Insulinoma bij de fret door Sarah Deben

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2012 – 2013

Insulinoma bij de fret door Sarah Deben

Promotor: Prof. Dr. Katleen Hermans Copromotor: Dierenarts Ilse Moeremans

Klinische case in het kader van de Masterproef © 2013 Sarah Deben

De auteur en de promotor(en) geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor(en). Het auteursrecht beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

INHOUDSOPGAVE

Samenvatting........................................................................................................................................p.1 1. Inleiding……………………………………………..……………………………………………………...p.2 2. Literatuurstudie……………………………………..……………………………………………………..p.3 2.1. De pancreas: algemeen…………………..……..……………………………………………………p.3 2.2. De endocriene pancreas…………………………..………………………………………………….p.3 2.3. Pathofysiologie van insulinoma................................................................................................p.3 2.3.1.

Chronische hypoglycemie...........................................................................................p.4

2.4. Signalement……..…………………………………..…………………………………………………p.4 2.5. Symptomen bemerkt door de eigenaar….…………..……………………………………………...p.4 2.6. Het klinisch onderzoek……………………….………..……………………………………………...p.6 2.7. Differentiaaldiagnose hypoglycemie……….…………..……………………………………………p.6 2.8. Diagnosevorming……………………………….………..……………………………………………p.7 2.8.1.

Whipple’s triade…………………………………..…………………………………………p.7

2.8.2.

De glucose- en insulineconcentratie in het bloed bepalen…………….……………….p.7

2.8.3.

Radiografie………………………………………………………………….……………….p.8

2.8.4.

Echografie…………………………………………………………………….……………..p.8

2.8.5.

Histopathologische diagnose……………………………………………….……………..p.9

2.9. Behandeling……………………………………………………………..……………….…………..p.10 2.9.1.

Eerste stap in de behandeling……………………………………………….…………..p.10

2.9.2.

Chirurgische behandeling…………………………………………………….…………..p.10

2.9.3.

Medicamenteuze behandeling..................................................................................p.12

2.9.4.

Behandeling van de fret tijdens een acute hypoglycemische crisis……....….......….p.13

3. Prognose......................................................................................................................................p.14 4. Casebespreking……………………………………………………………………………….………...p.15 5. Discussie……………………………………………………………………………………….……...…p.18 6. Referentielijst…...……………………….…………………………………………………….…………p.21

Samenvatting

De bètaceltumor of insulinoma is de meest voorkomende (incidentie tot wel 25%) functionele tumor die bij fretten kan voorkomen. De aangetaste fretten zijn van middelbare tot oudere leeftijd met een gemiddelde ouderdom van vijf jaar. De symptomen worden enkel zichtbaar wanneer het lichaam de hypoglycemie niet meer kan maskeren door vrijstelling van hormonen die de glucosevorming promoten. Milde symptomen van hypoglycemie zoals ataxie, lethargie, anorexie en desoriëntatie worden door de eigenaar vaak beschouwd als ouderdomskwaaltjes. Bij 39% van de fretten wordt er overmatig speekselen en een zogenaamd krabben aan de muil waargenomen. Deze fretjes worden frequent op consultatie aangeboden omdat de eigenaar vermoedt dat er iets vastzit in de muil van het dier. Bij een ernstige hypoglycemie (14% van de fretjes) kan er collaps, beroerte of zelfs coma optreden. Deze dieren dienen met spoed te worden behandeld door het toedienen van glucose om permanente schade aan de cerebrale cortex te vermijden. Het diagnosticeren van dit soort tumoren gebeurt door het herkennen van de symptomen in combinatie met het opsporen van een hypoglycemie die lager is dan 60 mg/dl. Eventueel kan via een echografie van de buik een tumor ter hoogte van de pancreas worden waargenomen. Helaas zijn deze tumoren vaak zeer gering in omvang en kunnen dus makkelijk gemist worden op echo. Een definitieve diagnose is enkel mogelijk na histopathologisch onderzoek van het verdachte weefsel. Het behandelen van een insulinoma kan op drie manieren: via voeding, chirurgische wegname of door medicamenteuze behandeling. De chirurgische behandeling, waarbij een nodulectomie gecombineerd wordt met een partiële pancreatectomie, geeft de langste overlevingstijd. Een chirurgische ingreep is vaak niet curatief maar kan de symptomen verminderen en de ziekte vertragen. Metastasering van de tumor is zeldzaam maar kan optreden. De fret van deze case was bijna 5 jaar oud toen deze op consultatie kwam. De symptomen die het vertoonde en de hypoglycemie waren suggestief voor de aanwezigheid van insulinoma. Tijdens de echografie van het abdomen was er een hypo-echogene nodule te zien ter hoogte van de linker pancreaslob. De eigenaars kozen voor een chirurgische behandeling waarbij de nodule verwijdert werd. Na de operatie waren de symptomen verdwenen gedurende ongeveer 6 maanden. Één jaar na de chirurgische verwijdering overleed de fret.

Trefwoorden: insulinoma – fret – bètaceltumor

1. Inleiding

De fret (Mustela putorius furo) behoort tot de orde van de carnivora en de mustelidae waartoe ook de nertsen, wezels en dassen behoren. In de vierde eeuw voor Christus werd de fret reeds gedomesticeerd (Miwa et al., 2009). De fret werd gebruikt voor het jagen op konijnen maar wordt tegenwoordig ook als huisdier gehouden.Deze carnivoren kunnen een leeftijd van 6-8 jaar behalen.Het vrouwtje weegt 0,5 tot 1 kg en het mannetje weegt tussen de 1 en 2,5kg. Het zijn actieve, speelse dieren die best niet alleen gehouden worden tenzij ze agressief zijn tegenover soortgenoten (internetbron 1 en 2). Vooral sinds 1990 steeg in Noord-Amerika het aantal fretten gehouden als huisdier en proefdier fors. Het stijgend aantal fretten bracht ook een stijgend aantal meldingen van tumoren met zich mee. Deze trend werd ook in Japan waargenomen (Miwa et al., 2009). Sinds 1980 werd steeds meer melding gemaakt van het ontstaan van tumoren. Voordien waren neoplasieën bij de fret zeldzaam (Miwa et al., 2009; Quesenberry en Carpenter, 2012). Tot de neoplastische aandoeningen met de hoogste incidentie behoren de insulinoma’s, bijniertumoren en lymfoma’s (Miwa et al., 2009).

2

2. Literatuurstudie

2.1. De pancreas: algemeen

De pancreas vervult zowel een exocriene als endocriene functie in het lichaam. Het exocriene gedeelte staat in voor een gezonde spijsvertering. Het endocriene deel, dat ongeveer 2% van het totale pancreasweefsel uitmaakt, regelt de insuline – glucose huishouding (Luyre en Behrend, 2001). Sinds 1984 zijn er steeds meer meldingen gemaakt van neoplastische ontaardingen van deze endocriene cellen (Kaufman et al., 1984). Deze ontaardingen, insulinoma’s genaamd, treffen voornamelijk fretten van middelbare tot oudere leeftijd (Caplan et al., 1996). De klinische symptomen zijn secundair aan de hypoglycemie die ontstaat door een te hoge secretie van insuline vanuit deze tumoren (Leifer et al., 1986).

2.2. De endocriene pancreas

Het endocriene deel van de pancreas bestaat uit de eilandjes van Langerhans. Deze eilandjes liggen verspreid over het volledige pancreasweefsel en maken maar een zeer klein deel (2%) uit van het volledige orgaan (Luyre en Behrend, 2001). In deze eilandjes bevinden zich vier types van cellen: ·

de glucagon secreterende alfa-cellen

·

bètacellen die insuline vrijstellen

·

deltacellen dewelke somatostatine secreteren

·

de P (F) cellen die pancreas polypeptide vrijstellen (Guyton en Hall, 2000).

De meest voorkomende functionele tumor bij fretten is de bèta-cel tumor of insulinoma. De incidentie van deze tumor was volgens een studie uitgevoerd in 1998 zelfs 22% en in 2003 bedroeg deze zelfs 25% (Li et al., 1998).

2.3. Pathofysiologie van insulinoma

In een gezond dier blijft de insuline-glucose ratio constant. Deze ratio wordt door de bèta-cellen gecontroleerd. Wanneer de bloedglucoseconcentratie meer dan 110 mg/dl bedraagt, verhogen deze cellen de insuline secretie met als doel het glucose te doen dalen. Indien het glucose in het bloed onder de 60 mg/dl daalt, verminderen de bèta-cellen de insulinesecretie (Feldman en Nelson, 2004). Indien er een insulinoma aanwezig is zullen de neoplastische bèta-cellen insuline blijven vrijstellen ondanks de aanwezigheid van een te lage bloed-glucose spiegel (Feldman en Nelson, 2004). Deze autonome hoge insulineconcentratie veroorzaakt een suppressie van de glucose aanmaak ter hoogte van de lever en een stimulatie van glucose verbruik ter hoogte van spier, lever en vetweefsel. De klinische symptomen die optreden secundair aan de hypoglycemie, zijn afhankelijk van de duur en de snelheid van het ontstaan van een te lage glucosespiegel (Leifer et al., 1986).

3

Tot symptomen van neuroglycopenie, als gevolg van een verlaagde aanvoer van glucose naar de hersenen, behoren lethargie, ataxie, algemene zwakte, gedragsveranderingen, desoriëntatie, collaps, zwakte ter hoogte van de achterhand, beroerte en coma (Feldman en Nelson, 2004). Een verlaagde aanvoer naar de hypothalamus veroorzaakt sympathoadrenerge symptomen. Het sympatische zenuwstelsel wordt geprikkeld waardoor catecholamines worden vrijgesteld die het lichaam in een algehele “fight or flight” toestand doen verkeren. Nervositeit, rusteloosheid, honger, vocalisatie, tachycardie en mydriasis kunnen hierdoor optreden (Feldman en Nelson, 2004).

2.3.1.

Chronische hypoglycemie

Bij fretten wordt het sympatho-adrenerge systeem vaak niet geactiveerd doordat de glucose concentratie in het bloed zeer langzaam daalt (Feldman en Nelson, 2004). Het lichaam zet hormonen zoals epinephrine, cortisol, glucagon en groeihormoon vrij die de vrijstelling en vorming van glucose vergemakkelijken. Deze hormonen antagoniseren dus de werking van de insuline en zorgen ervoor dat de hypoglycemie gemaskeerd wordt. Het lichaam geraakt als het ware gewend aan de lage glucose concentraties van 30-40 mg/dl. Deze dieren kunnen plots symptomen vertonen na vasten of lichaamsbeweging wanneer er een minimale daling plaatsvindt van de reeds lage bloedglucoseconcentratie (Elie en Zerbe, 1995).

2.4. Signalement

Insulinoma’s treffen we vooral aan bij fretten van middelbare tot oudere leeftijd met een gemiddelde leeftijd van vijf jaar (Caplan et al., 1996). De literatuur maakt melding van één uitzonderlijk geval van een twee weken oud fretje waarbij reeds een insulinoma werd vastgesteld (Li et al., 1998). Een verschil in frequentie van voorkomen op basis van geslacht kon niet worden aangetoond(Miwa et al., 2009).

2.5. Symptomen bemerkt door de eigenaar

De overmatige vrijstelling van insuline uit de tumorale eilandjes van Langerhans veroorzaken een neuroglycopenie en in sommige gevallen een verhoging van de catecholamine concentratie. De symptomen (fig. 1) die het vaakste bemerkt worden door de eigenaar van de fret zijn lethargie, zwakte en gewichtsverlies (25%). Overmatige productie van speeksel (ptyalisme)wordt waargenomen bij 39% van de fretten met deze tumor (foto 1) (Feldman en Nelson, 2004).

4

Foto 1: Links: Hypoglycemische fret met ptyalisme.Rechts: Fret met zeer ernstige hypoglycemie die tekenen van een comateuze toestand vertoont (uit: Quesenberry en Carpenter, 2012).

In 25% van de gevallen bemerkte de eigenaar een merkwaardig gedrag dat beschreven werd als “krabben aan de muil” (Feldman en Nelson, 2004). In eerste instantie wordt vaak gedacht dat er iets in de muil van het dier vastzit, wat na onderzoek niet het geval blijkt. Dit krabben kan leiden tot het ontstaan van wondjes ter hoogte van lippen, tandvlees en periorale regio.

Fig. 1: Incidentie van klinische symptomen geassocieerd met een insulinoma bij 161 fretten (uit: Quesenberry en Carpenter, 2012).

Een levensbedreigende collaps, beroerte of coma treedt bij slechts 14% van de fretten op. Deze dieren dienen met spoed te worden behandeld om permanente schade aan de cerebrale cortex te vermijden (Ellie en Zerba, 1995; Weiss et al., 1998;Feldman en Nelson, 2004).

5

2.6. Het klinisch onderzoek

De klinische symptomen van fretjes met insulinoma’s variëren sterk en zijn afhankelijk van de ernst en de snelheid waarmee de hypoglycemie ontstaat. Wegens de vaak wat oudere leeftijd van de aangeboden dieren worden aspecifieke klachten zoals algemene zwakte, lethargie en gewichtsverlies vaak als een gevolg gezien van het ouder worden van het huisdier. Vaak vermelden eigenaren deze bevindingen niet wanneer zij op consultatie komen (Rosenthal et al., 2012). Wanneer er een vermoeden is van de aanwezigheid van een insulinoma dient een algemeen bloedonderzoek uitgevoerd te worden. Vaak is er naast een bloedglucoseconcentratie van minder dan 60 mg/dl niets abnormaals te merken aan de bloedresultaten (Ellie en Zerba, 1995). In zeldzame gevallen kantevens een hoge concentratie aan alanine en/of aspartaat aminotransferase, leukocytose, neutrofilieen/of monocytosis bemerkt worden(Caplan et al., 1996).

2.7. Differentiaal diagnose hypoglycemie Wanneer een fret van middelbare tot oudere leeftijd op consultatie wordt aangeboden met neurologische symptomen en met een bloedglucose-concentratie lager dan 60 mg/dl, is er vermoedelijk een insulinoma in het spel. Om zekerheid te krijgen hierover zullen verdere onderzoeken verricht moeten worden want de differentiaaldiagnose van hypoglycemie telt ook nog andere mogelijkheden. Hypoglycemie kan eveneens veroorzaakt worden door een verhoogd gebruik van glucose door neoplastische cellen, leverziekten, hypoadrenocorticisme (addison) en sepsis (Feldman en Nelson, 2004).

