Kémiai szerkezetek, receptoraffinitási állandók
és paragrafusok. Segítenek eligazodni az új pszichoaktív
anyagok dzsungelében? Ujváry István i Kem BT, Budapest Az új pszichoaktív anyagok kihívásai igazságügyi szakértői szemmel IV. Nemzeti Drog Fókuszpont műhelykonferencia, Budapest, 2014. december 10.
Egy vegyület élettani hatása kémiai szerkezetétől függ
A. Crum Brown & T.R. Fraser:
On the Connection between Chemical Constitution and Physiological Action The Journal of Anatomy and Physiology 2(2) 224-242 (1868) IT is obvious that there must exist a relation between the chemical constitution and the physiological action of a substance, but as yet scarcely any attempts have been made to discover what this relation is.
= fC
„Új pszichoaktív anyagok” --- hazai válaszlépések jogi fogalom: a 2005. évi XCV. törvény („gyógyszertörvény”) módosítása: 2011. évi CLXXVI. törvény 79. § (4). Hatályos: 2012. III. 1-től; módosítva: 2013. évi CCXLIV. törvény 61. § a)
§ olyan, a forgalomban újonnan megjelent, gyógyászati felhasználással nem rendelkező anyag vagy vegyületcsoport, amely a központi idegrendszer működésének befolyásolása révén alkalmas a tudatállapot, a viselkedés vagy az érzékelés módosítására, megváltoztatására, és ... fenyegetést jelenthet a közegészségügyre, ... és erre tekintettel azt a Kormány rendeletében ilyen anyaggá minősítette. majd:
§ a 66/2012. (IV. 2.) Kormányrendelet 1. melléklet C) jegyzékén szereplő anyag v. vegyületcsoport (hatályos 2012. IV. 3-tól; azóta többször módosult)
Az amfetamin és közeli származékai stimulánsok egér, ip adagolás
3 4
amfetamin AM N-metil– N-Me-AM N-etil– N-Et-AM N-propil– N-Pr-AM N-butil– N-Bu-AM N-pentil– 0 N-Pentil-AM N-benzil– N-Bn-AM N-fenetil– N-Fenet-AM 3-metil– 3-Me-AM 4-metil– 4-Me-AM
3,4-dimetil– 3,4-Me2-AM 4-metoxi– 4-MeO-AM 4-hidroxi– 4-OH-AM 0
0
50
100
150
200
mozgásserkentő hatásfok (amfetamin = 100) van der Schoot et al (1962) Arzneimittel-Forschung 12, 902
Az ingerületátvivők harmóniája kiegyensúlyozott hangulat / viselkedés
noradrenalin
szerotonin
energia érdeklődés
éberség szorongás ingerlékenység hangulat emóciók észlelés
motiváció
impulzivitás
szex étvágy aggresszió
örömérzés ösztönzés
dopamin
Erős dopaminerg hatás az agy „jutalmazási” (reward) központjában reinforcer
Az agyi szerotoninszint mérsékli az amfetaminok „megerősítő” hatását 3
H, F v. Me
patkányagy preparátum
4
ill.
neurotranszmitter kibocsátás, EC50, nM EC50 arány DA
rézuszmajom, iv önadagolás önadagolás ED50, mmól/kg adagonként
5-HT
DA/5-HT
1760
0,004
0,05
amfetamin
8,0
4-MA
44
53
0,83
0,5
3-MA
33
220
0,15
0,23
4-FA
52
940
0,05
0,13
3-FA
24
1940
0,01
0,09
Wee et al (2005) JPET 313, 848
Stimulánsok: az aminorex és közeli szerkezeti rokonai
3’ 4
4
4 4’
4’
aminorex
4-metilaminorex cis-4-MAR
4,4’-dimetilaminorex cis-4,4’-DMAR Serotoni neurotranszmitter kibocsátás, EC50, nM DA
d-amfetamin (S)-MDMA
5,5 140
3’,4’-metiléndioxi-4-metilaminorex cis-3’,4’,4-MDMAR EC50 arány
5-HT
DA/5-HT
2600
0,002
85
1,7
aminorex
9,1
410
0,02
cis-4-MAR
1,7
53
0,03
cis-4,4’-DMAR
11
18
0,61
cis-3’,4’,4-MDMAR
10
33
0,23
Brandt et al (2014) Drug Test Anal 6, 684; McLaughlin et al (2014) Drug Test Anal (megjelenés alatt)
Katinonok: változó arányú dopaminerg és szerotonerg hatások patkányagy preparátum neurotranszmitter visszavétel gátlás, IC50, nM
IC50 arány DA/5-HT
DA
5-HT
93
3420
0,027
metilon
1230
1020
1,2
mefedron
762
422
1,8
mozgásstimuláló hatás egérben
MDPV
4,1
3300
0,001
MDPV
a-PVP
12,8
>10,000
<0,001
a-PVP
a-PBP
63,3 >10,000
<0,006
a-PBP
a-PPP
197
<0,020
d-amfetamin
>10,000
a-PPP
Baumann et al (2013) Eur J Pharmacol 5, 698; Marusich et al (2014) Neuropharmacology 87, 206
Új hallucinogének: tucatnyi N-BOMB robbant be az EU-piacra... N-benzil-feniletilamin származékok Heim, PhD tézis - 2003 Braden, PhD tézis - 2007 [11C]CIMBI – PET kísérletekhez, 2010
2
5
súlyos mérgezések (2012-...)!
