20 • 2• 2010
Přehledy-názory-diskuse
Inhibitor y ACE a antagonisté receptorÛ AT 1 pro angiotenzin II (sartany) vyuÏitelné v rámci sekundární prevence kardiovaskulárních pfiíhod, porovnání základních údajÛ PharmDr. Josef Suchopár1; prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.2 1
Infopharm, a. s., Praha, 2 Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
Souhrn Suchopár J, Bultas J. Inhibitory ACE a antagonisté receptorů AT1 pro angiotenzin II (sartany) využitelné v rámci sekundární prevence kardiovaskulárních příhod, porovnání základních údajů. Remedia 2010; 20: 134–139. Článek shrnuje nejvýznamnější farmakologická a klinická data týkající se léčiv ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron, která lze použít při sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod. Příznivý vliv na prognózu nemocných byl prokázán velkými randomizovanými studiemi u ramiprilu, perindoprilu, trandolaprilu a telmisartanu. Klíčová slova: sekundární prevence – kardiovaskulární příhody – systém renin-angiotenzin-aldosteron – ramipril – perindopril – trandolapril – telmisartan.
Summary Suchopar J, Bultas J. Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II AT1 receptor antagonists (sartans) used in the secondary prevention of cardiovascular events, comparison of basic data. Remedia 2010; 20: 134–139. The review summarizes the most important pharmacological characteristics and clinical data of renin-angiotensin-aldosterone system blockers, which can be used in the secondary prevention of cardiovascular events. Positive influence on the prognosis of patients has been demonstrated in large randomized studies with ramipril, perindopril, trandolapril, and telmisartan. Key words: secondary prevention – cardiovascular events – renin-angiotensin-aldosterone system – ramipril – perindopril – trandolapril – telmisartan.
Léãiva ovlivÀující systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) patfií v souãasné dobû k základním farmakoterapeutick˘m intervencím nejen u pacientÛ s hypertenzí ãi srdeãní nedostateãností. Zejména u specifick˘ch skupin nemocn˘ch (pacienti s ischemickou chorobou srdeãní, ischemickou chorobou dolních konãetin, s diabetem mellitem provázen˘m orgánov˘mi zmûnami nebo po prodûlané cévní mozkové pfiíhodû) náleÏí úãinné látky ovlivÀující RAAS k léãivÛm pouÏívan˘m k redukci mortality a morbidity, a to bez ohledu na jejich hodnoty krevního tlaku ãi pfiípadnou pfiítomnost srdeãní nedostateãnosti nebo dysfunkce levé komory srdeãní. Spotfieba léãiv ovlivÀujících RAAS je v âR znaãná. V roce 2009 ãinila celková spotfieba léãiv ATC skupiny C09 (tj. lékÛ ovlivÀujících RAAS) ve finanãním vyjádfiení 3 792 105 929 Kã a ve hmotn˘ch jednotkách dosáhla hodnoty 163,47 DDD/1000 obyvatel a den [1]. Struktura této spotfieby ve hmotn˘ch jednotkách byla v roce 2009 vcelku v˘mluvná: více neÏ tfii ãtvrtiny spotfieby inhibitorÛ angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) tvofiily léãivé pfiípravky obsahující tfii léãivé látky – ramipril (49,97 %), perindopril (22,95 %) a trandolapril (4,29 %), viz graf 1. Více neÏ jednu ãtvrtinu spotfieby antagonistÛ angiotenzinu na AT1-recepto-
134
rech (tzv. sartanÛ) tvofiil telmisartan (27,94 %), viz graf 2. DÛvodem v˘‰e uvedeného v˘sadního postavení zmínûn˘ch ãtyfi léãiv˘ch látek je s nejvût‰í pravdûpodobností jejich prokázan˘ pfiízniv˘ vliv na prognózu nemocn˘ch v rámci sekundární prevence kardiovaskulárních pfiíhod. Pozitivní vliv ramiprilu je velmi dobfie doloÏen v˘sledky studie HOPE [2] (20% sníÏení IM, sníÏení poãtu úmrtí o 22 % a CMP o 32 %), pfiínos perindoprilu dokumentují v˘sledky studie EUROPA [3] (23% sníÏení IM, 6% CMP, úmrtí o 14 %) ãi
studie PROGRESS (v kombinaci s indapamidem, sníÏení poãtu IM, CMP, úmrtí o 26 %), o pfiíznivém úãinku trandolaprilu vypovídají v˘sledky studie PEACE [4] (sníÏení poãtu CMP o 24 % a úmrtí o 11 %) a dále v˘sledky studií INVEST a TRACE. Pozitivní vliv telmisartanu je pak opût velmi dobfie doloÏen v˘sledky studie ONTARGET [5], v níÏ pfiímé srovnání telmisartanu a ramiprilu vedlo ke shodnému sníÏení v˘skytu sledovan˘ch kardiovaskulárních pfiíhod. Skuteãnost, Ïe se jednotlivé inhibitory ACE li‰í v efektu léãby a v ovlivnûní pro-
Graf 1 Podíl spotřeby inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu v DDD v ČR v roce 2009; podle [1] – SÚKL, 2010.
