elvész az értékelés számára.

Intrinsic és extrinsic csoportok összehasonlítása 1.

Az irodalmi adatokkal összhangban betegeink 23%-a került az intrinsic, 77%-a az extrinsic csoportba.

2.

Az

intrinsic

csoportban

a

környezeti

kontakt

allergének

iránti

szenzibilizáltság aránya 33%-os, a nők jóval nagyobb (kétszeres) mértékben szenzibilizáltak, mint a férfiak.Az extrinsic csoportban a környezeti kontakt allergén szenzibilizáció magasabb (54%), az egyes nemek szenzibilizáltsági aránya nagyobb az intrinsic csoportban mértnél, és attól eltérően, egymáshoz képest nem mutat eltérést (nők és férfiak 54%). 3.

Az extrinsic csoportban a leggyakoribb környezeti kontakt allergénként a nikkel és a higanyvegyületek mellett a lanolin jelentkezett.

4.

A pozitivitást adó extrinsic betegek jelentős részénél (44%) a kimutatott környezeti kontakt allergén releváns.

5.

Az extrinsic csoportban a pozitív reakciót adók 22%-ánál észleltünk 96 órában, illetve a 7. napra kialakuló új pozitivitást, ami kiemeli a környezeti standard sorok 7. napig történő követésének szükségességét.

6.

Az extrinsic csoportban jóval nagyobb arányban (46%) igazoltunk késői pozitivitást az APT-ben, mint az intrinsicben (7%).

7.

Az extrinsic csoportban inkább a férfiak szenzibilizáltak aeroallergénre.

69

8.

Az extrinsic csoportban a leggyakoribb szenzibilizáló aeroallergén a poratka, az APT pozitív betegek több, mint 70%-a poratka pozitív, több mint 40%-uk pollen pozitív, több mint negyedük macskaepithel pozitív.

9.

Az extrinsic betegcsoportban az összes APT pozitivitás több mint 2/3-ában (71%) észlelhető korreláció az APT, a specifikus IgE eredmények és /vagy Prick tesztek között. A korreláció aránya allergén-specifikus, a legnagyobb arányban (100%) a macska epithel esetében igazolható egyezés az APT valamint a specifikus IgE és/ vagy Prick teszt pozitivitásában. Jelen vizsgálat eredményeit összefoglalva megállapítható, hogy a felnőtt AD

populációban mind a környezeti kontakt mind az aeroallergén szenzibilizáció jelentős mértékű. AD tüneteinek fellobbanásakor kontakt provokáló faktor szerepe mindig megfontolandó és kivizsgálandó. A környezeti kontakt allergénekre a felnőtt AD nők nagyobb arányban szenzibilizálódnak, mint a férfiak, míg aeroallergének esetében a két nem szenzibilizáltsága szinte azonos mértékű. Az egyes alcsoportokat tekintve, a környezeti kontakt allergénekre az intrinsic nők, míg az aeroallergénekre az extrinsic férfiak szenzibilizálódnak inkább. Az egyes életkori csoportokban eltérő expozíciós lehetőségek miatt AD populáció környezeti kontakt allergén szenzibilizáltságának felmérésekor a vegyes életkorú csoportok vizsgálatát nem javasoljuk. Felnőtt AD populációnkban a leggyakoribb környezeti kontakt allergének a nikkel és a higanyvegyületek, melyhez az extrinsic csoportban a lanolin is csatlakozik. Felnőtt AD betegeink körében aeroallergének közül a háziporatka szenzibilizáció a leggyakoribb, a kutyaepithel pedig a legritkább. Legnagyobb arányban a poratkák releváns allergének. Az állati epithelek közül a macska epithel nagyobb jelentőségű, mint a kutya epithel. Az Atopy Patch Teszt leolvasása a 7. napig szükséges. A környezeti kontakt allergének és az aeroallergének vizsgálatára használt tesztek felnőtt AD betegeknél a rutin diagnosztika hasznos és informatív vizsgálati módszerei, melyeket a kezelés során és a prevencióban is sikerrel alkalmazhatunk.

70

9. Összefoglalás Kontakt provokáló faktorok szerepe felnőttkori atópiás dermatitisben Háttér: A növekvő prevalenciájú atópiás dermatitis (AD) felnőttkori formájában a környezeti kontakt és aeroallergének ismert és gyakori provokációs faktorok. Célkitűzés: A környezeti kontakt allergén illetve aeroallergén szenzibilizáció arányának, a jellemző allergének, valamint azok relevanciájának felmérése egy 65 fős (47 nő, 18 férfi) felnőtt AD beteganyagon, az intrinsic és extrinsic AD betegcsoportok jellegzetességeit kiemelve. Módszer: A szenzibilizáció felmérése epicutan standard környezeti sor, inhalatív atopy patch teszt (APT), Prick teszt segítségével történt, szérum össz. IgE és specifikus IgE vizsgálatokkal kiegészítve. Eredmények: A betegek közül 15 került az intrinsic, 50 az extrinsic csoportba. Környezeti kontakt allergénekre a betegek 49%-ában (54% extrinsic, 33% intrinsic csop.) mutatható ki szenzibilizáció (relevancia: 44%). Releváns allergének: pix, thiomersal, lanolin, fragrance mix I., nikkel, jod chlorhyrdoxyquin, benzoesav, propolisz és paraben. Atopy patch teszttel késői pozitivitás 37%-ban igazolható (7% intrinsic, 46% extrinsic csop.). A leggyakoribb szenzibilizáló aeroallergén a poratka (relevancia: 94%). Az extrinsic csoportban az APT pozitív betegek több, mint 70%-a poratka, több mint 40%-uk pollen, több mint negyedük macskaepithel pozitív. Kutya epithel 2 esetben pozitív APT-ben. Extrinsic AD-ben az APT pozitivitások 71%-ában igazolható korreláció az APT és a specifikus IgE eredmények és /vagy Prick tesztek között, leggyakrabban (100%) a macska epithelnél. Az APT pozitív betegek 37%ában jelentkezett új pozitív teszt reakció 72 órán túl. Konklúzió: Felnőtt AD populációban a környezeti kontakt és az aeroallergén szenzibilizáció is jelentős. Vizsgálatunk az egyetlen nagy létszámú, 18 éven felüli felnőtt AD populáción készült felmérés, melyben környezeti kontakt és aeroallergéneket ugyanazon személyeken egy időben teszteltek. A tesztelt aeroallergének száma (10) a korábbi közleményekhez képest kiemelkedően magas. A vizsgálat egyedülálló a felnőtt intrinsic és extrinsic AD csoportok környezeti kontakt és aeroallergén szenzibilizáltsági arányának és jellemzőinek összevetésében. A környezeti kontakt és aeroallergének vizsgálatára használt tesztek felnőtt AD betegeknél a rutin diagnosztika hasznos és informatív vizsgálati módszerei. kulcsszavak: felnőttkori atópiás dermatitis, extrinsic, intrinsic, aeroallergén, környezeti kontakt allergén, atopy patch teszt 71

