Subcommissie%IAC-waarden
MAC/3063 243-16
Informatie
Stofnaam:
ten behoeve van de haalbaarheidstoets
nieuwe (wettelijke)
grenswaarde
Halothaan
1.
CAS nr.: 151-67-7
2.
Synoniemen: broomchloortrifìuorethaan, Chalothane, Haltan, Fluorotane, Narcotane
3.
Voorkomen: toepassing als narcosegasbij mensenen bij dieren
4.
Huidige MAC-waarden/grenswaarden: TGG 8-uur: 40 mg/m3
5.
Voorgestelde Nederlandse (wettelijke) grenswaarde(MAC-waarde): 0,41 mg/m3 als TGG-8uur
6.
Reacties svp vóór 15 april 2003
Bijlage: samenvatting van het oordeel van de Commissie WGD van de Gezondheidsraad. Het volledige rapport van de commissie is verkrijgbaar bij het secretariaatvan de Gezondheidsraad,fax 070-3407523 of e-mail
[email protected]. (onder vermelding van publicatie nr. 2002/140SH). Het rapport is eveneensin te zien op de website van de Gezondheidsraad:www.gr.nl.
Samenvatting
1
en advieswaarde
Vraagstelling Op verzoek van de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid Gezondheidsraad blootstelling
gezondheidskundige
de wettelijke
aan voor beroepsmatige
aan toxische stoffen in lucht op de werkplek.
opgesteld door de Commissie Deskundigen.
advieswaarden
Deze aanbevelingen
WGD van de Raad, de opvolgster
worden
van de Werkgroep
Zij vormen de eerste stap in een drietraps-procedure grenswaarden
beveelt de
van
die moet leiden tot
(MAC-waarden).
In het voorliggende rapport bespreekt de commissie de gevolgen van blootstelling aan halothaan en presenteert zij, indien mogelijk, een gezondheidskundige advieswaarde
voor deze stof. De conclusies
wetenschappelijke 2
publicaties
van de commissie
Fysische en chemische eigenschappen Halothaan (CAS nr 15 1-67-7) is een onbrandbare zoete aangename geur. Haiothaan (CF,CHBrCI) verschillende
halogenen (fluor(F),
zeer vluchtige is opgebouwd
dampen van fluoride,
chloride en bromide.
andere vetoplosmiddelen.
Samenvatting
en advieswaarde
vloeistof
met een
uit ethaan met daaraan
broom (Br) en chloor (Cl)) gekoppeld. Voor zover
bekend komt halothaan van nature niet voor. Het kookpunt van halothaan is 50°C. Bij verhitting
9
zijn gebaseerd op
die vóór juni 2002 zdn verschenen.
ontleedt het in zeer giftige
Het mengt goed met petroleumether
en
.GHalothaan wordt uitsluitend combinatie
3
met lachgas.
Monitoring In de Verenigde
Staten adviseert
OSHA (Occupational
Administration)
om luchtmonsters
gaschromatografisch concentraties
(TFA)
van halothaan.
of over verschillende blootstelling
bemonsterde
of
halothaan
wordt
(FID) of bij lage
capture’ detector (ECD).
wordt inwendige
het bloed trifluorazijnzuur atbraakproduct
De hoeveelheid
bepaald m.b.v. een vlam-ionisatiedetector
m.b.v. een ‘electron
In Duitsland
Safety and Health
van halothaan te nemen m.b.v. kokos-koolstof
m.b.v. Anasorb@ 747 adsorptiebuisjes.
4
glm’), meestal in
gebruikt als narcosegas (82,1-164,2
blootstelling
aan halothaan indirect gemeten door in
gehaltes te bepalen. TFA is een belangrijk
Bloedafname
tijdsperiodes
vindt plaats aan het einde van de werkdag
als men meer wil weten over chronische
aan halothaan.
Huidige Grenswaarden In Nederland
geldt een bestuurlijke
8-urige werkdag. In Duitsland
MAC-waarde
van 40 mg/m3, gemiddeld
wordt dezelfde norm geadviseerd.