Graf 2 Podíl spotřeby telmisartanu a dalších antagonistů receptorů AT1 pro angiotenzin II v DDD v ČR v roce 2009; podle [1] – SÚKL, 2010.
Sekundární prevence kardiovaskulárních příhod (ACEI a sartany)
20 • 2• 2010
gnózy nemocn˘ch, byla dále dokumentována v retrospektivní kohortové studii, jejímÏ cílem bylo porovnat mortalitu star‰ích pacientÛ (≥ 65 let), ktefií byli hospitalizováni pro akutní infarkt myokardu (AIM) a byli léãeni inhibitory ACE [6]. Bylo sledováno celkem 18 453 pacientÛ z kanadské provincie Quebec, pfiiãemÏ hodnoceno bylo 7512 z nich; právû tito pacienti totiÏ naplnili kritérium terapie inhibitorem ACE trvající alespoÀ 1 rok, pfiiãemÏ tato terapie byla zahájena do 30 dnÛ po ukonãení hospitalizace. Mortalita pacientÛ léãen˘ch kaptoprilem, enalaprilem, fosinoprilem nebo quinaprilem byla statisticky v˘znamnû vy‰‰í neÏ mortalita pacientÛ léãen˘ch ramiprilem (referenãní lék) nebo perindoprilem (graf 3). V˘sledky této kohortové studie se staly pfiedmûtem polemiky a byly podrobeny kritice pro rÛzné metodologické a dal‰í nedostatky (napfi. odli‰ná skladba komedikace pacientÛ léãen˘ch jednotliv˘mi inhibitory ACE). Stejná autorka následnû publikovala dal‰í a rozsáhlej‰í studii [7]; zde bylo zafiazeno 43 316 pacientÛ hospitalizovan˘ch pro chronickou srdeãní nedostateãnost, ktefií byli léãeni inhibitory ACE alespoÀ 30 dnÛ pfied pfiijetím k hospitalizaci, ramipril opût slouÏil jako referenãní lék. I v tomto pfiípadû, pfii srovnávání neadjustovan˘ch hodnot, bylo relativní riziko pro kaptopril (1,13) i enalapril (1,10) zv˘‰eno. Z modelu, kter˘ byl zaloÏen na fixním modelu dávky, vypl˘vá, Ïe aÏ na perindopril a cilazapril byla léãba ostatními sledovan˘mi inhibitory ACE spojena s hor‰í prognózou (graf 4). Vzestup mortality proti ramiprilu se pohyboval v rozmezí 10–60 %. Nedostatkem anal˘zy bylo, Ïe v ní nebyly posuzovány dal‰í dlouhodobû úãinkující inhibitory ACE – trandolapril, moexipril a spirapril (obdobnû jako ve v˘‰e uvedené studii publikované v roce 2004); dÛvod je prost˘, v dobû anal˘zy nebyly v Kanadû tyto léky uÏívány. Obû nezávislé anal˘zy tak docházejí ke stejnému závûru – existují v˘znamné rozdíly
Graf 4 Srovnání efektu ramiprilu s ostatními inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu na prognózu nemocných se srdečním selháním (založeno na modelu fixní dávky); podle [7] – Pilote, et al., 2008.