6

2.8. Diagnosevorming

2.8.1.

Whipple’s triade

Deze methode, gebaseerd op het verbeteren van de klinische toestand van een hypoglycemisch dier, werd in het verleden gebruikt om insulinoma te diagnosticeren. Aangezien een hypoglycemie, welke oorzaak deze ook heeft, altijd symptomatisch kan worden bestreden met glucose toediening, kan deze triade niet beschouwd worden als een methode voor het stellen van een definitieve diagnose. De triade van Whipple is enkel suggestief voor de aanwezigheid van een insulinoma. Meerdere testen zullen moeten worden uitgevoerd vooraleer er voldoende zekerheid is over de aanwezigheid van een insuline producerende tumor. Een absolute zekerheid kan enkel via histologisch onderzoek van het tumorale weefsel bekomen worden (Feldman en Nelson, 2004).

2.8.2.

De glucose- en insulineconcentratie in het bloed bepalen

In een gezond dier zal de insulineconcentratie in het bloed dalen wanneer deze van de glucose daalt. Indien de glucoseconcentratie onder de 60 mg/dl zakt wordt de secretie van insuline volledig geïnhibeerd. Bij fretten bedraagt de glucoseconcentratie in het bloed in fysiologische toestand tussen 90 en 125 mg/dl. Wanneer een insulinoma aanwezig is, kunnen deze waarden variëren van normaal tot 20-40 mg/dl. De aanwezigheid van een insulinoma veroorzaakt een overtollige secretie aan insuline die niet reageert op een gedaalde glucoseconcentratie. Hierdoor zal tijdens een hypoglycemische aanval de insuline, ondanks een te lage bloedglucosespiegel, hoger liggen dan hij normaal hoort te zijn. Daarom moet de concentratie van glucose en insuline altijd simultaan gemeten worden(Feldman en Nelson, 2004). De dierenarts moet de van een insulinoma verdachte fret onder een waakzaam oog laten vasten indien de bloedglucosespiegel hoger is dan 60 ml/dl. Het glucose wordt om het uur gemeten totdat deze onder de 60 ml/dl zakt. Op dat moment wordt er een bloedstaal genomen om zowel de glucoseals insulineconcentratie te achterhalen. Indien de fret tijdens het vasten klinische symptomen van een hypoglycemische aanval vertoont, dient deze direct van voedsel te worden voorzien. Het dier moet nauwgezet opgevolgd worden tijdens deze crisis. Aangezien insuline in pulsen wordt vrijgesteld, is het mogelijk dat de gemeten concentratie lager ligt dan verwacht. In deze gevallen dient er een tweede maal bloed te worden afgenomen ter controle (Rosenthal, 2000).

7

2.8.3.

Radiografie

Het is niet mogelijk om insulineproducerende tumoren op te sporen via RX-beelden. Het is echter aan te raden om zowel thoracale als abdominale radiografieën te nemen om onderliggende problemen op te sporen vooraleer men chirurgie aanraadt (Caplan et al., 1996; Feldman en Nelson, 2004).

2.8.4.

Echografie

Het uitvoeren van een abdominale echografie hoort bij een grondige work-up van de patiënt. Insulinoma’s hebben vaak zeer kleine tot microscopisch kleine afmetingen en zijn dus vaak niet zichtbaar op de echobeelden (Weiss et al., 1998; Quesenberry en Rosenthal, 2003). Indien er toch nodules (foto 2) kunnen worden waargenomen ter hoogte van de pancreas is het moeilijk omvia echo een onderscheid te maken tussen goedaardige nodulaire hyperplasie en insulinoma’s (Chen, 2008).

Foto 2: Echografisch beeld van het insulinoma (tussen twee sterretjes) ter hoogte van de pancreas van een fret die aangeboden werd op de Vakgroep Pluimvee en Bijzondere Dieren. (bron: Vakgroep Medische Beeldvorming Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke).

Insulinoma’s kunnen zowel voorkomen als solitaire nodules, multipele nodules of gebieden met abnormale echogeniciteit (Chen, 2008).

8

2.8.5.

Histopathologische diagnose

Via histologisch onderzoek van de genomen biopsieën van de pancreas (foto 3) en andere verdachte zones kan men een diagnose stellen met 100% zekerheid. Door microscopisch onderzoek kan er een hyperplasie, adenoma of adenocarcinoma onderscheiden worden. Een typisch beeld van een insulinoma bestaat uit cellen van eosinofiele polyhedrale cellen op een fijn fibrovasculair stroma. Het merendeel van de insulinoma’s zijn goed omkapselde tumoren. Er zijn gevallen bekend van tumoren die infiltreren in het omringende weefsel. De tumorale cellen van de eilandjes van Langerhans kunnen insuline, glucagon, somatostatine of een pancreas polypeptide vrijzetten. Door immunohistochemie kan men achterhalen welke stof er specifiek in een bepaalde tumor vrijgezet wordt (Chen, 2010).

Foto 3: links: Pancreasweefsel van een fret met omkapselde (links) en niet-omkapselde insulinoma’s (rechts) (uit Chen, 2010). Rechts:Pancreasweefsel met omkapseld insulinoom (adenoom), H&E, 20x (internetbron 3).

9

2.9. Behandeling

2.9.1.

Eerste stap in de behandeling

Welke behandeling door de eigenaar ook gekozen wordt, de aanpassing van de voeding mag zeker niet vergeten worden. Kleine maaltijden die meermaals per dag gegeven worden dienen rijk aan proteïnen en vet te zijn. Suikerrijke voeding of snoep moeten vermeden worden aangezien deze een kortdurende hyperglycemie veroorzaken en als respons hierop een hypoglycemische crisis uitlokken. Indien nodig kan de fret worden bijgevoerd door middel van 1-3 eetlepels Hill’s Science Diet A/D of dezelfde hoeveelheid babyvoeding (met vlees) twee maal per dag (Birchard en Sherding, 2006). Volgens Birchard en Sherding (2006) zijn er fretten die baat zouden hebben bij het geven van Chroom. Dat Chroom de bloedsuiker spiegel zou stabiliseren wordt door andere bronnen in twijfel getrokken (internetbron 4).

2.9.2.

Chirurgische behandeling

Een chirurgische behandeling is de zogenaamde ”treatment of choice” in het geval van een insulinoma. Er dient echter rekeninggehouden te worden met de algemene toestand van de patiënt.Deze patiënt dient stabiel genoeg te zijn om een operatie aan te kunnen. De behandeling is in veel gevallen niet curatief maar kan de symptomen verminderen en de progressie van de ziekte vaak vertragen(Quesenberry et al., 2003; Rand et al., 2013). Vooraleer de operatie van start kan gaan dient de fret nuchter te zijn. Wegens de snelle darmtransit hoeft het dier maar voor een periode van 3-6 uur uitgevast te worden. Het is belangrijk dat er voor de start van het uitvasten een intraveneuze catheter geplaatst wordt om vochttoediening en de toediening van glucose 5% te verzekeren (10ml/kg/u) (Beeber, 2011). De glucosetoediening is nodig om symptomen, ten gevolge van de hypoglycemie door het vasten, te voorkomen. Ook dient op regelmatige tijdstippen de glucosewaarde in het bloed gecontroleerd te worden (Quesenberry et al., 2003). Tijdens de operatie wordt de volledige pancreas onderzocht op nodules. Afhankelijk van het aantal nodules en de uitgebreidheid van de tumoren kan een nodulectomie (foto 4), partiële pancreatectomie of een combinatie van de twee worden uitgevoerd (Caplan et al., 1996; Beeber, 2011).

10

Foto 4: links: De localisatie van een insulinoma (pijl) ter hoogte van de pancreas (p) en darm (i). Rechts: Nodulectomie door middel van het zachtjes uitduwen van het insulinoma uit het omringende pancreasweefsel

(Intenetbron 5).

Metastasen worden bij een klein aantal fretten met insulinoma’s aangetroffen. Er zijn meldingen van metastasen ter hoogte van mesenterium, lymfeknopen ter hoogte van de pancreas, lever en milt. Daarom wordt tijdens de operatie de volledige abdominale ruimte geïnspecteerd op de aanwezigheid van metastasen of verdachte regio’s. Bij het aantreffen van zulke letsels kan men kiezen om biopten hiervan te nemen of wegname van de verdachte regio indien dit mogelijk is (Caplan et al., 1996; Li et al., 1998). Indien er een aantasting van de milt gevonden wordt is een splenectomie aan te raden (Beeber, 2011). Het optreden van een postoperatieve pancreatis is zeer zeldzaam bij de fret in tegenstelling tot bij honden en katten (Weiss et al., 1998;Beeber, 2011). Post-operatief, wanneer de fret voldoende wakker is, mag er reeds water aangeboden kan worden. Na een probleemloze opname van water mag men kleine hoeveelheden smakelijk en makkelijk opneembaar voedsel aanbieden (Beeber, 2011). Wanneer er door de fret zelfstandig zowel voedsel als water wordt opgenomen en indien de klinische toestand van het dier het toelaat, mag de catheter verwijderd worden (Beeber, 2011). Bij fretten die na de operatie hypoglycemisch blijven of niet zelfstandig voedsel willen opnemen, blijft de catheter aanwezig om vocht en glucose toe te dienen. Indien nodig is dwangvoederen aangewezen. Post-operatieve pijnbestrijding dient aanwezig te zijn (Rand et al., 2013). In de dagen volgend op de operatie is een opvolging van de bloedglucoseconcentratie minstens twee keer per dag noodzakelijk. In deze periode is het namelijk mogelijk dat 48-94% van de fretten euglycemisch worden. Een voorbijgaande periode (2-3 weken) van hyperglycemie wordt bij een klein aantal van de fretten bemerkt (Rand et al., 2013). Het optreden van diabetes mellitus werd in één enkel geval beschreven (Weiss et al., 1998). De bloedglucoseconcentratie moet regelmatig gecontroleerd worden (Beeber, 2011). Er wordt aangeraden deze te controleren op dag 7 en dag 14 na de operatie en daarna om de drie maanden (Weiss et al., 1998).

11

2.9.3.

Medicamenteuze behandeling

Via medicatie kunnen de symptomen, bij fretten gediagnosticeerd met insulinoma’s, bestreden worden. Er moet wel rekening gehouden worden met het feit dat deze behandeling enkel de symptomen zal verminderen en niet de oorzaak zal wegnemen aangezien de tumor aanwezig blijft. Ondanks de medicatie zal de tumor blijven groeien en vanwege de daarmee gepaarde stijging van de insulinesecretie zal er regelmatig een verhoging van de dosis van de medicatie moeten gebeuren (Rand et al., 2013). Als medicamenteuze therapie kan er voor diazoxide, prednisolone,somatostatine of de combinatie van diazoxide en prednisolone gekozen worden (Rand et al., 2013) (tabel 1).

Diazoxide:

·

-

benzothiadiazide diuretica

-

inhibeert de insuline secretie vanuit de tumorcellen

-

stimulatie van de gluconeogenese in de lever

-

inhibitie van cellulaire opname van glucose

-

metabolisatie in de lever

-

geen nevenwerkingen bij fretten bekend

-

dosering: 5-10 mg/kg po 2x/dag; dosering kan stilaan opgebouwd worden tot maximale dosis van 60 mg/kg/dag

·

Somatostatine: -

wordt zeer weinig gebruikt bij de symptomatische behandeling van insulinoma’s bij de fret door onvoldoende effectiviteit

·

-

werking is afhankelijk van de aanwezigheid van somatostatine receptoren

-

werkt in op de insulinesecretie uit bètacellen van de pancreas

-

geen nevenwerkingen vermeld

-

dosering: 1-2 μg/kg om de 8-12u

Glucocorticoïden: -

zowel prednisone als prednisolone kunnen worden gebruikt bij de fret

-

formulering: vloeistof, alcoholvrij, geen toevoeging van suiker

-

stimulatie glycogenolysis en gluconeogenesis in de lever met als doel de glucose concentratie in het bloed te verhogen

-

nevenwerkingen: onregelmatige haargroei en abdominale distentie, geen polydipsie, polyurie of polyfagie

-

dosering: startdosis prednisolone: 0.5-2 mg/kg po 2x/dag indien onvoldoende effect: dosis stilaan verhogen immunosuppressie werd bij fretten niet gerapporteerd

Tabel 1: Voor- en nadelen van de geneesmiddelen gebruikt voor medicamenteuze therapie met vermelding van de dosis.

12

2.9.4.

Behandeling van de fret tijdens een acute hypoglycemische crisis

Thuis:

Fretten, gediagnosticeerd met een insulinoma, zullen onafhankelijk van de gekozen therapie extra zorg moeten krijgen van de eigenaars. De voeding zal worden verdeeld in kleine hoeveelheden die meerdere keren per dag moeten worden aangeboden. Het dieet zal bestaan uit een hoog aandeel aan proteïnen en vet.Na een periode van rust of activiteit dient er altijd een kleine hoeveelheid voedsel beschikbaar te zijn. Via het vertoonde gedrag van het huisdier zal de eigenaar kunnen achterhalen of de fret al dan niet hypoglycemisch is. Het optreden van gedragingen zoals hypersalivatie, krabben aan de mond, lethargie, depressie, staren en zwakte ter hoogte van de achterhand zijn specifieke symptomen dat het bloedglucose te laag is. Wanneer deze symptomen worden opgemerkt dient de eigenaar de fret honing of siroop aan te bieden. Het hoge gehalte aan suiker of koolhydraten mag enkel in deze periode voorzien worden en behoort niet tot de dagelijkse voeding. Indien het dier niet meer bij machte is de aangeboden honing of siroop op te nemen of reeds comateus begint te worden mag men een kleine hoeveelheid honing of siroop op de gingiva aanbrengen. Men moet wel voorzichtig te werk gaan aangezien de fret kan bijten. Wanneer het dier terug op krachten is dient de eigenaar deze een kleine hoeveelheid proteïnerijke voeding te laten opnemen en de behandelende dierenarts te contacteren. Wanneer de fret niet reageert op de behandeling van de eigenaar of wanneer epileptiforme aanvallen optreden,is het van levensbelang zo snel mogelijk een dierenarts te raadplegen (Birchard en Sherding, 2006).

