TESIS
KADAR SERUM CLUSTER OF DIFFERENTIATION 8 PADA DISPLASIA LEBIH TINGGI DIBANDINGKAN DENGAN KANKER SERVIKS TIPE ADENOSA DAN SKUAMOSA
ALBERT DARU BUWONO
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016
TESIS KADAR SERUM CLUSTER OF DIFFERENTIATION 8 PADA DISPLASIA LEBIH TINGGI DIBANDINGKAN DENGAN KANKER SERVIKS TIPE ADENOSA DAN SKUAMOSA
ALBERT DARU BUWONO NIM: 1014038205
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016
2
KADAR SERUM CLUSTER OF DIFFERENTIATION 8 PADA DISPLASIA LEBIH TINGGI DIBANDINGKAN DENGAN KANKER SERVIKS TIPE ADENOSA DAN SKUAMOSA
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program PascaSarjana Universitas Udayana
ALBERT DARU BUWONO NIM: 1014038205
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016
3
4
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 13 Juni 2016
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Program Pascasarjana Universitas Udayana No. 2387/UNI4.4/HK/2016, Tanggal 26 Mei 2016
Panitia Penguji Tesis adalah: Ketua
: Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K).
Anggota : 1
dr.I.G.P. Mayun Mayura, Sp.OG
2
Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila, Sp.And, FAACS
3
Prof. dr. N. T. Suryadhi, MPH. PhD
4
Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK.,M.Kes
5
6
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan karunia-Nya, tesis ini dapat diselesaikan untuk melengkapi persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan Ilmu Biomedik - Combined Degree Program Pascasarjana Universitas Udayana/ RS Sanglah Denpasar. Dengan selesainya tesis ini, perkenankanlah kami mengucapkan terima kasih kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PDKEMD, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pendidikan Dokter Spesialis I - Combined Degree Obstetri dan Ginekologi. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes, yang telah memberikan kesempatan kepada kami untuk mengikuti pendidikan pada Program Pendidikan Dokter Spesialis I Combined Degree Obstetri dan Ginekologi. Ketua Bagian/ SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RS Sanglah Denpasar, dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, Sp.OG(K), atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan spesialis. Direktur Pasca Sarjana, Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S(K), atas kesempatan yang diberikan kepada kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik - Combined Degree. Ketua Program Studi Ilmu Biomedik - Combined Degree, Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik - Combined Degree. Direktur Utama Rumah Sakit Sanglah Denpasar, dr. Anak Ayu Saraswati, M.Kes, atas segala fasilitas yang diberikan selama kami mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I Combined Degree Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RSUP Sanglah Denpasar. Ketua Program Studi PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RSUP Sanglah Denpasar, Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K) sekaligus pembimbing I dan dr. I.G.P Mayun Mayura, Sp.OG sebagai pembimbing II. Dr. dr. I Nyoman Gede Budiana, SpOG(K) sebagai Sekretaris Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, atas segala bimbingan dan perhatiannya selama kami mengikuti pendidikan spesialis dan penyelesaian tesis ini. Kepada Drs. Ketut Tunas, Msi, selaku pembimbing statistik. Para
7
penguji, Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, SpAnd.FAACS, Prof. DR. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D dan Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK., M.Kes atas segala kesempatannya menguji dan membimbing mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini. Seluruh Staf Bagian/ SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RS Sanglah Denpasar atas segala pengetahuan dan bimbingan yang diberikan dalam menunjang penyelesaian tesis ini. Rekan-rekan sejawat dokter PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, atas segala bantuan dan kerjasamanya sehingga pelaksanaan penelitian berjalan lancar dan tesis ini dapat diselesaikan. Para bidan dan medis di lingkungan Bagian/ SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RS Sanglah Denpasar atas segala dukungan dan bantuannya selama pelaksanaan penelitian sehingga tesis ini dapat diselesaikan. Terima kasih yang mendalam kepada orangtua yaitu dr. Soebarijono Sp.OG dan Elsy Wahyuni yang selalu memberi dukungan moril maupun materiil selama masa pendidikan. Kepada pasien-pasien yang saya hormati yang begitu berjasa bagai guru selama saya menempuh pendidikan dokter spesialis. Semoga Tuhan Yang Maha Esa memberikan berkah kepada semua pihak yang dengan ikhlas membantu terselesaikannya tesis ini.
