KAJIAN IMPOTENSI: AFINITAS RESEPTOR DAN NEUROTRANSMISI P A D A ARTERIA P U D E N D A Macaca nemestrina
DISERTASI
oleh :
FRITS AUGUST ICAKIAILATU
PROGRAM PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR 1996
FRITS AUGUST KAKIAILATU. Kajian
impotensi: afinitas
reseptor dan neurotransrnisi pada arteria pudenda Macaca nernestrina (Dibawah
bimbingan
DJOKOWOERJO
TONNY
UNGERER
SASTRADIPRADJA,
sebagai
Ketua,
ARJATMO TJOKRONEGORO,
SLAMET SWONO dan JUHARA SUKRA sebagai Anggota).
Impotensi atau gangguan ereksi (erectile dysfunction) dapat diartikan
sebagai
ketidakmampuan
lax-laki
mencapai
dan
mernpertahankan ereksi yang cukup kaku untuk persetubuhan yang memuaskan. Kekakuan dan kelembekan penis sangat tergantung pada
tingkat
pengisian
darah korpus
kavernosum yang
pada
gilirannya tergantung pada kondisi relaksasi dan kontraksi otot polos trabekula
jaringan
korpus
kavernosum.
Relaksasi-kontraksi
trabekula ini dipengaruhi oleh beberapa sistem neurotransmisi dan neuromediator
antara
prostaglandin untuk
lain,
sistern
adrenergik,
endotelin
dan
kontraksi serta sistem kolinergik dan nitrik
oksida (NO) untuk relaksasi. Data tentang neurofarmakologi ereksi serta fisiologi korpus kavernosum sudah cukup tersedia.
Namun
tidak demikian halnya dengan arteria pudenda, pembuluh proksimal pernasok darah utama korpus kavernosum.
Pada saat ini sedikit sekali yang diketahui tentang reaktivitas arteria pudenda. Perubahan diameter (vasodilatasi, vasokonstriksi, stenosis) dari pembuluh ini merupakan kendala utama pasokan arterid (arterial in-flow) ke korpus kavernosum. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui reaktivitas arteria pudenda, juga
mempelajari neurotransmisi,
neuromodulasi dan
distribusi reseptor serta membandingkan respons neurofarmakologik arteria
pudenda
dengan
korpus
dilaksanakan di fasilitas Karantina
kavernosum.
Penelitian
dan PeneIitian Biomedis Pusat
Studi Satwa Primata, Lembaga Penelitian Institut Pertanian Bogor dan
Laboratorium
Penelitian
Department
of
Obstetrics
and
Gynaecology, National University Hospital, Singapore, dari bulan Januari 1996 hingga bulan Juli 1996. Tiga belas Macam netnestrim jantan sehat dengan bobot badan 4-8 kg berumur 4-7 tahun dibius dengan ketamin 1 0 mg/kg BB
intramuskuler
(sebagai
premedikasi)
dilanjutkan
dengan
pentobarbital 600 mg intravena. Melalui laparotomi, arteria pudenda kanan dan kiri sampai masuk ke penis diisolasi, dibebaskan dari tenunan sekitar dan dikeluarkan dari rongga abdomen. SeIanjutnya jaringan
korpus kavernosum dibebaskan dari tunika albuginea.
Kedua jaringan ini kemudian dimasukkan ke larutan dapar Krebs Henseleit 40C dalarn terrnos. Spesimen jaringan arteria pudenda dan ii~
korpus kavernosum itu diterbangkam ke Laboratorium Penelitian Department
of Obstetrics and
Gyneacology, National University
Hospital Singapore. Disini kedua jaringan tersebut dipotong-potong menjadi
strips berukuran
10x3 mm.
Stnps dibentang dalarn
tissue-bath berisi larutan dapar Krebs Henseleit 37012 yang dialiri 0 2 95% dan C02 50h dengan satu ujung diikat pada i s o m e t ~ cforce
transducer. Sebelum perlakuan stnp diberi pre-load 1 gram. Perlakuan terdiri atas uji rangsang listrik dan farmakologik. Peubah
yang
diukur
adalah
relaksasi
isometrik.