Bij de dierenarts:

Fretten die symptomen vertonen van een erge hypoglycemische crisis dienen te worden gehospitaliseerd. Via een intraveneuze catheter zal een langzame bolus (0.5-2ml) 50% dextrose worden toegediend totdat de klinische symptomen van de hypoglycemie verdwijnen. Infuustherapie, bestaande uit 5% dextrose vloeistof en corticosteroïden, zal nodig zijn wanneer de klinische toestand niet verbetert. Indien de epileptiforme aanvallen niet verdwijnen na bovenstaande maatregelen, zal een anticonvulsietherapie nodig zijn. Gelijktijdig met de behandeling van de hypoglycemie zal er 1-2 mg diazepam intraveneus worden toegediend op effect. Eens de fret gestabiliseerd is, kan in overleg met de eigenaar de medicamenteuze therapie, indien nodig, aangepast worden of chirurgie uitgevoerd worden (Birchard en Sherding, 2006).

13

3. Prognose

Tot op heden zijn er maar zeer weinig studies waarin de overlevingstijd na de verschillende mogelijke behandelingen met elkaar worden vergeleken. In een studie van Caplan et al. (1996) werd er gesuggereerd dat het uitvoeren van een partiële pancreatectomie een effectievere behandeling was dan het uitvoeren van een nodulectomie. In 1998 verscheen het artikel: ’Insulinoma in the ferret: Clinical findings and treatment comparison of 66 cases’ van Weiss et al. (1998). In deze studie werden de fretten gediagnosticeerd met een insulinoma opgedeeld in drie groepen op basis van de gekozen behandeling:

1. medicamenteuze behandeling 2. nodulectomie 3. nodulectomie gecombineerd met partiële pancreatectomie

De ziektevrije periode van de fretten die een medicamenteuze behandeling ontvingen bedroeg slechts 22 dagen en de gemiddelde overlevingstijd bedroeg 186 dagen. Voor de fretten van de tweede groep waren deze waarden respectievelijk 234 en 456 dagen en voor de derdegroep bedroegen deze 365 en 668 dagen (fig. 2). Fig.2: Overzicht van de ziektevrije periode en de overlevingstijd afhankelijk van de gekozen therapie ter behandeling van 66 fretten gediagnosticeerd met insulinoma (Uit Weiss et al., 1998).

Helaas is een chirurgische behandeling ingrijpender dan een medicamenteuze therapie maar het verlengt de levensduur wel aanzienlijk. De “treatment of choice” is de chirurgische behandeling waarbij er gekozen wordt voor een nodulectomie gecombineerd met een gedeeltelijke verwijdering (25-50%) van de pancreas. In deze studie werd er geen onderzoek verricht naar de levensverwachting bij fretten die meer dan één maal geopereerd werden.

14

4. Case bespreking

Op 16/12/2011 verscheen er op de afdeling Pluimvee en Bijzondere Diersoorten een fret (Mustela putorius furo) op consultatie. De fret genaamd Frederik (vrouwelijk gesteriliseerd), was op dat moment 4 jaar en 7 maanden oud. De reden van dit bezoek was dat de fret zwakte vertoonde van de achterhand. Dit omvallen van de achterhand verminderde als de fret gedurende langere tijd uit de kooi was. Ook was er sprake van gewichtsverlies (van 520g naar 500g) sinds de zomer. In de zomer was er zelfs een periode geweest dat het dier niet wilde eten. De activiteit was ook afgenomen en na 30 minuten rondlopen wilde de fret terug slapen. Het dier was volgens de eigenaar soms wat suffer. Tijdens het algemeen klinisch onderzoek waren er geen abnormaliteiten gevonden. Op het neurologisch onderzoek was er hanentred, links achteraan een beetje ataxie en rechts achteraan was de reactie iets verminderd. Het bloedglucose werd via een stick gemeten en gaf de waarde “laag”. Op 3/01/2012 kwam Frederik terug op consultatie. Volgens de eigenaar gedroeg de fret zich een iets beter maar was nog steeds zwak. Als voeding kreeg ze Hill’s Kitten en af en toe wat Convalescence Support en honing. De eetlust bleef goed. Tijdens het algemeen klinisch onderzoek was de fret algemeen zwak en werd er een verdikking op de rechter mandibula gevoeld die pijnlijk leek en waaraan de fret krabde. Frederik werd naar de vakgroep medische beeldvorming doorverwezen om een radiografisch onderzoek van zowel het abdomen als de mandibula en tevens een echografie van de buik te laten maken. Op de rechts-links laterale radiografische opname van de kop is er een onscherpe aflijning zichtbaar ter hoogte van de mandibulaire snijtanden en met name de wortels. Ook het omringende mandibulaire bot is niet duidelijk afgelijnd. De wortels van de mandibulaire en maxillaire kiezen zijn eveneens onscherp afgelijnd. De dorso-ventrale opname toont een onderbreking en radiolucente lineaire band ter hoogte van de mandibula rechts rostraal van de processus coronoideus (Foto 5).

Foto 5: Links: Dorso-ventrale opname van de schedel van de fret Frederik. Rechts: Linker laterale opname van de schedelvan dezelfde fret(Bron Vakgroep Medische Beeldvorming Universiteit Gent).

15

De abdominale radiografie vertoonde een algemeen verlies van serosaal detail. Tijdens de echografie van het abdomen werd er een goed afgelijnde hypo-echogene nodule ter hoogte van de linker pancreaslob gezien als enige afwijking (foto 6).

Foto 6: Echografische opname van de nodule (tussen sterretjes) ter hoogte van de linker lob van de pancreas van Frederik(Bron: Vakgroep medische beeldvorming Universiteit Gent).

Volgens het bloedonderzoek was er een hypoglycemie aanwezig, de bloedglucose bedroeg 50 mg/dl. Na evaluatie van zowel het radiografisch en echografisch beeldmateriaal als de uitslag van het bloedonderzoek was het zeer waarschijnlijk dat Frederik een insulinoma had. Op 10/01/2012 werd Frederik aangeboden voor chirurgische verwijdering van het insulinoma. De inductie gebeurde met midazolam 0.5mg/kg en 10 minuten later werd er ketamine 10mg/kg toegediend. Nadien werd via een gasmasker isofluraan 3% toegediend omdat er enkel sedatie optrad. Van zodra het dier voldoende diep sliep, werd deze geïntubeerdmet een 2.0 tracheotube. Een 26G katheter werd aangebracht in de vena cephalica, gekoppeld aan een infuus van glucose 5% (6 druppels/min). Ter bescherming tegen hypothermie plaatste men de fret op een warmtematje en werd de temperatuur constant opgevolgd via een rectale probe. Via een incisie van xyphoid tot navel kon men de pancreas opzoeken en de nodule (ca. 3mm), die vlak tegen de darm lag, vlot vrij prepareren. De rest van de pancreas vertoonde geen abnormaliteiten. De milt was vergroot. Het peritoneum en de buikspieren werden doorlopend gehecht met een monocryl 4/0, evenals de subcutis. De huid werd intradermaal gehecht waarbij op het einde nog één enkelvoudige hechting werd aangebracht.

16

Peri-operatief werd er Buprenorphine 0,03mg/kg IV toegediend waarna het dier stopte met ademen. De ademhaling werd gestimuleerd met Doxapram 5mg/kg IV waardoor de ademhaling normaliseerde. Het glucose 5% infuus werdaangehouden totdat Frederik weer voedsel opnam. Frederik herstelde snel na de operatie en de wonde genas zonder problemen. De eigenaar bemerkte een directe toename in activiteit maar het duurde wel twee weken eer het uithoudingsvermogen weer normaal was. De fret bereikte al snel weer haar normale gewicht van 520 gram. De verdikking werd behandeld met Metacam en clindamicyne maar dit gaf geen verbetering. Verder onderzoek van deze verdikking werd niet uitgevoerd. Een half jaar na de operatie merkte de eigenaar dat de symptomen stilaan terugkeerden. De laatste 2-3 maanden van haar leven vertoonde Frederik duidelijk een afname in activiteit en nam haar gewicht terug stilaan af tot ze nog maar een 450 gram woog. Ze overleed in november 2012 op een leeftijd van 5 jaar en 7 maanden.

17

5. Discussie.

Fretten werden reeds gedomesticeerd in de vierde eeuw voor Christus. Toch duurde het tot 1980 voordat dit dier echt populair werd als huisdier. Een toename in de populariteit betekende een stijging van het aantal fretten in de populatie. Sinds dat ogenblik werd er in de literatuur eveneens een verhoging in het voorkomen van neoplastische aandoeningen, waaronder insulinoma’s, bemerkt (Kaufman et al., 1984; Miwa et al., 2009) In 2003 bedroeg de incidentie in sommige gebieden zelfs 25% van de populatie (Li et al., 1998). Een oorzaak voor deze stijging in tumorale ontaarding van de bèta-cellen van de pancreas, is tot op heden niet achterhaald. De door insulinoma getroffen fretten zijn van middelbare tot oudere leeftijd met een gemiddelde van 5 jaar (Caplan et al., 1996). In de casus gaat het om een vrouwelijk gesteriliseerde fret Frederik die op consultatie werd aangeboden op een leeftijd van 4 jaar en7 maanden. Haar symptomen waren vermageren, gedaalde activiteit, ataxie en sufheid. Op het klinisch onderzoek werd eveneens hanentred vastgesteld en een daling van het lichaamsgewicht met 20 gram. De door de eigenaar vermelde symptomen, samen met de klinische afwijkingen, passen in het rijtje van symptomen van neuroglycopenie (Feldman en Nelson, 2004). Sympatho-adrenerge symptomen zoals nervositeit, rusteloosheid, honger, vocalisatie, tachycardie en mydriasis werden bij Frederik niet waargenomen. Bij fretten waarbij de glucoseconcentratie in het bloed zeer geleidelijk daalt worden deze sympathoadrenerge symptomen vaak niet gezien (Feldman en Nelson, 2004). Het lichaam geeft dan hormonen vrij die de hypoglycemie maskeren (Elie en Zerbe, 1995; Feldman en Nelson, 2004). De bloedglucoseconcentratie werd tijdens de eerste consultatie gemeten met een bloedglucosestick en werd laag bevonden. De lichamelijke klachten van Frederik zouden kunnen duiden op het ouder worden of pijn ter hoogte van het bewegingsapparaat. Vermoedelijk werd er om die redenen een therapie gestart met Metacam om pijnklachten uit te sluiten. Een bloedonderzoek om de exacte glucoseconcentratie te achterhalen was op dat moment ook reeds mogelijk geweest aangezien het signalement, de hoge incidentie, de symptomen en de lage glucoseconcentratie in het bloed reeds in de richting van de aanwezigheid van een insulinoma wezen. Op het tweede bezoek, ongeveer drie weken later, waren de klachten onveranderd maar de eetlust was terug nomaal. De fret kreeg Hill’s kitten, honing en Convalescence. Deze honing kan op momenten van ernstige hypoglycemie worden gegeven om coma te voorkomen. Het is beter om fretten, verdacht van een insulinoma, meerdere kleine hoeveelheden suikerarme voeding te geven (Birchard en Sherding, 2006).De eigenaar had een verdikking op de rechter mandibula bemerkt waar de fret aan leek te krabben en bij palpatie pijnlijk leek. De verdikking kan wijzen op een ontsteking, abces, fractuur, tandproblemen of tumor. Het krabben aan de muil wordt in 25% van de gevallen beschreven bij fretten met een insulinoma en kan aanleiding geven tot wondjes aan de lippen, tandvlees en periorale regio (Quesenberry en Carpenter, 2012). Een bloedonderzoek toonde een

18

hypoglycemie van 50 mg/dl aan wat onder de 60 mg/dl ligt en indicatief is voor een insulinoma (Elie en Zerbe, 1998). Om uitsluitsel te kunnen geven over de oorzaak van de verdikking, werd een RX gemaakt van de kop van Frederik. Helaas kon een RX geen uitsluitsel geven over het ontstaan van de verdikking. Een punctie of bioptname hadden mogelijk een uitsluitsel kunnen geven of deze verdikking een tumor was. De verdikking werd behandeld met Metacam en clindamycine maar dit bracht geen verbetering. Ter volledigheid en als pre-anesthetisch onderzoek werd er ook een RX van het abdomen genomen waarop geen afwijkingen werden waargenomen. Een echografie van het abdomen onthulde een hypo-echogene nodule ter hoogte van de linker pancreaslob als enige afwijking. Helaas is het niet mogelijk om via echografie een goedaardige hyperplasie van het pancreasweefsel van een insulinoma te onderscheiden. Een definitieve diagnose is enkel mogelijk via histopathologisch onderzoek van de verdachte nodule, hetgeen niet werd uitgevoerd in deze casus. De “treatment of choice” ter behandeling van een insulinoma ter hoogte van de pancreas is het chirurgisch wegnemen van de massa via nodulectomie, partiële pancreatectomie of een combinatie van de twee (Caplan et al., 1996; Quesenberry et al., 2003;Rand et al., 2013; Beeber, 2011). In het geval van Frederik werd er beslist een nodulectomie uit te voeren aangezien de tumor makkelijk vrij te prepareren was uit het omgevende pancreasweefsel. Hoewel metastasen van insulinoma’s bij de fret niet vaak worden aangetroffen, wordt hetaangeraden om vóór het sluiten van de buikholte een abdominale inspectie uit te voeren (Caplan et al., 1996; Li et al., 1998). Tijdens de grondige inspectie van de buikholte bij Frederik werden er geen verdachte zones bemerkt. Gedurende de operatie werden voorzorgsmaatregelen genomen ter preventie van hypothermie. Voordat fretten, verdacht van een insulinoma, uitgevast worden voor dechirurgie is het belangrijk een infuus met 5% glucose aan te leggen om hypoglycemie tijdens het vasten, gedurende de operatie en direct postoperatief, te voorkomen (Beeber, 2011). In het geval van Frederik werd er pas na de start van de anesthesie een infuus aangelegd die verwijderd werd nadat de fret weer terug voedsel kon opnemen. De verwijdering van een insulinoma is niet curatief maar kan de progressie van de ziekte vertragen en de symptomen verminderen (Quesenberry et al., 2003; Rand et al., 2013). De eigenaar van Frederik bemerkte reeds direct na de operatie een toename in activiteit. Het heeft 2 weken geduurd voordat het uithoudingsvermogen terug normaal was. Helaas keerden de symptomen een half jaar na de operatie terug. Ze overleed in november 2012 op een leeftijd van 5 jaar en 7 maanden.De overlevingstijd van Frederik na de chirurgie lag tussen de 234 en 456 dagen die beschreven werd voor fretten na nodulectomie door Weiss et al. (1998). Indien er in de periode volgend op de operatie om de drie maanden een controle van de bloedglucose had plaatsgevonden, zoals in de literatuur beschreven was door Weiss et al. (1998), had de dierenarts vermoedelijk de terugkeer van het insulinoma kunnen bemerken alvorens de symptomen door de eigenaar waargenomen werden. De eigenaar koos ervoor dit niet te doen omdat Frederik hier veel stress van zou ondervinden en omdat een tweede operatie ter verwijdering van het teruggekeerde

19

insulinoma geen optie was. Een medicamenteuze behandeling ter bestijding van de symptomen met diazoxide, somatostatine, glucocorticoïden of een combinatie van diazoxide met prednisolone werd niet uitgevoerd. Fretten behandeld door middel van een medicamenteuze therapie hebben een gemiddelde overlevingstijd van 186 dagen (Weiss et al., 1998). Ook deze case bevestigt dat een chirurgische wegname van een insulinoma ter hoogte van de pancreas geen curatieve behandeling is maar louter een manier is om de symptomen tijdelijk te onderdrukken en de overlevingstijd na diagnose te verlengen.

