MAKALAH LENGKAP
KETERLAMBATAN PEMBERIAN ANTIBIOTIKA MEMPERBURUK LUARAN PENDERITA MENINGITIS BAKTERI
Oleh : dr. Ni Made Oka Suliani PPDS-I Neurologi FK UNUD
Pembimbing : Prof. Dr. dr. AA Raka Sudewi, Sp S (K) dr. Ni Made Susilawathi, Sp S
DISAMPAIKAN DALAM ACARA ILMIAH PIN PERDOSSI SOLO, 06-09 NOPEMBER 2014
Keterlambatan pemberian antibiotika memperburuk luaran penderita meningitis bakteri Ni Made Oka Suliani*, Ni Made Susilawathi**, IGN Budiarsa***, AA Raka Sudewi**** Bagian/SMF Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Bali
ABSTRAK Pendahuluan Meningitis bakteri masih menjadi masalah kesehatan masyarakat yang menyebabkan mortalitas yang tinggi. Meningitis bakteri adalah kegawatdaruratan medis dan langkah yang cepat dan tepat sangat diperlukan dalam penatalaksanaannya termasuk mengenali penyebabnya dan memulai terapi antibiotika yang efektif. Angka mortalitas penyakit ini masih tinggi diduga disebabkan oleh keterlambatan mulainya pemberian antibiotika. Penelitian ini bertujuan mendapatkan proporsi luaran buruk pada penderita meningitis bakteri yang terlambat menerima terapi antibiotika dan menggambarkannya berdasarkan karakteristik penderita dan waktu pemberian antibiotika. Metode Penelitian ini merupakan suatu penelitian deskriptif retrospektif pada penderita meningitis bakteri yang dirawat di bangsal rawat inap RSUP Sanglah Denpasar. Data diambil dari rekam medis penderita meliputi usia, jenis kelamin, tingkat kesadaran saat MRS, kadar leukosit darah, jumlah sel pada hasil pemeriksaan liquor dan waktu pemberian antibiotika. Analisis statistik menggunakan uji chi-square dengan batas kemaknaan 0,05. Hasil Penelitian melibatkan 45 subyek penelitian yang memenuhi kriteria eligibilitas. Karakteristik subyek penelitian meliputi usia, jenis kelamin, waktu pemberian antibiotika, tingkat kesadaran saat MRS, kadar leukosit darah dan jumlah sel pada hasil pemeriksaan cairan liquor. Luaran buruk didapatkan lebih tinggi pada kelompok penderita yang terlambat menerima antibiotika (47,4%) dibandingkan yang tidak terlambat menerima antibiotika (15,4%). Analisis statistik menunjukkan keterlambatan pemberian antibiotika meningkatkan secara signifikan (p=0,019) luaran buruk penderita meningitis bakteri (RR 3,079; IK 95%: 1,112-8,525). Kesimpulan Keterlambatan pemberian antibiotika meningkatkan risiko luaran buruk penderita meningitis bakteri. Kata Kunci: keterlambatan pemberian antibiotika, luaran buruk, meningitis bakteri.