Sebelum
dilaksanakan uji listrik dan uji farmakologik tiap s t r i p diprakontraksi dengan fenilefrin. Stimulasi listrik dilaksanakan dengan bantuan dua elektroda platina terpasang sejajar disebelah kiri dan kanan strip sejauh 4-5 mm yang dihubungkan dengan amplifier arus Iistrik dan stimulator.
Arus listrik yang dipakai bertegangan 70-90V; strip
dirangsang selama 1-4 msec dengan frekuensi 2-32 Hz. Stimulasi listrik dilanjutkan dengan pemberian penyekat (antagonis) yaitu atropin
(antagonis asetilkolin), propranolol (antagonis isoprenalin),
L-NOARG (antagonis nitrogliserin) untuk membuktikan pelepasan
(release) asetilkolin, isoprenalin dan nitrogliserin &bat
rangsangan
listrik. Pada uji farmakologik neuromodulator yang dipakai adalah asetilkolin, isoprenalin, nitrogliserin, prostaglandin E l dan ATP.
Data hasil penelitian menunjukkan bahwa stirnulasi listrik dengan
prakontraksi
sedang
menghasilkan
kavernosum.
fenilefrin pada frekwensi rendah relaksasi
arteria
pudenda
dan
maupun korpus
Relaksasi ini disebabkan oleh pelepasan nitrik oksida
dan asetilkolin dan berlangsung secara neural, karena dapat disekat oleh tetrodotoksin. Jaringan arteria pudenda mempunyai cukup
banyak reseptor nitrergik, kolinergik dan adrenergik. Demikian juga pada jaringan korpus kavernosum. Modulasi transrnisi nitrergik lebih efektif pada jaringan
arteria pudenda, sedangkan pada jaringan
korpus kavernosum modulasi transmisi adrenergik lebih dominan. Efektivitas serta dominasi transmisi pada kedua jaringan ini masih
perlu
dikaji
lanjut
dengan
penelitian
imuno-sito-kimia.
Disamping itu perlu dilakukan penelitian neuro-fisio-fmakologik untuk menegaskan keterkaitan ACh dengan N O S yang dapat berupa nNOS (neural nih'c oxide synthase), eNOS (endothelial mmtnnc oxide synthase) dan iNOS (inducable nitric oxide synthase]. Informasi ini
akan melengkapi pemahaman tentang neuro-fisio-farmakobgi ereksi yang
diperlukan
impotensi.
untuk
mengembangkan
strategi
pengobatan
RECEPTORAL AFFINITY AHD NEUROTRANSMISSION
OF THE PUDENDAL ARTERY IN THE Maccrca n e m e s t r i ~
ABSTRACT
Penile erection is preceded by a large inflow of blood into the corpus cavernosum (CC). A major blood vessel responsible for this inflow is the pudendal artery (PA), however, there is very limited information available regarding the reactivity of this blood vessel. This study intends to characterize and compare the neurophannacological responses of PA tissue to those of CC tissue. Thirteen adult (4-7 years), clinically healthy male M m c a nemestrina (4-8 Kg) were used in the study. The monkeys were anesthetized with Ketamine (10 mg/Kg BW irn) and Pentobarbital (600 mg iv). Following laparotomy, the PA and CC were isolated, dissected, harvested and preserved with a Krebs-Henseleit {KH) solution. Sfnps (10x3 mm) of PA and CC tissues were placed in an isolated tissue-bath with KH solution (370C, gased with 02 95% and
C02 5%). Effects of field stimulation (70-90 V, 1-4 msec, 2-32 Hz) and administration of neurornediators (acetylcholine, isoprenaline, nitroglycerine) and their blockers (atropine, propranolol and L-NOARG) were observed. Responses (isometric relaxation) were measured as percent reduction in phenylephrine pre-contraction. The results of this study suggest that there is a fair distribution of relaxant cholinergic and adrenergic receptors in the pudendal artery and corpus cavernosal tissue. The study also indicated that nitrergic transmission is more effective in the pudendal artery compared to adrenergic transmission in the corpus cavernosum.