v úãinku inhibitorÛ ACE. V˘sledky druhé anal˘zy jsou cennûj‰í, neboÈ dÛkladná preskripãní anal˘za nezjistila v˘znamné rozdíly mezi skupinami. Obdobn˘ prospektivní multicentrick˘ registr pacientÛ po AIM ze SRN byl popsán ve studii MITRA PLUS [8]. Cílem bylo porovnat mortalitu pacientÛ léãen˘ch ramiprilem
Tab. 1
Přehledy-názory-diskuse
Graf 3 Srovnání efektu ramiprilu s ostatními inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu na prognózu nemocných po infarktu myokardu; podle [6] – Pilote, et al., 2004.
ve srovnání s pacienty léãen˘mi jin˘mi inhibitory ACE nebo s tûmi, ktefií inhibitory ACE léãeni nebyli. Bylo sledováno celkem 14 608 pacientÛ s AIM s ST elevací, z nichÏ 40,7 % uÏívalo ramipril, 39 % uÏívalo jiné inhibitory ACE a 56,3 % nebylo léãeno Ïádn˘m inhibitorem ACE. Podávání ramiprilu bylo provázeno nejniωí hospitalizaãní mor-
HLAVNÍ V¯SLEDKY STUDIE ONTARGET ramipril n = 8576
telmisartan n = 8542
telmisartan vs ramipril
RR (95% CI)
p (non-inf)
1423 (16,66 %)
1,01 (0,94–1,09)
0,0038
1190 (13,93 %)
0,99 (0,91–1,07)
0,0009
primární hodnocen˘ parametr KV úmrtí, IM, CMP, hospitalizace pro CHF
1412 (16,46 %)
sekundární hodnocen˘ parametr KV úmrtí, IM, CMP
1210 (14,11 %)
KV – kardiovaskulární; IM – infarkt myokardu; CMP – cévní mozková pfiíhoda; CHF – chronické srdeãní selhání
Tab. 2
TOLERANCE TELMISARTANU A RAMIPRILU VE STUDII ONTARGET ramipril n = 8576
telmisartan n = 8542
telmisartan vs ramipril
RR
p
hypotenze
149
229
1,5
0,0001
synkopa
15
19
1,27
0,4850
ka‰el
360
93
0,26
< 0,0001
prÛjem
12
19
1,59
0,20
angioedém
25
10
0,40
0,0115
renální insuficience
60
68
1,14
0,46
ukonãení léãby celkem
2099
1962
0,94
0,02
Sekundární prevence kardiovaskulárních příhod (ACEI a sartany)
135
20 • 2• 2010
Přehledy-názory-diskuse
Tab. 3
P¤EHLED CHEMICK¯CH, FARMAKOKINETICK¯CH A KLINICK¯CH VLASTNOSTÍ POROVNÁVAN¯CH LÉâIV
název léãivé látky
ramipril
perindopril
trandolapril
telmisartan
název originálního pfiípravku
Tritace®
Prestarium®
Gopten®
Micardis®
pfiítomnost generick˘ch pfiípravkÛ v âR
ano
ano
ano
ne
ATC kód
C09AA05
C09AA04
C09AA10
C09CA07
DDD dle WHO (mg)
2,5
4 (erbumin); 5 (arginin)
2
40
ODTD dle SÚKL (mg)
5
4 (erbumin); 5 (arginin)
2
40
registrace FDA
1991
1993
1996
1998
registrace EMEA/v âR
1998
1992
1995
1998
chemick˘ vzorec
C23H32N2O5
C19H32N2O5
C24H34N2O5
C33H30N4O2
molekulová hmotnost
416,51
368,47
430,54
514,63
karboxylová skupina
karboxylová skupina
karboxylová skupina
–
proléãivo
ano
ano
ano
ne
aktivní látka
ramiprilát
perindoprilát
trandolaprilát
telmisartan
biologická dostupnost
56 %
65–75 %
40–60 %
42–54 %
vliv potravy na dostupnost
ne
ano
ne
ne
tmax
3h
1h
4–6 h
3–4 h
vazba na plazmatické bílkoviny
60 %
10–20 %
80–94 %
≥ 99 %
biologick˘ poloãas matefiské látky
1,5–4,5 h
1h
0,7 h
24–26 h
biologick˘ poloãas aktivního metabolitu
9–18 h
10–17 h
16–24 h
–
distribuãní objem
17 l
15 l
18 l
500 l
renálnû (60 %)
renálnû (75 %)
renálnû (33 %)
hepatálnû (98 %)
chemické vlastnosti
chemická struktura
struktura ligandu farmakologické vlastnosti
zpÛsob vyluãování
hepatálnû (40 %) dialyzovatelnost
hepatálnû (66 %)
ano
ano
ano
ne
2001
2004 (2005)
2002
2009
pfiesn˘ text uveden˘
Kardiovaskulární prevence:
SníÏení rizika kardiálních
Dlouhodobá léãba
SníÏení kardiovaskulární
v platném SPC
sníÏení kardiovaskulární
pfiíhod u pacientÛ
trandolaprilem v˘znamnû
morbidity u pacientÛ:
morbiditya mortality u pa-
s anamnézou infarktu
sniÏuje celkovou
i) s manifestním atero-
cientÛ: s manifestním atero-
myokardu a/nebo
kardiovaskulární mortalitu.
