TESIS
UJI RESISTENSI NEISSERIA GONORRHOEAE TERHADAP BEBERAPA ANTIBIOTIKA PADA PENDERITA GONORE
DESAK MADE PUTRI PIDARI NIM 1114088107
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I BAGIAN/SMF ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN FAKULTAS KEDOKTERAN UNUD/RS SANGLAH DENPASAR 2016 i
UJI RESISTENSI NEISSERIA GONORRHOEAE TERHADAP BEBERAPA ANTIBIOTIKA PADA PENDERITA GONORE
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik (Combined Degree) Program Pascasarjana Universitas Udayana
DESAK MADE PUTRI PIDARI NIM 1114088107
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015 ii
Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 21 Juli 2016
Pembimbing I,
Pembimbing II,
Dr. dr. A. A. G. P. Wiraguna, SpKK(K), FINSDV, FAADV NIP. 195609121984121001
Prof.dr. Made Swastika Adiguna, SpKK(K), FINSDV,FAADV NIP 195201011980031003
Mengetahui, Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana,
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK NIP. 195805211985031002
Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS (K) NIP. 19530811198102001
iii
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 21 Juli 2016
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana No 3360 / UN 14.4/HK/ 2016 Tanggal 21 Juli 2016
Ketua
: Dr. dr. A. A. G. P. Wiraguna, Sp.KK (K), FINSDV, FAADV
Sekretaris
: Prof. dr. Made Swastika Adiguna, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV
Anggota
:
1. Dr. dr. Made Wardhana, Sp.KK(K), FINSDV 2. Dr. dr. Luh Made Mas Rusyati, Sp.KK, FINSDV 3. Dr. dr. I. G. A. A. Praharsini, Sp.KK, FINSDV
iv
UCAPAN TERIMA KASIH Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Tuhan Yang Maha Esa atas segala rahmat dan karunia-Nya sehingga tesis yang berjudul “ Uji Resistensi Neisseria Gonnorrhoeae Pada Penderita Gonore” dapat diselesaikan. Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Dr. dr. AAGP Wiraguna, SpKK(K), FINSDV, FAADV dan Prof. dr. Made Swastika Adiguna, SpKK(K),
FINSDV, FAADV sebagai pembimbing yang telah banyak
memberikan semangat, bimbingan dan saran dalam penyusunan karya akhir ini. Saya menyadari tanpa bimbingan, pengarahan, sumbangan pikiran, dorongan semangat dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, tugas akhir ini tidak akan terlaksana dengan baik. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. DR. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT, M.Kes, FICS, yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan program pendidikan dokter spesialis I di Universitas Udayana. Direktur Program Pasca Sarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) dan Ketua Program Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (Combine Degree), Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program v
Kekhususan Kedokteran Klinik (Combine Degree). Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. A.A. Sri Saraswati, M.Kes, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/ SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar. Pada kesempatan ini penulis juga menyampaikan rasa terima kasih kepada DR. dr. Made Wardhana, SpKK(K), FINSDV, Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I) Bagian Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar dan penguji, yang telah memberikan kesempatan, bimbingan dan arahan sejak awal sampai akhir pendidikan penulis, Dr. dr Made Wardhana, SpKK, FINSDV, FAADV, Dr. dr. Luh Made Mas Rusyati, SpKK, FINSDV, FAADV dan Dr. dr. I.G.A.A. Praharsini, Sp.KK, FINSDV selaku penguji yang telah memberikan bimbingan dan masukan dalam penyusunan, penyelesaian karya akhir ini. Seluruh guru-guru dan dosen yang telah mengajar dan membimbing penulis mulai dari taman kanak-kanak sampai perguruan tinggi. Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada Laboratorium Mikrobiologi Universitas Udayana Denpasar, atas sarana dan prasarana untuk kelancaran penelitian ini. Kepada teman-teman seperjuangan dr. Azhar Ramadhan Nonci, dr. Tjok Istri Oka Handayani Prasetya, dr. Dulce Madalena da costa Alberto, dr. Herjuni Oematan, dr. Ida Ayu Putu Utami Dewi, dr. Made Dina Pranidya Ari dan seluruh teman-teman residen lainnya yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu, terima kasih atas kebersamaan dan kerjasamanya dalam suka dan duka selama vi
menempuh pendidikan. Seluruh tenaga paramedis dan non medis di unit rawat jalan dan rawat inap yang telah membantu dan memberikan dukungan sehingga memungkinkan penulis untuk menyelesaikan pendidikan. Rasa hormat dan sembah bakti juga penulis sampaikan kepada ayah Prof. dr. Dewa Nyoman Wirawan, MPH dan ibu A. A. Sagung Mas Partini, selaku orang tua yang telah mengasuh, membesarkan, memberikan dukungan moril dan materiil yang tiada henti serta tanpa pamrih., Penulis menyadari sepenuhnya bahwa karya tulis akhir ini sangat jauh dari sempurna. Dengan segala kerendahan hati penulis tetap mohon petunjuk kearah perbaikan sehingga hasil yang tertuang dalam karya akhir ini dapat bermanfaat bagi ilmu kedokteran dan pelayanan kesehatan.