KAJIAN IMPOTENSI: AFINITAS RESEPTOR DAN NEUROTRANSMISI PADA ARTERIA PUDENDA Macaca nemestrina
oleh : FRITS AUGUST KAKIAILATU SVT 91540
Disertasi Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Doktor pada Program Pascasarjana, Institut Pertanian Bogor
PROGRAM PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR 1996
Judul Penelitian
:
.
Kajian impotensi : afinitas reseptor dan meurotransmisi pada arteria pudenda Maraca
netnestrim Nama Mahasiswa
:
Frits August Kakiailatu
Nomor Pokok
:
SVT 91540
Menyetujui : 1. Komisi Penasehat
/-----. /
(Prof. Dr. T o m y Ungerer) Ketua
-
1
'.
(Prof, Dr. Djokowoejo Sastcadipradja) Anggota
L
(Prof. Dr. H. Slamet Suyono) Anggota
2. Ketua Program Studi Sains Veteriner
'/+~d.,
*
(Prof. Dr. H. Masduki Partadiredja)
Tanggal Lulus Ujian :23 Desember 1996
Anggota
am Pascasarjana
Penulis dilahirkan pada tanggal 17 Juli 1936 di Magelang,
sebagai anak terakhir dari duabelas bersaudara dari keluarga pensiunan militer masa pra-pemerintahan Republik Indonesia, ayah Alvaris Willem Kakiailatu
(dm) asal Pulau Nusa h u t , Maluku
Tengah dan ibu Augustina Anoi ( d m ) asal Pulau Sangir, Sulawesi Utara. Pendidikan dasar, menengah pertama dan menengah atas diselesaikan di SMA Kristen Jalan Dago Bandung pada tahun 1957. Pada tahun yang sama penulis melanjutkan pendidikan tingkat tinggi pada Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia tamat pada tahun 1963 dengan gelar dokter. Pendidikan dilanjutkan pada tahun 1967 di Bagian Ilmu Bedah, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia tamat 1972 dengan gelar Ahli Bedah dan dilanjutkan lagi di Afdeling Urologie, Academisch Ziekenhuis Leiden. Rijksuniversiteit Leiden tarnat 1975 dengan gelar Ahli Bedah Urologi. Tahun 1982 penulis mengikuti pendidikan khusus teknik operasi penanaman prostesis penis di Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. Transplantasi Ginjal dan Imunologi didapatnya lagi pada Academisch Medisch Centrum dari Universiteit van Amsterdam pada tahun 1986.
Pada tahun
1960 sebagai mahasiswa kedokteran
penulis
masuk Angkatan Laut RI dengan pangkat Letnan Dua. Setelah menyelesaikan pendidikan di dalam dan luar negeri tahun penulis bertugas
sebagai konsulen
1976
urologi di RS Angkatan Laut
dr. Mintohardjo, R S Pusat Angkatan Darat Gatot Soebroto d m sejak 1983 diangkat menjadi
anggota Tim Dokter Ahli Presiden RI di
bidang urologi. Pada tahun 199 1 penulis bebas tugas dengan hormat dari ABRI dengan masa bakti 30 tahun tanpa cacad dengan pangkat terakhir Laksarnana Pertama TNI. Penulis menikah dengan Toeti Soewardjo dan dikaruniai anak Arie, Sita dan Rafael.
UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis memanjatkan puji dan syukur kepada Tuhan yang Maha Esa yang menciptakan langit dan burni beserta isinya, yang dengan kasih setiaNya telah memampukan penulis untuk rnulai dan mengakhiri tugas ini. Terima kasih yang tulus ikhlas dan penghargaan setinggitingginya penulis Dr. Tonny
sampaikan kepada yang terhormat Bapak Prof.
