Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Ústřední vojenská nemocnice Praha
Jaké jsou nežádoucí události ve screeningu kolorektálního karcinomu a jak jim předcházet? Miroslav Zavoral Mařatkova přednáška
33. český a slovenský gastroenterologický kongres 12. listopadu 2015, Praha
prof. MUDr. Zdeněk Mařatka, DrSc.
27.6.1914 – 24.3.2010
2
Společné projekty • Gastroenterologie, Karolinum, 1999 • Minimální standardní terminologie (OMED Nomenclature of Digestive Endoscopy), Normed Verlag, 2008 • Normedia Multimedia Endoscopy DVD-ROM: Endoscopic Diagnosis and Therapy in Gastroenterology
3
Úloha screeningu kolorektálního karcinomu (KRK) • KRK: celosvětový problém – incidence: 2. místo (prostata/mamma) – mortalita: 2. místo (plíce)
• preventivní programy: – USA: obezita, kouření, KRK – EU: mamma, cervix, KRK Ferlay J et al. Globocan 2012, http://globocan.iarc.fr (publikováno v roce 2013)
4
Program screeningu KRK v ČR
– Nottinghamská studie 15% – Minnesotská studie 33%
identifikace kritických bodů a jejich řešení Hardcastle JD et al. Lancet 1996; Mandel JS et al. New Engl. J Med 1996,
Vývoj mortality Počet na 100 000 osob
• 15 let (2000 – 2015) • organizovaný populační • jediný národní program s prokázaným snížením mortality KRK (15%)
- 15,1 %
Rok
Zdroj: Národní onkologický registr
5
Vliv programu na incidenci a mortalitu incidence – 10 nejvýše umístěných v Evropě ASR (W) Rok 2008 Rok 2012 Slovakia Hungary Czech Republic The Netherlands Norway Denmark Italy Belgium Ireland Germany
ASR (W)
Slovakia Hungary Denmark The Netherlands Czech Republic Norway Slovenia Belgium Ireland Italy
mortalita – 10 nejvýše umístěných v Evropě Rok 2012 ASR (W) Rok 2008 Hungary Slovakia Czech Republic Croatia Slovenia Serbia Denmark Republic of Moldova Russian Federation Norway
Hungary Croatia Slovakia Serbia Republic of Moldova Slovenia Bulgaria Montenegro Czech Republic Russian Federation
rok 2008
Česká republika
ASR (W)
rok 2012
počet osob
pozice v Evropě
počet osob
pozice v Evropě
incidence
7.771
3.
8.336
5.
mortalita
3.915
3.
3.628
9.
Ferlay J et al. Globocan 2012, http://globocan.iarc.fr (publikováno v roce 2013) 6
Kritické body screeningu KRK • efektivita organizovaného programu – účast populace: oportunní x populační program – personalizace screeningu: individuální riziko – populační dopady: vliv na incidenci a mortalitu
• kvalita screeningových metod – TOKS: nastavení cut-off – kolonoskopie: kvalita diagnostických i terapeutických vyšetření 7
Organizace programu • nežádoucí událost: – nízká účast cílové populace – překročení kapacity zdravotnického systému
• opatření: – volba efektivní organizace programu • zapojení více odborností (PL, gynekologové) • oportunní populační screening 8
Zapojení gynekologů rok 2011; 310 393 vyšetření Rozsah v krajích
Pozitivita TOKS
praktický lékař gynekolog
• pozitivní efekt: zvýšení účasti žen • negativní efekt: zvýšení pozitivity testů (použity jen FIT) Zdroj: Národní Referenční Centrum
9
Populační program I • zahájení populačního programu v roce 2014 – centrální (adresné) zvaní formou dopisu – 3 screeningové programy (mamma, cervix, KRK) – jedinci dosud nevyšetření ve screeningu KRK efektivní, ale dílčí nežádoucí události 10