trombotick˘m kardiovas-
revaskularizací.
klinická úãinnost sekundární prevence KV pfiíhod
kulárním onemocnûním
trombotick˘m kardiovaskulárním onemocnûním (anamnéza ischemické
(anamnéza onemocnûní
choroby srdeãní nebo
koronárních tepen nebo
cévní mozkové pfiíhody
mozkové pfiíhody, nebo
nebo onemocnûní
onemocnûní periferních cév)
periferních tepen) nebo
nebo; s diabetem a s nejménû
ii) s diabetes mellitus
jedním kardiovaskulárním
typu 2 s prokázan˘m
rizikov˘m faktorem.
orgánov˘m postiÏením. pokračování na následující straně →
136
Sekundární prevence kardiovaskulárních příhod (ACEI a sartany)
20 • 2• 2010
Tab. 3
P¤EHLED CHEMICK¯CH, FARMAKOKINETICK¯CH A KLINICK¯CH VLASTNOSTÍ POROVNÁVAN¯CH LÉâIV
→ pokračování z předchozí strany
Přehledy-názory-diskuse
název léãivé látky
ramipril
perindopril
trandolapril
telmisartan
síla dÛkazÛ EBM*
I/A
IIa/B
IIa/B
I/A
rozmezí denních dávek (mg)
10
8 (erbumin) 10 (arginin)
4
80
1998
1992
1995
1998
síla dÛkazÛ EBM*
IIa/B
IIb/B
IIa/B
I/A
rozmezí denních dávek (mg)
1,25–10
2–8 (erbumin) 2,5–10 (arginin)
0,5–4
20–80
1998
1992
1995
nemá
síla dÛkazÛ EBM*
IIa/B
IIb/B
IIa/B
–
rozmezí denních dávek (mg)
1,25–10
2–8 (erbumin) 2,5–10 (arginin)
0,5–4
–
cílová dávka (mg)
10
4 (erbumin) 5 (arginin)
2–4
–
1998
1992
1995
nemá
síla dÛkazÛ EBM*
IIa/B
IIa/B
IIa/B
–
rozmezí denních dávek (mg)
5–10
4–8 (erbumin) 5–10 (arginin)
0,5–4
–
diabetická nefropatie
1998
nemá
nemá
nemá
síla dÛkazÛ EBM*
IIa/B
–
–
–
rozmezí denních dávek (mg)
1,25–5
–
–
–
1998
nemá
nemá
nemá
síla dÛkazÛ EBM*
IIa/B
–
–
–
rozmezí denních dávek (mg)
1,25–5
–
–
–
hypertenze
chronická srdeãní nedostateãnost
infarkt myokardu
non-diabetická nefropatie
* síla doporuãení/síla dÛkazu – viz tab. 4, 5; DDD – definovaná denní dávka; ODTD – obvyklá denní terapeutická dávka
talitou (relativní riziko 0,54 s 95% hladinou spolehlivosti 0,32–0,90), nejniωím v˘skytem závaÏn˘ch kardiovaskulárních pfiíhod (relativní riziko 0,65 s 95% hladinou spolehlivosti 0,46–0,93), nikoli v‰ak sníÏením v˘skytu rozvoje srdeãní nedostateãnosti pfii ukonãení hospitalizace (relativní riziko 0,79 s 95% hladinou spolehlivosti 0,50–1,27), v‰e ve srovnání s podáváním jin˘ch inhibitorÛ ACE. Ve studii ONTARGET [5] byl porovnáván dopad léãby 80 mg telmisartanu ãi 10 mg ramiprilu pfiidan˘ch ke stávající léãbû nebo kombinace obou lékÛ na mortalitu a morbiditu. Ve studii byl sledován