Ungerer
selaku
ketua
Komisi
Pembimbing,
Bapak
Prof. Dr. Djokowoerjo Sastradipradja, Bapak Prof. Dr. H. Ajatmo Tjokronegoro, Bapak Prof. dr. Dr.
H.
Juhara
H. Slarnet Suyono dan
Sukra, masing-masing
selaku
Bapak Prof.
anggota
Komisi
Pembimbing, atas segala bimbingan, nasehat, dorongan semangat dan kemudahan-kemudahan lain yang telah diberikannya dengan penuh
tanggung
jawab
dm
cinta
kasih.
Tidak
hanya
ilmu
pengetahuan yang penulis peroleh dari mereka, tetapi juga sikap tentang bagaimana agar kehidupan ini lebih bermanfaat dalam misi menolong yang dalarn kesulitan, sakit, cacad sehingga menganggap hidup dalarn dunia ini sudah tidak mempunyai arti dan harapan lagi. Terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya juga disarnpaikan kepada yang terhormat Bapak Ketua Tim Dokter Ahli Presiden F3 beserta stafnya, Kepala RSPAD Gatot Soebroto beserta
staf dan seluruh jajaran komandonya atas segala bantuan dan kemudahan yang memungkinkan penulis dapat menyelesaikan tugas penulisan karya ilmiah ini dan kepada Angkatan Laut RI khususnya Direktorat Kesehatan terrnasuk Kepala RSAL Mintohardjo yang telah mendidik penulis sebagai prajurit Saptamarga dan dokter sehingga dapat mencapai penvira tinggi dan dokter spesialis yang berguna untuk sesarna, ilmu dan negara. Kepada yang terhormat Bapak Rektor IPB dan semua Pimpinan Unit Pelaksana Teknis di fingkungannya, penulis menyarnpaikan terima
kasih
dan
penghargaan
setinggi-tingginya,
atas
segala
bantuan dan berbagai kemudahan yang telah diberikan selama penulis mengikuti pendidikan disini. Khusus pada Bapak Prof. Dr. Ir. Edi Guhardja selaku Direktur Program Pascasarjana
IPB beserta
stafnya, penulis merasa sangat terkesan dan kagum atas langkahlangkah
kebijaksanaan
dalam
menyelamatkan
masa
depan
mahasiswanya dari resiko kegagalan karena batasan waktu studi, tanpa harus tejebak dalam degradasi kualitas lulusannya. Ucapan kepada
terima
kasih
dan
penghargaan
setinggi-tingginya
Dr. Dondin Sajuthi beserta stafnya pada Pusat Studi Satwa
Primata Lembaga Penelitian IPB, yang telah memberikan bantuan dan kemudahan dalam mendapatkan dan menggunakan seluruh perangkat untuk meneliti, sehingga penelitian ini dapat terlaksana xl1
s
dengan
baik
sekali.
Tidak
lupa
ucapan
terima
kasih
dan
penghargaan setinggi-tingginya disampaikan kepada Bapak Dr. P. Ganesan
Adaikan
beserta
stafnya
yang
telah
membantu
melaksanakan penelitian ini di Laboratorium Penelitian Department of
Obstetrics
and
Gynaecology,
National
University
Hospital,
Singapore. Terima kasih dan penghargaan setinggi -tingginya disarnpaikan pada
Drs. Harnowo, MSc
yang telah ikut rnembantu mengukur,
menghitung hingga mendapatkan hasil dari seluruh data penelitian. Penulis juga menyampaikan terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada Bapak Ketua Yayasan Beasiswa Supersemar atas bantuan biaya penelitian, Bapak HiImy Haludin dari
PT Sempati Air yang telah membantu fasilitas penerbangan JakartaSingapore hingga seluruh penelitian dapat diselesaikan dan kepada semua Sahabat yang tidak dapat penulis sebutkan satu demi satu. Terima kasih yang tidak terhingga disampaikan pada Guru-
guru
yang
tern
memberikan
ilmu
pengetahuan
melestarikan
keindahan hidup antar sesarna manusia tanpa memandang suku, agama, ras dan aliran Prof.dr.Oetama (alm), Prof-dr-Djarnaluddin (dm), Pr0f.Dr.P.J. Donker, Prof.dr.W.L.Furlow dan Pr0f.Dr.R.M. Levin. Terima kasih yang sebesar-besarnya diucapkan kepada rekanrekan
Alumni Fakultas Kedokteran UI
1963 (EGA) yang telah XI11
mengajar cara hidup bersaudara serta merangsang, menggerakkan dan mengerjakan karya ilmiah ini dari awaI hingga akhir. Akhirnya, tetapi bukan berarti terkecil, kepada kedua orang tua Alvaris WilIem Kakiailatu (dm) dan Augustina Anoi ( d m ) beserta segenap
saudara