Populační program II • nežádoucí událost: – nedostatečná reakce pozvaných (non-respondeři) – nárůst preventivních a dispenzárních kolonoskopií – prodloužení čekacích dob
• opatření: – druhé kolo zvaní – dodržování dispenzárních intervalů – personalizace screeningu 11
Účinnost druhého zvaní první zvaní
druhé zvaní
míra účasti
věk
• první zvaní:
• druhé zvaní:
– 1.5 milionu osob (53% cílové populace) – účast 17.3 % Zdroj: Národní Referenční Centrum
– 100 tisíc znovu pozvaných – účast 11.8 % 12
Nárůst pokrytí po přechodu na populační program Celkové pokrytí cílové populace (Muži a ženy od 50 let)
TOKS: negativní (15120) + pozitivní (15121)
Rok
• meziroční nárůst (2013 2014): 4,3 % Zdroj: Národní Referenční Centrum 13
Nárůst vyšetření a nálezů Rok
Kolonoskopie
Adenomy
Podíl
Karcinomy
Podíl
2006
5 321
1 576
29,6 %
335
6,3 %
2007
5 675
1 635
28,8 %
337
5,9 %
2008
7 457
2 368
31,8 %
445
6,0 %
2009
13 072
4 124
31,5 %
623
4,8 %
2010
22 727
7 310
32,2 %
871
3,8 %
2011
24 708
8 301
33,6 %
776
3,1 %
2012
25 630
8 948
34,9 %
812
3,2 %
2013
26 938
10 119
37,6 %
867
3,2 %
2014
38 083
14 392
37,8 %
1 040
2,7 %
2015*
21 471
7 570
35,3 %
502
2,3 %
Celkem
191 082
66 343
34,7 %
6 608
3,5 %
* Průběžné výsledky (říjen 2015)
• nárůst kolonoskopií (2013 2014) o 41% Zdroj: Registr screeningu KRK
14
Čekací doby na kolonoskopii • Registr screeningových kolonoskopií: Rok 2013 2014
Počet TOKS+ kolonoskopií 21 962 28 764
Průměrná čekací doba (měsíce) 1,26 1,55
– prodloužení průměrné čekací doby na 7 týdnů
• telefonický průzkum praktických lékařů – průměrná čekací doba 64 dnů (5 – 252 dní) – ambulance 57,6 dní x nemocnice 69,8 dní – Čechy 70,8 dní x Morava 53 dní Zdroj: Registr screeningu KRK; N. Král et al. Čas Lék. Českých, 2016 (v tisku) 15
Dodržování dispenzárních intervalů • • • •
USA (Veterans Health Administration, North Carolina) 1455 pacientů; 25 pracovišť častější dispenzární intervaly než dle guidelines tři skupiny dle indexové léze – bez adenomů (opakování screeningu): 16% – nízkorizikové adenomy: 26% – vysokorizikové adenomy: 29%
• zejména u nízkorizikových adenomů, kde častěji u: – žen; indikace z neakademického pracoviště; výkon proveden chirurgem
Murphy CC et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 16
Personalizace screeningu • metabolický syndrom vyšší riziko KRK • jedinci s vyšším individuálním rizikem – posunutí screeningu do nižších věkových skupin – kolonoskopie jako jediná metoda – přesné nastavení podmínek je otázkou výzkumu
17
Metabolické riziko • Polská studie: retrospektivní, 36.000 osob – screeningová populace, věk 40 – 66 let – rizikové faktory: věk, pohlaví, RA KRK, kouření, BMI ≥30 kg/m2 – skóre 0 – 8 se zvyšujícím se rizikem (1.3% - 19.1%)
• Česká studie: prospektivní, 2.000 osob – screeningová populace, věk 45 – 75 let – přítomnost DM2 a/nebo ICHS • zvyšuje riziko pokročilých adenomů • nemá vliv na nepokročilé adenomy a karcinomy Kaminski MF et al. Gut 2013; Suchánek Š et al. IGA MZ 13673 (dosud probíhá) 18
Vliv programu na prevalenci Vývoj incidence a mortality
Vývoj prevalence
- 15,1 %
Rok incidence
mortalita
+ 55,3 %