8
ABSTRAK KADAR CD8 SERUM PADA DISPLASIA LEBIH TINGGI DIBANDINGKAN DENGAN KANKER SERVIKS TIPE ADENOSA DAN SKUAMOSA Sampai saat ini, kanker serviks yang disebabkan oleh infeksi HPV masih merupakan masalah kesehatan bagi wanita sehubungan dengan prevalensi, morbiditas, dan mortalitas. Kadar CD8 serum sebagai respon imun diharapkan dapat menjadi penanda berkembangnya displasia menjadi kanker serviks tipe adenosa dan skuamosa. Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan kadar CD8 serum antara displasia, kanker serviks tipe adenosa dan skuamosa. Penelitian potong lintang dilakukan pada bagian Obstetri - Ginekologi dan bagian Patologi Anatomi Rumah Sakit Umum Sanglah, dan, Laboratorium Prodia Denpasar - Bali mulai bulan Mei 2014 sampai bulan Juni 2015. Sampel penelitian dibagi menjadi tiga kelompok yaitu displasia, kanker serviks tipe adenosa dan skuamosa. Data yang didapat kemudian dianalisa dengan tes anova dan kadar CD8 serum dianalisa menggunakan uji t independent Jumlah total sampel adalah 40 sampel, yang terdiri dari 11 displasia, 17 adenokarsinoma, dan 12 karsinoma sel skuamosa, di mana usia, jumlah paritas, dan indeks massa tubuh para wanita adalah sama antara ketiga kelompok (p>0.05). Ditemukan adanya perbedaan kadar CD8 serum bermakna antara displasia dan kanker serviks tipe adenosa (787.18 + 257.43 vs 556.24 + 123.82, t = 2.92, p = 0.007), displasia dan kanker serviks tipe skuamosa (787.18 + 257.43 vs 339.67 + 150.05, t = 4.92, p = 0.001), dan, kanker serviks tipe adenosa dan skuamosa (556.24 + 123.82 vs 339.67 + 150.05, t = 4.25, p = 0.01). Penelitian ini menyimpulkan bahwa kadar CD8 serum pada displasia lebih tinggi daripada kanker serviks tipe adenosa dan skuamosa, tiga kali dan lima kali secara berurutan. Kata kunci : kadar CD8 serum, kanker serviks tipe adenosa, kanker serviks tipe skuamosa.
9
ABSTRACT THE SERUM CD8 OF CERVICAL DYSPLASIA WAS HIGHER THAN ADENOCARCINOMA AND SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE CERVIX Up to now, cervical cancer which caused by HPV infection was still women health problem related to prevalence, morbidity and mortality. Immune response CD8 serum probability can propose as the predictor of growing up dysplasia to be adenoma and squamous cell carcinoma of the cervix. Study aim to compare CD8 serum level between dysplasia, ADC and SCC. the cross sectional study was performed at Obstetric and Gynaecology, Pathologic Anatomy Sanglah General Hospital, and Lab Prodia Denpasar Bali during May 2014 until June 2015. The samples were divided in three groups consist of dysplasia, ADC and SCC. Data was analyzed by anova test and CD8 serum level by independent t test. Amount of 40 samples consisted of 11 dysplasia, 17 ADC, and 12 SCC cases which the mother age, parity, and mass body index were equal within theree groups (p>0.05). There were significant different of CD8 between dysplasia and ADC (787.18 + 257.43 vs 556.24 + 123.82, t = 2.92, p = 0.007), dysplasia and SCC (787.18 + 257.43 vs 339.67 + 150.05, t = 4.92, p = 0.001), and ADC and SCC (556.24 + 123.82 vs 339.67 + 150.05, t = 4.25, p = 0.01). The study concluded that the CD8 serum level at dysplasia were higher than ADC and SCC those 3 and 5 times eventually. Keywords : CD8 serum level, ADC, SCC
10
DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DALAM ..........................................................................................
