Inspectieonderzoek naar patiëntschade door het gebruik van vervuilde heparine-grondstof in het Atrium Ziekenhuis

Inspectieonderzoek naar patiëntschade door het gebruik van vervuilde heparine-grondstof in het Atrium Ziekenhuis

’s-Hertogenbosch, 7 mei 2008

2

I NSPEC TI E VOOR DE GEZ ONDHEI DSZ ORG – RAPPORT

Inhoudsopgave 1

Inleiding

3

Aanleiding onderzoek 3 Voorgeschiedenis 3 Te verwachten (ernstige) bijwerkingen 3 2

Onderzoeksopzet 5 Inventarisatie gebruik 5 Onderzoeksmethode 5

3

Resultaten 7 IC-patiënten 7 Overige patiënten 7

4

Conclusies 9

5

Beschouwing 10

Bijlage Heparine natrium grondstof en het Atrium Ziekenhuis te Heerlen 11

3


1

Inleiding

Aanleiding onderzoek Naar aanleiding van een recall op 8 april 2008 door Fagron van een charge verontreinigde heparine-grondstof heeft het Atrium Ziekenhuis te Heerlen een recall uitgevoerd op de met die grondstof bereide heparine 550 E/ml oplossingen. Er waren twee charges bereid. Eén charge bleek niet te zijn gebruikt en aan de inspectie werd in eerste instantie bericht dat er geen patiëntentoediening had plaatsgevonden. Bij een tweede controle bleek dat echter dat er al eerder een charge heparine-oplossing was gemaakt met de bewuste charge vervuilde grondstof. Die charge heparine-oplossing is in de periode van 31 januari 2008 tot 8 april 2008 toegediend aan patiënten. Ook aan andere ziekenhuizen in Nederland is de vervuilde grondstof geleverd, doch deze was nog niet gebruikt of de daaruit bereide heparine-oplossing was nog niet toegediend aan patiënten. Voorgeschiedenis In het laatste kwartaal van 2007 en het eerste kwartaal van 2008 werd in de VS en in Duitsland een toename gezien in de melding van ernstige bijwerkingen bij dialysepatiënten. Deze toename werd in verband gebracht met het gebruik van hoge dosis heparine van bepaalde partijen ongefractioneerde heparine onder andere van het farmaceutisch bedrijf Baxter (in de VS) en het bedrijf Rotexmedica in Duitsland. Na stoppen van het gebruik van deze verdachte batches is er geen toename van het aantal meldingen meer. Bij analyse van deze klinisch verdachte batches blijken deze vervuild te zijn met een semisynthetische verbinding het Over-Sulphated Chondroitin-Sulphate (OS-CS). Bij de gebruikelijke monografieën en de daarbij behorende analysemethoden wordt deze vervuiling niet gevonden. Daarom is wereldwijd de grondstof voor ongefractioneerde heparine aanvullend onderzocht op deze vervuiling. Dit leidde in Nederland tot de bevinding van bovenstaande twee vervuilde charges heparine natrium grondstof geleverd door het bedrijf Fagron. Te verwachten (ernstige) bijwerkingen In de Verenigde Staten zijn ernstige gevolgen beschreven onder andere een duidelijke toename van het aantal aan de FDA gemelde doden. Namelijk 81 overleden patiënten met symptomen zoals hieronder beschreven. De gegevens van deze casus zijn echter niet zodanig dat eenduidig een directe causale relatie tussen het overlijden en het gebruik van heparine kan worden bewezen. In Duitsland is geen enkele patiënt overleden. Ernstige anafylactische reacties, ernstige hypotensie en maagbezwaren zouden volgens de FDA de meest frequente bijwerkingen zijn.

4


Onduidelijk bleef of er sprake was van een dosisafhankelijk effect. Pas op 24 april werd aangegeven dat het verband tussen ernstige bijwerkingen en heparine zeer waarschijnlijk dosisafhankelijk is. In het New England Journal of Medicine is zeer recent over het onderliggende mechanisme een publicatie verschenen (N Engl J Med 2008:358).