Počet žijících osob s nádorem nebo jeho anamnézou
Počet na 100 000 osob
+ 0,8 %
Rok
Zdroj: Národní onkologický registr (NOR), www.svod.cz 19
Vliv programu na zastoupení stádií KRK TNM 2. vydání
TNM 3. vydání
TNM 4. vydání
TNM 5. TNM 6. vydání vydání
TNM 7. vydání
Vývoj v čase
dělení do stadií není definováno
2000
2012
Trend
2012 (screening)*
Stadium I
16 %
24 %
51 %
Stadium II
27 %
25 %
17 %
Stadium III
17 %
25 %
20 %
Stadium IV
23 %
18 %
12 %
Stadium neznámé
18 %
9%
Zdroj: Národní onkologický registr ČR
* Zdroj: Registr screeningu KRK
20
Screeningové metody: TOKS • nežádoucí události: – nevhodné nastavení pozitivity (cut-off) • fyziologická hodnota 0.3 - 1.3 mg Hb/1 g stolice
– intervalové karcinomy po TOKS
• opatření: – výběr vhodného typu testu – optimální hranice pozitivity (cut-off) 21
TOKS – volba typu testu • testy guajakové (gTOKS) a imunochemické (FIT) • cut – off: – cut-off falešně pozitivních testů potřeba kolonoskopií – cut-off falešně negativních testů intervalových lézí
• možnost nastavení cut-off: – dané výrobcem: gTOKS a kvalitativní FIT – dané výrobcem + od určité hodnoty nastavitelné: semikvantitativní FIT – nastavitelné uživatelem: kvantitativní FIT
22
Cut-off hodnoty specificita %
sensitivita
Cut-off ng/ml Terhaar sive Droste JS et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011 23
Standardizace cut-off • studie s kvantitativním FIT (OC Senzor Eiken) • Česká republika (2012): screeningová populace (815 jedinců) • Holandsko (2009): screeningová populace 50 – 75 let (6157 jedinců) cut-off (ng/ml)
detekční míra pro KRK (%)
počet nutných kolonoskopií (%)
50
3,1
2,3
75
2,7
2
100
2,4
˂2
van Rossum LG et al. Br J Cancer 2009; Kovarova et al., Biomed Pap Med 2012
• Holandsko: – opakované navýšení cut-off – neúnosný nárůst počtu screeningových kolonoskopií 24
Intervalové karcinomy (IK) • karcinomy diagnostikované v období kratším, než je plánovaný TOKS nebo kolonoskopie
Samadder J et al. Gastroenterology 2014 25
Intervalové karcinomy a gTOKS • Skotsko, 2000 – 2007 • guajakový TOKS á 2 roky, 3 kola – 2002: 618 KRK 193 IK (31.2%) – 2004: 447 KRK 213 IK (47.7%) – 2006: 389 KRK 229 IK (58.9%)
• závěry: – počet IK roste s opakováním gTOKS – častěji u mužů a v levém tračníku – IK mají lepší prognózu než KRK u nescreeningové populace
Steele RJC et al. Gut 2012
26
DNA testy stolice • hodnoceny charakteristiky testu, praktický dopad nejasný • „multitarget“ testy: detekce více mutací • srovnání s qFIT (100mg/ml) • DNA testy – senzitivita pro KRK – falešná pozitivita
nejsou lepší než FIT vysoká cena testu
Imperiale TF et al, New Engl J Med, 2014
27
Flexibilní sigmoideoskopie a ADR • UK Flexible Sigmoidoscopy Trial: – 1:2 randomizace, 170.000 osob – věk 55 – 64; 11 let follow-up
• kolonoskopie v případě: – pokročilý adenom, mnohočetné adenomy
snížení mortality o 43 % ADR se zvyšuje s počtem výkonů (400/rok) minimální počet 200 výkonů a ADR 15% Atkin W et al., Lancet 2010 Atkin W et al., Gastroenterology 2004
28
Screeningové metody: kolonoskopie • nežádoucí události: – intervalové karcinomy po kolonoskopii – komplikace (krvácení, perforace)
• opatření – kvalitní diagnostická kolonoskopie • adenoma detection rate (ADR) • vysokorizikové adenomy
