Inhalační podání antibiotik – update 2015 Chytra I KARIM FN Plzeň, LFUK Plzeň
ČSIM 2015
• argumenty pro inhalační podání ATB • technické podmínky pro optimální aplikaci – typ nebulizátoru a jeho umístění v okruhu – volba ventilačních parametrů
• současná data a hodnocení inhalační aplikace ATB • závěry a doporučení
Proč inhalační aplikace ? • Zlepšení léčebných výsledků respiračních infekcí – dosažení vysoké koncentrace v místě infekce – zvýšení účinnosti
– snížení rizika rezistence – snížení systémové toxicity
ČSIM 2015
Ukládání inhalovaných léků v plicích Coates, Guiding Aerosol Deposition in the Lung, NEJM, 2008, 304
Inhalovaný aerosol se ukládá v plicích 3 mechanismy: • nárazem při setrvačné síle – částice nekopírují zahnutí dýchacích cest • sedimentací – částice klesají působením gravitace
• difuzí – způsobenou Brownovým pohybem částic a kolizí se stěnou dýchacích cest
ČSIM 2015
Faktory ovlivňující efektivitu nebulizace
• Velikost částic • Generátor aerosolu • Umístění nebulizátoru v dýchacím okruhu ventilátoru • Nastavení ventilátoru
ČSIM 2015
Ukládání částic aerosolu v dýchacích cestách je závislé na jejich velikosti • > 5 µm – horní cesty dýchací, trachea
• 3 - 5 µm – bronchy • 1 - 3 µm – hluboký plicní kompartment
• < 1 µm – exhalovány
ČSIM 2015
Ukládání částic aerosolu v dýchacích cestách je závislé na jejich velikosti
Velikost částic 2,7 µm
ČSIM 2015
Velikost částic 5,4 µm Yang, Journal of Controlled Release, 193,2014,228-240
Faktory ovlivňující efektivitu nebulizace • Velikost částic • Generátor aerosolu • Umístění nebulizátoru v dýchacím okruhu ventilátoru • Nastavení ventilátoru
ČSIM 2015
Tryskové nebulizátory • Aerosol je generován kontinuálně, nebo v průběhu inspiria
• Velká variabilita velikosti částic
ČSIM 2015
Ultrazvukové nebulizátory
• Malé částice – část exhalována • Potenciální možnost inaktivace léku ultrazvukem a teplem
ČSIM 2015
Vibrační-mesh nebulizátory
• Potenciální výhody – aerosol je vytvářen vibrací děrované destičky – malý rozptyl optimální velikosti částic • Antibiotikum není zahříváno • Možnost synchronizace s inspiriem ČSIM 2015
Faktory ovlivňující efektivitu nebulizace • Velikost částic • Generátor aerosolu
• Umístění nebulizátoru v dýchacím okruhu ventilátoru • Nastavení ventilátoru
ČSIM 2015
Umístění nebulizátoru v okruhu a bypass tepelného zvlhčovače Tryskový nebulizátor
Ultrazvukový a vibrační mesh nebulizátor ČSIM 2015
Ari, Repiratory Care, 2010, 837
Umístění nebulizátoru v okruhu a bypass tepelného zvlhčovače
ČSIM 2015
Ari, Repiratory Care, 2010, 837
Faktory ovlivňující efektivitu nebulizace
• Velikost částic
• Generátor aerosolu • Umístění nebulizátoru v dýchacím okruhu ventilátoru • Nastavení ventilátoru
ČSIM 2015
Vliv nastavení ventilátoru Cíl - snížit turbulenci a ukládání částic v proximálních částech dýchacích cest o o o o o o
objemově řízená ventilace s konstantním flow < 40 L/min. nízká minutová ventilace (6 L/min.) poměr inspiria k exspiriu – 1/1 nízká dechová frekvence (< 12/min.) velký dechový objem (7-9 ml/kg) bypass tepelného zvlhčovače
Při respektování uvedených doporučení – možnost dodání 25-40% iniciální dávky ČSIM 2015
Rouby, Anesthesiology 2012; 117:1364-80
Antibiotika užívaná k inhalační aplikaci • Kolistin
1-2 mil. j. a 8-12 hod.
• Amikacin
400 mg a 8-12 hod.
• Gentamicin
80 mg a 8 hod.
• Tobramycin
300 mg a 12 hod.
• Vankomycin
125 mg a 8 hod.
• Amfotericin B 20-50mg - 1% roztok a 2-5 ml a 8 hod.
• betalaktámy, monobaktámy (Aztreonam), karbapenemy
Před inhalací - podání beta2-mimetik ČSIM 2015
Farmakokinetika inhalovaného kolistin methansulfonátu (CMS) u ICU pacientů CMS inhalačně 1 mil.j. a 8 hod. koncentrace v ELF (epithelial lining fluid) měřena 1., 4., a 8. hodinu.
