Kanker in de familie: naar de geneticus?

Kanker in de familie: naar de geneticus? Jenneke van den Ende

klinisch geneticus

3-4-2013 Postgraduaat onderwijs zorgprogramma oncologie Voorkempen

ONTSTAAN VAN KANKER Kanker 2e doodsoorzaak na hart- en vaatziekten Vaak erfelijke predispositie: (bv. borstkanker: familiale belasting belangrijke risicofactor) combinatie genetische aanleg + invloed van de omgeving (multifactorieel bepaald) Soms erfelijke aanleg de belangrijkste factor

 Erfelijk tumor syndroom

ERFELIJKE KANKER

Kanker ontstaat door genetische veranderingen in de cel ECHTER Niet elke kanker is erfelijk somatische mutatie (lichaamscel)

- kiemcelmutatie (bevruchte eicel)

ONTSTAAN VAN KANKER

Stapsgewijs model colorectale tumorgenese

DCC/DPC4/JV18

Normaal epitheel

P53

K-RAS

APC

Dysplast. epitheel

vroeg adenoom

gemiddeld adenoom

laat adenoom

carcinoom

metastasen

Observatie in grote populaties in Europa en de VS

5-10% van kanker toonde opvallende familiale clustering suggestief voor erfelijke kanker aanleg

ERFELIJKHEID EN KANKER Kanker genen hebben een normale functie in de cel Tumoren ontstaan als de genen niet meer normaal functioneren GENEN BETROKKEN BIJ KANKER: normale functie: 1)(proto) oncogenen

+ + celdeling

2) tumorsuppressor genen

- - celdeling

3) DNA mismatch repair genen

herstel DNA replicatie fouten

Proto-oncogen

Proto-oncogen

Oncogen Sporadische tumor

Erfelijk tumorsyndroom

Tumorsuppressor-gen op celniveau recessief

2-staps-hypothese (Knudson 1971) Sporadische tumor

Erfelijk tumorsyndroom

DNA-mismatch repair gen DNA-mismatch-repair-gen

Tumorsuppressor-gen

Genetische instabiliteit

Sporadische tumor

Erfelijk tumorsyndroom

Erfelijke tumorsyndromen Tumorsyndroom

Gen

HNPCC

hMSH2 hMLH1 hPMS1 hPMS2 GTBP APC STK11 MADH4 BRCA1 BRCA2 Menin RET TP53 RB1 VHL MET CDKN2A PTEN PTCH

Familiale adenomateuze polyposis Peutz-Jeghers-syndroom Familiale juveniele polyposis Borst/ovariumkanker MEN 1 MEN 2 Li-Fraumeni-syndroom Retinoblastoom ziekte van Von Hippel-Lindau Papillair niercel-ca Familiaal Melanoom en pancreas-ca Morbus Cowden Gorlin syndroom (Basaalcelcarcinoom)

Frequentie

Funktie

samen ong. 1:2.000 (1:200?)

DNAMismatchRepair

1:10.000 zeldzaam zeldzaam samen 1:200 1:50.000 1:30.000 1:50.000 1:40.000 1:36.000 zeldzaam zeldzaam zeldzaam 1:50.000

TSG (tumor suppressor gen) TSG TSG TSG? TSG? TSG Proto-oncogen TSG TSG TSG Proto-oncogen TSG TSG TSG

Colorectale kanker

„sporadische“ gevallen

familiale clustering 15-20% monogeen overgeërfd 5%?

Differentiaal diagnose

Genen

Polyposis-Colorectale Kanker – familiale adenomateuze polyposis – familiale juveniele polyposis – Peutz-Jeghers-Syndroom

APC MADH4, BMPR1A STK11

– Recessieve FAP

MUTYH

Non-Polyposis-CRK – HNPCC

MSH2, MLH1, MSH6

Klinische diagnose is belangrijk! voor moleculair-genetische diagnostiek en advisering

• verdacht op Polyposis: – aantal en lokalisatie van de poliepen – histologie van de poliepen • adenomen? juveniele poliepen? hamartomen?