The role of contact provoking factors in adult atopic dermatitis Background: The increasing number of adult atopic dermatitis (AD) cases observed in the last years has turned the attention to ascertaining factors eliciting skin symptoms. Of these, great importance is attached to environmental contact allergens (ECA) and aeroallergens (AA), but there are only a few investigations focusing on adult AD population. Aim of the study was to study the sensitivity rate, the common and relevant ECA and AA of adult AD patients divided into intrinsic and extrinsic groups. Methods: A total number of 65 adult AD cases (47 women and 18 men) over 18 years were included in the study. ECA and AA were examined with Atopy Patch Test (APT) and epicutaneous standard tests, which were supplemented by Prick tests and in vitro allergy tests. Results: 15 AD patients were classified into the intrinsic, 50 into the extrinsic group. The hypersensitivity to ECA was 49% (intrinsic:33% extrinsic:54%). The detected allergen was relevant in 44%. Relevant allergens were wood tar, thiomersal, lanalcolum, fragrance mix I., nickel, jod chlorhyrdoxyquin, benzoic acid, propolis and paraben. We detected AA hypersensitivity in 37% of the patients (intrinsic:7%, extrinsic:46%). Most common AA are house dust mites. In extrinsic AD more than 70% of the APT positive patients are sensitized to house dust mite (relevant 94%), more than 40% to pollen (relevant 40%) and more than 25% to cat epithel (relevant 66.6%) Dog epithel positivity was detected in 2 cases (1 relevant). Multiplex positivity by APT, specific IgE tests and/or Prick tests was shown in 71% of the APT positivities in extrinsic group, mostly by cat epithel (100%). We detected in 37% of the APT –positive patients new positive test reactions in 96 hours or on day 7. Conclusion: Contact sensitization to ECA and to aeroallergens is remarkable in adult AD. The present study is the only one in the literature which examined the sensitivity rates, typical ECA and aeroallergens in adult atopics at the same time. The number of the tested aeroallergens (10) is high compared to previous reports. The present study is unique in comparison of the environmental contact and aeroallergen sensitivity rate of intrinsic and extrinsic AD patients. Key words: adult atopic dermatitis, intrinsic, extrinsic, aeroallergen, contact environmental allergen, atopy patch test

72

10. Irodalomjegyzék 1. Abramovits W. (2005) Atopic dermatitis. J Am. Acad Dermatol, 53: 86-93. 2. Bakos N, Mészáros Cs, Hunyadi J. (1997) Prognosztikai faktorok atópiás dermatitisben. Bőrgyógy és Vener Szle, 3: 119-124. 3. Küster W, Petersen M, Christophers E, Goos M, Sterry W. (1990) A family study of atopic dermatitis. Arch Dermatol Res, 282: 98-102. 4. Schäfer T. (2008) The impact of allergy on atopic eczema from data from epidemiological studies. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 8: 418-422. 5. Bodner C, Anderson WJ, Reid TS, Godden DJ (2000) Childhood exposure to infection and risk of adult onset wheeze and atopy. Thorax, 55: 383-387. 6. Graham-Brown RAC. (2001) Atopic dermatitis: Prediction, expectations and outcomes. J Am Acad Dermatol, 45:61-63. 7. Leung DYM., Bieber T. (2003) Atopic dermatitis. Lancet, 361: 151-160. 8. Levy RM, Gelfand JM, Yan AC. (2003) The epidemiology of atopic dermatitis. Clin Dermatol, 21, 109-115. 9. Nnouroka EN. (2004) Current epidemiology of atopic dermatitis in south-eastern Nigeria. Int J Dermatol, 43: 739-744. 10. Fritsch P, Burgdorf W, Murphy G, Ring J. (2006) EDF White Book – Skin diseases in Europe. Eur J Dermatol, 16:456-461. 11. Schneider I, Sebők B.: Atópiás dermatitis. Medicina (2005) Budapest 12.

Simpson BM, Custovic A, Simpson A, Hallam CL, Walsh D, Marolin H,

Campbell J, Woodcock A. (2001) NAC Manchester Asthma and Allergy Study: risk factors for asthma and allergic disorders in adults. Clin Exp Allergy, 31: 391-399. 13. Temesvári E. (1994) Atópiás dermatitis, teóriák és terápiás lehetőségek Magyar Belorvosi Archívum, 5: 401-403. 14. Cork, MJ, Robinson DA, Vasilopoulos Y, Ferguson A, Moustafa M, MacGowan A, Duff GW, Ward SJ, Tazi-Ahnini R. (2006) New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: Gene-environment interactions. J Allergy Clin Immunol, 118:3-21. 15. Bannister MU, Freeman S. (2000) Adult-onset atopic dermatitis. Austr J Dermatol, 41: 225-228.

73

16. Folster–Holst R, Pape M, Buss YL, Christophers E, Weichental M. (2006) Low prevalence of the intrinsic form of atopic dermatitis among adult patients. Allergy, 61: 629-632. 17. Ingordo V, D’Andria G, D’Andria C. (2003) Adult-onset atopic dermatitis in a patch test population. Dermatology, 206: 197-203. 18. Muto T, Hsieh SD, Sakurai Y, Yoshinaga H, Suto H, Okumura K. (2003) Prevalence of atopic dermatitis in Japanese adults. Br J Dermatol, 148, 117-121. 19. Oranje AP, de Waard-van der Spek FB. (2002) Atopic dermatitis: review 2000 to 2001. Curr Op Ped, 14: 410-413. 20. Ozkaya E.(2005) Adult onset atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol, 52: 579582. 21. Fischer S, Ring J, Abeck D. (2003) Atopisches Ekzem: Provokationsfaktoren und Möglichkeiten ihrer wirkungsvollen Reduktion bzw. Elimination. Hautarzt, 54:914924. 22. Roll A, Cozzio A, Fischer B, Schmidt-Grendelmeier P. (2004) Microbial colonization and atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 4: 373-378. 23. Schultz-Larsen F, Hanifin JM. (2002) Epidemiology of atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am, 22: 1-24. 24. Sugiura H, Umemoto N, Deguchi H, Murata Y, Tanaka K, Sanai T, Omoto M, Uchiyama M, Kiriyama T, Uehara M. (1998) Prevalence of childhood and adolescent atopic dermatitis in a Japanese population: comparison with the disease frequency examined 20 years ago. Acta Derm Veneorol, 78: 293-294. 25. Herd RM, Tidman MJ, Prescott RJ, Hunter JA. (1996) Prevalence of atopic ekzema in the communitiy: the Lothian atopic dermatitis study. Br J Dermatol, 135: 18-19. 26. Vichyanond P, Sunthornchart S, Singhirannusorn V, Ruangrat S, Kaewsomboon S, Visitsunthorn N. (2002) Prevalence of asthma, allergic rhinitis and eczema among university students in Bankok. Respir Med, 96: 34-38. 27. Wüthrich B.(1994) Atopic dermatitis. Ther Umsch, 51: 45-54. 28. Wüthrich B. (1999) Clinical aspects, epidemiology, and prognosis of atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol, 83: 464-470. 29. Sandström MH, Faergemann J. (2004) Prognosis and prognostic factors in adult patients with atopic dermatitis: a long term follow-up questionnaire study. Br J Dermatol, 150: 103-110. 74

