diabetologie
HYPOGLYKÉMIE – ÚSKALÍ LÉČBY DIABETU HYPOGLYCEMIA – DIFFICULTIES OF DIABETES THERAPY SVATOPLUK SOLAŘ Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha SOUHRN Cílem léčby diabetu je normalizace hladiny krevního cukru. Toto úsilí může být spojeno s hypoglykémií, která se vyskytuje u všech typů diabetu a je častější při léčbě inzulínem. Tíže a četnost hypoglykémie závisí na věku diabetika, trvání choroby, orgánových komplikacích a zvolené terapii. Prevence hypoglykémie vyžaduje respektování těchto faktorů a individualizovaný přístup, včetně zvolené léčby diabetu. Antidiabetika využívající inkretinovou cestu nezvyšují počet hypoglykémií a jsou příslibem pro budoucnost. Klíčová slova: diabetes mellitus, regulace glykémie, následky hypoglykémie, antidiabetická léčba SUMMARY The aim of diabetes treatment is normalization of blood sugar. This effort may be associated with hypoglycemia, which occurs in all types of diabetes and is more common with insulin therapy. The severity and frequency of hypoglycemia depends on the patient‘s age, the disease duration, presence of complications and the chosen therapy. Prevention of hypoglycemia requires the respect of these factors and individual approach, including the chosen therapy of diabetes. Incretin therapy does not increase the number of hypoglycemia and is the hope of the future. Key words: diabetes mellitus, regulation of blood glucose, consequences of hypoglycaemia, therapy of diabetes
ÚVOD Hypoglykémie je stav se sníženou koncentrací glukózy v krvi. Má své laboratorní vyjádření a dále znamená různorodou klinickou symptomatologii. Klinické příznaky hypoglykémie závisí na věku, době trvání diabetu, přítomnosti a stupni tíže orgánových komplikací, na fyzické kondici, přesněji objemu svalové hmoty, a také i na frekvenci příhod a dostatečném času následné restituce regulačních ochranných neuro-endokrinních mechanizmů. Hypoglykémie může mít dvě krajní polohy, na jedné straně ji nositel vůbec nevnímá a na straně druhé může jít o stav ohrožující život s rizikem náhle smrti. A právě ohrožením vitality diabetika, provázeným individuálně odlišnými symptomy, se hypoglykémie odlišuje od hyperglykémie. Ta naopak, často s absencí nepříjemných projevů typických pro hypoglykémie, provází diabetika po většinu života a vede postupně k rozvoji orgánových komplikací. V dospělém věku jsou tyto komplikace nejčastější příčinou slepoty, amputace dolní končetiny a selhání ledvin s nutností hemodialýzy a podílejí se zásadně na zvýšení morbidity, časné invalidity a zkrácení života diabetiků. DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4
Důkazy rozsáhlých studií a letité klinické zkušenosti o nepříznivých důsledcích hyperglykémie podporují úsilí o co nejlepší kompenzaci diabetu. Tato logická léčebná snaha je ale provázená častějším výskytem hypoglykemických epizod. Jednou z možností jejich prevence je důsledná kontrola glykémií pacientem, a to včetně kontinuálního monitorování, které odhalí i bezpříznakové hypoglykémie. Dalším přínosem monitorování glykémií je objektivizace vlivu jednotlivé antidiabetické medikace na jejich výskyt. I tato data byla důvodem přehodnocení původních doporučení léčby diabetu. Do popředí se místo jednotných schémat, dostal individuální přístup k pacientovi, který má mimo jiné minimalizovat riziko výskytu a následků hypoglykémie. Balancování mezi normální glykémií, která snižuje riziko rozvoje diabetické mikroangiopatie, a hypoglykémií, která potencuje výskyt závažných komplikací a snižuje participaci pacienta na terapii, představuje dnes zásadní úskalí léčby diabetu. Významným obohacením efektivní léčby diabetu v posledních letech jsou analogové inzulíny a inkretiny. Umožňují dosáhnout dobré kompenzace s omezením výskytu hypoglykémií. Nadále však platí, že se na prevenci hypoglykémie, kromě
189
diabetologie správného výběru farmakoterapie, podílí i individuální zhodnocení každého diabetika, jak již bylo v této kapitole uvedeno. Tento přístup eliminuje výskyt hypoglykémií a je předpokladem pro aktivní zapojení pacienta do léčebného procesu s cílem dosažení dlouhodobé normální glykémie jako prevence orgánových, především kardiovaskulárních, komplikací. Text sdělení má tři části, teoretickou, kde bude popsána fyziologie regulace glykémie a patofyziologie hypoglykémie, dále diagnostickou, jejíž součástí jsou klasifikace, příčiny, symptomatologie, klinika a následky hypoglykémie, a závěrečnou klinickou, v níž je uveden komplexní přehled stávajících možností farmakologické léčby diabetu se zhodnocením jejích rizik hypoglykémie.