• verdacht op HNPCC – anamnese – tumorspectrum in de familie

Differentiaal diagnose

Genen

Polyposis-ziekten – familiale adenomateuze polyposis

APC

– familiale juveniele polyposis

MADH4, BMPR1A

– Peutz-Jeghers-Syndroom

STK11

Non-Polyposis-CRK – HNPCC

MSH2, MLH1, MSH6

Familiale adenomateuze polyposis (FAP) Frequentie

1:10.000 (<1% van alle colorectale carcinomen)

Kliniek

multiple colorectale adenomateuze poliepen (>100) distale colon en rectum > proximale colon Ontwikkeling van poliepen reeds in de tweede decade gemiddelde leeftijd bij optreden van symptomen 29 j. bij falende therapie carcinoom op gemiddeld 36 j., overlijden op 40 j.

Extracolonische manifestaties

Adenomen/ carcinomen in duodenum, zelden in de maag congenitale hypertrofie van het retina pigmentepitheel (CHRPE) (80%) Desmoidtumoren (10-20%)

Familiale adenomateuze polyposis (FAP) Gen

APC-gen (chrom 5q21-q22) (tumorsuppressor gen) mutatie gevonden in > 70% van de FAP-patienten (grote allelische heterogeniteit) moleculair genetisch testen van risicopersonen bij bekende mutatie in de familie

Overerving

autosomaal-dominant penetrantie bijna 100% 25% nieuwe mutaties

Voorzorgen bij risicopersonen

grondig lichamelijk onderzoek (eenmaal per jaar) rectosigmoidoscopie om de 1-2 jaar tot 40. j.

(vanaf 10 j.)

Therapie

bij bewezen gendragers: prophylactische, totale colectomie zodra poliepen

ATTENUATED Familiale adenomateuze polyposis (AFAP) Kliniek

10-99 poliepen adenomateuze colon poliepen locatie meer proximaal colonkanker op latere leeftijd (gem. 50 jaar) geen CHRPE of desmoid tumoren

Gen

APC-gen (chrom 5q21-q22) (tumorsuppressor gen)

Overerving

autosomaal-dominant

Voorzorgen bij risicopersonen

rectosigmoidoscopie om de 2-3 jaar vanaf 18 jaar eventueel colectomie

GARDNER SYNDROOM - multipele adenomateuze poliepen in colon - osteoma`s van gezichtsbeenderen - dermoidcysten en fibroma`s in huid --> = FAP  APC gen --> spectrum!! 50% alleen darmkanker--> zeer variabel

Differentiaal diagnose •

Genen

Polyposis-Ziekten – – – –

familiale adenomateuze polyposis familiale juveniele polyposis Peutz-Jeghers-Syndroom Recessieve FAP

APC MADH4, BMPR1A STK11 MUTYH

Non-Polyposis-CRK – HNPCC

MSH2, MLH1, MSH6

Familiale juveniele polyposis

juveniele poliep (hamartoma)

Familiale juveniele polyposis

Kliniek Frequentie

multipele hamartomateuze poliepen van het gastrointestinale stelsel

1:100.000

50% risico op de ontwikkeling van gastrointestinale kankers, waarvan de meerderheid colorectale kankers zijn

Criteria

> 5 juveniele poliepen van het colorectum, of juveniele poliepen door het gastrointestinale stelsel, of gelijk welk aantal juveniele poliepen met familiale voorgeschiedenis van JP Jass et al., 1978

Gen

SMAD4, BMPR1A (dominant)

Differentiaal diagnose

Genen

• Polyposis-Ziekten – familiale adenomateuze polyposis – familiale juveniele polyposis – Peutz-Jeghers-Syndroom

APC MADH4, BMPR1A STK11

– Recessieve FAP

MUTYH

Non-Polyposis-CRK – HNPCC

MSH2, MLH1, MSH6

PEUTZ-JEGHERS SYNDROOM - poliepen gastro-intestinaal - pigmentatie rond lippen, anus en handen

Pigmentatie van het slijmvlies

Peutz-Jeghers Poliep

Peutz-Jeghers syndroom Frequentie

< 1:100.000

Kliniek

multipele hamartomateuze poliepen van het gastrointestinale stelsel in combinatie met muco-cutane melanocytische maculae het cumulatieve risico op het ontwikkelen van een kanker bedraagt op 65 jaar 93% (incl. kanker van de maag, colon, borst, pancreas, long, testes, uterus, ovarium en cervix bijna 50% v/d patiënten is op 57 jaar tgv. kanker overleden

