Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeãní z pohledu studií HOPE a EUROPA

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 158

14 • 2 • 2004

Inhibitor y ACE a ischemická choroba srdeãní z pohledu studií HOPE a EUROPA Prof. MUDr. Jifií Vítovec, CSc., FESC; prof. MUDr. Jindfiich ·pinar, CSc.* Přehledy-názory-diskuse

1. interní kardioangiologická klinika FN u sv. Anny, Brno, Interní kardiologická klinika FN Brno – Bohunice, Brno*

Souhrn Vítovec J, ·pinar J. Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeãní z pohledu studií HOPE a EUROPA. Remedia 2004;14:158–165. V˘hody uÏití inhibitorÛ angiotenzin konvertujícího enzymu v sekundární prevenci ischemické choroby srdeãní ukázaly studie HOPE a EUROPA. Do studie HOPE byli zafiazeni nemocní s vysok˘m rizikem a velk˘m mnoÏstvím pfiidruÏen˘ch onemocnûní, zatímco ve studii EUROPA byli pacienti s men‰ím mnoÏstvím pfiidruÏen˘ch chorob, ale ve 100 % s prokázanou ICHS. Ve studii EUROPA byla mnohem intenzivnûj‰í dal‰í farmakologická sekundární prevence, kdy více neÏ 90 % nemocn˘ch uÏívalo antiagregaãní léãbu, 62 % β-blokátory a 58 % hypolipidemika. Podávání hypolipidemik stoupalo je‰tû bûhem studie. DÛsledkem je i mnohem niωí celkov˘ v˘skyt úmrtí a kardiovaskulárních pfiíhod ve studii EUROPA neÏ ve studii HOPE. Obû studie nejde od sebe oddûlovat a obû tvofií jednotn˘ celek prokazující na více neÏ 20 000 nemocn˘ch prospû‰nost léãby inhibitory ACE v sekundární prevenci. Dokonãení studie EUROPA pfiineslo jasn˘ dÛkaz ve prospûch léãby ACEI v sekundární prevenci. Klíãová slova: inhibitory ACE – ischemická choroba srdeãní – EUROPA – HOPE.

Summary Vítovec J, ·pinar J. ACE inhibitors and coronary heart disease as viewed by the studies HOPE and EUROPA. Remedia 2004;14:58–165. The studies HOPE and EUROPA revealed advantages associated with the use of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) in secondary prevention of coronary heart disease. High risk patients with multiple concomitant diseases were enrolled in the HOPE study, while patients with less concomitant morbidity but with 100 % confirmed coronary disease were enrolled in the EUROPA study. The EUROPA study subjects received much more intensive pharmacological secondary prevention, i.e. antiaggregation agents (more than 90 % of patients) β-blockers (62 % of patients) and hypolipidemic agents (58 % of patients). Hypolipidemic therapy increased during the study. The EUROPA study showed much lower rates of deaths and cardiovascular accidents compared with the HOPE study. Nevertheless, the two studies cannot be separated from each other, they should be considered as a whole that demonstrated beneficial effects of ACE inhibitors in secondary prevention for more than 20 000 patients. When completed, the EUROPA study clearly revealed the benefit of ACEI in secondary prevention of coronary heart disease. Key words: ACE inhibitors – coronary heart disease – EUROPA – HOPE.