X 25C-NBOMe 25D-NBOMe
2011. jún. 2012. ápr.
Finno. UK
I 25I-NBOMe C2H5 25E-NBOMe
2012. jún. 2012. dec.
Svédo. Lengyelo.
NO2 Br
2012. dec. 2012. dec.
Lengyelo. Svédo.
Cl CH3
25N-NBOMe 25B-NBOMe
H 25H-NBOMe i-C3H7 25iP-NBOMe
2013. ápr. Svédo. 2013. szept. Finno.
+ 4 többszörösen helyettesített származék
Forrás: EMCDDA-Reitox, Lisszabon; BSZKI, Budapest
Szuperhatékony fenetilamin-származék hallucinogének szelektív 5-HT2A receptor agonisták funkcionális hatékonyság, EC50 = 0,08 – 63 nM DOI EC50 = 2,88 nM 5-MeO-DMT EC50 = 18,6 nM
2’
H- / CH3-
pEC50, nM 12
10,1
10
9,4 8,2
8
7,2
6 4 2 0 X = 1aI
Br 2a
2’-HO
Cl 3a
CN 6a
Me 7a
Et 8a
Pr 9a
2'-OMe 2’-CH O 3
Hansen et al (2014) ACS Chem Neurosci 5, 243
A feniletilamin-származékok törzsképletes szabályozása lefedi az N-BOMB anyagok zömét
egy vagy több H, CnH2n+1, CnH2n+1O, CnH2n+1NH vagy CnH2n+1S (ahol n = 1–5), halogén, NH2, NO2, CN, OCH2Ph, stb., illetve -(CH2)3-, -CH2CH2O-, -OCH2O-, -CH2CH2NH-, -OCH2CH2O-, stb.
egy vagy több H, CnH2n+1 (ahol n = 1–4) és ennek halogén-, hidroxi-, metoxi- vagy cianoszármazékai, illetve CnH2n-1 (ahol n = 3–4), OH, OCH3, acetil, benzil vagy metoxibenzil, valamint -(CH2)n- (ahol n = 4–6) H vagy CnH2n+1 (ahol n = 1–4)
http://members.iif.hu/ujvary/Drugs/Ujvary2013_C-jegyzek-leiras-20130731.pdf
„Szintetikus marihuána”: eltérő szerkezet, hasonló(?) hatások „dizájner” kannabinoid receptor agonisták hatása in vitro
Receptoraffinitás Ki (nM) CB1 CB2 15–41
36
1,2–9,5
2,9
Receptorfunkció (aktiválás) EC50 (nM) CB1 CB2 167–269
327
THC (1964)
JWH-018 (1998)
6,8
nincs adat
JW Huffman (2009) Cannabimimetic indoles, pyrroles, and indenes: structure–activity relationships and receptor interactions. In Reggio, PH (ed) The Cannabinoid Receptors. Humana Press. p 49-94 LK Brents et al (2011) PLoS One 6, e21917; AS Husni et al (2014) Med Chem Res 23, 4295
Affinitás a CB1 receptorhoz: C4 – C6 csoport az optimális Az indolil-naftil-ketonok a CB1 receptor agonistái pszichoaktivitás receptoraffinitási állandó Ki (nM) 10000
1000
100
10
1 0
1 metil
2 etil
3 4 5 6 7 propil butil pentil hexil heptil
8
R
JWH-018 Ki = 9,0 nM
Aung et al (2000) Drug Alcohol Depend 60, 133
A szintetikus kannabinoidok szabályozása törzsképlet szerint a kémiai szerkezet rokonsága alapján – példa generikus szabályozásra 66/2012. (IV. 2.) Kormányrendelet Példák:
1.1 indolil-naftil-ketonok
AM-2201
H, C1-4 alkil, OMe, OEt, Hlg, NMe2, OH, CH2OH, CN, stb. H, Hlg, Me, MeO v. NO2
H, Me v. Et
JWH-122-pentenil
C1-7 alkil-, alkenil- v. alkinilcsoport, és ezek OH, halogén, CN, cikloalkil, (halogén)fenil, tetrahidropiranil, morfolinil, ill. N-Me-piperidinil, stb. származékai
http://members.iif.hu/ujvary/Drugs/Ujvary2013_C-jegyzek-leiras-20130731.pdf
Jól bevált helyettesítők az ind(az)olgyűrűn... indolil-ketonok indolkarboxilátok indolkarboxamidok indazolkarboxamidok
JWH-018
JWH-022
AM-2201
AM-6527
JWH-122 (-2H)
5F-SDB-006
MN-18
UR-144 (-2H)
ADBICA
A-834,735
ADB-CHMICA CUMYL-THPINACA
5F-APP-PICA AB-CHMINACA ADB-CHMINACA
FUB-PB-22
FUB-AKB48 AB-FUBINACA