– adekvátní střevní příprava – kvalitní terapeutická kolonoskopie (prevence komplikací)
29
Intervalové karcinomy a kolonoskopie karcinomy diagnostikované v období kratším, než je plánovaná screeningová nebo dispenzární kolonoskopie USA studie University Utah: • 130.000 kolonoskopií, 2.700 KRK • 6% intervalových karcinomů – proximální kolon, časnější stádia, vysoký počet adenomů, RA KRK – etiologie: odlišná biologie; nekvalitní kolonoskopie, EPE Samadder J et al. Gastroenterology 2014 30
Intervalové karcinomy a ADR • • • • • •
Polsko 45.000 kolonoskopií 186 endoskopistů screeningový program 42 intervalových KRK závěry: – ADR intervalové KRK – CIR (intubace céka) nemá na výskyt intervalových karcinomů vliv Kaminski M et al. N Engl J Med 2010
31
Intervalové karcinomy – biologická povaha • USA, 89.000 KS; FU 22 let, 1800 KRK • 2 skupiny dle doby mezi diagnózou KRK a předchozí kolonoskopií (≤ 5 let a 5 let) • molekulární analýza – CIMP (CpG islands methylator phenotype) – MSI (mikrosatelitová nestabilita)
KRK diagnostikované do 5 let po kolonoskopii mají 2x častěji CIMP a MSI, stejně jako pilovité adenomy Nishihara R et al. N Engl J Med 2013
Kvalita kolonoskopie: chromodiagnostika • • • •
Německo, randomizace 1:1, 1000 osob PCC: panchromokolonoskopie indigokarmín vyšší záchyt adenomů, plochých lézí a pilovitých adenomů • minimálně 1 adenom: – PCC 46.2% x kontroly 36.2%
• prodlužuje čas vysouvání endoskopu – PCC 11.6 min. x kontroly 10.1 min. Pohl Jet al. Gut 2011
Endoskopická polypektomie u rizikových adenomů • Norsko, 41.000 KS + EPE • 7.7 let sledování, 1.300 KRK • Závěr: mortalita KRK pokud HR adenomy (mnohočetné nebo vilózní nebo HGD)
Loberg M et al. N Engl J Med. 2014 34
Střevní příprava před kolonoskopií • nekvalitní střevní příprava: – – – –
záchyt polypů (PR) i adenomů (ADR) počet totálních kolonoskopií riziko intervalových karcinomů náklady (kratší dispenzární intervaly)
• doporučeno standardní hodnocení: – BBPS (Boston Bowel Preparation Scale) zjednodušená BBPS využívaná v ČR (součást Registru screeningu KRK) Jang JY et al. World J Gastroenterol 2014; Lebwohl B et al, Gastrointest Endosc 2011
35
Komplikace při kolonoskopii Komplikace Perforace
Bez terapie
EPE/EMR
ČR
publikace
ČR
publikace
0,03 %
0,07 %
0,12 %
0,10 %
Panteris V et al., Endoscopy 2009
• míra komplikací screeningových kolonoskopií v ČR je srovnatelná s publikovanými údaji a v čase se nemění
36
Kvalita screeningových metod • preference FIT vychází z možnosti nastavení cut-off, které je dáno kolonoskopickou kapacitou programu • komplikací kolonoskopie jsou zejména přehlédnuté adenomy, které následně vedou k intervalovým karcinomům • úroveň kolonoskopie závisí nejen na kvalitě střevní přípravy, ale i endoskopisty 37
Závěr • nežádoucí události ve screeningu kolorektálního karcinomů představují nejen přímé poškození vyšetřovaných, ale i neadekvátní nastavení screeningového procesu • lze jim předcházet vhodnou volbou metod, které jsou prováděny v nejvyšší možné kvalitě
38
Poděkování • • • •
Centra pro screeningovou kolonoskopii Rada pro screening KRK ČGS Komise pro screening KRK MZ ČR Nadace Vize 97 40