5


2

Onderzoeksopzet

Inventarisatie gebruik Achterhaald kon worden dat 50 cc flacons met 500 E /ml heparine, die uit deze vervuilde grondstof waren bereid, van 31 januari tot 8 april bij patiënten op de afdeling IC waren gebruikt in de spuitenpompen bij de CVVH-behandeling. Daarnaast zou het mogelijk zijn dat er aan patiënten kleine hoeveelheden van de vervuilde heparine was toegediend in drukzakken bij arteriële infusen. Bij nader onderzoek bleek echter dat hiervoor een ander heparinepreparaat bereid uit een andere grondstof was gebruikt. Ook vaatcocktails voor infusie konden deze verontreinigde heparine bevatten. Op de afdeling hemodialyse, de afdeling angiografie en de hart-katheterisatie werd heparine Leo® gebruikt. Ook op de andere afdeling werd het ongefractioneerde heparine van de firma Leo® gebruikt. Voor dit preparaat is een veiligheidsverklaring afgegeven, hetgeen betekent dat dit preparaat ook op de vervuiling is getest. Tenslotte bleek bij één patiënt deze vervuilde heparine in een portacath te zijn gebruikt. Niet uitgesloten kon worden dat ook enkele patiënten op de afdeling SEH deze vervuilde heparine toegediend hebben gekregen. Onderzoeksmethodiek Besloten werd, op grond van de gegevens van de FDA, om eerst onderzoek te doen bij patiënten die dosis tot 5000E heparine hadden gekregen, zoals bij de CVVH-behandeling en afhankelijk van de bevindingen het onderzoek al dan niet uit te breiden naar patiënten die in aanraking waren geweest met lagere dosering van deze heparine. Dit omdat de FDA aangaf dat met name bij de doseringen van 5000 E of meer complicaties te verwachten waren. Hiertoe werd dossieronderzoek gedaan bij alle IC-patiënten die in de periode van 31 januari tot 12 april Continue Veno Veneuze Haemofiltratie (CVVH) ondergingen. Toen onduidelijk bleef of de bijwerkingen dosisafhankelijk waren, werd het onderzoek uitgebreid naar alle overleden patiënten in de periode 31 januari tot 12 april. Bij deze patiënten werd aan de hand van de medicijnlijst gecontroleerd of zij inderdaad vervuilde heparine toegediend hadden gekregen. Daarnaast werden in het inspectieonderzoek betrokken de meldingen die naar aanleiding van deze casus waren gedaan door de familie van overleden patiënten. Het betrof drie patiënten. Na bovenstaande selectie resteerde een groep van zestien patiënten bij wie uitgebreid dossieronderzoek is gedaan, zowel door het ziekenhuis als door de IGZ.

6


Daarbij werd in eerste aanleg naar plotseling optredende tensiedalingen en/of allergische reacties gezocht. Vervolgens is op een tijdsbalk gekeken of er een direct verband aantoonbaar was tussen het toedienen van heparine en een tensiedaling.

7


3

Resultaten

IC-patiënten De zestien patiënten zijn als volgt in te delen: vijftien patiënten werden door het ziekenhuis als at risk aangemerkt, waaronder twee patiënten van wie de familie melding had gedaan bij de inspectie van een mogelijk verband tussen hun overlijden en het gebruik van heparine. Daarnaast was er één patiënt die ook was overleden, maar waarbij niet vast stond of er vervuilde heparine was toegediend. Op grond van de decursus in het medisch dossier werden vier patiënt als potentieel at risk aangemerkt. Bij twee patiënten bleek bij nader onderzoek dat zij geen vervuilde heparine hadden gekregen. Besloten werd om de dossiers van alle veertien patiënten die vervuilde heparine hadden gekregen en van wie tien niet direct de aan vervuilde heparine gerelateerde verschijnselen hadden vertoond, toch in tweede instantie te onderzoeken. Als tweede onderzoeksstap werden alle gegevens van het beloop van tensie en pols gekoppeld aan het tijdstip van toediening van de heparine en/of de start van de CVVH. Bij al deze patiënten waren wel (onverwachte) tensiedalingen zichtbaar, doch een directe relatie met de heparine werd niet gevonden. Daarbij dient te worden opgemerkt dat al deze vaak septische patiënten met als gevolg daarvan ernstige cardiovasculair falen, inotrope stoffen, waaronder dobutamide en/of norepinefrine toegediend kregen, waarbij de dosering op geleide van de bloeddruk werd ingesteld. Eén patiënt vertoonde een klinisch beeld dat zeer verdacht was voor het hierboven beschreven symptomencomplex. Ook bij nader onderzoek kon echter niet worden aangetoond dat zij vervuilde heparine in een dosis van 5000E of meer had gehad. Zij heeft op de angiokamer waar zij deze symptomen kreeg heparine Leo® gehad. Aan de hand van het batchnummer is vastgesteld dat zij als veilig afgegeven heparine Leo® heeft gehad. Eén patiënt heeft een trombopenie met positieve HIT-test gehad na toedienen van de vervuilde heparine. De heparine werd gestopt en vervangen door een ander preparaat. Een maand na dit incident overleed zij als gevolg van andere oorzaken. Overige patiënten Naast het uitgebreide dossieronderzoek van de IC-patiënten werd nog een algemene screening gedaan naar de relatie tussen overleden patiënten in de periode 31 januari 2008 en 12 april 2008 en het toedienen van vervuilde heparine.

