Japan zet collectief in op iPSstamcelonderzoek Daan Archer - 19-1-2009 Samenvatting Professor Shinya Yamanaka van de universiteit van Kyoto heeft stamcellen gekweekt uit huidcellen zonder dat daarbij embryo’s gebruikt zijn. Potentiële toepassingen liggen zowel in de ontwikkeling van nieuwe medicijnen als in regeneratieve geneeskunde. De revolutionaire techniek heeft in Japan een belangrijke bijdrage aan de nationale trots geleverd. Tevens betekent het een duw in de rug voor het verkrijgen van financiering voor stamcelonderzoek. Zo zijn er nationale samenwerkingsverbanden opgezet en is financiering van onderzoek op korte termijn vrijgemaakt. Dat is bijzonder in het bureaucratische Japan. Yamanaka, die diverse prijzen heeft gewonnen voor zijn onderzoek, zoekt ondertussen samenwerking met de concurrentie in de Amerikaanse staat Californië en de Harvard-universiteit. Ter bevordering van de wetenschap is het belangrijk dat wetenschappers samenwerken, zegt hij. Details Professor Shinya Yamanaka is een Japanse held, wellicht al een god. De onderzoeker van de universiteit van Kyoto creëerde in 2006 induced pluripotent stemcells (iPS). Dat zijn stamcellen uit huidcellen van muizen die nog diverse soorten weefsel kunnen vormen. Een jaar later deed Yamanaka hetzelfde met menselijke huidcellen. In beide gevallen zonder het controversiële gebruik van menselijke embryo's. Deze grote Japanse bijdrage aan de life-sciences en wetenschap an sich is een flinke boost in de nationale trots van de traditioneel sterke R&D-natie met een zwakkere fundamentele wetenschap. iPS-stamcellen vormen een belangrijke basis voor toekomstig nieuwe medicijnen en regeneratieve geneeskunde. Voordat deze technologieën echter (commercieel) toepasbaar zijn is er nog een lange weg te gaan. Om de felle internationale concurrentiestrijd aan te gaan investeert de Japanse overheid fors in een wetenschappelijk en industrieel iPS-ecosysteem rondom Kyoto waarbij overheid, wetenschap en industrie nauw samenwerken. Hoe werkt de techniek waarmee professor Yamanaka nieuwe iPS-stamcellen kweekte op basis van volwassen huidcellen? Het lijkt eenvoudig. Na toevoeging van vier specifieke genen (Oct-3/4, SOX2, c-Myc, en Klf4) aan volwassen huidcellen van muizen of mensen ontstaan nieuwe induced pluripotent stemcells (iPS). Dit kweekproces duurt ongeveer een maand (1).
Figuur 1. Het maken en toepassen van iPS (Bron: The Nikkei). Een groot nadeel van deze methode is de noodzakelijke toevoeging van een virus dat mogelijk kankerverwekkend is. In 2008 publiceerde Yamanaka initiële resultaten van een nieuwe techniek die geen gebruik maakt van deze virussen. Vooralsnog werkt deze techniek enkel bij muizen ontving maar Yamanaka hiervoor recentelijk al een grote Japanse prijs. Volgens de jury is de bevinding nu al van groot belang voor regeneratieve geneeskunde. Sinds 2007 is het relatief rustige leven van Yamanaka drastisch veranderd en regent het prijzen, zowel in binnen- als buitenland. De verwachte toepassingen van stamcellen voor nieuwe medicijnen en regeneratieve geneeskunde zijn dan ook immens, van nieuwe medicijnen tot genezing van complexe hersenziekten. Prof. Hiroo Imura, Principal Fellow van CRDS, de denktank van het Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology (MEXT), Emeritus Professor van de universiteit van Kyoto en voormalig lid van de Council for Science and Technology Policy (CSTP) licht toe: “Onderzoek naar iPS is een van meest belangrijke gebieden voor de toekomst van hersenziekten zoals Alzheimer en de ziekte van Parkinson. Zeker omdat neuronale cellen moeilijk te verkrijgen zijn is het gebruik van huidcellen zo belangrijk. Daarnaast zijn iPScellen in de toekomst hopelijk bruikbaar voor nieuwe medicijnen en regeneratieve geneeskunde.” Volgens Imura is er een opvallende doch begrijpelijke verandering gaande met betrekking tot iPS-onderzoek. Imura: ”Eerst dacht men dat iPS de gouden standaard zou zijn voor regeneratieve geneeskunde. Na lange studies naar de veiligheidsaspecten van iPS verschuift de focus naar ontdekking van nieuwe medicijnen.” Imura verwacht dat het nog minimaal vijf à tien jaar zal duren voordat we toepassingen kunnen verwachten in de regeneratieve geneeskunde. Nationale samenwerking Japan is trots op de bevindingen van Yamanaka en zet fors in om verder