vliv telmisartanu a/nebo ramiprilu na pokles v˘skytu závaÏn˘ch kardiovaskulárních pfiíhod, na kardiovaskulární mortalitu, v˘skyt infarktu myokardu, iktu ãi na hospitalizaci pro srdeãní selhání. Do studie ONTARGET bylo zafiazeno více neÏ 25 tisíc nemocn˘ch, medián sledování byl 56 mûsícÛ. Nebyly zji‰tûny rozdíly ve v˘‰i krevního tlaku u pacientÛ léãen˘ch telmisartanem nebo ramiprilem. Pfii sledování primárního cíle (kar-
138
diovaskulární mortalita, v˘skyt infarktu myokardu, iktu ãi hospitalizace pro srdeãní selhání) se jednotlivé vûtve neli‰ily, tedy léãba telmisartanem byla v sekundární
prevenci stejnû úãinná jako léãba ramiprilem, kombinace obou lékÛ (telmisartanu a ramiprilu), tedy duální blokáda systému RAA, nevedla k dal‰ímu sníÏení
Tab. 4 HODNOCENÍ INTENZITY DOPORUâENÍ V JEDNOTLIV¯CH INDIKACÍCH tfiída
intenzita doporuãení
I
doporuãeno
text doporuãení Bylo prokázáno, Ïe pfiíslu‰ná terapeutická intervence je prospû‰ná a Ïe je indikována ve v‰ech pfiípadech, které jsou uvádûny.
IIa
doporuãeno ve vût‰inû pfiípadÛ
Pfiíslu‰ná farmakoterapeutická intervence je obecnû povaÏována za prospû‰nou a je indikována ve vût‰inû pfiípadÛ, av‰ak nikoli ve v‰ech pfiípadech.
IIb
doporuãeno v nûkter˘ch pfiípadech
Pfiíslu‰ná farmakoterapeutická intervence není obecnû povaÏována za prospû‰nou. MÛÏe b˘t indikována v nûkter˘ch pfiípadech, ale nikoli ve vût‰inû pfiípadÛ.
III
není doporuãeno
Sekundární prevence kardiovaskulárních příhod (ACEI a sartany)
Bylo prokázáno, Ïe pfiíslu‰ná farmakoterapeutická intervence je neúãinná, nebo dokonce ‰kodlivá, ve v‰ech pfiípadech je tfieba se jí vyvarovat.
20 • 2• 2010
Tab. 5 HODNOCENÍ SÍLY DÒKAZÒ kategorie
dÛkaz je získán z dat ãerpan˘ch z níÏe uveden˘ch zdrojÛ
A
Metaanal˘za takov˘ch randomizovan˘ch kontrolovan˘ch studií, které jsou homogenní ve smyslu zamûfiení jednotliv˘ch studií i v˘sledkÛ jednotliv˘ch studií. Mnohoãetné, lege artis provedené randomizované klinické studie zahrnující velké poãty pacientÛ. Metaanal˘zy randomizovan˘ch kontrolovan˘ch studií s rÛzn˘m zamûfiením a s v˘raznû odli‰n˘mi v˘sledky nebo randomizované kontrolované studie s mal˘mi poãty pacientÛ nebo studie s v˘razn˘mi metodologick˘mi vadami (napfi. bias, znaãn˘ poãet probandÛ vyfiazen˘ch bûhem studie, vadná anal˘za atd.) nebo nerandomizované studie (napfi. kohortové studie, case-control studie, observaãní studie).