REGULACE
GLYKÉMIE
Glukóza je u člověka základním substrátem pro energetický metabolizmus a umožňuje anabolické pochody, to je ukládání energie ve formě glykogenu, tuků a bílkovin. Je rychle mobilizovatelná, oxidací 1 molu vzniká za aerobních podmínek 38 molů ATP. Pro mozek je glukóza výhradním substrátem, denní potřeba je individuální, 100 a více gramů. U dospělých jde asi o 80 % z celkového bazálního obratu glukózy. U novorozenců a kojenců je tento podíl vyšší z důvodů růstu mozku, který je největší právě v prvním roce života. Minimální dávka glukózy je daná, sníží-li se, má to rychle vznikající následky. Jiná alternativa energie pro mozek není, zásoby glykogenu vystačí na 2–3 minuty a ketolátky využívají jen některé části mozku, a to až po adaptaci. Do neuronu vstupuje glukóza nezávisle na inzulínu, mechanizmem usnadněné difúze, který funguje na principu koncentračního gradientu. To znamená, že pokles glykémie vede ke snížení přesunu glukózy do mozku, důsledkem čehož je okamžitý energetický deficit neuronů a pokles koncentrace glukózy v mozkomíšním moku (hypoglykorachie). Klinickým korelátem je v krajním případě edém mozku, bezvědomí, křeče a možná smrt v kómatu. Jako prevence těchto život ohrožujících situací je dostatečný přívod glukózy do mozkových buněk, který podmiňuje fungující regulační systém. Na jeho začátku jsou senzory reagující na změny glykémie, kam patří neurony, buňky karotického sinu, beta buňky pankreatu a intrahepatální portální buňky. Z nich mají zásadní roli vysoce specializované pankreatické beta-buňky. Citlivým snímačem (senzorem) reagujícím na pokles hladiny glykémie je enzym glukokináza. Ten, v závislosti na hladině glykémie, spouští (při jejím vzestupu) nebo inhibuje (při poklesu) děje, na jejichž konci je buď uvolnění inzulínu z intracelulárních granul do krevního oběhu (při vzestupu glykémie), nebo naopak blokáda jeho sekrece (při poklesu glykémie). Zásadní je, že se inzulínová sekrece zablokuje již při poklesu sérové glykémii pod 4,5 mmol/l. Dalším ze senzorů jsou neurony, ve kterých má výkonnou funkci přenašeč glukózy GLUT3. Ten zajišťuje její intracelulární transport i při velmi nízké sérové glykémii. Na tento systém navazují další a v přehledu jsou řazeny podle jejich aktivace závislé na výši glykémie: 1) Pokles sekrece inzulínu při snížení glykémie pod 4,5 mmol/l již byl výše popsán, jde o první ochranný systém bránící rozvoji hypoglykémie.