8


Door het ziekenhuis zijn de medicatielijsten gekoppeld aan de lijst met overleden patiënten. Geen van deze patiënten heeft vervuilde heparine toegediend gekregen. Eén van de patiënten over wiens overlijden melding was gedaan door de familie had weliswaar heparine gekregen, maar deze was niet verontreinigd. Daarnaast werd nog nagegaan of patiënten die behandeld waren met een zogenaamde vaatcocktail mogelijk vervuilde heparine toegediend hadden gekregen. Daartoe werd door het ziekenhuis aan alle verpleegkundigen die een dergelijk infuus hadden klaargemaakt gevraagd welke heparine zij gebruikt hadden bij het voor toediening gereed maken. Ook hier was geen gebruikgemaakt van de vervuilde heparine. Van één patiënt op de SEH is bekend dat hij vervuilde heparine kreeg. Hij heeft na een PCI- procedure (waarbij de vervuilde heparine werd toegediend) en inspuiten van contrastvloeistof een allergische reactie gekregen die op grond van de klinische verschijnselen (vervelling) beoordeeld werd als een allergische reactie op de contrastvloeistof. De patiënt bij wie in de portacath vervuilde heparine werd gespoten, heeft geen verschijnselen gehad.

9


4

Conclusies

1

Een relatie tussen het overlijden van patiënten in het Atrium Ziekenhuis en het

2

toedienen van vervuilde heparine is zeer onwaarschijnlijk. Bij één patiënt is er een reactie geweest op de (vervuilde) heparine, doch er is geen relatie met haar overlijden aangetoond.

3

Niet uit te sluiten is dat er bij andere patiënten op de IC effecten zijn geweest, doch zo daar al sprake van is geweest dan heeft dit een zeer mild beloop gehad.

10


5

Beschouwing

Een relatie tussen het overlijden van patiënten in het Atrium Ziekenhuis en het toedienen van vervuilde heparine is op basis van bovenstaand onderzoek zeer onwaarschijnlijk. Weliswaar is er een reactie op het gebruik van deze heparine geweest bij één patiënt, waarbij niet uit te sluiten is dat dit ook was opgetreden bij het gebruik van niet vervuilde heparine. Desondanks lijkt het aannemelijk dat er een relatie is tussen het symptomencomplex bij deze patiënt en het gebruik van de vervuilde heparine. Na verandering van medicatie herstelde patiënte weer en kon de behandeling worden voortgezet. Deze patiënt overleed als gevolg van een andere aandoening. Een causaal verband tussen het gebruik van de vervuilde heparine en het overlijden kan dan ook niet worden gelegd. Bij andere patiënten zijn wel symptomen geweest die zouden kunnen wijzen op bijwerkingen van deze vervuilde heparine. Een directe relatie met het toedienen van deze vervuilde heparine kon echter niet worden gelegd. Daarbij moet worden opgemerkt dat door het gelijktijdig gebruik van inotropica mogelijke hypotensieve effecten minder duidelijk kunnen zijn. Daarbij komt nog dat het merendeel van genoemde patiënten één of meerdere septische episoden doormaakten met verschijnselen van multi organ failure. Bij deze patiënten zijn bloeddrukwisselingen dan eerder een manifestatie van dit lijden. Als er al een reactie is geweest op de vervuilde heparine dan heeft die een uiterst mild beloop gehad. Dat het effect veel minder duidelijk is geweest dan in de VS en in Duitsland kan verklaard worden door de volgende aspecten. De in het Atrium Ziekenhuis gebruikte dosering overschreed zelden de 5000E en meestal werd geen bolus gegeven hetgeen de reactie van de patiënt sterk heeft verminderd. De grondstof die gebruikt is in de VS, was een andere charge en bevatte wellicht een andere concentratie vervuiling waardoor het mogelijk is dat in Nederland minder reactie optrad.