20

6. Referentielijst

1. Beeber N.L. (2011). Surgical management of adrenal tumors and insulinoma’s in ferrets. Journal of Exotic Pet Medicine 30(3), 206-216. 2. Birchard S.J. and Sherding R.G. (2006). Saunders Manual of Small Animal Practice, 3

rd

edition.

W.B. Saunders, Philadelphia, p. 1816-1833. 3. Brentjens R., Saltz L. (2001). Islet cell tumors of the pancreas: the medical oncologist’s perspective.Surgical Clinics of North America81, 527-542. 4. Caplan E.R., Peterson M.E., Mullen H.S., Quesenberry K.E., Rosenthal K.L., Hoefer H.L., Moroff S.D. (1996). Diagnosis and treatment of insulin-secreting pancreatic islet cell tumors in ferrets: 57 cases. Journal of the American Veterinary Medical Association 209, 1741-1745. 5. Chen S. (2008). Pancreatic endocrinopathies in ferrets. Veterinary Clinics of North America: Exotic Animal Practice 11, 107-123. 6. Chen S. (2010). Advanced diagnostic approaches and current medical management of insulinomas and adrenocortical disease in ferrets (mustelaputoriusfuro). Veterinary Clinics of North America: Exotic animal Practice13(3) 439-452. 7. Elie M.S., Zerbe C.A. (1995). Insulinoma in dogs, cats and ferrets. Compendium on ContinuingEducation for the Practicing Veterinarian17, 51-59. rd

8. Feldman E.C., Nelson R.W. (2004). Canine and feline endocrinology and reproduction. 3 edition Elsevier Science,USA, p. 616-644. 9. Guyton A.C., Hall J.E. (2000). Insulin, glucagon, and diabetes mellitus.Textbook of medical th

Physiology, 10 edition. Saunders, Philadelphia, p. 884-894. 10. Internetbron 1: Wikipedia: http://nl.wikipedia.org/wiki/Fret_(dier) 11. Internetbron 2: http://www.diergeneeskundigcentrumalblasserwaard.nl 12. Internetbron 3: Merck veterinary manuel: www.merckvetmanual.com/mvm/index.jsp 13. Intenetbron 4:http://northwestexoticpetvet.com/?page_id=109 14. Internetbron 5: long beach animal hospital: http://www.lbah.com/word/ferret-insulinoma/ 15. Kaufman J., Schwartz P., Mero K. (1984). Pancreatic beta cell tumor in a ferret. Journal of the American Animal Hospital Association 185, 998-1000. 16. Leifer C.E., Peterson M.E., Matus R.E. (1986). Insulin-secreting tumor: diagnosis and medical and surgical management in 55 dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 188, 6064. 17. Li X., Fox J.G., Padrid P.A. (1998). Neoplastic diseases in ferrets: 574 cases (1968-1997). Journal of the American Veterinary Medical Association 212, 1402-1406. 18. Luyre J.C., Behrend E.N. (2001). Endocrine tumors. Veterinary clinics of North America Small Animal Practice 31, 1083-1111. 19. Miwa Y., Kurosawa A., Ogawa H., Nakayama h., Sasai H., Sasaki N. (2009). Neoplastic diseases in ferrets in Japan: a questionnaire study for 2000 to 2005. Journal of Veterinary Medical Science 71(4), 397-402.

21

20. Rand J., Behrend E., Gunn-Moore D., Campbell- Ward M. (2013). Clinical endocrinology of companion animals.John Wiley & Sons, Iowa, p. 245-251. 21. Quesenberry K.E., Rosenthal K.R. (2003). Endocrine diseases. In: Quesenberry K.E., Carpenter J.W. (editors) Ferrets, rabbits and rodents: clinical medicine and surgery, 2

nd

edition. WB

Saunders, St Louis, p. 79-90. 22. Quesenberry K.E., Carpenter J.W. (2012). Ferrets, rabbits and rodents: clinical medicine and rd

surgery, 3 edition. Saunders Elsevier, Missouri, p. 92-99. 23. Weiss C.A., Williams B.H., Scott M.V. (1998). Insulinoma in the ferret: clinical findings and treatment comparison of 66 cases. Journal of the American Animal Hospital Association 34, 471475.

22

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2012 - 2013

Anesthesierisico bij de rat door Sarah Deben

Promotor: Prof. Dr. Katleen Hermans Copromotor: Dierenarts Ilse Moeremans

Klinische case in het kader van de Masterproef © Sarah Deben 2013

De auteur en de promotor geven de toelating deze literatuurstudie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen hiervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrechtbetreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotoren. Het auteursrecht beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotoren zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

Voorwoord Graag zou ik mijn promotor Prof. Dr. Katleen Hermans en medepromotor dierenarts Ilse Moeremans willen bedanken voor de tijd die ze hebben vrijgemaakt om mij met deze laatste masterproef te willen helpen. Ook wil ik mijn familie, BFF (M.R.) en dierenarts M. Smids bedanken voor de steun tijdens de laatste maanden van mijn studie.

Inhoudstabel Samenvatting ...................................................................................................................................... p.1 1. Inleiding ........................................................................................................................................ p.2 2. Anesthesiemanagement .............................................................................................................. p.2 2.1 Vasten bij kleine zoogdieren .......................................................................................... p.3 2.2 Nutritionele status .......................................................................................................... p.3 2.3 Hydratatiestatus ............................................................................................................. p.4 2.4 Lichaamsgewicht ........................................................................................................... p.4 2.5 Monitoring van de fysiologische parameters tijdens de anesthesie .............................. p.5 2.5.1

Het evalueren van de anesthesiediepte.................................................... p.5

2.5.2

Cardiovasculaire monitoring ..................................................................... p.6

2.5.3

Bloedvolume ............................................................................................. p.7

2.5.4

Thermoregulatie ........................................................................................ p.7

2.5.5

Respiratoire monitoring ............................................................................. p.8

3. Anesthetica en toedieningswijzen ................................................................................................ p.9 3.1 Regionale anesthesie .................................................................................................... p.9 3.2 Algemene anesthesie .................................................................................................... p.9 3.2.1

Premedicatie en sedatie ........................................................................... p.10

3.2.2

Injecteerbare anesthetica .......................................................................... p.10 3.2.2.1 Barbituraten (thiopental, pentobarbital) ...................................... p.11 3.2.2.2 Dissociatieve anesthetica (ketamine) ......................................... p.11 3.2.2.3 Alfa-2-adrenerge anesthetica (medetomidine, xylazine) ............ p.12 3.2.2.4 Benzodiazepines (midazolam, diazepam) .................................. p.13

3.2.3

Inhalatie anesthesie .................................................................................. p.13

4. Recovery en pijnbestrijding bij knaagdieren ................................................................................ p.14 4.1 Niet-steroïdale anti-inflammatoire drugs (NSAIDs) ....................................................... p.15 4.2 Opioïden ........................................................................................................................ p.15 4.2.1

Buprenorfine .............................................................................................. p.15

4.2.2

Butorfanol .................................................................................................. p.16

4.2.3

Fentanyl .................................................................................................... p.16

5. Intubatie en ventilatie bij de rat .................................................................................................... p.17 6. Casebespreking ........................................................................................................................... p.18 7. Discussie ...................................................................................................................................... p.19 8. Referentielijst ............................................................................................................................... p.20

Samenvatting

Tijdens een anesthesie is er geen gewaarwording en is de patiënt buiten bewustzijn. Iedere anesthesie brengt risico’s met zich mee. Er zijn verschillende methoden om de anesthesiediepte te bepalen. Vitale functies dienen tijdens de anesthesie nauwkeurig opgevolgd te worden. Het vermijden van complicaties ten gevolge van anesthesie begint immers bij het selecteren van de patiënt en het uitvoeren van een goed pre-anesthetisch onderzoek. Onvoldoende monitoring en onvoldoende gebruik van anesthesieapparatuur peri-operatief kunnen leiden tot de dood. Anesthesie is een complex proces waarbij rekening gehouden moet worden met vele factoren om te voorkomen dat een dier in moeilijkheden kan komen. Het is niet altijd gemakkelijk om te achterhalen waar het tijdens de anesthesie mis gelopen is. Het is echter van belang om goed op de hoogte te zijn van de mogelijke risico’s die een anesthesie kan veroorzaken en hoe deze vermeden kunnen worden. Ratten zijn zeer gevoelig voor de risico’s van anesthesie. Belangrijk hierbij is om een aangepast anesthesieprotocol en management bij deze dieren toe te passen. Deze kleine knaagdieren hebben een hoger metabolisme, hogere weefselzuurstof consumptie, sneller hypothermie en een grotere intolerantie voor hypoxie, hypoglycemie, hypoventilatie en hypovolemie in vergelijking met andere huisdieren. Daarom hebben deze dieren extra peri-operatieve monitoring en zorgen nodig.

Trefwoorden: Rat – Anesthesierisico – Anesthesiemanagement – Analgesie

1. Inleiding

Het doel van een goede anesthesie is het bewustzijn van een dier te onderdrukken tot deze in een stadium van bewusteloosheid terecht komt. Het Griekse woord voor anesthesie betekent “geen gewaarwording” (an-esthesie). Een anestheticum is een stof die een toestand van gevoelloosheid teweegbrengt.

Door gebruik te maken van anesthetica willen er drie effecten bereikt worden:

analgesie, amnesie en immobilisatie. Niet alle anesthetische middelen kunnen deze drie effecten veroorzaken. Er wordt een onderscheid gemaakt worden tussen algemene anesthesie of narcose, regionale en lokale anesthesie (39,41). Wanneer een dier onder anesthesie wordt gebracht, brengt dit een reversibele depressie van verschillende centrale zenuwstelselactiviteiten teweeg. In of door bepaalde omstandigheden zal het centrale zenuwstelsel zodanig onderdrukt worden dat het dier sterft tijdens of na de anesthesie. Anesthesiegerelateerde dood wordt dus niet enkel veroorzaakt door chirurgische of reeds bestaande medische redenen (7). Dood ten gevolge van anesthesie kan bij sommige patiënten niet vermeden worden (7,16). Dit gegeven vormt een stimulus om te zoeken waar het fout gelopen is en hoe in de toekomst problemen vermeden kunnen worden. In vele gevallen is het een proces dat begint bij het overlopen van de pre- en intra-operatieve onderzoeken en zorgen. Het is daarom van belang om als dierenarts de anesthesierisico’s te kennen en de dieren die gepredisponeerd zijn om problemen te krijgen goed op te volgen (7). 1 op 1000 honden en katten sterven aan de rechtstreekse gevolgen van anesthesie. Bij de rat (Rattus norvegicus) is het mortaliteitscijfer 1 op 50 en voor andere kleine zoogdieren en vogels is het anesthesierisico schrikbarend hoog. Dierenartsen zelf schatten het sterfterisico door anesthesie consequent te laag in. Er zijn dan ook verschillende aandachtspunten waar de dierenarts mee rekening kan houden waardoor anesthesiegerelateerde dood sterk verminderd kan worden (16).

2. Anesthesiemanagement

Elke anesthesie houdt een zeker risico in voor de patiënt ook al is de operatieve ingreep een routine werk. Het is daarom van belang dat de patiënt een uitgebreid pre-anesthetisch onderzoek krijgt alvorens de anesthesie van start gaat. Door een goed vooronderzoek en een goede inschatting van de gezondheidstoestand van het dier kunnen mogelijke zwaktes bij bepaalde dieren opgespoord worden. De rat is vele malen gevoeliger voor de risico’s van anesthesie dan andere kleine huisdieren. Dit verhoogde anesthesierisico wordt veroorzaakt door een aantal factoren. Bij kleine knaagdieren is er meestal minder routine in het klinisch onderzoek, doseren van medicatie, de anesthesie en chirurgie. Het is daarom aan te raden om een vertrouwd anesthesieprotocol te gebruiken dat aangepast is aan de noden van het dier. Deze dieren hebben eveneens een grotere gevoeligheid voor stress en worden bijna altijd in een (veel) te laat stadium voor anesthesie aangeboden. Ze hebben een kleine diameter van de diepere ademwegen waardoor de diepere luchtwegen gemakkelijk worden afgesloten. Door het hoge metabolisme van deze dieren ligt het zuurstofverbruik hoger waardoor hypoxie, zelfs indien deze maar 30 seconden duurt, reeds irreversibele schade veroorzaakt ter hoogte

van het centrale zenuwstelsel. Ze zijn uitermate gevoelig voor hypothermie en reageren slecht op bloedverlies. Ze verkeren snel in hypoglycemie en daarom moet het energie- en vochtniveau steeds op peil gehouden worden. De levensverwachting van ratten bedraagt maar enkele jaren waardoor deze dieren al snel als geriatrisch moeten beschouwd worden. Kleine knaagdieren vragen veel dierspecifieke kennis en aanpassing om operaties en monitoring nauwgezet te kunnen uitvoeren. De duur van de ingreep moet ook steeds zo beperkt mogelijk gehouden worden (10,16,18). Bij de rat wordt vrijwel uitsluitend algemene anesthesie toegepast (7,37). Na toediening van de algemene anesthesie moet het dier nauwgezet opgevolgd worden om snel te kunnen ingrijpen wanneer dit nodig is. Vooraleer een chirurgie gestart wordt, dient er zekerheid te zijn over de diepte van anesthesie waarin het dier verkeert. Naast de beoordeling van de reflexen zullen ook de vitale functies zoals een verhoogde ademhalingsfrequentie, bloeddruk, hartfrequentie, een pauze in de ademhaling of de aanwezigheid van een beweging bij het van start gaan van de operatie wijzen op een onvoldoende diepte van de anesthesie (7,39). Ook het gebruik van langwerkende anesthetica of producten die de ademhaling of bloeddruk ernstig onderdrukken moeten vermeden worden (7,18). Bij kleine knaagdieren is de peri-anesthetische zorg van groot belang. Voor, tijdens en na de anesthesie dienen te dieren voorzien te zijn van voldoende energie, vocht, warmte en zuurstof. Om de stress te drukken in de peri-operatieve periode kan het helpen dat het dier in zijn eigen kooi verblijft en hetzelfde eten meekrijgt als het dier thuis gewoon is (34). Goede pijnbestrijding en postoperatieve zorg en controle kunnen het sterftecijfer sterk doen dalen. Hoe nauwkeuriger de dieren tijdens deze periode opgevolgd worden, hoe kleiner de kans op complicaties (16,18).