30. Hussain I, Smith J. (2003) Evidence for the transmissibility of atopy. Chest, 124: 1968-1974. 31. Tay Y K, Khoo BP, Goh CL. (1999) The profile of atopic dermatitis in a tertiary dermatology outpatient clinic in Singapore. Int J Dermatol, 38: 689-692. 32. Williams HC. (2000) Epidemiolgy of atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol, 25: 522-529. 33. Krause TG, Koch A, Friborg J, Poulsen LK, Kristensen B, Melbye M. (2002) Frequency of atopy in the Arctic in 1987 and 1998. Lancet, 360: 691-692. 34. Lammintausta K, Kalimo K, Raitala R. (1991) Prognosis of atopic dermatitis. A prospective study in early adulthood. Int J Dermatol, 30: 563-568. 35. Thestrup-Pedersen K. (2000) Clinical aspects of atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol, 25: 535-543. 36. Schmitt J, Bauer A, Meurer M. (2008) Atopisches Ekzem im Erwachsenenalter. Hautarzt, 59:841-850. 37. Tanei R, Katsouka K. (2008) Clinical analyses of atopic dermatitis in the aged. J Dermatol, 35:562-569. 38. Deguchi H, Danno K, Sugiura H, Uehara M. (2002) Sun exposure is an aggravating factor responsible for the recalcitrant facial erythema in adult patients with atopic dermatitis. Dermatology, 204, 23-28. 39. Kato H, Sugita T, Ishibashi Y, Nishikawa A. (2006) Detection and quantification of specific IgE antibodies against eight Malassezia species in sera of patients with atopic dermatitis by using an enzyme-linked immunosorbent assay. Microbiol Immunol, 50: 851-856. 40. Sandström MH, Faergemann J. (2006) Atopic dermatitis in adults: does is disappear with age? Acta Derm Venereol, 86: 135-139. 41. Tada J, Yamasaki H, Toi Y, Akiyama H, Arata J. (1999) Is the face and neck pattern of atopic dermatitis in Japan a special variant? Am J Cont Derm, 10: 7-11. 42. Montnemery P, Nihlén U, Göran Löfdahl C, Nyberg P, Svensson A. (2003) Prevalence of self reported ekzema in relation to living enviroment, socio-economic status and respiratory symptoms assessed in a questionnaire study. BMC Dermatol, 3: 4. 43. Gern JE., Readon CL, Hoffjan S, Nicolae D, Li Z, Roberg KA, Neaville WA, Carlson-Dakes K, Adler K, Hamilton R, Anderson E, Gilbertson-White S, Tisler C, Dasilva D, Anklam K, Mikus LD, Rosenthal LA, Ober C, Ganghoon R, Lemanske 75

RF jr. (2004) Effects of dog ownership and genotype on immune development and atopy in infancy. J Allergy Clin Immunol, 113: 307-314. 44. Sheikh A, Strachan DP. (2004) The hygiene theory: fact or fiction? Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg, 12: 232-236. 45. Strachan DP. (2000) Family size, infection and atopy: the first decade of the „hygiene hypothesis. Thorax, 55: 2-10. 46. Breuer K, Haussle S, Kapp A, Werfel T. (2002) Staphylococcus aureus: colonizing features and influence of an antibacterial treatment in adults with atopic dermatitis. Br J Dermatol, 147: 55-61. 47. Breuer K, Wittmann M, Bosche B, Kapp A, Werfel T. (2000) Severe atopic dermatitis is associated with sensitization to staphylococcal enterotoxin B (SEB). Allergy, 55: 551-555. 48. Breuer K, Wittmann M, Kempe K, Kapp A, Mai U, Dittrich-Breiholz O, Kracht M, Mrabet-Dahbis S, Werfel T. (2005) Alpha-toxin is produced by skin colonizing Staphylococcus aureus and induces a T helper type 1 response in atopic dermatitis. Clin Exp Allergy, 35: 1088-1095. 49. Szegedi A, Aleksza M, Irinyi B, Hunyadi J. (2004) Az atópiás dermatitis immunológiai háttere. Bőrgyógy és Vener Szle 3: 133-138. 50. Wedi B, Wieczorek D, Stünkel T, Breuer K, Kapp A. (2002) Staphylococcal exotoxins exert proinflammatory effects through inhibition of eosinophil apoptosis, increased surface antigen expression (CD11b, CD45, CD54, and CS69) and enhanced cytokine activated oxidative burst, thereby triggering allergic inflammatory reactions. J Allergy Clin Immunol, 109: 477-484. 51. Kalyoncu AF, Stalenheim G. (1993) Survey on the allergic status in a Turkish population in Sweden. Allergol. Immunopathol, 21: 11-14. 52. Burrel-Morris CE, La Grenade L, Williams HC. (1997) The prevalence of atopic dermatitis in black Caribbean children in London and Kingston, Jamaica. Br J Dermatol, 137: 22. 53. Fischer AA. (1996) Nonallergic „itch” and „prickly” sensation to wool fibers in atopic and nonatopic persons. Cutis, 58: 323-324. 54. Garnsworthy RK, Gully RL, Kenins P, Mayfield RJ, Westerman RA. (1988) Identification of the physical stimulus and the neural basis of fabric evoked prickle. J Neurophysiol, 59: 1083-1097.