TLV van 404 mg/m’ (ACGIH)
In de VS wordt
en een REL van 16,4 mg/m’ (TGG
aanbevolen. In 2000 heeft de Commissie
Reproductietoxische
over een een
1 uur; NIOSH)
stoffen van de Gezondheidsraad
geadviseerd halothaan in categorie 3 te classificeren en te kenmerken met R63. Onder categorie 3 vallen stoffen die in verband met hun mogelijke voor de ontwikkeling schadelijke
effecten reden geven tot bezorgdheid
bedoeld mogelijk classificeert
gevaar voor beschadiging
Duitsland
halothaan
kennis wijst op een mogelijk foetus. Duitsland
voor de mens. Onder R63 wordt
van het ongeboren kind. Verder
in groep B. Dat wil zeggen dat de huidige beschikbare
risico voor schade aan de ontwikkelende
heeft als enig land een biologische
grenswaarde
embryo
of
gesteld van 2,5 mg TFA
per liter bloed. 5
Kinetiek Uit patiëntenonderzoek toegediende vergelijkbaar
blijkt dat direct na de narcose en afhankelijk
percentage is ook gevonden in een dieronderzoek
doses halothaan kregen toegediend.
10
Halothane
van de
dosis halothaan nog 50 tot 70% aanwezig is in de longen (alveoli).
Een
met ratten die lage
> Na opname hoopt halothaan zich gemakkelijk op in lichaamsvet. Daarbij kunnen \ volgens ih vim onderzoek de concentraties halothaan in vet 110 tot 220 maal hoger zijn dan in de lucht. Halothaan van foetussen concentraties
passeert verder de placenta; zo zijn in navelstrengaders
halothaan
gemeten die 44-7 1% zijn van wat in het bloed
van de moeders is gevonden. Halothaan wordt in het lichaam trifluorazijnzuur
(TFA)
enzymatisch
wordt gevormd
55% van de in het lichaam opgenomen afgebroken.
zelf wordt voornamelijk
6
Tussen de 5 en enzymatisch
doordat de mate van afbraak omgekeerd en onder andere genetisch is bepaald.
worden uitgescheiden
weer uitgeademd.
halothaan nog dagen na de blootstelling
onder andere
halothaan wordt daadwerkelijk
evenredig is met de blootstellingsconcentratie van halothaan
waarbij
en een bromide ion vrijkomt.
Die variatie wordt verklaard
De atbraakproducten
afgebroken,
in de urine. Halothaan
Zowel dier- als mensgegevens
tonen aan dat
meetbaar is in het bloed.
Effecten Humane
gegevens
De concentratie halothaan die nodig is om de helft van de patiënten onder narcose te krijgen (= volledige sedatie) wordt aangegeven als de Minimale alveolaire Concentratie (MaivC) en die ligt tussen de 57 en 65 g/m’. Het is niet bekend bij welke concentratie de patiënten geen sedatie meer ondervinden. Wel leidde een 30 minuten durende blootstelling aan 3,3 g/m” tot verminderde saccadische oogbewegingen, wat wijst op een lichte vorm van sedatie. In het algemeen is de sedatieve werking volledig verdwenen binnen 5 tot 30 minuten na het stoppen van de blootstelling. In een enkel geval van beroepsmatige blootstelling is een halothaan-geassocieerde hepatitis gerapporteerd. waarschijnlijk
De oorzaak van deze snelle en vaak dodelijke
een verhoogde
immuunrespons
tegen TFA-eiwit
leverziekte
complexen,
is
omdat in
het bloedserum van patiënten antilichamen tegen deze TFA-eiwitten zijn aangetroffen. In verschillende epidemiologische onderzoeken zijn een toename van spontane abortussen en misvormingen beroepsmatig
zijn blootgesteld
bij de pasgeboren beschreven bij vrouwen aan narcosemiddelen.
volgens de commissie,
geen van allen volgens de wetenschappelijk
standaarden uitgevoerd
en daarom ongeschikt
De commissie heeft geen aanwijzingen versterkt of verzwakt
in combinatie
additief bij aan de narcotische
11
Deze onderzoeken
Samenvatting
en advieswaarde
die zijn echter,
objectieve
voor de risico evaluatie.
gevonden dat de werking
van halothaan
met andere narcosegassen. Wel draagt lachgas
werking
van halothaan.
pierengegevens De MalvC voor dieren (ratten, muizen,
cavia’s, etc.) varieert tussen de 73,9 en 114,9
g/m” halothaan, hoger dus dan voor mensen. Lagere concentraties veroorzaakten
gedragsveranderingen
in muizen; muizen blootgesteld
g/n? vertoonden geen gedragsveranderingen Net als bij mensen zijn in verschillende cavia’s), die zijn blootgesteld aangetroffen.
aan 8,2 tot 16,4
meer. diersoorten
aan halothaan
(ratten, muizen, konijnen
(4 uur, 82,1 g/m3) TFA-eiwitten
Daarnaast zijn leverbeschadigingen
geconstateerd
ratten en cavia’s - die 35 dagen lang continue zijn blootgesteld De commissie heeft geen dierexperimentele blootstelling
halothaan
aanwijzingen
en
in de lever
in muizen - en niet in aan 123 mg/mg. gevonden dat langdurige
aan halothaan tot kanker kan leiden.