Criteria

twee of meer PJS-poliepen (hamartomen), of een PJS poliep in het gastrointestinale stelsel, samen met: klassieke PJS-pigmentering, of positieve familiale anamnese

Gen

STK11 (dominant)

Tomlinson & Houlston, 1997

Differentiaal diagnose

Genen

• Polyposis-Ziekten – familiale adenomateuze polyposis – familiale juveniele polyposis – Peutz-Jeghers-Syndroom

APC MADH4, BMPR1A STK11

– Recessieve FAP

MUTYH

• Non-Polyposis-CRK – HNPCC

MSH2, MLH1, MSH6

MUTYH-geassocieerde polyposis Frequentie Kliniek

bi-allelisch 1:10.000 , dragers 2%

10-100 adenomateuze poliepen in colon of rectum op gem. leeftijd 48 jaar (21-70 jaar) risico CRK 60-70 % op gem. 50 jaar licht verhoogd risico op kanker van borst, uterus, ovarium, blaas, huid, duodenum en talgklieradenomen dragers 2x verhoogd risico op CRK !!

Overerving

autosomaal recessief!! 2 mutaties in MUTYH gen op chrom. 1

Criteria

anamnese van FAP zonder APC mutatie > 10 adenomen > 3 adenomen op jonge leeftijd (<30 jaar)

Beleid

Tomlinson & Houlston, 1997 coloscopie 1x/2 jaar vanaf 18-20 jaar (bi-allelisch) gastroduodenoscopie 1x/ 5 jaar vanaf 25-30 jaar

Differentiaal diagnose

Genen

• Polyposis-Ziekten – familiale adenomateuze polyposis

APC

– familiale juveniele polyposis

MADH4, BMPR1A

– Peutz-Jeghers-Syndroom

STK11

• Non-Polyposis-CRK – HNPCC

MSH2, MLH1, MSH6,…..

Hereditair non polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC = LYNCH syndroom) Frequentie

1-5% van alle colorectale carcinomen

Kliniek

relatief vroeg optreden van colorectaal carcinoom (gemiddeld op 45 jaar), risico tot 70-80% proximaal colon > distaal colon

Extracolonische manifestaties

Endometriumcarcinoom, risico 25-70% Carcinoom in bovenste gastrointestinale stelsel Carcinoom van het hepatobiliaire systeem Urotheelcarcinoom Ovariumcarcinoom Pancreascarcinoom Huidcarcinoom

GENEN BETROKKEN BIJ HNPCC MSH2

(chromosoom 2p)

MLH1

(chromosoom 3p)

MSH6, PMS1, PMS2

onbekend

MSH 2 PMS1 PMS2 MSH6

MLH1 Overerving

autosomaal-dominant

Mismatch repair genen! Tumoren MSI + (micro satelliet instabiliteit positief)

mutaties in „Amsterdam“ -families

Microsatelliet-instabiliteit Microsatellieten

Pat. 1

CTCTAGTGATAAATCGGGAAATTTACACACACAC ACACACACACACACACACACACACACACACAC ACACACACACAGAGTACCCTGTAACTCTCAAT

Normaalweefsel-DNA Tumorweefsel-DNA

Pat. 2

Normaalweefsel-DNA Tumorweefsel-DNA extra allel

Aanwijzingen voor erfelijke colorectale kanker

?

?

?