76

55. Breuer K, Kapp A, Werfel T. (2003) The impact of food allergy in patients with atopic dermatitis. Hautarzt, 54: 121-129. 56. Reekers R, Busche M, Wittmann M, Kapp A, Werfel T. (1999) Birch pollenrelated food trigger atopic dermatitris in patients with specific cutaneous T-cell responses to birch pollen antigens. J Allergy Clin Immunol, 104: 466-472. 57. Werfel T, Breuer K. (2004) Role of food allergy in atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 4: 379-385. 58. Worm M, Forschner K, Lee HH, Roehr CC, Edenharter G, Niggeman B, Zuberbier T. (2006) Frequency of atopic dermatitis and relevance of food allergy in adults in Germany. Acta Derm Venereol, 86: 119-122. 59. Kilpeläinen M, Koskenvuo M, Helenius H, Terho EO. (2002) Stressful life events promote the manifestation of asthma and atopic diseases. Clin Exp Allergy, 32: 256263. 60. Timonen M, Jokelainen J, Hakko H. (2003) Atopy and depression: results from the Northern Finland 1966 Birth Cohort Study. Molecular Psychiatry, 8: 738-744. 61. Raap U, Werfel T, Jaeger B, Schmid-Ott G. (2003) Atopic dermatitis and psychological stress. Hautarzt, 54, 925-929. 62. Möhrenschlager M, Darsow U, Schnopp C, Ring J. (2006) Atopic eczema: what’s new? JEADV 20, 503-513. 63. Kemmet D, Tidman MJ. (1991) The influence of the menstrual cycle and pregnancy on atopic dermatitis. Br J Dermatol, 125: 59-61. 64. Novak N, Bieber T. (2003) Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. J Allergy Clin Immunol , 114:252-262. 65. Beltrani V, Hanifin J. (2002) Atopic dermatitis, house dust mites and patch testing. Am J Cont Derm, 13: 80-82. 66. Darsow U, Ring J. (2003) Atopie Patch Test. Atopisches Ekzem und Allergie. Hautarzt, 54: 930-936. 67. Oldhoff JM, Bihari IC, Knol EF, Bruijnzeel- Komen CAFM, Bruin-Weller MS. (2004) Atopy patch test in patients with atopic eczema/dermatitis syndrome: comparison of petrolatum and aqueous solution as a vehicle. Allergy, 59: 451-456. 68. Weissenbacher S, Bacon T, Targett D, Behrendt H, Ring J, Darsow U. (2005) Atopy patch test-reproducibility and elicitation of itch in different application sites. Acta Derm Venereol, 85: 147-151.

77

69. Giusti F, Seidenari S. (2004) Reproducibility of atopy patch tests with Dermatophagoides: study on 85 patients with atopic dermatitis. Cont Derm, 50: 1821. 70. Samochocki Z, Owczarek W, Zabielski S. (2006) Can atopy patch test with aeroallergens be an additional diagnostic criterion for atopic dermatitis? Eur J Dermatol, 16:151-154. 71. Akhavan A, Cohen SR. (2003) The relationship between atopic dermatitis and contact dermatitis. Clin Dermatol, 21: 158-162. 72. Cronin E, Bandmann HJ Calnan CD, Fregert S, Hjorth N, Magnusson B, Maibach HI, Malten K, Meneghini CL, Pirila V, Wilkinson DS (1970) Contact dermatitis in the atopic. Acta Derm Vener, 50:183-187. 73. Klas PA, Corey G, Storrs FJ, Chan SC, Hanifin JM. (1996) Allergic and irritant patch test reactions and atopic disease. Cont Derm, 34: 121-124. 74. Belhadjali H, Mohamed M, Youssef M, Mandhouj S, Chakroun M, Zili J. (2008) Contact sensitization in atopic dermatitis: results of a prospective study of 89 cases in Tunisia. Cont Derm, 58: 188-189. 75. Cserhalmi P, Becker K, Temesvári E, Horváth A. (1996) Allergiás szenzibilizáció atópiás dermatitisben. Bőrgyógy és Venerol Szle, 72: 221-224. 76. Fisher’s Contac Dermatitis 6th Edition (szerk: Robert L. Rietschel, Joseph F Fowler) BC Decker Inc Hamilton, Ontario 2008. 1-30. 77. Lammintausta K, Kalimo K, Fagerlund VL. (1992) Patch test reactions in atopic patients. Cont Derm, 26:234-240. 78. Lever R, Forsyth A. (1992) Allergic contact dermatitis in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol, 176:95-98. 79. Mäkelä L, Lammintausta K, Kalimo K. (2007) Contact sensitivity and atopic dermatitis: association with prognosis, a follow-up study in 801 atopic patients. Cont Derm, 56:76-80. 80. Simpson EL, Basco M, Hanifin J. (2003) A cross sectional survey of complementary and alternative medicine use in patients with atopic dermatitis. Am J Cont Derm, 14: 144-147. 81. Baron SE, Goodwin RG, Nicolau N, Blackford S, Goulden V. (2005) Use of complementary medicine among outpatients with dermatologic conditions within Yorkshire and South Wales, United Kingdom. J Am Acad Dermatol, 52: 589-594.

78

82. Maintz L., Novak N. (2007) Getting more and more complex: the pathophysiology of atopic eczema. Eur J Dermatol, 17:267-283. 83. Hudson TJ. (2006) Skin barrier function and allergic risk. Nat Genet, 38:399-400. 84. Walley AJ, Chavanas S, Moffatt MF, Esnouf RM, Ubhi B, Lawrence R, Wong K, Abecasis GR, Jones EZ, Harper JI, Hovnanian A, Cookson WO. (2001) Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease. Nat Genet, 29: 175-178. 85. Kato A, Fukai K, Oisho N, Hosomi N, Murakami T, Ishii M. (2003) Association of SPINK5 gene polymorphism with atopic dermatitis in the Japanese population. Br J Dermatol 148:665-669. 86. Hanifin JM. (2009): Evolving concepts of pathogenesis in atopic dermatitis and other eczemas. J Invest Dermatol, 129: 320-322 87. Irvine AD, McLean WH. (2006) Breaking the (un)sound barrier: fillagrin is a major gene for atopic dermatitis. J Invest Dermatol, 126: 1200-1202. 88. Howell MD, Kim BE, Gao P, Grant AV, Boguniewiecz M, Debenedetto A, Schneider L, Beck LA, Barnes KC, Leung DY. (2007) Cytokine modulation of atopic dermatitis fillagrin skin expression. J Allergy Clin Immunol, 120:150-155. 89. Brown SJ, Irvine AD. (2008) Atopic eczema and the fillagrin story. Semin Cutan Med Surg, 27:128-137. 90. Hanifin JM, Rajka G. (1980) Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol, 92: 44-47. 91. Darsow U, Laifaoui J, Kerschenlohr K, Wollenberg A, Przybilla B, Wütrich B, Borelli S Jr, Giusti F, Seidenari S, Drzimalla K, Simon D, Disch R, Borelli S, Devillers AC, Oranje AP, De Raeve L, Hachem JP, Dangoisse C, Blondeel A, Song M, Breuer K, Wulf A, Werfel T, Roul S, Taieb A, Bolhaar S, Bruijnzeel-Koomen C, Bronnimann M, Braathen LR, Didierlaurent A, Andre C, Ring J. (2004) The prevalence of positive reactions in the atopy patch test with aeroallergens and food allergens in subjects with atopic eczema: a European multicenter study. Allergy, 59: 1318-1325. 92. Darsow U, Ring J. (2000) Airborne and dietary allergens in atopic eczema: a comprehensive review of diagnostic tests. Clin Exp Dermatol, 25:544-551. 93. Darsow U, Ring J. (2005) Atopie Patch Test mit Aeroallergenen und Nahrungsmittel. Hautarzt, 56:1133-1140.