2.1 Vasten bij kleine zoogdieren

Het pre-operatief vasten van knaagdieren is onnodig aangezien deze diersoorten niet braken tijdens de inductieperiode in tegenstelling tot fretten, honden en katten. Zelfs korte periodes zonder eten kunnen bij deze kleine zoogdieren aanleiding geven tot hypoglycemie (2,7). Het weigeren van de opname van voedsel en water door het knaagdier in de periode na de chirurgie kan makkelijk oplopen tot 24 uur. Pijn, stress en een vertraagde recovery liggen aan de basis hiervan (7). Postoperatieve ondersteuning om hypoglycemie te vermijden, kan gebeuren via het oraal toedienen van een kleine hoeveelheid 50% dextrose-oplossing. Een subcutane injectie met 3 tot 15 ml, afhankelijk van de grootte van het dier, van 5% verwarmde dextrose-oplossing heeft hetzelfde effect (4). Het wegnemen van drinkwater is eveneens niet nodig. Het mag beschikbaar blijven tot één uur voor de operatie. Indien er diarree of bloedingen aanwezig zijn of verwacht worden, dan is het aan te raden reeds een vloeistoftherapie op te starten voorafgaand aan de anesthesie (7).

2.2 Nutritionele status

Bij een zorgvuldig uitgevoerd algemeen klinisch onderzoek hoort een abdominale palpatie en het bepalen van het exacte lichaamsgewicht van de patiënt. Deze twee zeer eenvoudige handelingen

kunnen ons informatie verschaffen betreffende de gezondheidstoestand van het dier. Onopgemerkte zwangerschap, tumoren, fecale impacties en met gas gevulde organen kunnen op deze manier aan het licht komen. Een te lage body condition score kan het resultaat zijn van onvoldoende opname van voeder veroorzaakt door een algemene ziekte of gastro-intestinale problemen (34).

2.3 Hydratatie status

Tijdens de anamnese wordt er via de eigenaar informatie verkregen betreffende de drankopname van het huisdier. De huidturgor wordt eveneens beoordeeld en indien nodig kan een bloedonderzoek hieromtrent ook de nodige duidelijkheid verschaffen. Een toestand van hypovolemie brengt maar al te vaak een verhoogd risico op sterfte met zich mee. Hierdoor is het evalueren van de hydratatietoestand van de patiënt zo belangrijk. De vloeistof waarmee het dier gehydrateerd wordt dient op lichaamstemperatuur te worden gebracht alvorens de vloeistof toegediend wordt, dit om hypothermie te voorkomen. De intraveneuze vloeistoftoediening verdient de voorkeur boven de orale, intraperitoneale of subcutane route. Subcutane of intraperitoneale vochttoediening gebeurt steeds via een bolus en is de meest gemakkelijke manier van toediening maar heeft als nadeel dat het minder snel geabsorbeerd wordt. De verschillende intraveneuze routes alsook het volume voor intraperitoneale toediening staan vermeld in onderstaande figuur 1 (34,22). Wanneer de staart van het dier wat warmer gemaakt wordt zal er vasodilatatie optreden hetgeen de laterale staartvene beter aanprikbaar maakt (22).

Figuur 1: De intraveneuze vloeistoftoedieningsroutes en intraperitoneale volumes bij kleine zoogdieren (34).

2.4 Lichaamsgewicht

Indien er een vermoeden is dat het dier geen of onvoldoende voedsel opneemt in de periode voor of na de ingreep kan dit leiden tot ernstige complicaties. Het dier dwangvoederen of, indien het nog zelfstandig kan/wil eten, makkelijk opneembaar voedsel verschaffen zal dan nodig zijn om de conditie van het dier te verbeteren of te behouden. Er is keuze uit commerciële, zelfbereide en babyvoeding afhankelijk van de te voeden diersoort. Indien het nodig is zal de anesthesie uitgesteld

moeten

worden om de conditie van het dier te verbeteren (34). Het lichaamsgewicht moet pre- en postoperatief gecontroleerd worden. Obesitas is een vaak voorkomend probleem bij ratten en kan de cardiopulmonaire functie in gevaar brengen tijdens de anesthesie (22). Er dient rekening te worden gehouden met het feit dat zeer jonge, oude, zieke of obese dieren anesthetica trager kunnen

metaboliseren dan hun gezonde soortgenoten. Deze dieren hebben meestal lagere doseringen nodig (17). 2.4 Monitoring van de fysiologische parameters tijdens de anesthesie

Er wordt geadviseerd om voor de start van de anesthesie iemand als “de anesthesist” aan te duiden. Deze persoon zal de monitoring van het dier voor zijn rekening nemen tijdens en na de operatie. Een ervaren anesthesist is een onvervangbare monitoring hulp en zal de succesratio aanzienlijk doen stijgen (23). Wanneer het dier onder te lichte anesthesie verkeert en hierdoor de pijnstimulus ervaart, kan dit herkend worden door plots optredende tachycardie, hypertensie en tachypnee. De stimulus dient gestopt te worden en de diepte van de anesthesie verzwaard. Hieronder volgt een uitgebreid overzicht van alle mogelijke zaken die tijdens een chirurgie gevolgd kunnen worden. In de praktijk ontbreekt soms de uitrusting of ervaring om bepaalde items te monitoren of is het dier in kwestie zo klein dat het gewoonweg onmogelijk is al deze opgesomde zaken nauwkeurig op te volgen. Er kan in het algemeen gelet worden op de cardiovasculaire functie, respiratoire functie, spiertonus, ogen, pijnsignalen, anesthesiediepte en thermoregulatie (4,9,7). Het gebruik van een pulse oximeter is aan te raden evenals het gebruik van ECG probes en capnografie die een extra hulp kunnen zijn voor een goede monitoring van het dier (23).

2.4.1

Het evalueren van de anesthesiediepte

De anesthesiediepte kan met behulp van reflexen geëvalueerd worden. De beoordeling van de anesthesiediepte gebeurt niet op de aan-of afwezigheid van één enkele reflex maar op de aan-of afwezigheid van een groep van reflexen. Dit geeft een accurater beeld aangezien bepaalde anesthetica de activiteit van sommige reflexen kunnen onderdrukken. Er zijn vier niveaus van anesthesiediepte die bereikt kunnen worden tijdens de verdoving van een dier (7,39). Bij knaagdieren kunnen dezelfde reflexen worden waargenomen als bij andere zoogdieren (22). Niveau 1: Tijdsverloop tussen het moment waarop het anestheticum wordt toegediend en het verlies van het bewustzijn door het dier. Niveau 2: Periode waarin het dier bewusteloos is terwijl er nog ongecontroleerde bewegingen of geluiden aanwezig kunnen zijn. Niveau 3: Dit is het niveau van anesthesiediepte dat nodig is om een chirurgie te kunnen uitvoeren. Dit niveau wordt nog eens onderverdeeld in vier subniveaus. •

Subniveau 1: Lichte anesthesie waarbij de meeste reflexen (terugtrek, palpebrale en cornea reflex) nog aanwezig zijn.

•

Subniveau 2: Medium anesthesie, deze diepte wordt gebruikt tijdens de meeste operaties. Dit stadium wordt gekenmerkt door het optreden van spierrelaxatie en een afwezigheid van de reflexen.

•

Subniveau 3: Diepe anesthesie waarbij de ademhaling bemoeilijkt wordt door relaxatie van de intercostaalspieren waardoor ventilatie nodig kan zijn.

•

Subniveau 4: Te diepe anesthesie waarbij er een algemene spierverlamming van alle spieren optreedt en de ademhaling niet meer zelf kan gebeuren door optreden van verlamming van het diafragma.

Niveau 4: Overlijden van de patiënt ten gevolge van een cardiovasculaire collaps en ademhalingsstilstand na 1 tot 5 minuten (7,17,39). Er zijn vijf reflexen die geëvalueerd kunnen worden tijdens de anesthesie van een dier om de diepte van anesthesie in te schatten (36). •

De pupilreflex: De pupil verkleint wanneer er met een lichtbron in het oog geschenen wordt. e

Deze reflex is aanwezig tot niveau 3 en verdwijnt wanneer de anesthesie het 2 subniveau bereikt (7,36). •

De palpebrale reflex: Het dier knippert met de oogleden bij lichte aanraking ter hoogte van de ooghoek. Deze reflex is niet meer op te wekken bij subniveau 2 en is zeer moeilijk te beoordelen bij kleine knaagdieren (7,36)

•

De cornea reflex: Bij aanraking van de cornea wordt het oog gesloten. Deze reflex is afwezig in subniveau 2 waardoor er nood is aan oogzalf of artificiële tranen om uitdroging van de cornea te verhinderen (7,36,39).

•

De pijnreflex of terugtrekreflex: Wanneer een poot volledig gestrekt wordt en er in de tenen hard wordt geknepen is er een terugtrekreflex te zien. Deze reflex dient afwezig te zijn wanneer niveau 3 bereikt wordt, voordat de operatie van start gaat. Bij knaagdieren is deze reflex de meest bruikbare om de anesthesiediepte te beoordelen (22,36).

•

De laryngeale reflex: Bij stimulatie ter hoogte van de larynx zal er een slikbeweging gemaakt worden. Deze beweging is afwezig bij niveau 3 (7,22).

2.4.2

Cardiovasculaire monitoring

De hartfrequentie van zoogdieren verschilt naargelang de diersoort. Wanneer de hartfrequentie met 20% gestegen of gedaald is, dan spreekt men van tachycardie respectievelijk bradycardie (29).Het hartritme van een gezonde rat varieert tussen de 250 tot 400 slagen per minuut (4). Monitoring van het hartritme kan gebeuren via een oesofagale stethoscoop maar kan evengoed beluisterd worden met een uitwendige stethoscoop of via een doplerprobe op de thoraxwand ter hoogte van het hart. Vaak kan het hartritme ook met de vingers gevoeld worden (22). Wanneer men de bloeddruk wil volgen gedurende de procedure moet er een arteriële katheter geplaatst worden of een cuff met doppler gebruikt worden. De kleur van de mucosa en de capillaire vullingstijd dient ook opgevolgd te worden. Indien de capillaire vullingstijd groter is dan twee seconden of indien er andere cardiovasculaire problemen optreden die vloeistoftherapie vereisen, dient deze snel te kunnen worden opgestart zodat de cardiac output verbeterd kan worden (8). De meerderheid van de anesthetica hebben een remmende werking op de cardiovasculaire functies. Overdosering van het anestheticum is dan ook de meest voorkomende oorzaak van hartfalen tijdens de anesthesie (7).

2.4.3

Bloedvolume

Het circulerend bloedvolume bedraagt bij de rat 58 tot 60 ml/kg (4,22). Het bloedverlies dient zo goed mogelijk ingeschat te worden (34). Als het bloedverlies meer dan 20 tot 25% van het totale volume bedraagt is een bloedtransfusie noodzakelijk (37). Wanneer het bloedvolume ernstig daalt, meer dan 30%, zal dit leiden tot cardiovasculair falen en hartstilstand (7). Bloed- en vochtverlies tijdens de operatie moet steeds gecompenseerd worden door een infusievolume van 10 ml/kg/uur om hypovolemie te vermijden (8). Het palperen van de hartpuntstoot en het controleren van de capillaire vullingstijd zijn nuttige parameters om bloedverlies op te sporen (37).

2.4.4

Thermoregulatie

Zoals eerder vermeld verliezen kleine diersoorten sneller warmte dan de grotere door hun groot lichaamsoppervlakte

in

verhouding

tot

hun

lichaamsgewicht

(34).

De

opvolging

van

de

lichaamstemperatuur, normaal 37 tot 38°C, dient zowel tijdens als na de anesthesie te gebeuren (4). De gevolgen van hypothermie voor het geanestheseerde dier mogen zeker niet onderschat worden aangezien het zelfs fataal kan aflopen. Hypothermie is een veel voorkomend probleem bij knaagdieren en dus ook ratten zijn hier zeer gevoelig aan. Warmteverlies voorkomen is gemakkelijker dan

het

te

moeten

corrigeren.