* Peserta Didik PPDS-I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar ** Staf Pengajar Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar
DELAY IN ADMINISTRATION OF ANTIBIOTICS LEAD TO A WORSENING OUTCOME IN BACTERIAL MENINGITIS Ni Made Oka Suliani*, Ni Made Susilawathi**, AA Raka Sudewi** Neurology Department, Faculty of Medicine, Udayana University/Sanglah General Hospital, Denpasar, Bali
ABSTRACT Introduction Bacterial meningitis is still a public health problems which cause high mortality. Bacterial meningitis is a medical emergency, and immediate and precise steps must be taken to establish the spesific cause and initiate the effective antibiotics therapy. Bacterial meningitis plays high mortality rate supposedly caused by delay the start of administration of antibiotics. This research aims to determine the proportion of poor outcome in patient with delay in administration of antibiotics and describe it based on patients characteristics and time iniation of antibiotics. Methods Research is a descriptive retrospective study in people with bacterial meningitis that being hospitalized in ward at RSUP Sanglah Denpasar. Data taken from medical record covering age, gender, level of consciousness when admitted to hospital, level of blood leukocytes, number of cells on work up liquor and time initiating antibiotics. Statistical analysis using chi-square test 0.05. Results Research involved 45 subjects who met the criteria of eligibilitas. Characteristic respondent covering age, gender, time granting antibiotika, level of consciousness when admitted to hospital, level of blood leukocytes, number of cells in work up liquor. The poor outcome obtained higher on group which delay in administration of anitibiotics ( 47,4 % ) than do not late receive antibiotika ( 15,4 %). Statistical analyses showing administration of antibiotics improve significantly ( p = 0,019 ) poor outcome in patients with bacterial meningitis ( rr 3,079; CI 95 %: 1,112-8,525 ). Conclusion Delay of administration of antibiotics lead to a worsening outcome in bacterial meningitis Keywords: delay in administration of antibiotics, poor outcome, bacterial meningitis
*
Resident of Neurology Department, Faculty of Medicine, Udayana University/Sanglah General Hospital, Denpasar ** Lecturer of Neurology Department, Faculty of Medicine, Udayana University/Sanglah General Hospital, Denpasar
PENDAHULUAN Meningitis bakteri masih menjadi masalah kesehatan masyarakat yang menyebabkan mortalitas yang tinggi. Meningitis bakteri adalah kegawatdaruratan medis, langkah yang cepat dan tepat sangat diperlukan dalam penatalaksanaannya termasuk mengenali penyebabnya dan memulai terapi antibiotika yang efektif. Angka mortalitas penyakit bila tidak diterapi dikatakan mencapai 100%, sedangkan dengan terapi yang optimal dengan antibiotika yang sesuai didapatkan angka kematian yang masih tinggi diduga disebabkan oleh keterlambatan pemberian antibiotika1. Angka mortalitas meningitis bakteri masih cukup tinggi meskipun dengan pemberian antibiotika yang tepat. Banyak faktor yang mempengaruhi angka mortalitas. Angka mortalitas meningitis bakteri pada pasien dewasa meningkat sesuai dengan pertambahan umur. Di Amerika suatu penelitian yang dilakukan dari tahun 2003 sampai 2007 menemukan angka kematian pada kasus ini 16,4%, dengan perbandingan hanya 8,9 % pada umur 18 – 34 tahun dan 22,7% pada umur 65 tahun ke atas2. Penelitian lain mendapatkan angka kematian bervariasi dari 13% sampai 27%2, 4. Prognostik pasien meningitis bakteri juga ditentukan oleh jenis organisme penyebab dan keterlambatan pemberian antibiotika2,3. Penelitian yang ditujukan untuk meneliti hubungan antara mortalitas dan keterlambatan pemberian antibiotika masih belum banyak dilakukan. Berbagai penelitian yang sudah dilakukan mendapatkan hasil yang masih kontroversial2,4. Penelitian retrospektif oleh British Society for the Study of Infection pada 305 pasien dengan meningitis bakterial mendapatkan angka mortalitas lebih rendah
1