In verschillende
dieronderzoeken
op het nageslacht beschreven.
Zo zijn in het nageslacht van vrouwelijke
voor en tijdens de zwangerschap levervetveranderingen, gedragsveranderingen
met ratten en muizen zijn effecten van halothaan
zijn blootgesteld
weefselveranderingen
in nieren en hersenen en
waargenomen.
Ook zijn effecten op de vruchtbaarheid beschreven, uiteenlopend zwangerschap
ratten die vlak
aan slechts 82 mg/m3
van resorptie
van zowel de vrouwtjes
als de mannetjes
van de vrucht (ratten), embryosterfte
(muizen 8,2 g/m’; ratten 65,7 g/m’), effecten op eierstokken
baarmoeder (ratten 82 mg/m3) en bij mannelijke
ratten dosis-gerelateerde
tijdens
de
en toename van
chromosomale afwijkingen in beenmerg en sperrnatogonia (8,2 en 82 mg/m3). Daarbij moet worden opgemerkt dat de effecten op de eierstokken en baarmoeder en op het mannetje zijn gevonden na een combinatieblootstelling Vanwege de combinatieblootstelling als uitgangspunt
met lachgas (90 of 900 mg/m3).
acht de commissie deze studie niet geschikt
te dienen voor de berekening
om
van een gezondheidskundige
advieswaarde. De commissie is zich er echter wel van bewust dat de effecten kunnen zijn veroorzaakt door halothaan, omdat de gebruikte doseS lachgas ruimschoots onder de geen-waargenomen-nadelig-effect-niveau
(NOAEL)
van 1520 mg/m3 lachgas liggen
en vindt daarom dat er reden tot zorg is. Er zijn nog een aantal onderzoeken
gepubliceerd,
aan mengsels van halothaan en andere narcosemiddelen, Daarbij zijn geen synergistische
of antagonistische
gevonden op een aantal biochemische organen, op het aantal tumoren
12
Halothane
waarin dieren zijn blootgesteld zoals lachgas en fluranen.
effecten van deze mengsels
parameters, op de pathologie
en op de vruchtbaarheid.
van verschillende
7
Evalwati& en advieswaârde Omdat halothaan regelmatig elkaars werking duidelijke
wordt gebruikt
kunnen beïnvloeden.
aanwijzingen
in combinatie
De commissie
heeft hiervoor echter geen
gevonden.
De humane gegevens geven onvoldoende evaluatie. Uit de diergegevens ontwikkeling
met lachgas zouden zij
informatie
maakt de commissie
voor een goede risico
op dat de effecten op de
van het nageslacht de meest gevoelige
effecten zijn als gevolg van
halothaan blootstelling. Het laagste-waargenomen-nadelig-effect-niveau ratten is 82 mg/m’ halothaan. Voor de berekening advieswaarde
is deze LOAEL
factor is samengesteld individuen,
gecorrigeerd
en uit een factor van 20 voor de omzetting
verdisconteerd
het feit dat de commissie
vruchtbaarheid
van zowel vrouwelijke
een mengselblootstelling
(NOAEL).
13
tussen soorten en
van de LOAEL
naar de
In deze factor van 20 zit
als mannelijke
ratten, die zijn waargenomen
bij
van 8,2 mg/m’ halothaan plus 90 mg/m-’ lachgas, kunnen zijn
advieswaarde
en advieswaarde
van 200 beveelt de commissie een
voor halothaan aan van 0,41 mg/m’ (0,OS ppm),
over een achturige werkdag.
Samenvatting
van 200. Deze
er rekening mee houdt dat de effecten op de
veroorzaakt door halothaan. Met inachtneming van de onzekerheidsfactor gezondheidskundige
op het nageslacht van
met een onzekerheidsfactor
uit een factor van 10 voor verschillen
geen-waargenomen-nadelig-effect-niveau
gemiddeld
(LOAEL)
van een gezondheidskundige