De

meeste

anesthetica veroorzaken een onderdrukking van het thermoregulatie mechanisme. Wanneer er gasanesthesie gebruikt wordt, moet er rekening gehouden worden met het feit dat deze gassen een lage vochtigheid en temperatuur hebben (29,37). De voorkeur gaat daarom uit naar het gebruik van verwarmde anesthesiegassen. Het scheren van de operatieregio draagt ook bij tot het afkoelen van de patiënt en het operatieveld dient dus zo klein mogelijk te worden gehouden. De vloeistoffen die gebruikt worden voor het scrubben Foto 1: Monitoring van een rat onder anesthesie (21).

en het ontsmetten (jodiumoplossing) van de geschoren regio worden het best verwarmd tot

38°C en mogen geen alcohol bevatten. Tijdens het prepareren mag het dier niet te nat worden hetgeen afkoeling in de hand werkt (8,34,37). De verdoofde rat zal op een warmwaterkussen gelegd kunnen worden. Een handdoek (foto 1) tussen de rat en de warmtebron voorkomt brandwonden. Brandwonden treden gemakkelijk op omdat het dier met een aanzienlijk lichaamsoppervlak op of tegen de warmtebron ligt gedurende vaak geruime tijd. Plaats het dier ook nooit op een koud metalen oppervlak zonder deze eerst te bedekken met een doek of elektrisch deken. De bubbelplastiek, aangebracht rond poten en start, voorkomt warmteverlies via deze lichaamsdelen. Een digitale thermometer in het rectum dient ter opvolging van de lichaamstemperatuur (6,21). Het openen van de

buikholte en het gebruik van koude spoelvloeistof of injecteerbare oplossingen dragen ook bij tot het veroorzaken van hypothermie. De vloeistoffen dienen dus op lichaamstemperatuur te worden gebracht (7,8). Een frequent gemaakte fout is dat er vaak gestopt wordt met het opvolgen van de temperatuur wanneer het dier een sternale houding aanneemt. Hierdoor zal het dier te vroeg naar de recoverykamer gebracht worden waar de temperatuur vaak lager is dan in de operatiezaal. Door de lagere omgevingstemperatuur zal het versufte dier hypotherm worden waardoor een vertraagde recovery zal optreden. De hypothermie veroorzaakt eveneens een daling in de metabolisatie van het anestheticum en de excretie ervan uit het lichaam hetgeen vaak resulteert in een overlijden van het knaagdier. Bij dieren die pas uit anesthesie komen is de beste omgevingstemperatuur van de recovery tussen de 35 en 36 °C. Wanneer het dier begint bij te komen kan deze omgevingstemperatuur dalen tot 32 °C. Bij muizen en ratten die weer terug normaal actief zijn mag de temperatuur terug gebracht worden naar een 26 tot 28 °C (34). Hyperthermie treedt minder vaak op maar er moet hier ook zeker rekening mee gehouden worden. De lichaamstemperatuur dient in geval van hyperthermie naar beneden gebracht te worden met koude vloeistoftherapie. Verfrissing door water op de pootjes aan te brengen kan ook helpen. In extreme gevallen kan een ijsbad als laatste redmiddel dienen. Hierbij kan echter cardiovasculaire shock optreden (6,39). Tijdens de anesthesie kan ook de perifere lichaamstemperatuur gemeten worden door er op te letten dat de extremiteiten niet koud aanvoelen wanneer deze aangeraakt worden. Dit betekent dat er ernstige circulatiestoornissen aanwezig zijn (7,10).

2.4.5

Respiratoire monitoring

Knaagdieren zijn gevoelig aan stress en zullen daarom reeds pre-anesthetisch een verhoogd ademhalingsritme hebben (7). Het normale ademhalingsritme van een rat varieert van 70 tot 115 keer per minuut (4). Door de snelheid, de diepte en het patroon van de ademhaling te observeren tijdens de anesthesie kan de respiratoire functie gemonitord worden. Wanneer de ademhaling toeneemt in snelheid ten gevolge van chirurgische stimulaties betekent dit dat er een te lage anesthesiediepte aanwezig is. De mucosae kunnen ook geobserveerd worden tijdens en na de anesthesie. Wanneer deze blauw verkleuren verkeert het dier in ernstige hypoxie, dit in tegenstelling tot een te hoge bloedconcentratie van CO2 waarbij de mucosae licht roze blijven. Wanneer de ademhaling stil valt, kan er bij kleine knaagdieren manuele compressie van de thorax uitgevoerd worden. De duim en wijsvinger kunnen gebruikt worden om de borstkas terug in beweging te krijgen. Het analepticum doxapram kan ook gebruikt worden om de ademhaling te stimuleren (7).

3. Anesthesie en toedieningswijzen

Hieronder volgt een overzicht van de meest gebruikte anesthetische middelen en de voor- en nadelen hiervan in functie van de anesthesie bij ratten. De frequentst gebruikte anesthetica en hun dosering wordt Anestheticum

Dosering in mg/kg

weergegeven

in

tabel

1.

De

doseringen liggen hoger dan bij honden en katten hetgeen te wijten is aan de

Atropine (SC)

0,05 - 0,1

hoge

Acepromazine (IM)

0,5 - 2,5

(10). Deze dosissen zijn richtlijnen en

metabolisatiesnelheid

bij

ratten

moeten steeds aan de individuele patiënt Diazepam (IM) Ketamine + Xylazine (IM of IP) Ketamine + Medetomidine (IM of IP)

3-5 40 - 95 + 5 - 10 75 + 0,5

aangepast worden (4). Het is van belang om de dieren op een rustige manier te hanteren

alvorens

de

anesthesieprocedure te starten. Deze Midazolam (IM)

1-2

Tabel 1: Doseringen van anesthetica bij ratten (4,9,22,29).

dieren zijn zoals eerder vermeld uiterst gevoelig voor stress. Bij overdreven excitatie

zullen

de

cardiovasculaire

functies verstoord worden hetgeen in ernstige gevallen kan leiden tot shock (7,9). Het is belangrijk op voorhand te weten wat de effecten van het anestheticum zijn op de circulatie, respiratie en lichaamstemperatuur. Deze parameters moeten binnen de normale fysiologische grenzen blijven gedurende de anesthesie (9). De combinatie van inhalatie-anesthesie als onderhoud voorafgaande aan inductie met injectie-anesthesie is een frequent gebruikte methode om ook kleine knaagdieren te anestheseren (34).

3.1 Regionale anesthesie

Bij dit type verdoving wordt de voortgeleiding van pijnprikkels geblokkeerd zodat ze niet tot in het centrale zenuwstelsel doordringen. Hierdoor kan een groter gebied van het lichaam tijdelijk verdoofd worden. Dit kan gebeuren door een anestheticum toe te dienen in een zenuwbaan of ter hoogte van het ruggenmerg. Het gebruik van regionale anesthesie bij knaagdieren is nog maar in de beginfase. Er zijn reeds enkele studies gedaan naar het gebruik van epidurale en/of spinale lidocaïne blocks bij knaagdieren. De regionale anesthesie heeft als voordeel dat er minder anestheticum gebruikt dient te worden tijdens een chirurgie. Een nadeel van deze techniek is dat de paralyse ook na het einde van de operatie vaak nog een tijd lang aanhoudt. Tot op heden is er helaas onvoldoende aangepast materiaal om dit soort anesthesie routinematig bij knaagdieren te gebruiken (20).

3.2 Algemene anesthesie

Algemene anesthesie kan geïnduceerd worden door een verschillend aantal geneesmiddelen die op verschillende manieren toegediend kunnen worden. Er kunnen enkelvoudig of combinatie anesthetica

gebruikt worden. Het gebruik van combinatie anesthetica heeft als voordeel dat de vaak ongewenste nevenwerkingen van de algemene anesthesie zo kunnen verminderd worden. Er wordt tevens een onderscheid gemaakt in het gebruik van injecteerbare of inhalatie anesthetica (7).

3.2.1

Premedicatie en sedatie

Anticholinergica, zoals atropine (SC) of acepromazine (IM), kunnen gebruikt worden om knaagdieren te premediceren of sederen. De dieren worden hierdoor rustiger en de dosis van andere anesthetica kan verminderd worden. Ook het gebruik van analgetica pre-operatief geeft hetzelfde effect. Anticholinergica gaan eveneens het speekselen tegen dat ontstaat ten gevolge van de reactie op de isofluraan gasanesthesie. De combinatie sedativa en analgetica als premedicatie voorafgaande op algemene anesthesie wordt frequent gebruikt bij ratten (9,22,37). Acepromazine (ACP) behoort tot de groep van de neuroleptica of major tranquillizers en de subgroep van de fenothiazines (1). Wanneer een neuroleptica als premedicatie gecombineerd wordt met een opiaat spreekt men van neuroleptanalgesie. Deze combinatie verbetert de kwaliteit van de sedatie en geeft bijkomende analgesie. Indien er nog een benzodiazepine (midazolam of diazepam) wordt toegevoegd zal dit leiden tot een goede skeletspier relaxatie. Door de toevoeging van een benzodiazepine zal de dosis van het neuroleptanalgeticum met 50 tot 70% verminderd kunnen worden (17).

3.2.2

Injecteerbare anesthetica

De producten behorende tot deze groep kunnen intraveneus, intramusculair, subcutaan of intraperitoneaal (foto 2) toegediend worden. De intraveneuze weg heeft als voordeel dat deze snel werkt en via het langzaam toedienen ervan kan het effect nauwkeurig worden geëvalueerd. Bij de rat kan de laterale staartvene hiervoor gebruikt worden. Helaas zijn knaagdieren vaak van geringe grootte waardoor het aanprikken van venen bemoeilijkt wordt en de nodige ervaring vereist is (7). Bij knaagdieren worden injecties met anesthetica dus meestal toegediend in de vorm van één enkele bolus waardoor het niet mogelijk is het anestheticum toe Foto 2: Intraperitoneale injectie in

te dienen volgens effect (8). Hierdoor kan het gebeuren, indien er

het caudale quadrant van het

voorafgaand aan de inductie opioïden toegediend werden, dat er

abdomen bij de rat (30).

een

relatieve

overdosering

veroorzaakt

wordt

door

het

potentialiserend effect van het opiaat op het anestheticum. Indien er met andere woorden een analgeticum toegediend wordt voor de inductie, dan zal de hoeveelheid inductiemiddel moeten verlaagd worden hetgeen dosisreductie van een anestheticum genoemd wordt (19,38). De pre-anesthetische toediening van opioïden zou ademhalingsdepressie en verlengde recoverytijden in de hand kunnen werken hetgeen een stijging van de mortaliteit veroorzaakt. Wegens het risico op

een verlengde recovery kan het nuttig zijn om anesthetica te gebruiken waarvoor een antidoot bekend is om het ontwaken te versnellen (32). Bij ratten wordt het anestheticum meestal intraperitoneaal ingespoten met behulp van een 20-G naald (4). Overdosage van injecteerbare anesthetica veroorzaakt vaak sterfte bij deze diersoort. Het is daarom van belang om voldoende lang te wachten alvorens het anestheticum volledig werkt (tot 10 minuten). Eens het injecteerbare anestheticum gegeven is, kan het niet meer verwijderd worden. Het is daarom beter om met een lage dosis te starten hetgeen veiliger is voor de patiënt (4,9).

3.2.1.1 Barbituraten

Kortwerkende thiobarbituraten kunnen gebruikt worden als inductie en eventueel ook voor onderhoud van de anesthesie (1). Dit type van barbituraten kan wisselvallige resultaten voor onderhoud en verlengde recovery teweeg brengen bij het dier gezien het cumulatief effect. Bij ratten die thiopental geïnjecteerd krijgen, wordt een dosis afhankelijke hypothermie, hypercapnee, acidose, hypoxie en hypoventilatie gezien. Thiopental dient strikt intravasculair geïnjecteerd te worden. Indien deze stof in de perivasculaire regio terecht komen ontstaat er sterke irritatie (20). Het gebruik van pentobarbital, een middellangwerkend barbituraat, bij knaagdieren is zeer populair. Het product heeft een lage kostprijs, geeft een snelle anesthesie, is niet irriterend en kan bij ratten zelfs intraperitoneaal gegeven worden. Dit product wordt reeds sinds lange tijd gebruikt en er is dan ook veel over de werking hiervan bekend. Er dient rekening gehouden te worden met het feit dat pentobarbital weinig analgetisch en de spierrelaxatie matig tot slecht is. Dit product dient dus gecombineerd te worden met een voldoende sterk analgeticum. Hoge dosering kan leiden tot bloeddrukdaling, bradycardie, acidose, hypercapnee, hypoxie, gedaalde ademhalingsfrequentie en kan leiden tot coma en dood (1,20). Dit product kan gebruikt worden voor algemene anesthesie (IV of IP) bij ratten maar geeft een onvoorspelbare anesthesie zowel qua lengte als qua effect bij deze diersoort (1,22).

3.2.1.2 Dissociatieve anesthetica

Dit type van anesthetica bezit een relatief grote therapeutische breedte met een kleine orgaantoxiciteit. Dissociatieve anesthetica induceren een goede perifere analgesie en kunnen zowel intraveneus als intramusculair toegediend worden (1). Ketamine, een phencyclidine derivaat, behoort tot de meest gebruikte dissociatieve anesthetica bij knaagdieren (30). Het veroorzaakt een minimale ademhalings- en cardiovasculaire depressie maar wel spierrigiditeit. De ogen blijven open waardoor uitdroging van de cornea voorkomen moet worden door oogzalf in de ogen te doen of door gebruik van artificiële tranen tijdens de ingreep (3,34). Indien ketamine alleen gebruikt wordt, kan het sedatie en lichte chirurgische anesthesie veroorzaken bij ratten. Bij hogere dosissen is er diepe sedatie maar helaas onvoldoende anesthesie. Voor pijnlijke ingrepen is er dus bijkomend een pijnbestrijdend middel nodig. Overdosering van ketamine resulteert in ernstige ademhalingsdepressie of -stilstand (1,20).

Bij ratten wordt de combinatie ketamine en xylazine het frequenst gebruikt. De combinatie van ketamine met een benzodiazepine (midazolam of diazepam) wordt minder frequent toegepast bij ratten (9,22).

3.2.1.3 Alfa – 2 – adrenergica

Deze groep van anesthetica veroorzaakt uitgesproken sedatie en spierrelaxatie met een uitstekende viscerale analgesie. Alfa-2-adrenergica kunnen aangewend worden voor sedatie voor tal van ingrepen of voornamelijk als premedicatie voor algemene anesthesie. Deze producten worden voornamelijk parenteraal toegediend waarbij de intraveneuze weg snelle effecten teweegbrengt (1). Ketamine in combinatie met de alfa-2-adrenerge agonist xylazine geeft geen spierrigiditeit en voldoende analgesie om een operatie te kunnen uitvoeren. Deze mix kan IM, IP, IV of SC worden toegediend. Een matige depressie van de ademhalingsfrequentie, hypovolemie en hypothermie worden waargenomen alsook een licht gestegen mortaliteit ten gevolge hiervan. Bij hogere dosering zijn er nevenwerkingen mogelijk zoals bloeddrukdaling, bradycardie, acidose, hypercapnee, hypoxie en gedaalde ademhalingsfrequentie (1,20). Ook hyperglycemie, een stijging van de intra-oculaire druk, polyurie, speekselen en bradycardie kunnen optreden. Hierbij is de polyurie een gevolg van zowel de door de xylazine geïnduceerde daling van het antidiuretisch hormoon als de tijdelijke hyperglycemie.