penghargaan
kandung
disampaikan
setinggi-tingginya yang
telah
terima
kasih
membantu
untuk mendidik tanpa jemu-jemu pada masa
dan
berusaha
dan pasca revolusi
fisik sehingga penulis dapat mencapai tingkatan setinggi ini yang telah melebihi apa yang pemah diidamkan. Terima kasih d m penghargaan yang tak terhingga diucapkan kepada istriku Toeti dan anak-anakku Arie, Sita dan Rafael yang dengan setia dan cinta kasih yang tulus mendoakan, mendorong dan mendampingi penulis selarna melanjutkan dan menyelesaikan tugas ini, penulis mencurahkan rasa haru dan kasih mendalam. Mereka bukan saja yang terbaik, tetapi juga merupakan sumber inspirasi dan kekuatan seakan-akan ingin menyeberangi samudra dengan segala kendala serta bahaya tetap ditegang sehingga mencapai tujuan. Penulis menyadari sepenuh-penuhnya bahwa karya ilmiah ini masih terlalu jauh dari kriteria kesempurnaan. OIeh karena itu, penulis akan sangat berterima kasih kepada sidang pembaca yang bersimpati memberikan saran-saran demi kesempurnaan karya ini. Semoga karya ini berguna bagi semua pihak yang membutuhkannya. xiv
Saya serukan pada sejawat y&g
rnenaruh perhatian dalam bidang ini
untuk meneruskan proyek kemanusiaan ini.
Bogor, Desember 1996
DAFTAR IS1
Halaman RINGKASAN ................................................................................. ii ABSTRACT ................................................................................... RIWAYAT HIDUP .........................
.......................................... . . .
......................................................... DAFTAR IS1 ......................................... . ...................................... DAFTAR TABEL ............................................................................ DAFTAR GAMBAR ....................................................................... DAFTAR LAMPIRAN .................................................................... UCAPAN TERIMA KASIH
I.
11.
vi
ix xi xvi xviii
xix xxi
PENDAHULUAM..................................................................
1
Latar B e l a k a n g P e n e l i t i a n ................................................
1
Tujuan P e n e l i t i a n ................................................................
5
.............. . M a n f a a t P e n e l i t i a.n ............ . ..
5
TINJAUAN PUSTAKA......................................................... A.
M a s a l a h i m p o t e n s i d i I n d o n e s i a .................................
B.
M e k a n i s m e Ereksi. ..................................................... I.
..................................... . .............. ............... Teori S l u i c e ................................................. Teori P o l s t e r................................................ Teori Korporo-veno-oklusif...........................
Teori E r e k s i
Teori Aristoteles ..................... ........
2.
F a s e E r e k s i ....................................................... F a s e L e m b e k ............................................... F a s e Laten.. Fase Bengkak..
......
Fase Ereksi Penuh ...................
. . ................
Fase Kaku ................................................... Fase Kempis................................................ 3.
Neuromediator Ereksi ....................................... Mediator Kolinergik...................................... Mediator Adrenergik ..................................... Mediator Peptinergik.................................... Mediator Nitrergik ........................................
........................................... Gangguan Ereksi....................................................... Penanggulangan Impotensi........................................ Hormon Ereksi
C.
D.
.