Denpasar, Juli 2016
vii
ABSTRAK UJI RESISTENSI NEISSERIA GONORRHOEAE TERHADAP BEBERAPA ANTIBIOTIKA PADA PENDERITA GONORE
Prevalensi infeksi gonore pada masih tinggi dan menurut data Surveilans Terpadu Badan Pusat pada tahun 2013 didapatkan prevalensi gonore dan klamidia merupakan penyakit IMS dengan kejadian terbanyak. Prevalensi infeksi gonore pada tahun 2011 didapatkan sebesar 38 % dan salah satu faktor angka prevalensi yang tinggi ini dapat diakibatkan oleh adanya resistensi terhadap pengobatan. Perilaku wanita penjaja seks dan kelompok risiko lain seperti laki-laki heteroseksual dan lakilaki yang berhubungan seks dengan laki-laki yang berisiko tinggi karena bergantiganti pasangan dan dengan prevalensi infeksi gonore yang tinggi dapat menimbulkan dampak peningkatan angka kejadian HIV. Saat ini, di Denpasar pada khususnya belum pernah dilakukan kajian mengenai uji resistensi antibiotika terhadap infeksi gonore sehingga perlu dilakukan penelitian terhadap resistensi beberapa antibiotik terhadap Neisseria gonorrhoeae sehingga akan dapat membantu dalam penanganan infeksi gonore, mengurangi insiden gonore dan membantu dalam mengurangi penularan infeksi HIV Penelitian ini menggunakan metode deskriptif. Terdapat 45 sampel isolat yang memenuhi kriteria penerimaan sampel. Data umum mengenai karakteristik penderita diperoleh dengan wawancara. Bahan sampel dari swab duh tubuh endoserviks dan meatus uretra yang kemudian dilakukan kultur dan dilakukan tes resistensi terhadap beberapa antibiotika. Metode tes resistensi yang digunakan pada penelitian ini mengikuti standar Clinical Laboratory Standard Institute. Obat antibiotika yang dilakukan tes kepekaan terhadap Neisseria gonorrhoeae adalah sefiksim, seftriakson, tetrasiklin, siprofloksasin, asitromisin. Data mengenai uji resistensi kemudian diolah dan dianalisis secara deskriptif. Dari 45 sampel isolat Neisseria gonorrhoeae didapatkan bahwa antibiotika yang memiliki sensitivitas tertinggi terhadap Neisseria gonorrhoeae adalah asitromisin (76%), seftriakson (37,9 %), sefiksim (48,8 %), sedangkan tidak ada isolat yang memiliki kepekaan terhadap antibiotika siprofloksasin dan tetrasiklin. Kata kunci : Neisseria gonorrhoeae, resistensi, antibiotika
viii
ABSTRACT RESISTANCE TEST OF NEISSERIA GONORRHOEAE TO SEVERAL ANTIBIOTICS IN GONORE PATIENT
Prevalence of gonorrhea infection is still high and according to data IBBS in 2013 the prevalence of gonorrhea and chlamydia is an sexually transmitted diseases with the highest incidence. Prevalence of gonorrhea infections in 2011 obtained 38% and one of the factors of this high prevalence rate can be caused by resistance to treatment. The behavior of female sex workers and other risk groups who have multiple sexual partners and with a high prevalence of gonorrhea infection can cause impacts increase in the incidence of HIV. Currently, in Denpasar in particular has never done a study of antibiotic resistance testing against gonorrhea infection so it is necessary to study the resistance of some antibiotics against Neisseria gonorrhoeae that will assist in the handling of gonorrhea infection, reducing the incidence of gonorrhea and assist in reducing the transmission of HIV infection This study using descriptive method. There are 45 samples of isolates that meet the criteria for receipt of samples. General data on patient characteristics obtained by interview. Material samples from endocervical urethral meatus swab were then cultured and performed resistance tests to several antibiotics. Data on resistance tests were then processed and analyzed descriptively. According to this research, 45 samples of Neisseria gonorrhoeae isolates found that antibiotics had the highest sensitivity to Neisseria gonorrhoeae is azithromycin (76%), ceftriaxone (37.9%), cefixime (48.8%), whereas no isolates were sensitive to the antibiotic ciprofloxacin and tetracycline. Key words : Neisseria gonorrhoeae, resistance, antibiotics
ix
DAFTAR ISI
SAMPUL DALAM ………………………………………………………………
i
PRASYARAT GELAR……………………………………………………………
ii
LEMBAR PERSETUJUAN………………………………………………………
iv
PENETAPAN PANITIA PENGUJI………………………………………………
v
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT……………………………………
vi
UCAPAN TERIMA KASIH………………………………………………………
vii
ABSTRAK………………………………………………………………………...