EUCAST breakpoint pro Acinetobacter baumannii a Klebsiella pneumoniae
ČSIM 2015
Athanassa, Intensive Care Med, 2012
CHEST 2013; 144(6):1768–1775
Retrospektivní studie, VAP vyvolaná A. baumanii, K. pneumoniae a P. aeruginosa Kolistin i.v. vs. Kolistin i.v. + inhalačně
U kombinovaného podání lepší léčebný efekt (69% vs. 55%, p=0,03), lepší eradikace (63,4% vs. 50%, p=0,08)
ČSIM 2015
Effect of aerosolized colistin as adjunctive treatment on the outcomes of VAP Tumbarello, CHEST 2013; 144(6):1768–1775
Kratší doba UPV po začátku VAP (8 vs. 12 dní, p=0,001)
Nebyl prokázán rozdíl v ICU mortalitě, délce hospitalizace na ICU a nefrotoxicitě ČSIM 2015
Crit Care Med 2015; 43:527–533
Lepší klinický účinek VAP s užitím i.v. + inhalace, OR 1,57, p = 0,006 Mikrobiologická eradikace OR 1,61, p = 0,01
Mortalita spojená s infekcí OR 0,58, p = 0,04 Nebyl prokázán rozdíl v celkové mortalitě OR 0,74, p = 0,06 a v nefrotoxicitě OR 1,18, p = 0,45
ČSIM 2015
Aminoglykosidy • Vhodné pro inhalační aplikace – účinek závislý na baktericidní koncentraci – při inhalačním podání dosahují vysokých endobronchiálních koncentrací s krátkým poločasem
• Nedostatkem - možná inaktivace antibiotika interakcí se sputem – k baktericidnímu účinku jsou potřebné koncentrace 25 x vyšší než MIC ČSIM 2015
RCT, Amikacin inhalačně + ATB systémově pro G-neg. pneumonii při UPV u ventilovaných pacientů, 400 mg Amikacinu a 12 nebo a 24 hod., nebo placebo
Cíl – Cmax tracheálního aspirátu ≥ 6400 mg/l (referenční hodnota patogenů MIC 256 mg/l - nejvyšší hodnota pro A. baumannii a P. aeruginosa – cíl 25 x MIC)
Požadované Cmax dosaženo 1. den u 70% a 3. den u 74% pacientů při inhalaci po 12 hodinách Nejnižší naměřená koncentrace – 1100mg/l = 4 x referenční MIC a 34 x vyšší než breakpoint Amikacinu s MIC 32mg/l ČSIM 2015
Critical Care 2009, 13
Multicentrická studie, Amikacin inhalačně 2 x denně 400 mg po dobu 7-14 dní. Koncentrace amikacinu v ELF (epithelial lining fluid) - 976,1 mg/l Hodnoty amikacinu v ELF vždy převyšovaly MIC G-neg. patogenů. ČSIM 2015
Am J Respir Crit Care Med Vol, 2014
• Dvojitě slepá RCT, pacienti na UPV s respirační infekcí vyvolanou MDR patogeny s CPIS ≥ 6 – systémová ATB léčba + placebo vs. systémová + inhalační ATB – dle mikrobiologického nálezu inhalačně aplikován Amikacin, Gentamicin nebo Vankomycin
ČSIM 2015
Palmer, Reduction of Bacterial Resistance with Inhaled Antibiotics in the Intensive Care Unit, Am J Respir Crit Care Med Vol, 2014 Častější eradikace rezistentních patogenů na konci léčby u kombinované léčby
Větší pokles v CPIS skóre a snížení objemu sputa
Na konci léčby nedošlo ke vzniku nové rezistence na inhalované ATB Ve skupině bez inhalačního podání vznik vyšší vznik rezistence na systémově podané ATB (p=0,03) ČSIM 2015
ATB inhalačně + i.v. vs. jen i.v. (Kolistin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin, Vankomycin) Lepší klinický outcome při inhalační + i.v. aplikaci - RR 1,23, (95%CI 1,05-1,43) Bez rozdílu: eradikace patogenu mortalita délka UPV délka hospitalizace na ICU renální toxicita ČSIM 2015
RR 1,24 RR 0,90 rozdíl -0,10 dne rozdíl 0,14 dne RR 1,05
Závěry • Inhalační + systémové podání Kolistinu – příznivý klinický léčebný efekt – příznivý mikrobiologický efekt – eradikace – potenciálně kratší doba UPV po vzniku VAP
– nižší mortalita spojená s infekcí (ne celková) – neprokázána nefrotoxicita
• Inhalační aplikace antibiotik v kombinaci se systémovou léčbou — možná eradikace rezistentních patogenů
— potenciálně lepší klinický efekt – nutné další studie ČSIM 2015
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01799993
ČSIM 2015
Děkuji za pozornost