? Familiale clustering

CRKCRK

CRK CRK

CRK CRK

Aanwijzingen voor erfelijke colorectale kanker

“sporadisch geval”: jonge patiënt CRK op 32 jaar

CRK CRK

Aanwijzingen voor erfelijke colorectale kanker

“sporadisch geval”: multiple tumoren CRK op 48 jaar CRK op 53 jaar

CRK CRK

HNPCC (Lynch syndroom)

Amsterdam-Criteria In de familie moeten minstens drie personen aan colorectaal carcinoom (of carcinoom van endometrium, dunne darm, ureter of nierbekken) lijden, waarbij aan alle volgende criteria voldaan wordt: Een van de drie personen is een eerstegraads familielid van beide andere aangedane personen minstens twee opeenvolgende generaties zijn aangedaan minstens 1 carcinoom werd voor het 50e levensjaar gediagnostiseerd FAP werd uitgesloten de tumoren werden histopathologisch bevestigd

Tweestaps diagnostiek bij HNPCC

Diagnostiek

1e stap

microsatellietinstabiliteit

2e stap

Immunohistochemisch onderzoek met antilichamen tegen hMSH2 en hMLH1

mutatiescreening

MSI analyse

BAT26 BAT25 D5S346

lymphocytes D17S250

tumour

D2S123

HNPCC: immuunhistochemie

Tweestaps diagnostiek bij HNPCC

Diagnostiek

1e stap Immunohistochemisch onderzoek met antilichamen tegen hMSH2 en hMLH1

microsatellietinstabiliteit

2e stap

mutatiescreening C

T

Mutatie screening

C

CAA=Gln

T

TAA= stop

Predictieve diagnostiek

CRK, 60J CRK, 60J

CRK, 56J

CRK,32J 32J CRK, HNPCC HNPCC

30J 30J

28J 28J

Hereditair colorectaal carcinoom zonder polyposis (HNPCC) Voorzorgen bij risicopersonen (vanaf 25 jaar)

grondig lichamelijk onderzoek (eenmaal per jaar) echo abdomen (eenmaal per jaar) hoge coloscopie iedere 1-2 jaar bij maagcarcinoom in de familie: oesophago-gastro-duodenoscopie iedere 1-2 jaar bij vrouwen: gynaecologisch onderzoek incl. transvaginale echo, cytologie (eenmaal per jaar)

Therapie

bij colorectaal carcinoom: subtotale colectomie met ileorectale anastomose?

Doel van de moleculair-genetische diagnostiek

Bevestiging van de diagnose Predictieve diagnostiek voor risicopersonen regelmatige screening beperken tot de dragers van de genetische aanleg

Beperkingen van de moleculair-genetische diagnostiek

Bevestiging van de diagnose - detectieratio <<100%  uitsluiten van een diagnose niet mogelijk

Predictieve diagnostiek voor risicopersonen - test is enkel mogelijk als de mutatie in de familie bekend is - geen zekere voorspelling over tijdstip van ontstaan van de tumoren, prognose en respons op therapie

Differentiële diagnose

Genen (Mutatie detectie ratio)

• Polyposis-Ziekten – familiale adenomateuze polyposis

APC (70%)

– familiale juveniele polyposis

MADH4, BMPR1A (40%)

– Peutz-Jeghers-Syndroom

STK11 (70%)

• Niet-Polyposis-CRK – HNPCC

MSH2, MLH1, MSH6 (65%)

ERFELIJKE BORST-EIERSTOKKANKER

INCIDENTIE

MAMMACARCINOOM: 1 OP DE 8-10 VROUWEN OVARIUMCARCINOOM: 1 OP DE 70 VROUWEN

Risicofactoren voor borst-en eierstokkanker leeftijd

Geografie

Familie

geschiedenis

Northern America Northern Europe

Voortplantings factoren

zwangerschap Menarche Menopause

Lichaams gewicht

Vet Intake

ERFELIJK TUMORSYNDROOM IN 5-10% VAN DE GEVALLEN

AUTOSOMAAL DOMINANTE OVERERVING Borstkanker risico ook verhoogd bij: HNPCC Li-Fraumeni syndroom Cowden syndroom Peutz-Jeghers syndroom heterozygote draagsters Ataxia Telangiectasia

Chromosomale localisatie van mamma/ovariumcarcinoom genen

1

2

3

4

9

10

11

12

17 BRCA-1 18

19

20

5

6

13 BRCA-2 14

21

7

8

15

16

X

Y

22

BRCA-1

BRCA-2

CHROMOSOOM

17q21

13q12-q13

cDNA

5711 bp

11385 bp

AANTAL EXONEN

24

27

EXON 11

3426 bp

4932 bp

Spectrum BRCA-1 mutaties

mutation, polymorphism, “unclassified variant”

Spectrum BRCA-2 mutaties

BRCA1-geassocieerde risico`s

Contralaterale borst 50-60%

Borstkanker 6080% Eierstokkanker 2060%

Mogelijk toename andere kankers (bv. prostaat, darm??)