Het

is

noodzakelijk

om

steeds

zuurstofsuppletie

te

voorzien

bij

deze

anesthesiecombinatie. (1,20,34). De combinatie ketamine/xylazine kan partieel ongedaan gemaakt worden door de toediening van de antidoot alfa-2-adrenerge antagonisten zoals yohimbine of tolazoline. Er kan een reversie van de bradycardie, bradypnee en polyurie bekomen worden. Na 10 minuten zal het dier ontwaken en de oprichtingsreflex vertonen. De hypothermie is niet omkeerbaar en nauwgezette opvolging van de lichaamstemperatuur is nodig gedurende de volledige recoveryperiode. Medetomidine is een specifieke alfa-2-adrenerge agonist met sedatieve, anxiolytische en analgetische eigenschappen (35). Het effect van deze stof is species afhankelijk en veroorzaakt bij ratten een zware sedatie met een verlies van de oprichtingsreflex (6). De nevenwerkingen van medetomidine zijn voornamelijk te zien op cardiovasculair vlak. Bradycardie, hartritmestoornissen, hypertensie gevolgd door hypotensie en een gedaalde cardiac output alsook ademhalingsdepressie, hyperglycemie en een verhoogde diurese kunnen optreden na gebruik. Ook vertraagt deze stof de gastro-intestinale transit en treedt er mydriasis op. Er dient rekening gehouden te worden dat de combinatie met sommige opiaten (fentanyl, butorfanol) de nevenwerkingen van medetomidine potentiëren (1,7,32). De werking van deze stof kan via zijn antagonist atipamezole ( IM,IP,SC of IV) worden beëindigd. Dit is noodzakelijk om de cardiovasculaire nevenwerkingen van medetomidine op te heffen. Hierdoor wordt echter het analgetisch effect eveneens teniet gedaan zodat er alternatieve pijnmedicatie toegediend moet worden in dit stadium (34).

De combinatie Ketamine/medetomidine (IM, IP of SC) kan gebruikt worden voor de anesthesie bij hond, kat, rat en konijn maar veroorzaakt bij muizen en cavia’s enkel een immobilisatie van het dier (13,27,40). Als neveneffecten worden ademhalingsdepressie en bradycardie vermeld (40).

3.2.1.4 Benzodiazepines

Midazolam (IV, IM,SC of IP) of diazepam (IV of IM) behoren tot de groep van de benzodiazepines of minor tranquilizers. Ze veroorzaken minimale cardiovasculaire en respiratoire depressie. Wanneer deze producten enkelvoudig toegediend worden zal dit enkel lichte sedatie en geen analgesie bij de patiënt veroorzaken. Benzodiazepines worden in het algemeen gebruikt als co-inductie middel in combinatie met opioïden, ketamine of alfa-2-agonisten. Bij de combinatie opiaat met benzodiazepine zal het benzodiazepine de respiratoire depressie teweeggebracht door het opiaat potentialiseren (4). Flumazenil is het antidoot maar is duur en meestal niet nodig vermits benzodiazepines relatief veilig zijn in gebruik (4,34).

3.2.3

Inhalatie-anesthetica

Inhalatie-anesthesie is een protocol dat vaak verkozen wordt boven de injectieanesthesie als inductiemiddel en onderhoudsanesthesie indien het een knaagdier betreft. Het laat toe om meer controle te hebben over de diepte en duur van de anesthesie. Het gevolg hiervan is dat de overlevingskansen hierdoor stijgen en het dier sneller herstelt is (tabel 2). Isofluraan 2-5% is het frequentst gebruikte volatiele anestheticum. Het is een veilige en snelle methode waarbij de diepte van de anesthesie makkelijk aan te passen is door de toediening van de gassen aan te passen. Isofluraan veroorzaakt een goede spierrelaxatie en slechts een zeer milde tot matige cardiovasculaire en respiratoire depressie. Er is een snelle recovery maar dit agens zorgt niet voor analgesie. Deze vorm van anesthesie kan zowel voor korte als lange ingrepen gebruikt worden. Het beëindigen van de anesthesie gebeurt simpelweg door de toevoer van het gas af te sluiten waardoor de patiënt langzaam ontwaakt. De toediening van de gasanesthesie kan gebeuren door Voordelen Exacte kennis lichaamsgewicht overbodig Snelle inductie Goede anesthesiediepte controle Snelle recovery

Nadelen

intubatie of via het gebruik van een gasmasker al dan niet voorafgegaan

Speciale apparatuur nodig Geen intra-operatieve analgesie Tracheale mucosa irritatie door gas Apnee/stress tijdens inductie

Tabel 2: Voor- en nadelen van inhalatie-anesthesie (22).

door inductie via een inductiekamer of

inductiebox

(4,24,34).

Pre-

oxygenatie van de patiënt zal de circulatie

en

weefselsaturatie

verbeteren en is zeker aangewezen bij

patiënten

voorgeschiedenis

met van

hart

een en/of

ademhalingsproblemen (13,22). Voor inductie met masker wordt er meestal 4 tot 5% isofluraan gebruikt met 100% zuurstof. Bij het gebruik van een inductiebox wordt deze gevuld met 5% isofluraan

waarbij het dier eruit wordt gehaald als de oprichtingsreflex verdwenen is. De onderhoudsconcentratie ligt tussen de 1 tot 3% en wordt onderhouden via een masker of tube (8,37).

4. Recovery en pijnbestrijding bij knaagdieren

Na de anesthesieperiode is het belangrijk dat het dier zelfstandig kan ademen. De vochtbalans, temperatuur en het energieniveau moeten volledig normaal zijn (18). Pas als het dier volledig hersteld is van de anesthesie kan de ingreep succesvol genoemd worden (9). De betekenis van het woord analgesie is de afwezigheid van pijn. In de praktijk kan dit moeilijk zijn maar er moet altijd getracht worden de intensiteit van de pijn te onderdrukken in de mate van het mogelijke. Intra-operatieve pijnbestrijding dient te gebeuren aangezien gedurende de algemene anesthesie de cerebrale cortex onderdrukt is maar de rest van het zenuwstelsel actief blijft. Er wordt een activiteit van het sympatisch zenuwstelsel bemerkt wanneer een dier, hetzij onbewust, pijn voelt tijdens de verdoving. De epinefrinelevels stijgen en de gevoeligheid van neuronen voor pijnstimuli verhoogt. Indien er analgesie voorzien wordt voordat de operatie van start gaat, wordt deze excitatie van de neuronen verhinderd. Het is daarom van groot belang voor het dier om reeds pre-operatief aan pijnbestrijding te doen. Hierdoor zal de hoeveelheid onderhoudsgasanesthesie verminderd kunnen worden en is er een geringere hoeveelheid pijnstilling nodig tijdens de postoperatieve periode (4,23,32). Tachycardie, aritmie, pupildilatatie, tachypnee, bewegingen bij stimuli en hypertensie zijn enkele signalen die wijzen op onvoldoende analgesie tijdens de ingreep. Postoperatief wijzen vocalisatie, anorexie, automutilatie, onbeweeglijk blijven liggen, abnormale houdingen en gedragingen op onvoldoende pijnreductie (9). Het is echter vaak moeilijk om objectief te kunnen oordelen over het pijnniveau van knaagdieren daar deze dieren dit van nature uit (prooidieren) zo veel mogelijk proberen te verbergen. Ook is er weinig farmacokinetische informatie beschikbaar omtrent analgesie bij kleine knaagdieren. De gegevens beschikbaar over hond en kat worden op deze manier geëxtrapoleerd naar deze kleine zoogdieren. Gezien de verschillen in anatomie en fysiologie tussen deze verschillende dieren is dit niet altijd de meest geschikte manier van werken (23,34). Ratten en andere knaagdieren zijn bijzonder gevoelig Analgeticum

Dosering in mg/kg

voor pijn en ontsteking. Een goede analgesie stimuleert beweging, verhoogt de eetlust en

Caprofen (IM, SC of PO)

5

Ketoprofen (SC, IM of PO)

5

Meloxicam (SC of PO)

1-2

vermindert

de

postoperatieve

recoverytijd

hetgeen het herstel van het dier versnelt. Er wordt

aangeraden

om

minimaal

24

uur

postoperatief aan pijnbestrijding te doen bij Buprenofine (IP, IM of SC) Butorfanol (SC) Fentanyl

0,01 - 0,05

knaagdieren (23).

2 - 2,5

Het peri-operatief gebruik van niet-steroïdale

0,01 - 1 (SC)

anti-inflammatoire drugs (NSAIDs) bij ratten

2 - 4 g/dag (PO)

leidt niet alleen tot een verminderd pijngevoel maar verhoogt tevens de voedselopname en

Tabel 3: Doseringen van analgetica bij ratten (4,8,29).

een toename in lichaamsgewicht in de periode

na de ingreep (12). In tabel 3 worden de frequentst gebruikte analgetica (opiaten en NSAIDs) en hun doseringen bij ratten weergegeven (4).

4.1 Niet-steroïdale anti-inflammatoire drugs (NSAIDs)

NSAIDs bezitten een anti-inflammatoire, analgetische en antipyretische werking (12). Ze worden gebruikt ter bestrijding van musculoskeletale en acute maar milde viscerale pijn die veroorzaakt wordt door inflammatie (23,25). Bij het gebruik van deze geneesmiddelen kunnen nevenwerkingen zoals irritatie van de maag, bloedstollingstoornissen en veranderingen in de renale bloedvloei optreden. De oudere generatie NSAIDs inhibeert zowel de cyclo-oxygenase-enzymes (cox) 1 en 2 in tegenstelling tot de nieuwere NSAIDs die enkel het cox 2 beïnvloeden. Medicatie die op de cox 2 inwerkt bezit een anti-inflammatoire en vermoedelijk ook een analgetisch effect. Indien er daarnaast ook inhibitie is van de cox 1 gebeurt, treden bovenstaande nevenwerkingen van NSAIDs op (1,15) Een in de diergeneeskunde veel gebruikt NSAID is carprofen. Dit middel (SC,IV of PO) wordt gebruikt om zowel acute als chronische pijn te verzachten en vertoont bij onder andere ratten een goede antiinflammatoire activiteit (17,33). Carprofen kan gecombineerd wordt met opioïden of buprenorfine en is ongeveer 24 tot 48 uur werkzaam bij de meeste diersoorten (25). Meloxicam (SC of PO) is pijnstillend en ontstekingsremmend. Dit NSAID kan een langere periode gebruikt worden zonder bijwerkingen. Het is een zeer effectief analgeticum in combinatie met een opiaat en werkt 24 tot 48 uur postoperatief door (23). Ketoprofen wordt eveneens gebruikt en langs intramusculaire weg toegediend. Het wordt aangeraden om NSAIDs één maal per dag toe te dienen (34).

4.2 Opioïden

Opioïden zijn stoffen die binden op de opioïd-receptor en dus een effect hebben gelijkend op dat van morfine. Er zijn verschillende receptoren maar vooral de

-receptor speelt een belangrijke rol om

analgesie te veroorzaken. Helaas is de binding op deze receptor ook verantwoordelijk voor het optreden van nevenwerkingen waaronder ademhalingsdepressie, bradycardie, sedatie, nausea, ileus en pica (1,25). Daarom is een zo beperkt mogelijke behandelingsduur aan te raden. Dit type van analgetica zijn de meest krachtig en geschikte voor het behandelen van acute of chronische viscerale pijn (23). In de diergeneeskunde worden de narcotische analgetica (buprenofine, butorfanol en fentanyl) het frequentst gebruikt. Naloxone is de antagonist en kan ademhalingsdepressie tegengaan (1).

4.2.1

Buprenorfine

Buprenorfine (SC, IM of IV) is een partiële agonist die bindt op de -receptor en een werkingsduur van 6 tot 12 uur heeft. Eén uur na parenterale toediening is de anti-nociceptive werking het grootst. Buprenorfine is 25 tot 50 keer sterker dan morfine na parenterale toediening aan ratten en 6 tot 10

keer sterker na orale toediening. Wanneer buprenorfine wordt toegediend voor de start van de operatie aan ratten kan er een dosis reductie van het anestheticum tot 20% bemerkt worden. Een nadeel bij het gebruik van buprenorfine is dat het gedrag van ratten tijdelijk kan veranderen. Een andere nevenwerking is het optreden van pica waardoor de mogelijkheid bestaat dat het dier bodembedekking gaat opnemen wat tot gastro-intestinale obstructies kan leiden. Obstructies kunnen makkelijk vermeden worden door het dier geen of moeilijk opneembare bodembedekking te geven totdat dit gedrag niet meer vertoond wordt (4,17,33,34). Hoewel buprenofine verschillende bijwerkingen heeft is deze het meest geschikte opioïd dat bij ratten gebruikt kan worden (13,17,23). Buprenorfine gebruiken als premedicatie gevolgd door een toediening van ketamine/medetomidine combinatie is minder veilig bij ratten. Er ontstaat op deze manier een ernstige ademhalingsdepressie en een verlengde recoverytijd. Desalniettemin kan pre-operatieve administratie van opiaten de postoperatieve dosering van de analgesie reduceren evenals de hoeveelheid anestheticum tijdens de ingreep. Studies hebben aangetoond dat er steeds een verhoogd risico is op anesthesiegerelateerde mortaliteit. Het is daarom aangeraden om steeds respiratoire ondersteuning te bieden aan het dier wanneer deze combinatie van geneesmiddelen gebruikt wordt (13,14,32).

4.2.2

Butorfanol

Dit kort tot halflangwerkend analgetica wordt gebruikt bij lichte tot matige viscerale pijn (1). Dit narcotisch analgeticum kan in combinatie gebruikt worden met medetomidine (alfa-2-adrenergica). Er moet opgelet worden wanneer het toegediend wordt bij dieren die gepredisponeerd met hart- en ademhalingsproblemen omdat dit analgeticum bij overdosering sterke respiratoire depressie veroorzaakt. Bij de rat kan het IM, SC of IP toegediend worden. Het analgetisch effect treedt op na 15 minuten wanneer butorfanol intraveneus toegediend wordt zoals enkel beschreven is bij gezelschapsdieren. De werkingsduur van dit analgeticum bedraagt 3 tot 4 uur (1,4,22,28,34). Butorfanol heeft eveneens een anestheticum-sparend effect zodat er minder anestheticum kan worden gebruikt tijdens de operatie (4).

4.2.3

Fentanyl

Dit analgeticum wordt gebruikt bij intra- en postoperatieve pijnbestrijding en werkt vele malen sterker dan morfine. Bij de rat kan dit IM of IP toegediend worden en wordt het vaak gebruikt tijdens de operatie als een neuroleptanalgeticum combinatie (neurolepticum (ACP) en opioïd). Fentanyl is een kort werkende agonist en kan sedatie, ademhalingsdepressie en bradycardie veroorzaken (1,13,22,28,37).