pada pasien yang menerima terapi antibiotika lebih awal (2% berbanding 12%)5. Sebuah penelitian dengan analisa retrospektif pada 46 konsekutif pasien dengan infeksi meningokokus didapatkan 13 pasien yang tidak menerima antibiotika penisilin sebelum dirujuk ke RS oleh dokter umum semuanya meninggal, sedangkan dari 33 pasien sisanya yang menerima antibiotika sebelum dirujuk hanya 8 pasien yang meninggal6. Studi retrospektif yang meneliti catatan medis dan laboratorium pasien RS serta puskesmas yang diduga terinfeksi meningokokus dilakukan di Inggris tenggara. Pasien yang diberikan benzylpenisilin oleh dokter umum sebelum dirujuk ke RS memiliki angka mortalitas yang lebih rendah dibandingkan pasien yang baru diterapi kemudian di RS (5% berbanding 9%). Meskipun hanya studi retrospektif dan tidak secara spesifik meneliti pasien dengan meningitis, hasilnya menunjukkan pemberian terapi antibiotika dini pada pasien dengan infeksi meningokokus dapat memperbaiki luaran7. Data klinis dan berbagai fakta yang berupa penelitian prospektif ataupun uji klinis belum ada dilakukan yang dapat menunjukkan waktu optimal pemberian antibiotika pada pasien meningitis bakteri. Meskipun demikian berbagai literatur merekomendasikan pemberian antibiotika dalam 30 menit pertama pasien tiba di RS. Rekomendasi ini bukan acuan baku, namun diharapkan membuat para klinisi lebih waspada untuk mendiagnosis dan memulai terapi antibiotika secepatnya ketika diagnosis meningitis bakteri ditegakkan2,4. Kegagalan mendiagnosis dengan cepat dan memberikan antibiotika yang optimal sedini mungkin menempatkan pasien meningitis bakteri pada risiko
2
luaran yang buruk, disamping meningkatkan risiko tuntutan medikolegal bagi insan pelaku kesehatan itu sendiri. Tidak ada alasan untuk menunda terapi antibiotika ketika diagnosis meningitis bakteri telah ditegakkan meskipun berbagai penelitian yang telah dilakukan masih menunjukkan hasil yang kontroversial. Untuk itu diusulkan penelitian terhadap keterlambatan pemberian antibiotika dan hubungannya dengan luaran pasien meningitis bakteri yang dirawat di Bangsal Rawat Inap Bagian Ilmu Penyakit Saraf FK-UNUD/RSUP Sanglah, sehingga apabila penelitian ini memberikan hasil yang positif mampu memberikan masukan yang sangat berarti dalam deteksi dini dan manajemen pasien untuk mencegah berbagai komplikasi yang sangat mempengaruhi luaran pasien meningitis bakteri.
TUJUAN Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mendapatkan proporsi luaran buruk pada penderita meningitis bakteri serta menggambarkan kejadian luaran buruk tersebut berdasarkan karakteristik subyek dan waktu pemberian antibiotika.
METODE Penelitian ini merupakan suatu penelitian deskriptif retrospektif pada penderita meningitis bakteri yang dirawat di bangsal rawat inap RSUP Sanglah Denpasar. Data diambil dari rekam medis penderita meliputi usia, jenis kelamin, tingkat kesadaran, kadar leukosit darah, jumlah sel pada hasil pemeriksaan liquor dan waktu pemberian antibiotika. Pada penelitian ini dikatakan tidak terlambat
3
antibiotika bila pemberian dilakukan hari 0 sampai hari ketiga onset penyakit dan terlambat antibiotika bila pemberian antibiotika setelah hari ketiga. Luaran buruk didefinisikan sebagai kematian atau disabilitas berat seperti kecacatan, sisanya disebut luaran baik. Analisis univariate digunakan untuk variabel berskala katagorikal seperti jenis kelamin, tingkat kesadaran, kadar leukosit darah dan jumlah sel pada cairan liquor, ditampilkan dalam bentuk distribusi frekuensi, sedangkan variabel berskala rasio ditampilkan dalam bentuk rerata dan standar deviasi (SD). Analisis bivariate digunakan untuk menggambarkan luaran berdasarkan karakteristik waktu pemberian antibiotika dengan cara membuat tabel 2x2. Hubungan keterlambatan antibiotika dengan terjadinya luaran buruk dinilai dengan menggunakan Relative Risk (RR). Analisis statistik menggunakan uji chisquare dengan batas kemaknaan 0,05. Pengaruh kemaknaan antibiotika dikatakan bermakna jika p<0,05. RR>1 maka keterlambatan antibiotika akan meningkatkan risiko terjadinya luaran buruk, RR=1 maka tidak ada pengaruh keterlambatan antibiotika dengan terjadinya luaran buruk, jika RR<1 maka keterlambatan antibiotika merupakan faktor pencegah (preventif) terjadinya luaran buruk.
HASIL A.