111
MATERl DAN METOIIA P E N E L I T I A N ................................ A
Materi Penelitian........................................................
3
Metode Penelitian....................................................... I . Rancangan Percobaan ............................................
2 . Analisis Data..........................................................
.
IV
HAsIL DABI PEMBAHASAN.......................
A.
69
K E S I M W L A N DAN SARAN..........................................
72
C.
.
46
..................................................... Neuromodulator ...................................................... Farrnakoterapi...........................................................
B.
V
.......................
Stimulasi Listrik
46 52
A.
Kesimpulan................................................................
72
I 3.
Saran.........................................................................
73
Halaman Gambar 1.
Arteria Pudenda ....................................................
Gambar 2 .
Vaskularisstsi korpus kaversosum ........................
Gambar 3.
Penampang melintang korpus kavernosum ...........
Gambar 4 .
Mekanisme ereksi : Teori korporo-veno-oklusif ......
Gambar 5.
Fase ereksi ...........................................................
Gambar 6.
Saraf simpatis, parasimpatis dan somatis penis ....................................................................
Gambar 7 .
Saraf pusat dan tepi ke penis ...............................
Gambar 8.
Mekanisme kontraksi dan relaksasi otot polos trabekula ..............................................................
Garnbar 9.
Asetilkolin dan pelepasan NO ...............................
Gambar 10.
Fe sebagai reseptor NO .........................................
Gambar 1 1.
Isoform NOS .........................................................
Gambar 12.
Efek relaksasi otot akibat pengaruh senyawa vaso-aktif .............................................................
Gambar 13.
Prostesis penis ......................................................
Gambar 1 4 .
M a c a c a nemestrina (beruk)jantan ........................
Gambar 1 5 .
Diagram peralatan percobaan ...............................
Gambar 1 6 .
Rancangan perco baan ..........................................
Gambar 17.
Relaksasi arteria pudenda dengan stimulasi listrik ...................................................................
Gambar 18.
Relaksasi arteria pudenda dan korpus kevernosum akibat stimulasi listrik .....................
Gambar 19.
Efek atropin, propranolol dan L-NOARG pada arteria pudenda ....................................................
Garnbar 20.
Efek atropin, propranolol d m L N O A R G pada korpus kavernosum ..............................................
Gambar 2 1 .
Efek tetrodotoksin pada arteria pudenda.. .............................................................
Gambar 22.
Efek relaksasi, kontraksi dan bi-fasis pada korpus kavernosum ..............................................
Gambar 23.
Kontraksi dari PGEl dan ATP pada arteria pudenda.. .............................................................
Garnbar 24.
Relaksasi A C h , ISP dan NTG pada arteria pudenda.. .............................................................
Gambar 25.
Relaksasi ACh, ISP dan NTG pada korpus kavernosum. .........................................................
Gambar 26.
Relaksasi A C h , ISP dan NTG pada arteria pudenda dan korpus kavernosurn. .......................
Garnbar 27.
Dilatasi otot polos korpus kavernosum manusia diabetes dan nondiabetes .....................................
Gambar 28.
Proses fibrosis pada korpus kavemosum.. ............
Halaman Tabel 1 .
Susunan larutan dapar Krebs-Henseleit......................
40
Tabel 2.
Relaksasi jaringan arteria pudenda dan korpus kavernosum akibat stimulasi listrik dan pemberian mediator neurofarmakologik.......................................
60
Halaman Lampiran 1 .
Rataan Relaksasi Arteria Pudenda .......................
83
Larnpiran 2 .
Sidik Ragam Korpus Kavernosum........................
85
Lampiran 3 .
Uji Student's t Newman K e u l s .............................
87
Lampiran 4 .
Uji Student's t Asetilkolin (ACh)...........................
89
Lampiran 5 .
Uji Student's t Isoprenalin (ISP)...........................
90
Lampiran 6 .
Uji Student's t Nitogliserin (NTG) .........................
91
Lampiran 7 .
Persentase Penurunan Tonus FE .........................
92