Úvod Kardiovaskulární onemocnûní zÛstávají ve vût‰inû vyspûl˘ch zemí svûta hlavní pfiíãinou úmrtí. Preventivní a léãebná opatfiení v prÛbûhu nûkolika posledních desetiletí podstatnû zlep‰ila prognózu nemocn˘ch. Ve vût‰inû vyspûl˘ch zemí je dnes samozfiejmou souãástí léãby ischemické choroby srdeãní snaha o maximální revaskularizaci pomocí angioplastiky se stentem nebo bez stentu, nebo aorto-koronárním bypassem. Následuje snaha o následnou maximální preventivní léãbu, která by oddálila dal‰í progresi a manifestaci onemocnûní. Tato preventivní léãba zahrnuje rutinní podávání antiagregaãní léãby, β-blokátorÛ a statinÛ [1,2]. JiÏ první velká klinická studie s inhibitory ACE (CONSENSUS I) ukázala velmi pozitivní v˘sledky u nemocn˘ch s ischemickou chorobou srdeãní, kdy pokud byla pfiíãinou selhání ICHS, sníÏil enalapril úmrtnost z 49 % na 23 % (p <0,0001), ale u nemocn˘ch s neischemickou etiologií srdeãního selhání pouze z 29 % na 28 % (ns). Ve studiích SOLVD sníÏil enalapril v˘skyt infarktu myokardu o 23 %, ve studii SAVE sníÏil captopril v˘skyt infarktu myokardu

158

o 25 %, nutnost CABG o 22 % a nutnost PTCA o 33 % [13,15]. I dal‰í studie s inhibitory ACE u nemocn˘ch s chronick˘m srdeãním selháním ischemické etiologie (AIRE, TRACE, SOLVD T a dal‰í) prokázaly jasn˘ prospûch z léãby u nemocn˘ch po infarktu myokardu ãi pfii známkách ICHS s pro-

jevy srdeãního selhání. Studie SOLVD P prokázala prospûch z léãby inhibitory ACE u nemocn˘ch s asymptomatickou dysfunkcí levé komory [3,4,10].

Studie HOPE Zmûnu v pohledu na ACEI v sekundární prevenci pfiinesly v˘sledky studie

Studie HOPE – primární cíl

Obr. 1

Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeční z pohledu studií HOPE a EUROPA

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 160

14 • 2 • 2004

lem sníÏila v˘skyt úmrtí z kardiovaskulárních pfiíãin (6,1 % vs 8,1 % ve skupinû, která uÏívala placebo; RR 0,74; p <0,001), v˘skyt infarktu myokardu (9,9 % vs 12,3 %; RR 0,80; p <0,001), v˘skyt cévních mozkov˘ch pfiíhod (3,4 % vs 4,9 %; RR 0,68; p <0,001), mortalitu z jak˘chkoliv pfiíãin (10,4 % vs 12,2 %; RR 0,84; p = 0,005), poãet revaskularizaãních zákrokÛ (16,0 % vs 18,3 %; RR 0,85; p = 0,002), v˘skyt kardiální zástavy (0,8 % vs 1,3 %; RR 0,63; p = 0,03), v˘skyt srdeãního selhání (9,0 % vs 11,5 %; RR 0,77; p <0,001) a v˘skyt komplikací souvisejících s diabetem (6,4 % vs 7,6 %; RR 0,84; p = 0,03). Ramipril signifikantnû sníÏil mortalitu, v˘skyt infarktu myokardu a cévních mozkov˘ch pfiíhod u pacientÛ s vysok˘m rizikem vzniku kardiovaskulárních pfiíhod [7,9,11,13,14,16], obr. 1, 2.

Přehledy-názory-diskuse

Studie HOPE

Obr. 2

Studie EUROPA Tab. 1 CHARAKTERISTIKA NEMOCN¯CH VE STUDII EUROPA parametr

perindopril (n = 6 110)

placebo (n = 6108)

p

vûk (roky)

60 ±9

60 ±9

ns

Ïeny

884 (14,5 %)

895 (14,7 %)

ns

infarkt myokardu

3 962 (64,9 %)

3 948 (64,7 %)

ns

PTCA

1 773 (29,0 %)

1 800 (29,5 %)

ns

CABG

1 790 (29,3 %)

1 797 (29,4 %)

ns

sTK (mm Hg)

137 ±16

137 ±15

ns

dTK (mm Hg)