x
ABSTRACT……………………………………………………………………….
xi
DAFTAR ISI ……………………………………………………………………..
xii
DAFTAR TABEL ……………………………………………………………..
xiii
DAFTAR GAMBAR …………………………………………………………..
Xix
DAFTAR SINGKATAN …………………………………………………………
Xx
DAFTAR LAMPIRAN …………………………………………………………
xxi
BAB I PENDAHULUAN ……………………………………………………….
1
1.1
Latar Belakang ….…………………………………………..............
1
1.2
Rumusan Masalah ..…………………………………….....................
4
1.3
Tujuan Penelitian ..……………………………………………………
5
1.3.1
Tujuan umum ….……………………………………………. x
5
1.3.2 1.4
Tujuan khusus ……………………………………………….
Manfaat Penelitian .…………………………………………………...
5
1.4.1
Manfaat teoritis ….…………………………………………
5
1.4.2
Manfaat praktis ……………………………………….........
6
BAB II KAJIAN PUSTAKA ………………………………………………….. 2.1
5
7
Biologi Neisseria Gonorrhoeae.............................................................
7
2.1.1
Morfologi neisseria gonorrhoeae…………………………...
7
2.1.2
Klasifikasi dan variasi antigenik neisseria gonorrhoeae......
8
2.1.2.1
Klasifikasi neisseria gonorrhoeae.........................
8
2.1.2.2
Variasi antigenik neisseria gonorrhoeae...............
10
2.2
Patogenitas Neisseria Gonorrhoeae....................................................
12
2.3
Manifestasi Klinis Infeksi Gonore......................................................
14
2.4
Diagnosis Infeksi Gonore....................................................................
16
2.4.1
Pengecatan gram.....................................................................
16
2.4.2
Kultur......................................................................................
17
2.4.3
Tes nucleic acid amplification ..............................................
18
2.5
Penatalaksanaan.....................................................................................
18
2.6
Resistensi Bakteri terhadap Antibiotika………………………………
20
xi
2.6.1
Definisi dan klasifikasi resistensi bakteri terhadap resistensi
20
antibiotika................................................................ 2.6.2 2.7
Mekanisme resistensi bakteri secara umum.......................
20
Mekanisme Resistensi Neisseria Gonorrhoeae.....................................
22
2.7.1
24
Resistensi
neisseria
gonorrhoeae
terhadap
beberapa
antibiotika................................................................................. 2.7.2 2.8
Faktor yang berperan dalam penyebaran resistensi………
Sejarah Perkembangan Resistensi Neisseria Gonorrhoeae Terhadap
25 24
Antibiotika…………………………………………………………….
2.9
2.8.1
Era pra kuinolon………………………………………........
26
2.8.2
Era kuinolon………………………………………………..
27
2.8.3
Era paska kuinolon …………………………………..............
28
Resistensi Neisseria gonorrhoeae terhadap Sefalosporin…………….
29
2.9.1
29
Karakteristik
umum
dan
mekanisme
kerja
sefalosporin…………………………………………………..
2.9.2
2.9.1.2
Sefalosporin oral untuk gonore……………………
30
2.9.1.3
Sefalosporin parenteral untuk gonore……………..