79

94. Darsow U, Vieluf D, Ring J. (1995) Atopy patch test with different vehicles and allergen concentrations: An approach to standardization. J Allergy Clin Immunol, 95:677-684. 95. Kuljanac I, Milavec-Puretic V. (2006) Atopy patch test with Dermatophagoides Pteronyssinus (Dp1) in atopic dermatitis patients. Coll Antropol, 30:181-183. 96. Ingordo V, D’Andria G, D’Andria C, Tortora A. (2002) Results of atopy patch tests with house dust mites in adults with „intrinsic” and „extrinsic” atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol, 16: 450-454. 97. Wütrich B, Schmid-Grendelmeier P. (2003) The atopic eczema/dermatitis syndrome. Epidemiology, natural course, and immunology of the IgE-associated („extrinsic”) and the nonallergic („intrinsic”) AEDS. J Investig Allergol Clin Immunol, 13: 1-5. 98. Jeong CW, Ahn KS, Rho NK, Park YD, Lee DY, Lee JH, Lee ES, Yang JM.(2003) Differential in vivo cytokine mRNA expression in lesional skin of intrinsic vs. extrinsic atopic dermatitis patients using semiquantitative RT-PCR. Clin Exp Allergy, 33:1717-1724. 99. Kerschenlohr K, Decard S, Przybilla B, Wollenberg A. (2003) Atopy patch test reactions show a rapid influx of inflammatory dendritic epidermal cells in patients with extrinsic atopic dermatitis and patients with intrinsic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 111:869-874. 100. Novak N, Kruse S, Kraft S, Geiger E, Kluken H, Fimmers R, Deichmann KA, Bieber T. (2002) Dichotomic nature of atopic dermatitis reflected by combined analysis of monocyte immunophenotyping and single nucleotide polymorphism of the interleukin-4/interleukin -13 receptor gene: the dichotomy of extrinsic and intrinsic atopic dermatitis. J Invest Dermatol, 119: 870-875. 101. Oppel T, Schuller E, Gunther S, Moderer M, Haberstok J, Bieber T, Wollenberg A. (2000) Phenotyping of epidermal dendritic cells allows the differentiation between extrinsic and intrinsic forms of atopic dermatitis. Br J Dermatol, 143: 1193-1198. 102. Rho NK, Kim WS, Lee DY, Lee JH, Yang JM. (2004) Immunophenotyping of inflammatory cells in lesional skin of the extrinsic and intrinsic types of atopic dermatitis. Br J Dermatol, 151: 119-125. 103. Dai YS. (2007) Allergens in atopic dermatitis. Clinic Rev Allerg Immunol, 33: 157-166.

80

104. Grewe M, Walther S, Gyufko K, Czech W, Schopf E, Krutmann J. (1995) Analysis of the cytokine pattern expressed in situ inhalant allergen patch test reakctions of atopic dermatitis patients. J Invest Dermatol, 105: 407-410. 105. Thepen T, Langeveld-Wildschut EG, Bihari IC, van Wichen DF, van Reijsen FC, Muddle GC, Bruijnzeel- Komen CA (1996) Biphasic response against aeroallergen in atopic dermatitis showing a swich from initial Th2 response to a Th1 response in situ: an immunocytochemical study. J Allergy Clin Immunol, 97: 828837. 106. Akdis M, Trautmann A, Klunker S, Daigle I, Kucuksezer UC, Deglmann W, Disch R, Blaser K, Akdis CA. (2003) T helper (Th) 2 predominance in atopic diseases is due to preferential apoptosis of circulating memory/effector TH1 cells. FASEB J, 17: 1026-1035. 107. Grewe M, Bruijnzeel-Koomen CA, Schöpf E, Thepen T, Langveld-Wildschut AG, Krutmann J. (1998) A role for Th1 and Th2 cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis. Immunol Today, 19: 359-361. 108. Schneider I. (2006) Az atópiás dermatitis kialakulásában szerepet játszó tényezők, a betegség kóroktana. Bőrgyógy és Venerol Szle, 2: 55-58. 109. Maurer D, Ebner C, Reininger B, Fiebiger E, Kraft D, Kinet JP, Stingl G. (1995) The high affinity IgE receptor mediates IgE dependent allergen presentation. I Immunol 154: 6285-6290. 110. Lammintausta K, Kalimo K. (1990) Nickel sensitivity and the course of atopic dermatitis in adulthood. Cont Derm, 22: 144-147. 111. de Groot AC. (1990) The frequency of contact allergy in atopic patients with dermatitis. Cont Derm, 22:273-277. 112. Nilsson EJ, Knuttson A.(1995) Atopic dermatitis, nickel sensitivity and xerosis as risk factors for hand eczema in women. Cont Derm, 33: 401-406. 113. Yokozeki H, Takayama K, Katayama I, Niohioka K. (2006) Japanese cedar pollen as an exacerbation factor in atopic dermatitis: results of atopy patch testing and histological examination. Acta Derm Venereol 86:148-151 114. Akyol A, Boyvat A, Peksari Y,Gürgey E. (2005) Contact sensitivity to standard series allergens in 1038 patients with contact dermatitis in Turkey. Cont Derm, 52:333-337.

81

115. Dotterud LK, Smith-Sivertsen T. (2007) Allergic contact sensitisation in the general adultpopulation: a population –based study from Northen Norvay. Cont Derm, 56:10-15. 116. Heine G, Schnuch A, Uter W, Worm M.(2004) Frequency of contact allergy in German children and adolescents patch tested between 1995 and 2002: results from the Information Network of Departments of Dermatology and the German Contact Dermatitis Research Group. Cont Derm, 51:111-117. 117. Lindberg M, Edman B, Fischer T, Stenberg B. (2007) Time trend sin Swedish patch test data from 1992 to 2000. A multi-centre study based on age- and sexadjusted results of the Swedish standard series. Cont Derm, 56:205-210. 118. Nguyen SH, Dang TP, MacPherson C, Maibach H, Maibach HI. (2008) Prevalence of patch test results from 1970 to 2002 in a multi centre population in North America (NACDG). Cont Derm, 58:101-106. 119. Pontoppidan Thyssen J, Linneberg A, Menné T, Duus Johansen J. (2007) The epidemiology of contact allergy in the general population - prevalence and main findings. Cont Derm, 57:287-299. 120. Schäfer T, Böhler E, Ruhdorfer S, Weigl L, Wessner D, Filipiak B, Wichmann HE, Ring J. (2001) Epidemiology of contact allergy in adults. Allergy, 56:1192-1196. 121. Schnuch A, Uter W, Geier J, Gefeller O. (2002) Epidemiology of contact allergy : an estimation of morbidity employing the clinical epidemiology and drug utilisation research (CE-DUR) approach. Cont Derm, 47:32-39. 122. Thyssen JP, Linneberg A, Menné T, Johansen JD. (2007) The epidemiology of contact allergy in the general population - prevalence and main findings. Cont Derm, 57:287-299. 123. Giordano-Labadie F, Rancé F, Pellegrin F, Bazex J, Dutan G, Schwarze HP. (1999) Frequency of contact allergy in children with atopic dermatitis of a prospective study of 137 cases. Cont Derm, 40:192-195. 124. LeCoz CJ, Lefebvre C, Keller E, Grosshans (2000) Allergic contact dermatitis by skin painting (pseudotattooing) with black henna a mixture of henna and Pphenylendiamine and its derivates. Arch Dermatol, 136:1515-1517. 125. White JML, Gilmour NJ, Jeffries D, Duangdeeden I, Kullavanijaya P, Basketter DA, Mc Fadden JP (2007) A general population from Thailand: incidence of common allergenes with emphasis on para-pheylenediamine. Clin Exp Allergy, 37:1848-1853.