82 ±8

82 ±8

ns

tepová frekvence

68 ±10

68 ±10

ns

HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study). Studie sledovala 9 541 nemocn˘ch star‰ích 55 let, ktefií buì museli mít prokázané kardiovaskulární onemocnûní (ischemickou chorobu srdeãní, mozkovou ãi dolních konãetin), a/nebo museli mít diabetes mellitus a alespoÀ jeden rizikov˘ faktor ICHS. Do studie bylo zafiazeno 38,3 % diabetikÛ, 46,5 % hypertonikÛ, 65,8 % nemocn˘ch mûlo zv˘‰en˘ cholesterol, 10,8 % bylo po cévní mozkové pfiíhodû a 80,2 % mûlo prokázanou ischemickou chorobu srdeãní. Nemocní byli randomizováni do ramiprilové (10 mg), nebo placebové skupiny a mûli povolenu základní léãbu (kyselina acetylsalicylová, β-blokátory). Celková prÛmûrná doba sledování byla 4,5 roku. Kombinovan˘ primární parametr byl v˘skyt infarktu myokardu, cévní mozkové pfiíhody, nebo úmrtí z kardiovaskulárních pfiíãin [7]. Celkem 651 pacientÛ, ktefií uÏívali ramipril (13,9 %), dosáhlo primárního cíle ve srovnání s 826 pacienty, ktefií mûli placebo (17,5 %), (RR 0,78; 95% CI 0,7–0,86; p <0,001). Léãba ramipri-

160

Studie EUROPA sledovala sníÏení v˘skytu kardiovaskulárních pfiíhod podáváním perindoprilu pacientÛm se stabilizovanou ischemickou chorobou srdeãní [6]. Zafiazováni byli muÏi a Ïeny star‰í 18 let s dokumentovanou ischemickou chorobou srdeãní, bez klinick˘ch známek srdeãního selhání, ktefií dosud neuÏívali inhibitory ACE ãi AT1-blokátory. Primárnû bylo zafiazeno 13 655 nemocn˘ch, ktefií dostali 4 mg perindoprilu po dobu 14 dní, a pokud dávku dobfie sná‰eli, byla zv˘‰ena na 8 mg po dobu dal‰ích 14 dní. Nemocní nad 70 let mûli první t˘den dávku 2 mg,

Studie EUROPA – primární cíl

Obr. 3

Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeční z pohledu studií HOPE a EUROPA

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 161

14 • 2 • 2004

Obr. 4

Přehledy-názory-diskuse

selhání (obr. 4) a o 24 % v˘skyt infarktu myokardu (obr. 5). Pozitivní úãinek perindoprilu byl pozorovateln˘ u muÏÛ i u Ïen, u mlad‰ích i star‰ích, u osob po infarktu myokardu i bez nûj, s hypertenzí i u normotonikÛ, u diabetikÛ i nediabetikÛ, u nemocn˘ch po CMP i bez anamnézy CMP (obr. 6a, b), u v‰ech pfieddefinovan˘ch cílÛ (obr. 7) a nebyl ovlivnûn doprovodnou medikací (obr. 6c). Srovnání studií EUROPA a HOPE ukazuje následující tab. 2. Z tabulky jsou patrné zásadní rozdíly mezi obûma studiemi. Studie HOPE zafiadila nemocné s vysok˘m rizikem a velk˘m mnoÏstvím pfiidruÏen˘ch onemocnûní, zatímco studie EUROPA zafiadila ve 100 % nemocné s ICHS, ale s men‰ím mnoÏstvím pfiidruÏen˘ch cho-