11


BI JLAGE

Heparine natrium grondstof en het Atrium Ziekenhuis te Heerlen

Het Atrium Ziekenhuis heeft op 17 maart 2008 zelf navraag gedaan bij de leverancier (Fagron Services) van de heparine natrium grondstof naar de herkomst van de grondstof. Als antwoord is gegeven van ‘Kreber’ (Kreaber) uit Duitsland. Op 26 maart 2007 is een bericht uitgegaan van de KNMP/NVZA via de site Kennisplein. Ook is een bericht uitgegaan van Fagron. Op 27 maart 2007 is het bericht van het Hoofdbestuur KNMP uitgegaan. Op 27 en 28 maart hebben de apothekers in het Atrium ziekenhuis kennisgenomen van de drie berichten. De apothekers zagen “geen aanleiding tot actie over te gaan”. Er was “geen enkele concrete aanwijzing dat de charge heparine natrium grondstof daadwerkelijk verontreinigd was”. Conclusie Daar waar voor andere apothekers de berichten wel aanleiding waren om de grondstof en de daaruit bereide toedieningsvorm uit voorzorg alvast te blokkeren, heeft het Atrium Ziekenhuis dat niet gedaan. Van een Recall was nog geen sprake omdat er nog niet door analyse (met behulp van de twee nieuwe methodes) was vastgesteld dat de grondstof daadwerkelijk verontreinigd was.

Op 8 april 2008 is de brief van Fagron over de Recall van de heparine natrium grondstof per fax ontvangen. De grondstof is daadwerkelijk verontreinigd. Een van de apothekers zet direct een Recall in het ziekenhuis in gang. Op 9 april 2008 wordt de Recall besproken in de dagelijkse overdracht. Op 9 april 2008 is er telefonisch contact vanuit IGZ (Mulder) met die betreffende apotheker. Op 10 april 2008 is er opnieuw telefonisch contact vanuit de IGZ (Mulder) met dezelfde apotheker. Bevestiging dat hoewel er een bereiding (charge 08020601) met de bewuste grondstof is geweest deze bereidingen de patiënt niet bereikt hebben. Aan het eind van diezelfde dag is de gevestigd apotheker alsnog eens nauwkeurig de gang van zaken nagegaan en kwam tot de conclusie dat in charge 08011701 die voor charge 08020601 gemaakt was ook de verontreinigde heparine natrium grondstof was verwerkt en die was wel toegepast. Daarop heeft de gevestigd apotheker direct contact opgenomen met de IGZ. Het verdere beloop is bekend. Conclusie Een van de apothekers heeft zich bij het uitvoeren van de Recall op 8 april 2008 niet gerealiseerd dat ook in de charge voorafgaande aan de charge die hij heeft gerecalled verontreinigde grondstof was verwerkt.

12


Feiten Op 28 november 2007 heeft het Atrium 3 x 50 gr heparine natrium grondstof, die achteraf verontreinigd bleek te zijn, ontvangen. Die grondstof is op 17 januari 2008 verwerkt in heparine 500E/ml charge 08011701. Deze charge is aan het eind van 31 januari 2008 voorlopig vrijgegeven en zijn mogelijk vanaf 1 februari toegediend. Vandaar dat vanaf die datum naar mogelijke bijwerkingen bij patiënten die deze heparine hebben toegediend gekregen gekeken is. Deze charge is door een van de apothekers over het hoofd gezien. Op 17 januari 2008 is 2x50 gr en op 7 februari 2008 3x50 gr heparine natrium grondstof, die achteraf verontreinigd bleek te zijn, besteld en die is verwerkt in heparine 500E/ml charge 08020601. Deze charge is op 8 april 2008 gerecalled en had de patiënt nog niet bereikt. Conclusie Los van de discussie of het Atrium Ziekenhuis al op 26/27 maart een blokkering had kunnen/moeten uitvoeren, was heparine 500E/ml charge 08011701 al vanaf 31 januari 2008 in gebruik. Verontreinigde grondstof heparine natrium afkomstig uit China geleverd door Fagron B.V. Op 26 maart is de IGZ in telefonisch contact getreden met de KNMP/NVZA om na te gaan of er ook eigenbereidingen in (ziekenhuis)apotheken worden gemaakt met heparine natrium grondstof. Het antwoord was bevestigend. Aangezien de handel in grondstoffen vrij is, dat wil zeggen niet aan vergunningen in het kader van de Geneesmiddelenwet onderhevig is, en daardoor onbekend is wie er handelen in heparine grondstof, is de IGZ aan de slag gegaan met de eigen kennis en met de kennis van de NVZA en KNMP. De IGZ is uitgekomen bij onder andere Fagron als bekende leverancier van farmaceutische grondstoffen aan apotheken. Deze leverancier is op 26 maart door de inspecteur gebeld met de vraag of zij heparine grondstof verhandelen. Het antwoord was bevestigend. De IGZ heeft Fagron gewezen op de problemen met heparine grondstof en Fagron gewezen op de FDA-site dienaangaande. Fagron heeft direct op 27 maart de afnemers van de heparine natrium een bericht gestuurd over de mogelijke problemen. Op 31 maart heeft de IGZ een monster gehaald bij Fagron. Fagron heeft de in China geproduceerde heparine (charge DHS070606) betrokken van het Duitse bedrijf Kraeber Gmbh. De heparine is afkomstig van Yantai Dongcheng Biochemicals Co, Ltd. Yantai development Zone, Shandong. Yantai levert de heparine op certificaat en verklaart dat de grondstof voldoet aan de Ph.Eur 5/USP28/BP2004. Kraeber in Duitsland laat door een gekwalificeerd laboratorium in Duitsland aanvullende testen doen. De aanvullende testen zijn onder andere op pyrogenen, kiemgetallen en vaststelling activiteit in verband met de toepassing in steriele oplossingen.