82

126. Herbst RA, Uter W, Pirker C, Geier J, Frosch PJ. (2004) Allergic and nonallergic periorbital dermatitis: patch test results of the Information Network of the Departments of Dermatology during a 5 year period. Cont Derm, 51: 13-19. 127. Cronin E, McFadden JP. (1993) Patients with atopic eczema do become sensitized to contact allergens. Cont Derm, 28: 225-228. 128. Magnusson B, Fregert S, Hjort N. (1969) Routine patch testing. Correlations of reactions to the site of dermatitis and the history of the patient. Acta Derm Venerol, 49:556-563. 129. Marghescu S. (1985) Patch test reactions in atopic dermatitis. Acta DermatoVenerologica, 114:113-116. 130. Brasch J, Schnuch A, Uter W. (2003) Patch test reaction patterns in patients with a predisposition to atopic dermatitis. Cont Derm, 49:197-201. 131. Lisi P, Hansel K. (2001) Atopic dermatitis and contact sensitivity. Ann Ital Dermatol Allergol, 55: 109-112. 132. Maeda K, Yamamoto K, Tanaka Y, Anan S, Yoshida H. (1992) House dust mite (HDM) antigen in naturally occurring lesions of atopic dermatitis (AD): the relationship between HDM antigen in the skin and HDM antigen-specific IgEantibody. J Derm Sci, 3:73-77. 133. Sharma AD. (2005) Allergic contact dermatitis in patients with atopic dermatitis: A clinical study. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 71:96-98. 134. Duarte I, Terumi Nakano J, Lazzarini R. (1998) Hand eczema: evaluation of 250 patients. Am J Cont Derm, 9:216-223. 135. Huber A, Fartasch M, Diepgen TL, Baurle G, Hornstein OP. (1987) Occurence of contact allergies in atopic eczema. Relation to simultaneously detected atopic markers. Derm Beruf Umwelt, 35: 119-123. 136. Lammintausta K, Kalimo K, Havu VK. (1982) Contact allergy in atopics, who perform wet work in hospital. Derm Beruf Umwelt, 30: 184-188. 137. Nilsson EJ, Mikaelsson B, Andersson S. (1985) Atopy, occupation and domestic work as risk factors for hand eczema in hospital workers. Cont Derm, 13: 216-223. 138. Norris PG, Schofield O, Camp RDR. (1988) A study of the role of dust mite in atopic dermatitis. Br J Dermatol, 118: 435-440. 139. Lisi P, Simonetti S. (1985) Contact sensitivity in children and adults with atopic dermatitis – a chronological study. Dermatologica, 171:1-7.

83

140. Kuljanac I, Knezevic E, Cvitanovic H. (2005) Epicutaneous patch test reactions in atopic dermatitis patients. Acta Dermatoven Croat, 13: 225-227. 141. Kashani MN, Gorouhi F, Behnia F., Nazemi MJ, Dowlati Y, Firooz A.(2005) Allergic contact dermatitis in Iran. Cont Derm, 52:154-158. 142. Rystedt I. (1985) Contact sensitivity in adults with atopic dermatitis in childhood. Cont Derm, 13:1-8. 143. Ring J, Darsow U, Gfesser M, Vieluf D. (1997) The „atopy patch test” in evaluating the role of aeroallergens in atopic eczema. Int Arch Allergy Immunol, 113: 379-383. 144. Holm L, van Hage-Hamsten M, Ohman S, Scheynius A. (1999) Sensitisation to allergens of house-dust mite in adults with atopic dermatitis in a cold temperature region. Allergy, 54: 708-715. 145. Tuft LA. (1949) Importance of inhalant allergen in atopic dermatitis. J Invest Dermatol, 12:211-218. 146. Novak N, Bieber T. (2005) The role of dendritic cell subtypes in the pathophysiology of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol, 53:171-176. 147. van Reijsen FC, Bruijnzeel-Koomen CAFM, Kalthoff FS. (1992) Skin-derived aeroallergen specific T cell clones of Th2 phenotype in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 90:184-192. 148. Sager N, Feldmann A, Schilling G, Kreitsch P, Neumann C. (1992) House dust mite specific T cells in the skin of subjects with atopic dermatitis: frequency and lymphokine profile in the allergen patch test. J Allergy Clin Immunol, 89:801-810. 149. Wollenberg A, Kraft S, Hanau D, Bieber T. (1996) Immunomorphological and ultrastructural characterization of Langerhans cells and a novel, inflammatory dendritic epidermal cell (IDEC) population in lesional skin of atopic eczema. J Invest Dermatol, 106:446-453. 150. Novak N, Valenta R, Bohle B, Laffer S, Haberstok J, Kraft S, Bieber T. (2004) FcepsilonRI engagement of Langerhans cell-like dendritic cells and inflammatory dendritic epidermal cell-like dendritic cells induces chemotactic signals and different T –cell phenothyphes in vitro. J Allergy Clin Immunol, 113:949-957. 151. Gondo A, Saeki N, Tokuda Y. (1986) Challenge reactions in atopic dermatitis after percutaneous entry of mite antigen. Br J Dermatol, 115:485-493. 152. Leung DYM, Boguniewicz M, Howell MD, Nomura I, Hamid QA. (2004) New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest, 113:651-657. 84