5. Intubatie en ventilatie bij de rat

Het intuberen en ventileren van ratten behoort zeker niet tot de routinehandelingen in de praktijk. De trachea van de rat is een lange nauwe opening en heeft een gemiddelde doorsnede van 2 x 3 mm. Om de rat te intuberen wordt het dier op de rug gelegd terwijl de mond zo ver mogelijk opengehouden om de zichtbaarheid van de glottis zo te vergroten. Een otoscoop, gebruikt als laryngoscoop, lokale verdoving op de larynx (lidocaïne 2% oplossing), een stilet en kleine endotracheale tubes worden hiervoor gebruikt. Bij zeer kleine dieren meet de interne diameter van de endotracheale tube 1 tot 2,5 mm. Er kan bij deze kleine dieren ook gebruik gemaakt worden van een intraveneuze katheter (14 - 18 G – lengte 5 cm) of urinaire katheter. Een nadeel is dat deze nauwe katheters snel verstoppen ten gevolge van een slijmprop. Er moet ook op gelet worden dat de katheter geen scherpe uiteinden heeft hetgeen de trachea zou kunnen beschadigen. Transilluminatie van de trachea met behulp van een externe lichtbron kan als hulpmiddel gebruikt worden om de larynx beter te visualiseren. Tijdens de ingreep moeten de kop en nek van het dier hoger gelegd worden zodat het gevaar voor regurgitatie of aspiratie van gastro-intestinale inhoud kan vermeden worden (11,15,22,26). Pulse oximeters geplaatst op de oren, tong, wangmucosa, proximale deel staart, poot, preputium of vulva kunnen als betrouwbaar beschouwd worden bij ratten met een hemoglobinesaturatie groter dan 85%. Ventilatie kan uitgevoerd worden tijdens anesthesie door manuele positieve druk ventilatie of door mechanische ventilatie (15). Wanneer tijdens de chirurgie de borstholte moet worden opengemaakt, dient er steeds mechanische ventilatie te worden voorzien om collaps van de longen te voorkomen. Operaties in de borstholte worden echter zelden uitgevoerd bij ratten die als huisdier gehouden worden (31).

6. Casebespreking

Op 31/03/2011 werd Coby, een intacte vrouwelijke rat van ongeveer 7 maanden (°1/08/10, gewicht onbekend), aangeboden op de dienst pluimvee en bijzondere dieren voor een ovariohysterectomie. Het betreft hier een electieve sterilisatie ter preventie van het ontstaan van mammatumoren en baarmoederontsteking op latere leeftijd. Op 30/03/11 was de eigenaar reeds op de dienst geweest om het dier te laten scheren zodat het dier, op de dag van de ingreep zelf, zo weinig mogelijk stress zou ervaren voordat de anesthesie zou plaatsvinden. Coby werd op de dag van de operatie algemeen klinisch onderzocht en er werden geen abnormaliteiten of aanwijzingen voor het optreden van een probleem tijdens de anesthesie bemerkt. Als premedicatie werd buprenorfine geïnjecteerd aan een dosis van 0,05 mg/kg. Er werd als inductiemiddel een combinatie van medetomidine 0,2 mg/kg en ketamine 10 mg/kg gebruikt. Na de inductie werd Coby in de operatiezaal gebracht en aangesloten op onderhoudsgasanesthesie isofluraan 1%. Er werden zoals altijd maatregelen getroffen om hypothermie te voorkomen en monitoring van de verschillende fysiologische parameters werd uitgevoerd. Het dier bleef gedurende de operatie stabiel en de ingreep verliep vlot. Nadat de ingreep voltooid was, werd de rat in de voorverwarmde couveuse gelegd ter preventie van afkoeling en om temperatuurstabilisatie te bekomen. Ongeveer 30 minuten na het einde van de ingreep stopte het dier met ademen. Er werd nog geprobeerd om Coby te reanimeren maar dit was tevergeefs waardoor het dier overleed.

7. Discussie

Deze case toont aan dat ondanks de succesvolle operatie dit dier overleed aan de gevolgen van een ademhalingsstilstand postoperatief. Andere mogelijke oorzaken zijn: hypothermie, cardiopulmonaire faling, overdosage van analgetica en/of anesthetica. Deze rat vertoonde geen abnormaliteiten op het pre-anesthetisch onderzoek waarmee rekening moest gehouden worden tijdens de anesthesie. Coby kwam de dag voor de ingreep al langs voor het pre-operatief scheren zodat de stress op de dag van de ingreep zo minimaal mogelijk kon gehouden worden. De volwassen leeftijd bij tamme ratten ligt rond de 9 maanden (5). Coby, 7 maanden, had op het moment van de ingreep de volwassen leeftijd nog niet bereikt. Het is daarom mogelijk dat het dier gevoeliger heeft gereageerd op de anesthesie. Er werden echter goede intra- en postoperatieve zorgen toegediend waarbij er geen voortekenen waren dat het dier in moeilijkheden verkeerde. De reanimatie was niet succesvol. Wanneer het dier geïntubeerd zou zijn, was het mogelijk geweest om het dier te ventileren indien de juiste apparatuur voorhanden was. Als premedicatie kreeg Coby het analgeticum buprenorfine (opiaat). Er werd geen gebruik gemaakt van een anticholinergica tegen het speekselen ten gevolge van de reactie op de isofluraan gasanesthesie.

Vermits

tijdens

de

operatie

het

dier

geen

symptomen

vertoonde

van

ademhalingsdepressie, kan deze oorzaak verwijderd worden uit de differentiaal diagnose. Als inductiemiddel kreeg Coby de combinatie van ketamine met medetomidine. Een opiaat zoals buprenofine heeft een potentialiserend effect op het inductiemiddel. Overdosering veroorzaakt hierbij ernstige ademhalingsdepressie. De antagonist atipamezole had toegediend kunnen worden onmiddellijk na de anesthesie om de nevenwerkingen (ademhalingsdepressie en bradycardie) van het inductiemiddel op te heffen. Ook is het mogelijk dat een lagere dosis ketamine/medetomidine de graad van ademhalingsdepressie kan verminderen. Zoals studies hebben aangetoond, lijkt het erop dat

er

een

nauwe

veiligheidsmarge

bestaat

wanneer

buprenorfine

als

premedicatie

en

ketamine/medetomidine als inductiemiddel gecombineerd worden bij anesthesie voor ratten (14). Onderhoudsanesthesie gebeurde met isofluraan 1%, hetgeen standaard gebruikt kan worden bij de rat. Het was ook mogelijk geweest om de inductie eveneens met isofluraan te doen hetgeen minder nadelige effecten heeft voor het dier. Om te achterhalen wat de precieze oorzaak is van de dood van deze rat is het noodzakelijk om de cardiovasculaire en de respiratoire functie verder te onderzoeken. Het dier werd niet aangeboden voor autopsie waardoor de primaire oorzaak onbekend blijft.

8. Referentielijst 1. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (2012). Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorum voor diergeneeskundig gebruik. Internetreferentie: http://www.cbipvet.be/nl/texts/NZSOOOL1DL2o.php (geconsulteerd februari 2013) 2. Bonath K., Nolte I., Schniewind A., Sandemann H., Failing K. (1982). Food deprivation as a preparation for anesthesia and aftercare-effect of fasting on the acid-base status and glucose concentration in the blood of rabbits of different body weight. Berliner und Munchener Tierartzliche Wochenschrift 95 (7), 126-130. 3. Craven R.(2007). Ketamine. Anesthesia 62, 48-53. 4. Davis J.A. (2001). Mouse and rat anesthesia and analgesia. Current protocols in neuroscience, Appendix 4 b, 1-17. 5. Dormans J., van Bree L., Boere A., van Loveren H., Rombout p., Marra M. (1994). Leeftijdgerelateerde

gezondheidseffecten

ozonblootstelling. Rijksinstituut

voor

in

rattenlongen

volgend

op

Volksgezondheid

en

Milieu

acute

in

RIVM,

herhaalde Nederland.

Internetreferentie:http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/619002006.html (geconsulteerd maart 2013) 6. Fish R.E, Brown M.J., Danneman P., Karas A.Z. (2008). Anesthetics and analgesia in laboratory animals, second edition, American College of laboratory animal medicine series, p. 240-278. 7. Flecknell P. A. (2009). Laboratory animal anesthesia. 3th edition. Academic Press, London, Burlington, San Diego, p.9-16. 8. Flecknell P. A. (1991). Anesthesia and post-operative care of small mammals. In practice 13, 180189. 9. Garcia M. (2011). Laboratory animal anesthesia and analgesia. University of California Santa Barbara office of research, p.1-9. 10. Gleed R.D. en Ludders J.W. (2006). Recent advances in veterinary anesthesia and analgesia: companion animals. International Veterinary Information Service. Internetreferentie: www.ivis.org (geconsulteerd december 2012) 11. Hawkins M.G. (2008). Current approaches to small exotic mammal anesthesia and analgesia. K&K-AvEx Congress 2008,University of California. 12. Heavner J.E., Kohn D.F., Wixson S.K., White W.J., Benson G.J. (1997). Pharmocology of analgetics. Academic press, New York, p. 43-55. 13. Hedenqvist P. (2008). Anesthesia and analgesia for surgery in rabbits and rats: A comparison of the effects of different compounds. Thesis for doctoral degree, Karolinska Institutet, Stockholm, p.1-35. 14. Hedenqvist P., Roughan J.V., Flecknell P.A. (1999). Effects of repeated anaesthesia with ketamine/medetomidine and pre-anaesthetic administration of bruprenorphinein rats. Laboratory Animals ltd 34, 207-211. 15. Hess L. (2006). Adding small mammals to your practice. Proceedings of the North American veterinary conference, small animal edition 20, 1726-1728. 16. Huijbers R. (2006).Anesthesie: een ingreep zonder risico? Konijnen en knaagdieren symposium.

17. John

Hopkins

university.

Survival

surgery

procedures:

rodents.

Internetreferentie:

web.jhu.edu/animalcare/procedures/survival-rodents.html (geconsulteerd januari 2013) 18. Joost J. (2010). Anesthesie bij konijnen en knaagdieren. European veterinary conference, chapter 2. 19. Ko J.C., Heaton-Jones T.G., Nicklin C.F. (1997). Evaluation of the sedative and cardiorespiratory effects of medetomidine, medetomidine-butorphanol, medetomidine-ketamine and medetomidinebutorfanol-ketamine in ferrets. Journal of the American Animal Hospital Association 33 (5), 438448. 20. Kohn D. F. (1997). Anesthesia and analgesia in laboratory animals. Academic Press, London, p. 165-200. 21. Longley L. (2008). Anaesthesia and analgesia in rabbits and rodents. In practice 30, 92-97. 22. Longley L. (2008). Anesthesia of exotic pets. Saunders Elsevier, p. 59-84. 23. Mayer J.(2006). Analgesia and anesthesia in rabbits and rodents. Proceedings of the North American veterinary conference, small animal edition 20, 1740-1742. 24. Mook D. M. (2006). Anesthetic drugs: rodents and rabbits. Division of animal resources. Emory university. 25. Mook D. M. (2005). The use of analgetics in rodents and rabbits. Division of animal resources. Emory university. 26. Murray K.A., Pekow C., Borkowski G.L. (2000). Laboratory animals medicine and science- series II: rodent anesthesia & analgesia. University of Washington, p. 4-21. 27. Nevalainen T., Pyhälä L., Voipio H.M., Virtanen R. (1989). Evaluation of anesthetic potency of medetomidine-ketamine combination in rats, guinea pigs and rabbits. Acta Veterinaria Scandinavica Supplementum 85, 139-143. th

28. Plumb D.C. (2008).Veterinary Drug Handbook, 6 Edition, Blackwell Publishing, p.756 - 759. 29. Quesenberry K. E., Carpenter J. W. (2004). Ferrets, rabbits and rodents: clinical medicine and surgery, second edition, Saunders St.louis, Missouri, p. 356-369. 30. Richardson C.A., Flecknell P.A. (2005). Anesthesia and post-operative analgesia following experimental surgery in laboratory rodents: are we making progress? Alternatives to Laboratory Animals 33 (2), 119-127. 31. Rivard A.l., Simura K.J., Mohammed S., Magembe A.J., Pearson H.M., Hallman M.R., Barnett S.J., Gatlin D.L., Gallegos R.P., Bianco R.W. (2006). Rat intubation and ventilation for surgical research. Journal of Investigative Surgery 19, 267-274. 32. Roughan J. V., Burzaco Ojeda

O., Flecknell P. A. (1999). The influence of pre-anesthetic

administration of buprenorphine on the anesthetic effects of ketamine/medetomidine and pentobarbitone in rats and the consequences of repeated anaesthesia. Laboratory Animals 33, 234-242. 33. Roughan J.V., Flecknell P.A. (2002). Buprenorphine: a reappraisal of its antinociceptive effects and therapeutic use in alleviating post-operative pain in animals. Laboratory animals 36 (3), 322343.

34. Self I. (2007). A basic approach to small mammal anaesthesia. Irish Veterinary Journal 60 (2), 94100. 35. Sinclair MD (2003). A review of the physiological effects of alpha-2-agonists related to the clinical use of medetomidine in small animal practice. Canadian Veterinary Journal 44 (11), 885-897. 36. Smith W. (1993). Responses of laboratory animals to some injectable anaesthetics. Laboratory Animals 27, 30-39. 37. Thas I., Vancraeynest D., Hermans K. (2002). Anesthesie bij knaagdieren. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 71, 372-379. 38. Tomizawa N., Tomita I., Nakamura K., Hara S. (1997). A comparative study of medetomidinebutorphanol-ketamine

and

medetomidine-ketamine

anesthesia

in

dogs.

Zenralblatt

für

Veterinarmedizin 44 (4), 189-194. 39. University of Minnesota, research animal resources (2009). Guidelines for the use of anesthesia, analgesics

and

tranquilizers

in

laboratory

animals.

Internetreferentie:

http://www.ahc.umn.edu/rar/anesthesia.html (geconsulteerd februari 2013) 40. Verstegen J., Fargetton X., Ectors F. (1989). Medetomidine/ketamine anesthesia in cats. ActaVeterinariaScandinavicaSupplementum 85, 117-123. 41. Wikipedia (2013). Internetreferentie: http://nl.wikipedia.org/wiki/Anesthesie (geconsulteerd maart 2013)