AB-PINACA
5-F-THJ
ADB-PINACA
5F-AKB48
APP-FUBINACA
5F-AMBICA 5F-APP-PINACA
MDMB-(N)-BZ-F
Szerkezeti hasonlóság mellékhatások? kannabinoid
kannabinoid
ketoamid FAAH inhibitor CH3
N S
N
O
CH3
N
H3C
O CH3
O
N
N
H3C N (CH2)4CH3
O
O
CH3
N
H N
CH3
N
N S
CB1 Ki = 110 nM CB2 Ki = 3.7 nM
EMCDDA-EWS (2013) lásd még: Morrison et al, 2011
5-HT3 receptor antagonista O N
CH3
O
O N
O N
CH3
N
N N CH3
Swain et al, 1991
H N O
N N
ketoamid rákellenes anyag
O
N N
Hudson et al, 2012
Pagé et al, 2008
ópioid
Cl
Cl CH3
etonitazene (1957)
indibulin / D-24851 Bacher et al, 2001
A kábítószerek csekély mennyisége a hatásos adagtól függ Btk. 461. § ... a kábítószer csekély mennyiségű, ha annak bázis formában megadott tiszta hatóanyag-tartalma
...
...
0,001 g 0,2 g 0,5 g 0,6 g 0,9 g 1 g 1,5 g 6
LSD pszilocin amfetamin, metamfetamin, MDPV heroin morfin ketamin, ... MDA, MDMA, mCPP, metadon, 4-FA, petidin mefedron, metilon és 4-MEC
g „totál-THC”
Egyéb esetben a kábítószer csekély mennyiségű, ha annak tiszta hatóanyagtartalma a hozzá nem szokott fogyasztó átlagos hatásos adagjának 7x mértéke
„Csekély mennyiségű” új pszichoaktív anyag? 2013. évi CLXXXVI. törvény 118. § (3) egyes büntetőjogi tárgyú és ehhez kapcsolódó más törvények módosításáról 17. A Büntető Törvénykönyvről szóló 2012. évi C. törvény módosítása Elfogadva az Országgyűlés 2013. november 11-i ülésnapján, hatályos 2014. I. 1-től
184. § (1) Aki új pszichoaktív anyagot kínál, átad, forgalomba hoz azzal kereskedik, bűntett miatt 1 évtől 5 évig terjedő szabadságvesztéssel büntetendő. (4) Aki csekély mennyiségű új pszichoaktív anyagot kínál vagy átad,
...
a) az (1) bekezdésben meghatározott esetben vétség miatt 1 évig... ... büntetendő.
A 184. § alkalmazásában az új pszichoaktív anyag csekély mennyiségű, ha a készítmény legfeljebb 10 gramm tömegű új pszichoaktív anyagot tartalmaz.
A hallucinogén hatás szempontjából: >10.000 adag LSD > 500 adag pszilocin > 100 adag ketamin
Három tagállamban négy haláleset hozható összefüggésbe a 25I-NBOMe fogyasztásával. Fogyasztásával összefüggésbe hozható súlyos toxicitást négy tagállamból jelentettek, ahol 32 nem halálos kimenetelű mérgezés fordult elő. Official Journal of the European Union, Council Implementing Decision , 25 Sept 2014 (2014/688/EU)
Összefoglalás – Kihívások az új pszichoaktív anyagok hatásspektrumáról keveset tudunk feltételezhető, hogy a szerkezetileg rokon vegyületek hatásmódja hasonló, bár hatékonyságuk eltérő lehet
az egészségügyi problémákat rendszerint „túladagolás” okozza súlyos mérgezéseket okozó anyag felbukkanása valószínűsíthető a drogpiacon folyamatosan megjelenő új szerek a beszállítók szakmai (gyógyszerkémiai, jogi) tájékozottságáról tanúskodnak
a szabályozás nem zökkenőmentes. Bevált a vegyületcsoport szerinti szabályozás?
Ha a szakemberek ismeretei hiányosak, mit várhatunk a nem szakmabeliektől?
felkészültség – éberség – józan ész – előrelátás „DROGVIGILANCIA”
O NCH3
C=O O
CH
Cl
N
C
N H
N
C
H
P
H N
S
Cl
N
OCH3
D
H O
F
H N
Br
Köszönöm a figyelmet!