BRCA2-geassocieerde risico`s

Borstkanker 60-80%

Man borstkanker 6%

Eierstokkanker 10-20%

Verhoogd risico prostaat-, keel- and pancreas kanker???)

50% kans om de mutatie door te geven (ook mannen!) INCOMPLETE PENETRANTIE

Aangetast

Niet-aangetaste drager

Geen drager

Factoren die Penetrantie beinvloeden

Andere genen

Reactie op DNA beschadiging

Carcinogenen

Hormonale factoren

Niet iedereen met een veranderd gen ontwikkelt kanker!

CHEK2 gen Mutaties gevonden in families met borst-en darmkanker Mogelijk 2 maal zo hoog risico op borstkanker (bilateraal?) (10 maal zo hoog risico op borstkanker voor mannen????) • Tegenstrijdige informatie! • Mogelijk niet alleen door CHEK2 mutatie  pre-symptomatisch onderzoek niet geindiceerd

Wie draagt een mutatie in een borstkanker gen?

Aanwijzingen voor erfelijke predispositie

VEEL AANGEDANE PERSONEN IN DE FAMILIE

RELATIEF JONGE LEEFTIJD

BILATERALITEIT

COMBINATIE VAN MAMMA- EN OVARIUMCARCINOOM

INDICATIES VOOR DNA-ONDERZOEK -1X MAMMACARCINOOM, ONSET < 35 JAAR -1X PRIMAIR MAMMA- EN OVARIUMCARCINOOM -2X OVARIUMCARCINOOM -1X MAMMACARCINOOM <50 JAAR + 1X OVARIUMCARCINOOM -2X MAMMACARCINOOM, WAARVAN 1<45 JAAR -3X MAMMA-OF OVARIUMCARCINOOM -ONGEBRUIKELIJKE CLUSTERING VAN KANKER OP JONGE LEEFTIJD, WAARONDER BORSTKANKER -MAMMA-OF OVARIUMKANKER BIJ ASHKENAZI - JOODSE PATIENT -MAMMACARCINOOM BIJ MANNELIJKE PATIENT - TRIPLE NEGATIEVE BORSTKANKER onder de 40 jaar

BLOEDAFNAME PATIENT negatief

positief

-tzt verder onderzoek -screening

presymptomatisch onderzoek familieleden na 2e gesprek, met psychologe

bloedafname positief

negatief

populatierisico

screening

profylactische operatie

SCREENINGSADVIES ( in overleg met de gynaecoloog (vanaf 10 jaar eerder dan de jongste patiente of vanaf 25-30 jaar bij aangetoonde mutatie): -maandelijks zelf borstonderzoek, na de menstruatie -halfjaarlijks onderzoek van de borsten door de huisarts of specialist -jaarlijks een rontgen-foto van de borsten : een mammografie, eventueel gecombineerd met een NMR scan/ echografie ??????-(half)jaarlijks onderzoek van de ovaria: inwendige echo + bepaling tumormarkers (CA125)

Bij positief resultaat (ziekte veroorzakende mutatie is aanwezig) Negatieve consequenties Psychologische stress, angst, depressie, kwaadheid, ontkenning Verandering in familie psychosociale dynamiek Stigmatisatie Toegenomen angst m.b.t. operatie of dood Kinderen 50% risico Schuldgevoel/ bezorgdheid over kinderen Zorgen over genetische discriminatie (verzekering, werkgever) Chirurgie, veranderingen in leefstijl J. D. Trimbath & F. M. Giardiello, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1843–1857

Bij positief resultaat (ziekte veroorzakende mutatie is aanwezig) I

Positieve consequenties wegnemen onzekerheid vroeg detectie en preventie van kanker meer mogelijkheden voor toekomstplanning , inclusief beslissingen m.b.t. familie (bv. PGD) en carriere verhoogde medewerking aan screeningsprogramma keuze mogelijkheid preventieve chirurgie etc. J. D. Trimbath & F. M. Giardiello, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1843–1857