153. Leung DYM, Eichenfield LF, Boguniewicz M: Atopic dermatitis in: Freedberg IM és mtsai (szerk): Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine ed 6. New York McGraw-Hill, 2003 Vol. 1 1180-1194. 154. Tanaka Y, Anan S, Yoshida H. (1990) Immunohistochemical studies in mite antigen-induced patch test sites in atopic dermatitis. J Derm Science, 1:361-368. 155. Eyerlich K, Huss-Marp J, Darsow U, Wollenberg A, Foerster S, Ring J, Behrendt H, Traidl-Hoffmann C. (2008) Pollen grains induce a rapid and biphasic eczematous immune response in atopic eczema patients. Int Arch Allergy Immunol, 145:213-223. 156. Rostenberg A., Sulzberger MD. (1937) Some results of patch tests. Arch Dermatol, 35:433-454. 157. Uehara M, Ofuji S. (1976) Patch test reactions to human dander in atopic dermatitis. Arch Dermatol, 112:951-954. 158. Mitchell EB, Crow J, Chapman MD, Jouhal SS, Pope FM, Platts-Mills TA (1982) Basophils in allergen induced patch test sites in atopic dermatitis. Lancet, 1: 127-130. 159. Adinoff AD, Tellez P, Clark RA. (1988) Atopic dermatitis and aeroallergen contact sensitivity. J Allergy Clin Immunol, 81:736-742. 160. Clark RA, Adinoff AD. (1989) Aeroallergen contact can exacerbate atopic dermatitis: patch test as a diagnostic tool. J Am Acad Dermatol, 21:863-869. 161. Capristo C, Romei I, Boner AL. (2004) Environmental prevention in atopic eczema dermatitis syndrome (AEDS) and asthma: avoidance of indoor allergens. Allergy, 78:53-60. 162. Czarneczka-Operacz M, Bator-Wegner M, Silny W. (2005) Atopy patch test reaction to airborne allergens in the diagnosis of atopic dermatitis. Acta Dermatovenerol Croat, 13:3-16. 163. Darsow U, Vieluf D, Ring J. (1999) Evaluating the relevance of aeroallergen sensitization in atopic eczema with the atopy patch test: a randomized, double-blind multicenter study. J Am Acad Dermatol, 40:187-193. 164. Darsow U, Vieluf D, Ring J. (1996) The atopy patch test: an increased rate of reactivity in patients who have an air-exposed pattern of atopic eczema. Br J Dermatol, 135:182-186. 165. Ingordo V, Dalle Nogare R, Colecchia B, D’Andria C. (2004) Is the atopy patch test with house dust mites specific for atopic dermatitis? Dermatology, 209: 276-283. 85

166. Goon A, Leow YH, Chan YH, Ng SK, Goh CL. (2005) Atopy patch testing with aeroallergens in patients with atopic dermatitis and controls in Singapore. Clin Exp Dermatol, 30:627-631. 167. Imayama S, Hashizume T, Miyahara H, Tanahashi T, Takeishi M, Kubota Y, Koga T, Hori Y, Fukuda H. (1992) Combination of patch test and IgE for dust mite antigens differentiates 130 patients with atopic dermatitis into four groups. J Am Acad Dermatol, 27:531-538. 168. Niggemann B, Reibel S, Wahn U. (2000) The atopy patch test (APT) – a useful tool for the diagnosis of food allergy in children with atopic dermatitis. Allergy, 55:281-285. 169. Voorst Vader PC, Lier JG, Woest TE, Coenraads PJ, Nater JP. (1991) Patch tests with house dust mite antigens in atopic dermatitis: methodological problems. Acta Derm Venereol, 71:301-305. 170. Darsow U, Ring J. (2002) Atopic eczema, allergy and the atopy patch test. Allergy Clin Immunol Int, 14:170-173. 171. Devos SA, Van der Valk PGM (2002) Epicutaneous patch testing. Eur J Dermatol, 12:506-514. 172. Deleuran M, Ellingsen AR, Paludan K, Schou C, Thestrup-Pedersen K. (1998) Purified Derp1 and p2 patch test sin patients with atopic dermatitis: evidence for both allergenicity and proteolytic irritancy. Acta Derm Venereol, 78:241-243. 173. Darsow U, Behrendt H, Ring J. (1997) Germinae pollen as trigger factors of atopic eczema: evaluation of diagnostic measures using the atopy patch test. Br J Dermatol, 137:201-207. 174. Manzini BM, Motolese A, Donini M, Seidenari S. (1995) Contact allergy to Dermatophagoides in atopic dermatitis patients and healthy subjects. Cont Derm, 33:243-246. 175. Samochoczki Z, Owzarek W, Rujna P, Raczka A. (2007) Hypersensitivity to aeroallergens in adult patients with atopic dermatitis develops to the different immunological mechanism. Eur J Dermatol, 17:520-524. 176. Cabon N, Ducombs G, Mortureux P, Perromat M, Taïeb A. (1996) Contact allergy to aeroallergens in children with atopic dermatitis: comparison with allergic contact dermatitis. Cont Derm, 35:27-32. 177. Boralevi F, Hubiche T, Léauté-Labréze C, Saubusse E, Fayon M, Roul S, Maurice-Tison S, Taïeb A. (2008) Epicutaneous aeroallergen sensitization in atopic 86

dermatitis infants – determining the role of epidermal barrier impairment. Allergy, 63:205-210. 178. Wananukul S, Huiprasert P, Pongprasit P.(1993) Eczematous skin reaction from patch testing with aeroallergens in atopic children with and without atopic dermatitis. Pediatr Dermatol, 10:209-213. 179. Bruynzeel-Koomen CA, Van Wichen DF, Spry CJ, Venge P, Bruynzeel PL (1988) Active participation of eosinophils in patch test reactions to inhalant allergens in patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol, 118:229-238. 180. Beck HI, Korsgaard J. (1989) Atopic dermatitis and house dust mite. Br J Dermatol, 120: 245-251. 181. Ayala F, Fabbrocini G, Bacchilega R, Berardesca E, Caraffini S, Corazza M, Flori ML, Francalanci S, Guarrera M, Lisi P, Santucci B, Schena D, Suppa F, Valsecchi R, Vincenzi C, Balato N. (2003) Eyelid dermatitis: an evaluation of 447 patients. Am J Cont Derm, 14: 69-74. 182. Gutgesell C, Heise S, Seubert S, Seuber A., Domhof S., Brunner E., Neumann C. (2001) Double-blind placebo controlled house dust mite controll measures in adult patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol, 145:70-74. 183. Ring J, Kunz B, Bieber T, Vieluf D, Przybilla B (1989) The „atopy patch test” with aeroallergens in atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 82:195. 184. Skoet R, Olsen J, Mathiesen B, Iversen L, Duus Johansen J, Agner T. (2004) A survey of occupational hand eczema in Denmark. Contact Dermatitis, 51: 159-166. 185. deMeer G, Toelle BG, Ng K, Tovey E, Marks GB (2004) Presence and timing of cat ownership by age 18 and the effect on atopy and asthma at age 28. J Allergy Clin Immunol, 113: 433-438 . 186. Susitaival P, Kirk JH, Schenker MB. (2003) Atopic symptoms among California veterinarians. Am J Ind Med, 44: 166-171. 187. Mungan D, Sin BA, Celik G. (2001) Atopic status of an adult population with active tuberculosis. Allergy Asthma Proc, 22, 87-91. 188. Rasanen L, Reunala T, Lehto M, Virtanen E, Arvilommi H. (1992) Immediate and delayed hypersensitivity reaction to birch pollen in patients with atopic dermatitis. Acta Derm Venereol, 72: 193-196. 189. Oyama K. (1993) Cutaneous late-phase reaction to environmental antigen in patients with atopic dermatitis. Dermatology, 187:182-185.