i
PRASYARAT GELAR. ...................................................................................
ii
LEMBAR PERSETUJUAN.............................................................................
iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ................................................................
iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT.................................................
v
UCAPAN TERIMA KASIH. ...........................................................................
vi
ABSTRAK. ......................................................................................................
viii
ABSTRACT. ....................................................................................................
ix
DAFTAR ISI ....................................................................................................
x
DAFTAR TABEL. ...........................................................................................
xiii
DAFTAR GAMBAR .......................................................................................
xiv
DAFTAR SINGKATAN .................................................................................
xv
BAB I PENDAHULUAN ................................................................................
1
1.1 Latar Belakang ...............................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ..........................................................................
4
1.3 Tujuan Penelitian ...........................................................................
5
1.3.1 Tujuan umum ........................................................................
5
1.3.2 Tujuan khusus .......................................................................
5
1.2 Manfaat Penelitian .........................................................................
5
1.2.1 Manfaat akademis .................................................................
5
1.2.2 Manfaat klinis........................................................................
5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA......................................................................
7
2.1 Kanker Serviks. ..............................................................................
7
2.1.1 Epidemiologi .........................................................................
7
2.1.2 Anatomi dan histologi serviks ...............................................
8
2.1.3 Karsinogenesis kanker serviks ..............................................
9
2.1.4 Histopatologi kanker serviks .................................................
17
2.1.4.1 Kanker serviks tipe skuamosa ...................................
17
2.1.4.2 Kanker serviks tipe adenosa ......................................
18
11
2.2 Sistem Imun Dalam Kanker Serviks ..............................................
19
2.2.1 Peran sistem imun seluler pada kanker serviks .....................
23
2.2.2 Mekanisme kanker serviks menghindari sistem imun ..........
25
BAB III KERANGKA PIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS .........................
29
3.1 Kerangka Pikir ...............................................................................
29
3.2 Konsep Penelitian...........................................................................
30
3.3 Hipotesis Penelitian........................................................................
30
BAB IV METODE PENELITIAN ..................................................................
31
4.1 Rancangan Penelitian. ....................................................................
31
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian .........................................................
31
4.2.1 Lokasi penelitian ...................................................................
31
4.2.2 Waktu penelitian ...................................................................
31
4.3 Populasi Penelitian .........................................................................
32
4.3.1 Populasi Target......................................................................
32
4.3.2 Populasi terjangkau ...............................................................
32
4.4 Sampel Penelitian ...........................................................................
32
4.4.1 Kriteria inklusi ......................................................................
32
4.4.2 Kriteria ekslusi ......................................................................
32
4.4.3 Perhitungan besar sampel ......................................................
33
4.4.4 Teknik pengambilan sampel .................................................
33
4.5 Variabel Penelitian .........................................................................
33
4.5.1 Klasifikasi variabel................................................................
33
4.5.2 Definisi operasioal variabel...................................................
34
4.6 Bahan dan Alat Penelitian. .............................................................
35
4.6.1 Bahan Penelitian....................................................................
35
4.6.2 Alat Penelitian .......................................................................
36
4.7 Prosedur dan Alat Penelitian. .........................................................
36
4.7.1 Prosedur penelitian ................................................................
36
4.7.2 Alur penelitian .......................................................................
38
4.8 Analisis Data ..................................................................................
38
BAB V HASIL PENELITIAN ........................................................................
40
12
5.1 Distribusi Karakteristik Umur, Paritas dan IMT pada Kelompok Displasia, Adenosa dan skuamosa. ................................................
40
5.2 Perbedaan Kadar serum CD8 pada Kelompok Displasia dan Kanker Serviks Tipe Adenosa .................................................