Karakteristik Subyek Penelitian Penelitian ini melibatkan 45 subyek penelitian yang menjalani perawatan di
RSUP Sanglah Denpasar dan dilakukan pengambilan data sesuai alur penelitian. Karakteristik subyek penelitian meliputi usia, jenis kelamin, tingkat kesadaran,
4
kadar leukosit darah dan jumlah sel pada pemeriksaan cairan liquor. Usia ratarata didapatkan 46,56±16,20 dengan jenis kelamin laki-laki 35 orang (77,8%) dan perempuan hanya 10 orang (22,2%). Tingkat kesadaran baik (GCS 15) didapatkan pada 10 (22,2%), tingkat kesadaran sedang (GCS 9-13) pada 30 (66,7%) dan tingkat kesadaran buruk (GCS 3-8) pada 5 (11,1%) penderita meningitis bakteri. 19(42,2%) penderita mempunyai kadar leukosit darah < 10 dan 26 (57,8%) memiliki kadar leukosit ≥ 10. Hasil pemeriksaan liquor didapatkan sel <500 pada 27 (60%) dan ≥500 pada 18 (40%) penderita. Karakteristik subyek disajikan pada Tabel 1 dibawah ini. Tabel 1 Karakteristik subyek penelitian Karakteristik
Total (n=45) n %
Usia (rerata±SB)
46,56±16,20
Jenis Kelamin
Laki-laki Perempuan
35 10
(77,8) (22,2)
Tingkat kesadaran
Baik Sedang Buruk < 10 ≥ 10 < 500
10 30 5 19 26 27
(22,2) (66,7) (11,1) (42,2) (57,8) (60)
≥ 500
18
(40)
Kadar leukosit darah Jumlah sel pada hasil pemeriksaan liquor
B. Proporsi Luaran Buruk pada Penderita Meningitis Bakteri Luaran perawatan baik pada penderita meningitis bakteri pada penelitian ini adalah 32 (71,1%) dan luaran perawatan buruk sebanyak 13 (28,9%). Proporsi luaran buruk tersebut dapat dilihat pada tabel 2. 5
Tabel 2 Proporsi luaran buruk pada penderita meningitis bakteri Total (n=45) N % Luaran buruk
13
(28,9)
32
(71,1)
C. Gambaran Luaran berdasarkan Karakteristik Subyek Penelitian Penelitian ini didapatkan usia rerata penderita dengan luaran perawatan buruk 45,92±14,85 tahun, tidak jauh berbeda dengan usia rata-rata penderita dengan luaran perawatan baik yaitu 46,81±16,93 tahun. Berdasarkan karakteristik jenis kelamin didapatkan 8 orang (27,9%) laki-laki dengan luaran perawatan buruk dan 27orang (71,1%) laki-laki dengan luaran perawaan baik. Untuk jenis kelamin perempuan didapatkan sebanding yaitu sebanyak 5 orang (50%) untuk kedua kelompok luaran. Pada penelitian ini didapatkan 10 penderita meningitis bakteri dengan tingkat kesadaran yang baik (GCS 15), dari jumlah tersebut hanya 1 orang (10%) dengan luaran perawatan buruk dan sebagian besar yaitu 9 orang (90%) memiliki luaran perawatan yang baik. Pada 20 orang penderita dengan tingkat kesadaran sedang (GCS 9-14) didapatkan 8 orang (26,7%) dengan luaran perawatan yang buruk dan 22 orang (73,3%) memiliki luaran perawatan yang baik. Untuk 5 orang penderita dengan tingkat kesadaran yang buruk (GCS 3-8) didapatkan 4 orang (80%) memiliki luaran perawatan yang buruk dan hanya 1 orang (20%) penderita yang memiliki luaran perawatan yang baik.