C
Názory odborníkÛ nebo konsenzus odborníkÛ, kazuistiky nebo série kazuistik.
kardiovaskulární mortality ãi morbidity (tab. 1 a 2). Je zfiejmé, Ïe v âeské republice, v podmínkách bûÏné klinické praxe, dávají lékafii pfiednost léãiv˘m pfiípravkÛm, které redukují nejen hodnoty surrogate (jako je v˘‰e krevního tlaku), ale které zejména redukují riziko vzniku dal‰í kardiovaskulární pfiíhody, pfiípadnû upfiednostÀují léãiv˘ pfiípravek, jehoÏ podávání „respektuje“ metabo-
lickou homeostázu a prakticky vÏdy pfiidruÏené komorbidity. Je jen ‰koda, Ïe si tyto skuteãnosti ne zcela uvûdomuje regulátor tuzemsk˘ch úhrad – Státní ústav pro kontrolu léãiv a Ministerstvo zdravotnictví âR. Pfiedkládan˘ pfiehled, uveden˘ v tab. 3, se snaÏí hutnou formou uvést nejv˘znamnûj‰í farmakokinetická a klinická data t˘kající se tûch léãiv ovlivÀujících systém renin-
Přehledy-názory-diskuse
B
-angiotenzin-aldosteron, která lze pouÏít pfii sekundární prevenci kardiovaskulárních pfiíhod. Navazuje tak na obdobné pfiehledy t˘kající se porovnání vlastností inhibitorÛ ACE [9] nebo antagonistÛ receptorÛ AT1 pro angiotenzin II [10] publikované v ãasopise Remedia. Údaje v tab. 3 vycházejí zejména z platn˘ch SouhrnÛ údajÛ o pfiípravcích (www.sukl.cz nebo www.emea. europa.eu) a z databáze Thomson Micromedex [11]. V tabelárním pfiehledu nejsou uvedeny vlastnosti jednotliv˘ch léãiv z hlediska bezpeãnosti. DÛvodem je velmi dobrá tolerance jak inhibitorÛ ACE (ramipril, perindopril a trandolapril), tak sartanÛ (telmisartan). Je v‰ak zfiejmé, Ïe zejména telmisartan patfií k nejlépe tolerovan˘m kardiovaskulárním léãivÛm, protoÏe jeho podávání je spojeno s v˘raznû niωím v˘skytem ka‰le ve srovnání s inhibitory ACE a s niωím v˘skytem hypokalemií, zejména závaÏn˘ch, ve srovnání s léãbou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (i kdyÏ i v jejich pfiípadû je incidence klinicky závaÏn˘ch hypokalemií nízká). Jeho podávání je ale provázeno vy‰‰ím rizikem hypotenze. TéÏ z hlediska v˘skytu klinicky závaÏn˘ch lékov˘ch interakcí nejsou mezi jednotliv˘mi léãivy v˘znamnûj‰í rozdíly, zejména proto, Ïe takov˘ch lékov˘ch interakcí je minimum.
Literatura [1] Údaje uvefiejnûné Státním ústavem pro kontrolu léãiv v Praze, 2010.
le coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058–2068.
[2] Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145–153.
[5] Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559.
[3] Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362 (9386): 782–788. [4] Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stab-
[6] Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, et al. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann Intern Med 2004; 141: 102–112. [7] Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, et al. Effect of different angiotensin-converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ 2008; 178: 1303–1311.
[8] Wienbergen H, Schiele R, Gitt AK, et al. MITRA PLUS Study Group: Impact of ramipril versus other angiotensin-converting enzyme inhibitors on outcome of unselected patients with ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002; 90: 1045–1049. [9] âerven˘ P, Koblihová H. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu: pfiehled a porovnání základních údajÛ. Remedia 2009; 19: 215–219. [10] Suchopár J. Antagonisté receptorÛ AT1 pro angiotenzin II (sartany), porovnání základních údajÛ. Remedia 2007; 17: 295–299. [11] Thomson Micromedex® HealthCare Series vol. 135.
Sekundární prevence kardiovaskulárních příhod (ACEI a sartany)
139