succes te bevorderen. Zo richtte MEXT in 2008 het Japanse ‘iPS Cell Research Network’ op. Binnen dit netwerk werken de universiteiten van Kyoto (2) en Tokyo, het RIKEN onderzoeksinstituut en Keio University samen. Yamanaka is het wetenschappelijke hoofd van het netwerk en beschikt daarnaast over een eigen overheidsbudget onder de naam ‘Yamanaka iPS-Cell Special Project’. Volgens Dr. Yohsuke Takasaki, senior specialist bij de Life Science afdeling van MEXT, richten de verschillende onderzoeksgroepen zich respectievelijk op verder fundamenteel iPS-onderzoek, bloedziekten zoals leukemie, oog- en hersenziekten. Takasaki: “Het netwerk richt zich in eerste instantie op de snelst haalbare toepassingen zoals nieuwe medicijnen en analyse van ziektemechanismen. Op de langere termijn volgt de klinische regeneratieve medische zorg.“
Figuur 2. In 2008 is een nieuw netwerk voor stamcelonderzoek opgericht door het Japanse ministerie van wetenschap (Bron: MEXT) Opvallend waren de extra financiën eind 2007. Na een eerste 1 miljard Japanse Yen (8,3 miljoen euro) gaf MEXT begin 2008 aan om gedurende de periode tot en met 2012 nog eens 10 miljard Japanse Yen (83 miljoen euro) te investeren in iPS-onderzoek. Zeker in het bureaucratische Japan staan de publieke uitgaven voor meerdere jaren vast. Daarom was menig Japanse onderzoeker enigszins verbaasd toen MEXT eind 2007, meteen na de grote publicatie van Yamanaka, razendsnel additionele financiën vrij kon maken voor iPSonderzoek. Prof. Reiko Kuroda, werkzaam bij de Japan Science and Technology Agency (JST) en voormalig lid van de CSTP (de Japanse counterpart van het Nederlandse Innovatie-Platform) verklaart in een interview: “Vanwege de sterke rol van de CSTP in deze kwestie was er eind 2007 snel veel geld beschikbaar. Zeker gezien de veelbelovende iPS-resultaten en de
sterke internationale concurrentie was er de noodzaak voor Japan om snel te handelen. Meestal verlopen subsidieverstrekkingen bottom-up via de normale kanalen en duurt het lang. In het geval van iPS was dit niet het geval.” Gedurende het fiscale jaar van 2009 dat in april begint gaat MEXT hiervan alvast 37 miljoen euro aan iPS-onderzoek uitgeven. Het Ministry of Economy, Trade and Industry (METI) liep wel tegen de bureaucratische muur aan toen zij eind 2007 eveneens ongeplande financiën vrij wilde maken voor meer iPS-onderzoek. De New Energy and Industrial Technology Development Organization (NEDO), het R&Dfinancieringsagentschap van METI, kon sneller schakelen en heeft voor de periode 2008 - 2013 een budget van 45 miljoen euro vrijgemaakt voor stimulering van de Japanse industriële activiteiten rondom iPS-onderzoek. De nadruk ligt hierbij op fundamenteel onderzoek met een toegepast perspectief, evenals ontwikkeling van industriële veiligheid- en kwaliteitscontroles voor productie van iPS-gebaseerde medicijnen. METI heeft voor het fiscale jaar 2008 in totaal 38 miljoen euro aangevraagd voor iPS-subsidiëring. De aangevraagde budgetten voor het fiscale jaar 2009 waren ten tijde van dit schrijven nog niet bekend. Het eerdere onderzoek van Yamanaka werd medegefinancierd door een tienjarig initiatief van 165 miljoen euro dat MEXT in 2003 lanceerde met als doel de realisatie van regeneratieve geneeskunde. De financiering van dit onderzoek maakte onderdeel uit van een breder tienjarig overheidsinitiatief om de achterstand van Japanse biotech industrie en -wetenschap een flinke duw in de rug te geven (3). De resultaten van Yamanaka zijn inmiddels wereldwijd