Studie EUROPA – srdeãní selhání

Obr. 5

dal‰í t˘den 4 mg, následovala dávka 8 mg perindoprilu. Pokud nemocní dávku dobfie sná‰eli, byla provedena randomizace k léãbû 8 mg perindoprilu, ãi placebem. Úvodní dávku nesná‰elo 1 437 (10,5 %) nemocn˘ch, ktefií byli ze sledování vyfiazeni. Hlavními pfiíãinami nezafiazení byly nesná‰enlivost (nejãastûji ka‰el) 2,4 %, hypotenze 2,1 %, hyperkalémie ãi vzestup kreatininu 1,1 %, ‰patná compliance 0,6 % a jiné pfiíãiny 4,3 %. Celkem bylo zafiazeno 12 218 nemocn˘ch, jejichÏ základní charakteristiku ukazuje tab. 1. Nemocní byli sledováni prÛmûrnû 4,2 roku, kdy po ukonãení tohoto období byl statisticky vysoce v˘znamnû (o 20 %) sníÏen˘ v˘skyt primárního cíle (úmrtí, nefatální IM a resuscitace) u nemocn˘ch léãen˘ch perindoprilem (obr. 3). Velmi v˘znamnû – o 39 % – byl sníÏen v˘skyt chronického srdeãního

Studie EUROPA – fatální a nefatální infarkt myokardu

Tab. 2 SROVNÁNÍ STUDIE HOPE A EUROPA parametr

HOPE (n = 9 297)

EUROPA (n = 12 218)

parametr

HOPE (n = 9 297)

EUROPA (n = 12 218)

vyfiazeno v run in fázi

1 035 (9,8 %)

1 437 (10,5 %)

β-blokátory (%)

39

62

Ïeny (%)

27

15

hypolipidemika (%)

29

58

vûk (roky)

66

60

úmrtnost na placebu (%)

12,2

7,4

infarkt myokardu (%)

80

100

zaãátek studie

XII/93

X/97

ischemická choroba dolních konãetin (%)

43

7

konec studie

IV/99

III/03

CMP/TIA (%)

11

3

diabetes mellitus (%)

47

27

hyperlipoproteinémie (%)

66

63

CABG pfii randomizaci (%)

25,8

29,4

PTCA pfii randomizace (%)

18,0

29,3

antiagregancia (%)

76

92

doba sledování (roky)

4,5

4,2

sledované léãivo

ramipril 10 mg

perindopril 8 mg

kontinent, kde bylo zafiazeno nejvíce nemocn˘ch

Severní Amerika

Evropa

zemû, kde bylo zafiazeno nejvíce nemocn˘ch

Kanada

âeská republika

Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeční z pohledu studií HOPE a EUROPA

161

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 164

14 • 2 • 2004

Přehledy-názory-diskuse

Obr. 6a, b, c

rob. Studie EUROPA zafiadila nemocné mnohem intenzivnûji léãené, neboÈ 59 % bylo pfii randomizaci po revaskularizaci oproti jen 47 % ve studii HOPE. Ve studii EUROPA byla i mnohem intenzivnûj‰í dal‰í farmakologická sekundární prevence, kdy více neÏ 90 % nemocn˘ch uÏívalo antiagregaãní léãbu, 62 % β-blokátory a 58 % hypolipidemika. Podávání hypolipidemik stoupalo je‰tû bûhem studie. DÛsledkem je i mnohem niωí celkov˘ v˘skyt úmrtí a kardiovaskulárních pfiíhod ve studii EUROPA neÏ ve studii HOPE. Vysvûtlení tûchto rozdílÛ je pfiedev‰ím v tom, Ïe studie EUROPA je „o 4 roky mlad‰í," a odráÏí tedy mnohem lépe souãasn˘ stav v léãbû ICHS. Pfiesto obû studie nejde od sebe oddûlovat a obû tvofií jednotn˘ celek prokazující na více neÏ 20 000 nemocn˘ch prospû‰nost léãby inhibitory ACE v sekundární prevenci. Dokonãením studie EUROPA máme dÛkaz stupnû A – tedy prokázáno 2 velk˘mi klinick˘mi studiemi – pro prospûch z léãby ACEI v sekundární prevenci [10,12,15,17, 19,20].

a)

Studie EUROPA – anal˘za podskupin I.

b)

Studie EUROPA – anal˘za podskupin II.

c)

Studie EUROPA – anal˘za podskupin III.