6
Penderita meningitis bakteri dengan kadar leukosit darah < 10 10e3/μL sebanyak 5 orang (26,3%) memiliki luaran perawatan yang buruk dan sebanyak 14 orang (73,7%) memiliki luaran perawatan yang baik. Penderita dengan leukosit ≥ 10 10e3/μL hanya sebanyak 8 orang (30,7%) memiliki luaran perawatan buruk, sedangkan 18 orang penderita (69,3%) didapatkan dengan luaran perawatan yang baik. Hasil pemeriksaan cairan liquor penderia dengan meningitis bakteri menunjukkan penderita dengan jumlah sel <500 hanya 8 orang (29,6%) yang memiliki luaran yang buruk dan sebanyak 19 orang (29,6%) yang memiliki luaran perawatan yang baik. Pada penderita meningitis bakteri dengan jumlah sel cairan liquor ≥ 500 terdapat 5 orang (27,8%) yang memiliki luaran yang buruk dan sebanyak 13 orang (72,1%) yang memiliki luaran perawatan yang baik Hasil selengkapnya dapat dilihat pada tabel 3 di bawah ini. Tabel 3 Karakteristik subyek penelitian berdasarkan luaran perawatan Karakteristik
Luaran perawatan buruk ( n = 13 ) N %
Luaran perawatan baik ( n = 32) N %
45,92±14,85
46,81±16,93
Usia (rerata±SB)
Total (n=45) N
(%)
46,56±16,20
Jenis Kelamin
Laki-laki Perempuan
8 5
(22,9) (50,0)
27 5
(77,1) (50,0)
35 10
(77,8) (22,2)
Tingkat kesadaran
Baik Sedang Buruk < 10 ≥ 10 <500
1 8 4 5 8 8
(10,0) (26,7) (80,0) (26,3) (30,7) (29,6)
9 22 1 14 18 19
(90,0) (73,3) (20,0) (73,7) ( 69,3) (70,4)
10 30 5 19 26 27
(22,2) (66,7) (11,1) (42,2) (57,8) (60,0)
≥500
5
(27,8)
13
(72,2)
18
(40,0)
Kadar leukosit darah Jumlah sel pada pemeriksaan LCS
7
D. Gambaran Luaran berdasarkan Waktu Pemberian Antibiotika Tabel 4 Analisis bivariat waktu pemberian dengan luaran perawatan Luaran Perawatan Buruk n (%)
Baik n (%)
Tidak terlambat antibiotika
22 (84,6)
4 (15,4)
Terlambat antibiotika
10 (52,6)
9 (47,4)
32 (71,1)
13 (28,9)
Total n (%)
IK 95% P
0,019*
RR
3,018
Min
Maks
1,112
8,525
*) bermakna (p < 0,05)
Tabel 4 menunjukkan
gambaran luaran penderita meningitis bakteri
berdasarkan waktu pemberian antibiotika. Subyek penelitian sebanyak 45 orang, dari jumlah tersebut 13 orang (28,9%) mempunyai luaran perawatan yang buruk dan 32 orang (71,1%) dengan luaran perawatan yang baik. Pada penderita yang terlambat menerima antibiotika 22 orang (84,6%) mempunyai luaran perawatan yang buruk dan hanya 4 orang (15,4%) luaran yang baik. Pada kelompok yang tidak terlambat antibiotika didapatkan kedua luaran cukup sebanding yaitu 10 (52,6%) dan 9 (47,4%). Uji Chi-square mendapatkan hubungan yang bermakna (p=0,019) dan didapatkan RR=3,018 dengan IK 95% antara 1,112-8,525. Hal ini berarti penderita meningitis bakteri yang terlambat menerima antibiotika mempunyai kemungkinan 3,018 kali lebih besar mengalami luaran buruk dibanding yang tidak terlambat menerima antibiotika. Jika penelitian ini diulang dengan menggunakan cara dan metode yang sama, maka kelompok yang terlambat menerima antibiotika dapat berisiko mengalami luaran buruk sebesar
8
1,112 sampai 8,525 kali lebih besar dibandingkan kelompok yang tidak terlambat menerima antibiotika.