30
Definisi
resistensi
31
neisseria
gonorrhoeae
terhadap
sefalosporin………………………………………………… 2.9.3
Epidemiologi resistensi sefalosporin………………………. xii
31
2.9.4
Mekanisme
resistensi
Neisseria
gonorrhoeae
terhadap
33
sefalosporin…………………………………………............. 2.9.4.1
Perubahan penicillin binding protein………………
33
2.9.4.2
Reduksi konsentrasi antimikroba intraseluler……..
34
2.9.4.3
Metode
35
untuk
medeteksi
resistensi
terhadap
sefalosporin ……………………………………….. 2.9.5
Pilihan
pengobatan
gonore
yang
resisten
terhadap
36
HIPOTESIS
41
Sefalosporin BAB
III
KERANGKA
BERPIKIR,
KONSEP
DAN
PENELITIAN …………………………………………………………………… Kerangka Berpikir ……………………………………………………
41
BAB IV METODE PENELITIAN …………………………………………….
43
4.1
Rancangan Penelitian ..……………………………………………….
43
4.2
Lokasi dan Waktu Penelitian ..………………………………………..
44
4.3
Penentuan Sumber Data ……………………………………………..
44
4.3.1 Populasi target………………………………………………….
44
4.3.2 Populasi terjangkau…………………………………………….
44
3.1
4.3.2.1
Kriteria inklusi penelitian .....................................
44
4.3.2.2
Kriteria eksklusi penelitian……………………….
44
xiii
4.3.3 Teknik pengambilan sampel…………………………………...
45
4.3.4 Besar sampel …………………………………………………..
45
Variabel Penelitian …………………………………………………..
46
4.5.1 Definisi operasional variabel……………………………………
46
4.5
Bahan Penelitian ......…………………….…………………………..
49
4.6
Instrumen Penelitian.............................................................................
48
4.6.1 Instrumen ……………………………………………………….
49
4.6.2 Reagen dan media………………………………………………
50
4.6.2.1 Reagen dan media uji identifikasi ……………………..
50
4.6.2.2 Reagen dan media uji resistensi dan sensitivitas
50
4.4
antibiotika…………………………………………………….. 4.7
Prosedur Penelitian……………………………………………………
51
4.7.1 Prosedur pembuatan media……………………………………...
53
4.7.1.1 Media modified thayer martin (saponin GC agar
53
base)…………………………………………………………… 4.7.1.2 Media chocolate agar …………………………………
54
4.7.2 Prosedur identifikasi bakteri neisseria gonorrhoeae……………
55
4.7.3 Prosedur uji sensitivitas dan resistensi………………………….
56
xiv
4.7.4 Alur penelitian…………………………………………………..
59
4.8
Analisis Data ………………………………………………………..
60
4.9
Etika Penelitian………………………………………………………..
60
60
BAB V HASIL PENELITIAN 5.1
Jumlah Sampel ………………………………………………………
61
5.2
Distribusi Sampel Berdasarkan Kategori Jenis Kelamin ……………..
61
5.3
Distribusi Sampel Berdasarkan Kategori Umur………………………
62
5.4
Distribusi Sampel Berdasarkan Kategori Faktor Risiko………………
63
5.5
Distribusi Sampel Berdasarkan Tingkat Pendidikan………………….
64
5.5
Distribusi Sampel Berdasarkan Kategori Jumlah Pasangan Seksual
63
dalam 1 Minggu Terakhir ……………………………………………. 5.6
Distribusi Sampel Berdasarkan Riwayat Pengobatan Sendiri………
64
5.7
Distribusi Sampel Berdasarkan Riwayat Terinfeksi HIV………….
65
5.8
Distribusi
Gonore
66
Distribusi Sampel Berdasarkan Hasil Uji Kepekaan terhadap
67
Sampel
Berdasarkan
Riwayat
Terinfeksi
Sebelumnya 5.9
Antibiotika
BAB VI. PEMBAHASAN xv
6.1
Karakteristik Subyek Penelitian……………………………..………..
68
6.2
Karakteristik Infeksi Gonore yang Resisten terhadap Sefiksim………
71
6.3
Karakteristik Infeksi Gonore yang Resisten terhadap Seftriakson……
74
6.4
Karakteristik Infeksi Gonore yang Resisten terhadap Asitromisin…
76
6.5
Karakteristik Infeksi Gonore yang Resisten terhadap Tetrasiklin……
77
6.5
Karakteristik Infeksi Gonore yang Resisten terhadap Siproflokasin….