13


De betrokken charge voldoet aan de vigerende PH.Eur voorschriften. Fagron gaat er dan ook vanuit dat het product voldoet aan de op dat moment geldende eisen. Naar aanleiding van een plotselinge toename van bijwerkingen in de USA, na de toediening van heparine oplossing van het farmaceutisch bedrijf Baxter, is daar gezocht naar de reden van die toename. Met behulp van twee nieuwe aanvullende testen (NMR en CE) kon worden aangetoond dat die heparine verontreinigd was met Over-SulphatedChondroitin- Sulphate (OS-CS). Deze twee testmethoden zijn ook toegepast op de charge heparine van Fagron die hier in Nederland zijn aangetroffen en door de IGZ zijn bemonsterd. De heparine bleek, hoewel de grondstof voldeed aan de Ph.Eur, na analyse met de twee aanvullende testmethoden toch te zijn verontreinigd met OS-SC. Wellicht ten overvloede: de aangetroffen verontreiniging wordt niet gevonden met de normaal geldende Ph.Eur methodes. Op 8-04-2008 heeft Fagron, nadat IGZ telefonisch de analyseresultaten bekend had gemaakt, het recall-bericht doen uitgaan. De leverancier van het product is verantwoordelijk voor de Recall. Uiteindelijk bleek op 10 april dat slechts in één ziekenhuis, het Atrium in Heerlen, de verontreinigde grondstof was gebruikt in een infusievloeistof die ook toegediend is aan patiënten. Conclusies: - Het is Fagron niet aan te rekenen dat achteraf is gebleken dat de heparine verontreinigd was. - Fagron heeft adequaat gehandeld - De IGZ is van mening dat van de apotheker verwacht mag worden dat hij/zij direct actie (in dit geval een blokkering) onderneemt na de ontvangst van een bericht dat er mogelijk een probleem met een grondstof is. Dat is in het Atrium niet gebeurd. De IGZ adviseert Fagron om in het vervolg in een dergelijk bericht duidelijk aan te geven dat in afwachting van nadere analyse resultaten het advies is om uit voorzorg die grondstof te blokkeren. Voortgang Nu het medisch deel en het farmaceutisch deel van het onderzoek zijn afgerond heeft IGZ de bevindingen besproken met de Raad van Bestuur en de betrokken apothekers van het Atrium. De ziekenhuisapothekers hebben goede lering getrokken uit het gebeurde en hebben op onderdelen de Recall-procedure, die overigens al zeer uitgebreid was, verder aangescherpt. Ook gaan ze de casus en de leermomenten inbrengen in de workshop patiëntveiligheid van het Atrium ziekenhuis en in de ledenvergadering van de NVZA. De IGZ heeft inmiddels de heparine kwestie ook besproken met Fagron B.V. Fagron onderschrijft de conclusies en zal op onderdelen de procedure voor een Recall aanpassen.

Inspectieonderzoek naar patiëntschade door het gebruik van vervuilde heparine-grondstof in het Atrium Ziekenhuis

Recommend Documents