Bij negatief resultaat (bij bekende mutatie in familie)

Positieve consequenties Wegnemen onzekerheid Kinderen geen risico Minder medische onderzoeken/kosten (Beter verzekerbaar)

Negatieve consequenties Survivor guilt Veranderingen in familiale psychosociale dynamiek

J. D. Trimbath & F. M. Giardiello, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1843–1857

Bij niet-conclusief resultaat (geen mutatie gevonden in familie of een variant met onduidelijke betekenis)

Negatieve consequenties Vals gevoel van zekerheid Sluit risico op ziekte niet uit Screening blijft belangrijk Verwarring/ angst

J. D. Trimbath & F. M. Giardiello, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1843–1857

Genetische counseling bij kanker Klinisch geneticus + psychologe Communicatie proces in twee richtingen

DOEL: helpen van het individu of de familie om hun situatie te begrijpen en goed overdachte beslissingen te nemen

RETINOBLASTOOM - meest voorkomende oogtumor op kinderleeftijd - inc. 1/20 000 kinderen - meestal klinisch voor het 5e levensjaar

-60% sporadisch (dan unilateraal) -40% familiaal (dan vaak bilateraal) RB-gen op chrom. 13: TUMOR-SUPPRESSOR GEN

--> erft autosomaal dominant over

Bij familiale gevallen: 1 mutatie overgeerfd  indien 2e hit: retinoblastoom  indien geen 2e hit: geen retinoblastoom--> verminderde penetrantie!! `slaat generatie over`

Bij erfelijke vorm ook verhoogde kans op andere tumoren, bv. osteosarcoma (15%).

Ook mogelijk bij een deletie/ translocatie van chromosoom 13!

FB, Apgar score 4-8-7.

Hypotoon, dysmatuur, respiratoire problemen Choane stenose rechts. Onderzoek: microcephalie hypertelorisme micrognathia korte nek, posteriorly rotated ears, kleine neus korte vingers, korte duim, brede distale phalangen.

Aanvullend onderzoek: coloboom rechter iris/ papil, gedilateerde aorta wortel, hypertrophisch rechter ventrikel, inguinale herniae, gehoor probleem, licht verwijd rechter pyelum.

chromosomen: 46, XX, del 13q14-32 (inclusief retinoblastoom gen!!)

13q- syndroom

chromosomen: 46, XX, del 13q14-32 (inclusief retinoblastoom gen!!)

Op 4 maanden: retinoblastoom rechteroog thermo/chemotherapie. Voedingsproblemen  tube feeding, herhaalde respiratoire infecties. Ernstige groeiretardatie (<<
BECKWITH-WIEDEMANN SYNDROOM bij geboorte: - groot, zwaar - grote tong - faciaal hemangioom - omphalocele - grote organen - asymmetrie - ear creases/pit - polyhydramnion

***verhoogde kans op ontwikkeling tumoren op kinderleeftijd ( Wilm's tumor, neuroblastoom, hepatoblastoom) 5-10% autosomaal dominant, met variabele expressie en incomplete penetrantie. Genen betrokken bij groei (oa. IGF2 gen), overexpressie overgroei + tumoren

VON HIPPEL LINDAU SYNDROOM = `familiale nierkanker` -autosomaal dominant -1/40 000 -tumoren in verschillende organen, op basis van bloedvatwoekering, vanaf 20-40 jaar (cysten, hemangioblastomen) meestal goedaardig, echter niercelcarcinoom

VHL gen op chrom. 3p25 (tumorsuppressor gen) --> betrokken bij angiogenese in 80% mutatie aantoonbaar

SCREENING: oogonderzoek (1 tot 2 jaarlijks) NMR hersenen echo/CTscan abdomen urine op catecholamines

Conclusies Toename van kennis betreffende erfelijke vormen van kanker Belang van multidisciplinaire benadering van presymptomatische testen Verwijzing naar een Genetisch Centrum bij juiste indicatie

BEDANKT VOOR UW AANDACHT

Kanker ontstaat door genetische veranderingen in de cel

Kanker ontstaat door genetische veranderingen in de cel