bekend en de Japanse overheid investeert met volle overtuiging in iPS-stamcellen. Alhoewel men hier en daar in de wandelgangen zachtjes al ‘Nobelprijs’ fluistert zijn Yamanaka’s behaalde resultaten geen garantie voor de toekomst. Zeker niet in een van de meest competitieve disciplines van de life-sciences, en de geneeskunde van de toekomst. Via de Japanse media gaf Yamanaka eind 2007 al aan dat de Japanse overheid zich moest haasten om het toenmalige iPS-leiderschap vast te kunnen houden. De eerste stappen hierin zijn de additionele budgetten, uitwerking van de Japanse iPS-patentrechtovereenkomsten en nationale samenwerkingen waarbij het ‘iPS Cell Research Network’ centraal staat. Het netwerk streeft naar de snelst mogelijke nieuwe resultaten door ongeremde samenwerking van de beste onderzoekers in Japan. Hierbij is de beperking van tijdverlies, zoals door onderlinge patentrecht kwesties, van groot belang. Vooralsnog is deze kwestie niet opgelost maar hoopt MEXT tijdens de eerstvolgende vergadering van eind januari 2009 deze kwestie uit te werken. Meerdere bronnen waarschuwen dat de vorderingen in iPS-onderzoek zo snel gaan dat het onmogelijk is voor de Japanse overheid om alle iPS-patentrechten veilig te kunnen stellen. Een andere beperking is een gebrek aan geschikte Japanse laboratoria. Begin 2010 is het nieuwe onderzoekscentrum van Yamanaka voltooid en staat hij klaar om veel nieuwe (internationale) onderzoekers aan te nemen. Felle concurrentie De internationale concurrentie staat niet stil, net zomin als de investeringen.
Yamanaka deelt zijn grote publicatie uit 2007 met een parallel onafhankelijk onderzoek van de Amerikaanse universiteit van Wisconsin. De gelijktijdig gepubliceerde bevindingen ontketenden een revolutie in het onderzoek naar stamcellen. Zeker omdat iPS-stamcellen de ethische discussie rondom de embryonale stamcellen omzeilen kunnen overheden makkelijker investeren in stamcelonderzoek. Zo zijn de publieke Japanse iPS-investeringen slechts een fractie van de Amerikaanse uitgaven voor stamcelonderzoek. Alleen al de staat Californië investeert sinds 2005 jaarlijks 225 miljoen euro in stamcelonderzoek, met als voornemen in tien jaar tijd hier 2,5 miljard euro aan uit te geven. En naar alle waarschijnlijkheid gaat dit enkel toenemen nu de onlangs aangetreden president Obama heeft aangegeven de budgetten voor stamcelonderzoek te willen verhogen. Om de internationale kennis en krachten te bundelen ging JST, een financieringsagentschap onder MEXT, eind 2008 een brede strategische samenwerking aan met het California Institute for Regenerative Medicine (CIRM). Yamanaka en zijn Center for iPS Cell Research and Application (CiRA) aan de universiteit van Kyoto zijn de beoogde samenwerkingspartners voor CIRM. Opvallend is dat Yamanaka niet alleen voor eigen succes gaat. Hij wil samenwerken met de beste internationale concurrenten. Zodoende ging Yamanaka vorig jaar een strategische samenwerking aan met de Canadese universiteit van Toronto en beginnen eind deze maand de eerste officiële gesprekken met de universiteit van Harvard in de VS voor gedeeld iPS-onderzoek in Boston en Kyoto. Ondanks de wetenschappelijke competitie en toekomstige industriële belangen pleit Yamanaka voor open samenwerking. Yamanaka: “IPS-onderzoekers streven uiteindelijk naar praktische toepassingen van iPS-resultaten voor onder meer nieuwe medicijnen en regeneratieve geneeskunde. Ter bevordering van de wetenschap is het van belang dat onderzoekers niet enkel tegen elkaar strijden maar juist ook samenwerken. Nieuwe resultaten behoren we te delen, zowel nationaal als internationaal.” Bronnen en meer informatie 1. iPS-stamcellen: http://en.wikipedia.org/wiki/Induced_pluripotent_stem_cell 2. Center for iPS Cell Research and Application (CiRA), Kyoto University: http://www.icems.kyoto-u.ac.jp/cira/e/index.html 3. Biotech-industrie in ontwikkeling (artikel TWAnetwerk)