87

11. Saját publikációk jegyzéke A disszertációhoz kapcsolódó közlemények: Külföldi folyóiratban: 1.

Pónyai Gy, Hidvégi B, Németh I, Sas A, Temesvári E, Kárpáti S. (2008) Contact and aeroallergens in adulthood atopic dermatitis. JEADV, 22:1346-1355. IF: 1.437

2.

Temesvári E, Pónyai Gy,. Németh I, Hidvégi B, Sas A, Kárpáti S. (2009) Periocular dermatitis: a report of 401 patients. JEADV, 23: 124-128. IF: 1.437

Hazai folyóiratban: 1.

Pónyai Gy, Temesvári E. (2006) Az atópiás dermatitis kezelése. Praxis, 15: 43-48.

2.

Temesvári E, Pónyai Gy, Németh I, Hatvani Zs, Kárpáti S. (2006) Kontakt szenzibilizáció gyermekkorban. Bőrgyógy és Vener Szle, 82: 205-216.

3.

Pónyai Gy, Temesvári E, Kárpáti S. (2007) Atópiás dermatitis felnőttkorban: epidemiológia, klinikai jellemzők, provokáló és prognosztikai faktorok. Orv Hetil, 148:21-26.

4.

Pónyai Gy. (2008) Alternatív terápiák hatékonysága felnőttkori atópiás dermatitisben. Bőrgyógy és Vener Szle, 84: 45-53.

5.

Pónyai Gy, Kiss D, Németh I, Temesvári E. (2008) Élelmiszerekkel kapcsolatos

adverz reakciók felnőttkori atópiás dermatitisben. Bőrgyógy és Vener Szle, 84:108-115.

88

A disszertációtól független közlemények: Külföldi folyóiratban 1. Pónyai Gy, Kárpáti S, Ablonczy É, Temesvári E, Horváth A. (1999) Benign faamilial chronic pemphigus (Hailey-Hailey) provoked by contact sensitivity in 2 patients. Cont Derm 40, 168-169.

IF: 0.741

2. Pónyai Gy, Marschalkó M, Hársing J, Désaknai M, Horváth A. (1998/5) Morbus Paget der Brust. DERM Prakt Derm, Sonderheft: 35. 3. Pónyai Gy, Marschalkó M, Hársing J, Désaknai M, Horváth A. (1999) Morbus Paget der Brust. DERM Prakt Derm, 4: 252.

4. Temesvári E, Podányi B, Pónyai Gy, Németh I. (2002) Fragrance sensitisation caused by temporary henna tattoo. Cont Derm, 47: 240.

IF: 0.928

Hazai folyóiratban 1. Pónyai Gy, Marschalkó M. (1997) Prurigo nodularis Hyde. Bőrgyógy Vener Szle, 73: 285-256. 2. Pónyai Gy, Marschalkó M, Horváth A. (1998) Dermatomyositis – systemás lupus erythematodes overlap. Bőrgyógy Vener Szle, 74: 181-182. 3.

Marschalkó M, Pónyai Gy. (1998) Dermatomyositis. Allerg Klin Immunol.,

1:184-189.

4. Pónyai Gy, Kárpáti S, Ablonczy É, Temesvári E, Horváth A. (1999) Contact sensibilisatio provokálta chronikus familiaris pemphigus (M. Hailey-Hailey). Bőrgyógy Vener Szle, 75:7-10.

89

5. Temesvári E, Kárpáti S, Pónyai Gy, Horváth A. (1999) Sesquiterpen lacton kontakt szenzibilizáció. Bőrgyógy Vener Szle, 75:157-162.

6. Pónyai Gy, Somlai B, Hársing J, Bottlik Gy, Tisza T, Horváth A. (1999) Vesetranszplantált betegen jelentkező multiplex bőrtumorok. Bőrgyógy Vener Szle, 75: 263-266. 7. Marschalkó M, Pónyai Gy, Ablonczy É, Horváth A. (2000) Dermatomyositis: klinikai megfigyelések 34 betegen. Orv Hetil, 141: 225-229. 8. Pónyai Gy, Ablonczy É. (2000) Scleroedema adultorum Buschke. Bőrgyógy Vener Szle, 76: 165-167. 9. Pónyai Gy, Berecz M, Hídvégi B, Marschalkó M. (2001) Psoriasis és lupus erythematodes együttes előfordulása. Bőrgyógy Vener Szle, 77:221-224. 10. Podányi B, Pónyai Gy, Németh I, Temesvári E. (2002) Henna festés provokálta illóolaj allergia. Bőrgyógy Vener Szle, 78:17-20. 11. Veres G, Marschalkó M, Kárpáti S, Hídvégi B, Hársing J, Pónyai Gy, Horváth A. (2002) Dermatomyositishez társult cutan calcinosis diltiazem kezelése. Bőrgyógy Vener Szle, 78:169-172. 12. Pónyai Gy, Marschalkó M, Ablonczy É. (2004) Dermatomyositis és malignus tumorok együttes előfordulása: klinikai vizsgálat 39 betegen. Bőrgyógy Vener Szle, 80: 63-65. 13. Pónyai Gy, Hársing J, Kárpáti S. (2006) Granuloma faciale extrafacialis manifesztációval. Bőrgyógy Vener Szle, 82:138-141. 14.Pónyai Gy. (2006) A gyermekgyógyász szerepe a serdülőkori acne kezelésében. Gyermekgyógy Továbbképző Szle, 11: 131-132. 90

12. Köszönetnyilvánítás Ezúton szeretnék köszönetet mondani Kárpáti Sarolta Professzor Asszonynak, a Bőr-Nemikórtani

és

Bőronkológiai

Klinika

intézetvezetőjének,

egyben

témavezetőmnek, hogy dolgozatom elkészítését Intézetében lehetővé tette és szakmailag támogatta. Külön köszönetemet szeretném kifejezni Kristiina Turjanmaa és Timo Reunala professzoroknak, akiknél Finnországban, a Tamperei Egyetem Bőrklinikáján a témával kapcsolatban szakmai továbbképzésen vehettem részt. Köszönetet mondok a Bőr-Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika Allergológiai Szakambulanciáján

dolgozó

Németh

Ilona

orvosdiagnosztikai

laboratóriumi

analitikusnak és Herceg Pálné pulmonológus-allergológus szakasszisztensnek a vizsgálatok kivitelezésében nyújtott segítségéért. Köszönöm osztályvezetőmnek, Prof. Dr. Temesvári Erzsébetnek, valamint munkatársaimnak, dr. Hidvégi Bernadettnek és dr. Sas Andreának, hogy a téma feldolgozásához beteganyaguk egy részét rendelkezésemre bocsátották. Köszönöm továbbá kollegáim támogató hozzáállását és jótanácsaikat. Köszönöm családom türelmét, támogatását és kitartását.

91

92