PEMBAHASAN Belum banyak studi yang meneliti hubungan keterlambatan antibiotika dengan luaran penderita meningitis bakteri. Pada penelitian ini didapatkan penderita meningitis bakteri yang terlambat menerima antibiotika mempunyai kemungkinan 3,018 kali lebih besar mengalami luaran buruk dibanding yang tidak terlambat menerima antibiotika. Hal ini sesuai dengan penelitian terdahulu misalnya penelitian retrospektif terhadap 269 pasien meningitis bakteri. Penelitian itu melibatkan tiga marker prognostik saat mulai pemberian antibiotika yaitu hipotensi, penurunan kesadaran dan kejang diduga sebagai prediktor outcome buruk berupa mortalitas atau defisit neurologis saat keluar RS. Keterlambatan pemberian antibiotika di IGD dengan median keterlambatan 4 jam berhubungan dengan perburukan tiga marker ini pada 15 % pasien. Pasien-pasien yang terlambat menerima antibiotika ini berkembang dari tidak memiliki menjadi memiliki satu, dua atau bahkan tiga marker prognostik buruk ini dan memiliki luaran yang lebih buruk8. Pada
penelitian
retrospektif
pada
156
pasien
dengan
meningitis
pneumokokal didapatkan keterlambatan terapi antibiotika lebih dari tiga jam setelah masuk RS merupakan faktor risiko kuat dan tidak tergantung untuk mortalitas pasien (OR 14,1; 95% CI: 3,9-50,9). Keterlambatan ini juga
9
meningkatkan faktor risiko isolasi strain penisilin yang resisten atau meningkatkan keparahan penyakit9. Penelitian lain berupa penelitian kohort retrospektif pada 286 pasien meningitis bakteri didapatkan bahwa pemberian antibiotika yang cepat dan adekuat berhubungan secara tidak tergantung dengan luaran yang lebih baik yang didefinisikan dengan tidak adanya disabilitas atau disabilitas yang ringan saja10.
SIMPULAN Berdasarkan hasil penelitian diatas, maka dapat ditarik kesimpulan sebagai berikut: keterlambatan pemberian antibiotika dapat memperburuk luaran penderita meningitis bakteri (p=0,019; RR=3,018; IK 95%: 1,112-8,525).
10
DAFTAR PUSTAKA 1.
Tunkel AR. Initial Therapy and Prognosis of Bacterial Meningitis in adults. Up to date Terms of Use. Wolters Kluwers Health. 2014.
2.
Proulx N, Frechette D, Toye B, Chan J, Kravcik S. Delay in Administration of Antibiotics are Associated with Mortality from Adult Acute Bacterial Meningitis. Qjmed Oxford Journals. 2005.
3.
Aronin SI, Peduzzi P, Quagliarello VJ. Community Acquired Bacterial Meningitis : Risk Statification for Adverse Clinical Outcome and Effect of Antibiotic Timing. Ann Intern Med. 1998; 129 : 862-869.
4.
Hash RB. Bacterial Meningitis and Antimicrobial Therapy. Am Fam Physician. 1998; 57 (9): 2081-2084.
5.
The Research Committee of British Society for The Study of Infection. Bacterial Meningitis : Cause for Concern. J infect. 1995; 30: 89-94.
6.
Strang JR, Pugh EJ. Meningococcal Infections : Reducing the Case Fatality Rate by Giving Penicillin before Admission to Hospital. BMJ. 1992; 305: 141-3.
7.
Cartwright K, Reilly S, White D, Stuart J. Early Treatment with Parenteral Penicillin in Meningococcal Disease. BMJ. 1992; 305: 143-7.
8.
Duran ML, Calderwood SB, Weber DJ, et al. Acute Bacterial Meningitis in Adults. N Eng J Med 2004; 351-1849.
9.
Auburtin M, Wolf M, Charpentier J , et al. Detrimental Role of Delayed Antibiotic Admininstration andPenicillin Non Susseptible Strains in Adult Intensive Care Unit with Pneumococcal Meningitis : The Pneumorea Prospective Multicenter Study. Crit Care Med.2006; 34: 2758.
10. Lepur D, Barsie BB. Comminity Acquired Bacterial Meningitis in Adult : Antibiotic Timing in Disease Course and Outcome. Infection. 2007; 35:221.
11