79
BAB VII. SIMPULAN DAN SARAN 7.1
Simpulan………………………………………………………………
82
7.2
Saran………………………………………………………………….
82
DAFTAR PUSTAKA…………………………………………………
83
LAMPIRAN …………………………………………………………
88
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 2.1
Patogenesis Gonore tanpa Komplikasi………………………………14 xvi
Gambar 2.3
Neisseria Gonorrhoeae pada Pengecatan Gram……………………..17
Gambar 4.1
Rancangan Penelitian Cross Sectional................................................43
Gambar 4.2
Alur Penelitian ………………………………………………………59
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman Lampiran 1 : Ethical Clearance……………………………………………………. xvii
87
Lampiran 2 : Surat Ijin Penelitian…………………………………………………..
88
Lampiran 3 : Penjelasan dan Form Persetujuan Penelitian ………………………..
90
Lampiran 4 : Persetujuan Ikut Serta Dalam Penelitian ……………………………
93
Lampiran 5 : Kuesioner Penelitian …………………….………………………….
94
Lampiran 6: Data Sampel penelitian……………………………………………….
99
Lampiran 7 : Foto Prosedur Penelitian……………………………………………...
102
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Struktur N.Gonorrhoeae yang Terlibat pada Patogenesis Gonore……………….11 Tabel 2.2 Mekanisme Resistensi Antibiotika dan Rekomendasi Pengobatan
xviii
untuk N. Gonorrhoeae……………………............……………………...........15
Tabel 5.1 Distribusi Sampel Berdasarkan Kategori Jenis Kelamin ………………..….67 Tabel 5.2 Distribusi Sampel Berdasarkan Kategori Umur…………...…………..........68 Tabel 5.3 Distribusi Sampel Berdasarkan Kategori Faktor Risiko…………………….69 Tabel 5.4 Distribusi Sampel Berdasarkan Tingkat Pendidikan……………………..…70 Tabel 5.5 Distribusi Sampel Berdasarkan Kategori Jumlah Pasangan Seksual dalam 1 Minggu Terakhir …………………………………………………………….72 Tabel 5.6 Distribusi Sampel Berdasarkan Riwayat Pengobatan Sendiri…………….....73 Tabel 5.7 Distribusi Sampel Berdasarkan Riwayat Terinfeksi HIV………………..…..76 Tabel 5.8 Distribusi Sampel Berdasarkan Riwayat Terinfeksi Gonore Sebelumnya…..78 Tabel 5.9 Distribusi Sampel Berdasarkan Hasil Uji Kepekaan terhadap Antibiotika ....80
DAFTAR SINGKATAN
xix
Arg
: Arginin
AGSP
: Australian Gonococcal Surveillance Programme
AHU
: Arg, hiposantin dan urasil
CDC
: Center for disease control and prevention
CLSI
: Clinical and Laboratory Standards Institute
DNA
: Deoxyribonucleic Acid
ECDPC
: European Centre for Disease Prevention and Control (ECDPC)
Euro-GASP
: European Gonococcal Antimicrobial Survelillance Programme
ESSTI
: Eropa Surveillance of Sexually Transmitted Infection
GRAPS
: Gonococcal Resistance Antimicrobial Surveillance Programme
Frps
: iron or oxygen-represible protein
LOS
: Lipo-oligosacharida
MIC
: Minimum Inhibitory Concentration
M
: metionin
Op
: Opak
Proto
: prototropik xx
PID
: Pelvic Inflammatory Disease
PCR
: Polymerase Chain Reaction
PPNG
: Penicillinase Producing Neisseria Gonorrhoea
PBPs
: Penicillin Binding Proteins
PRP
: penyakit radang panggul
IMS
: infeksi menular seksual
WPS
: wanita penjaja seks
STBP
: Surveilans Terpadu Biologis dan Perilaku
Tr
: transparan
U
: urasil
WHO
: World Health Organization
Pro
: prolin
Rmp
: Reduction modifiable protein
LOS
: Lipo-oligosacharida
GISP
: Gonococcal Isolate Surveillance Project
mtrR
: Methionine synthase reductase xxi
penA
: Penicilin binding protein A Gene
penB
: Penicilin binding protein B gene
HIV
: Human Immunodeficiency Virus
xxii