41
5.3 Perbedaan Kadar serum CD8 antara Kelompok Displasia dan Kanker Serviks Tipe Skuamosa .............................................
41
5.4 Perbedaan Kadar serum CD8 antara Kanker Serviks Tipe Adenosa dan Skuamosa..................................................................
42
BAB VI PEMBAHASAN ................................................................................
43
6.1 Karakteristik Subjek .......................................................................
43
6.2 Perbedaan Kadar serum CD8 pada Kelompok Displasia, Adenosa dan Skuamosa..................................................................
44
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN .............................................................
47
7.1 Simpulan ........................................................................................
47
7.2 Saran ...............................................................................................
47
DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................
48
LAMPIRAN-LAMPIRAN...............................................................................
53
Lampiran 1 Ethical Clearance ..........................................................................
53
Lampiran 2 Ijin Penelitian ................................................................................
54
Lampiran 3 Informasi Pasien ...........................................................................
55
Lampiran 4 Inform Consent .............................................................................
56
Lampiran 5 Kuisioner Penelitian .....................................................................
57
Lampiran 6 Anggaran Dana Penelitian ............................................................
59
Lampiran 7 Hasil Penelitian .............................................................................
60
13
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 2.1 Anggota Genus Alpha Papillomavirus ............................................
10
Tabel 2.2 Fungsi ORF HPV-16.......................................................................
13
Tabel 4.1 Data Deskriptif Sampel Penelitian ..................................................
32
Tabel 4.2 Tabel Rerata CD8 Serum pada Pasien Kanker Serviks ..................
39
Tabel 5.1 Distribusi Karakteristik Umur, Paritas, dan IMT pada Kelompok Displasia, Adenosa dan Skuamosa ..................................................
40
Tabel 5.2 Perbedaan Kadar serum CD8 pada Kelompok Displasia, Adenosa dan Skuamosa ...................................................................
41
Tabel 5.3 Perbedaan Kadar serum CD8 antara Kelompok Displasia dan Kanker Serviks Tipe Skuamosa ...............................................
42
Tabel 5.4 Perbedaan Kadar serum CD8 antara Kanker Serviks Tipe Adenosa dan Skuamosa ...................................................................
42
14
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 2.1 Genom HPV 16 ............................................................................
11
Gambar 2.2 Siklus Hidup HPV pada Infeksi Produktif ...................................
14
Gambar 2.3 Progresi Ganas yang Dipicu HPV ................................................
15
Gambar 2.4 Keratinicing dan Non Keratinizing Squamous Cell Carcinoma ..
18
Gambar 2.5 Invasive Adenocarcinoma ............................................................
19
Gambar 2.6 Konsep 3E dalam Immunoediting Kanker ...................................
21
Gambar 3.1 Konsep Penelitian.........................................................................
30
Gamber 4.1 Rancangan Penlitian .....................................................................
31
Gambar 4.2 Prosedur Pengambilan dan Pemeriksaan Sampel ........................
38
15
DAFTAR SINGKATAN
ACAD
: Activated T Cell Autonomous death
ADC
: Adenocarcinoma
AICD
: Activation-induced Cell Death
AIDS
: Acquired Immunodeficiency Syndrome
APC
: Antigen Presenting Cells
CD
: Cluster Differentiation
CIN
: Cervical Intraepithelial Neoplasia
CTL
: Cytotoxic T Lymphocyte
DC
: Dendritic Cell
DNA
: Deoksiribo Nucleic Acid
E
: Early
HPV
: Human Papilloma Virus
IDO
: Indoleamine 2,3-dioxygenase
IFN
: Interferon
IL
: Interleukin
IRF
: Interferon Regulatory Factor
L
: Late
LCR
: Long Control Region
LMP
: Low Molecular Protein
LSIL
: Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion
MHC
: Major Histocompatibility Complex
ORF
: Open Reading Frame
SCC
: Squamous Cell Carcinoma
TAM
: Tumor-associated Macrophage
TGF
: Tumour Growth factor
TNF
: Tumor Necrosis Factor