Závûr HOPE for EUROPA – Nadûje pro Evropu. Inhibitory ACE pfiedstavují pro nemocné s ischemickou chorobou srdeãní v˘razné zlep‰ení nejen kvality Ïivota (ménû IM, CMP a diabetes mellitus), ale také niωí úmrtnost na komplikace ischemické choroby srdeãní. Tyto v˘sledky by mûly vést lékafie k závûrÛm, Ïe v‰ichni nemocní s ICHS, ktefií sná‰ejí ACEI, by je mûli uÏívat v ovûfiené dávce. V âeské republice je asi 0,5 milionu nemocn˘ch s ischemickou chorobou srdeãní a léãba v‰ech tûchto nemocn˘ch inhibitorem ACE by zabránila asi 10 000 kardiovaskulárních pfiíhod roãnû.

Podûkování: Jménem hlavního fie‰itele a národního koordinátora pro âeskou republiku prof. MUDr. Petra Widimského, DrSc., bychom chtûli podûkovat v‰em úãastníkÛm studie EUROPA v âeské republice. Jedná se 2 176 nemocn˘ch sledovan˘ch 700 fie‰iteli v 34 centrech âeské republiky.

164

Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeční z pohledu studií HOPE a EUROPA

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 165

14 • 2 • 2004

Studie EUROPA – sekundární parametry

controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782–8. [7] The HOPE investigators: Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;42:145–53.

[9] Arnold JMO,Yusuf S, Young J, et al. Prevention of Heart Failure in Patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study. Circulation 2003;107:1284–90. [10] Bultas J. Co nového v indikacích inhibitorÛ ACE. Kapit kardiol 2000;2:20–4. [11] Cífková R. Studie HOPE a MICROHOPE. Kapit kardiol 2001;3:30–1. [12] Fiedler J. Inhibitory ACE mají stále co nabídnout. Remedia 2003;13:93–105.

Přehledy-názory-diskuse

[8] Zanchetti A for the guidelines committee: 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2003;21:1011–23.

[13] Khalil ME, Basher AW, Brown EJ jr. A Remarkable Medical Story: Benefits of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in Cardiac Patiens. J Am Coll Cardiol 2001;37:1757–64. [14] Krupiãka J. Nové indikace v pouÏití inhibitorÛ ACE. Remedia 2002;12:117–21. [15] Linhart A. ACE-inhibitory a blokátory AT1-receptorÛ v aktuální kardiovaskulární farmakoterapii. Kardiol Rev (KF) 2003:4:25–30.

Obr. 7

Literatura [1] Backer G, Ambrosioni E, Borch-Jonsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24:1601–10. [2] Hork˘ K, Widimsk˘ J sen., Cífková R, Widimsk˘ J jun. Doporuãení diagnostick˘ch a léãebn˘ch postupÛ u arteriální hypertenze – verze 2000. Vnitfiní lékafiství 2000;46:5–13. [3] Remme JW, Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001;22:1527–60.

[4] ·pinar J, Hradec J, Málek I, Toman J. Doporuãení pro diagnostiku a léãbu chronického srdeãního selhání. Cor Vasa 2001;43:K123–38. [5] ·pinar J, Vítovec J, Kubecová L, Pafienica J. Klinické studie v kardiologii. Grada 2001;485 s. [6] The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-

[16] ·mahelová A. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu v léãbû diabetika. Vnitfiní Lék 2003;49:948–51. [17] ·paãek R. Inhibitory ACE v léãbû a sekundární prevenci infarktu myokardu. Remedia 2002;12:102–7. [18] ·pinar J, Vítovec J. EUROPA pfiepisuje guidelines. Kardiol Rev 2003;5:191–3. [19] Widimsk˘ P. Studie EUROPA: potvrdí, nebo popfie nadûjné v˘sledky studie HOPE a PROGRESS? Cor Vasa 2003;45:348–50. [20] Widimsk˘ P. Studie EUROPA: Úspûch perindoprilu a ãeské kardiologie. Cor Vasa 2004;46:7–8.

Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeční z pohledu studií HOPE a EUROPA

165