190
2) Zvýšená sekrece glukagonu a adrenalinu, které se spouští při glykémii pod 3,9 mmol/l. Glukagon mobilizuje glukózu z jater aktivací glykogenolýzy a spuštěním glukoneogeneze. Adrenalin zvyšuje glukoneogenezi v játrech a ledvinách, dále snižuje spotřebu glukózy v periferních tkáních mechanizmem zvýšení inzulínové rezistence a uvolňuje z těchto tkání produkty pro glukoneogenezi, jako jsou laktát, pyruvát, glycerol a glukoplastické aminokyseliny. 3) Aktivace sympatického nervstva, která vede k rozvoji adrenergních symptomů, kdy pocit hladu zvýší příjem glukózy potravou. 4) Vzestup sekrece kortizolu a STH nemá na regulaci glykémie takový vliv jako předchozí mechanizmy, protože se aktivuje pozdě, až při poklesu glykémie pod 3,0 mmol/l. Glukózu mobilizuje z periferních tkání. Funkční stav senzorů podmiňuje mnoho proměnných. Jsou to: dobrý stav výživy s dostatečnou svalovou hmotou, fungující játra, ledviny a neuro-endokrinní systém, farmakoterapie, přítomnost a stupeň orgánových komplikací, stresová reakce, například v době infekce, a další. Složitost a komplexnost regulace glykémie ukazuje tabulka 1. Porucha regulace glykémie spojená s výskytem těžkých a častých hypoglykémií se nazývá autonomní selhání podmíněné hypoglykémií. Vyskytuje se u diabetiků léčených inzulínem. Důvodem poruchy jsou opakované hypoglykémie bez dostatečného času „rekonvalescence“ funkce kontra-regulačních mechanizmů (je potřeba minimálně 24–48 hodin), dále přítomnost syndromu nerozpoznané hypoglykémie a dlouhodobě velmi těsná kompenzace s častými hypoglykémiemi, na což je třeba pomýšlet v klinické praxi zejména u pacientů s atypicky nízkou hladinou glykovaného hemoglobinu. Přehledně jde o následující děje: 1) Porucha kontra-regulace v metabolizmu glukózy v důsledku nedostatečné sekrece glukagonu a adrenalinu, kterou vysvětluje tzv. „vypínací hypotéza glukagonu“. Hyperglykemizující účinek glukagonu je zablokován exogenně podaným inzulínem. Poruchu dočasně kompenzuje adrenalin. S dobou trvání diabetu se tento mechanizmus vlivem poklesu sekrece glukagonu ještě potencuje. 2) Syndrom poruchy vnímání hypoglykémie se rozvíjí při opakované hypoglykémii a vede ke zvýšení prahu tolerance. Jinými slovy, při dekompenzaci diabetu (vyšší glykémii) je nižší práh, což znamená, že se objeví hypoglykemické symptomy již při nižším poklesu glykémie (často na hodnoty ještě normální) a u kompenzovaného diabetu je vyšší práh, což znamená, že až větší pokles glykémie je provázen hypoglykemickými příznaky. Projevy autonomního selhání ještě modifikují dvě běžné životní situace. Jde o spánek, který prohlubuje poruchu aktivace sympatiku a pacient se při absenci hypoglykemických projevů neprobudí, a druhou je fyzická aktivita, která snižuje sympaticko-adrenální odezvu na hypoglykémii a může trvat až do druhého dne po zátěži. Z denní klinické praxe tyto situace dobře známe u pacientů s často se opakujícími těžkými hypoglykémiemi bez poruchy vědomí a symptomů. Manifestace poruchy zvyšuje výskyt hypoglykémie 25× a představuje, díky absenci příznaků, velké riziko komplikací. Příznivé je, že jde o reverzibilní stavy. Řešením je eliminace hypoglykémií i za cenu krátkodobé dekompenzace diabetu, kdy se regulační mechanizmy obnoví. DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4
diabetologie Tab. 1: Schéma regulace glykémie Snížení glykémie
+ / – vliv na a glykémii
zvýšení glykémie
– tetrajodtyronin (T4) – trijodtyronin (T3)
– glukagon, – DPP–4 enzym, – kortisol + STH, – adrenalin
autonomní selhání podmínìné hypoglykémií* (HAAF) (Hypoglycaemia-Associated Autonomic Failure)
hormony: – inzulín, – GLP–1 (GLP–2), – GIP, – somatostatin podvýživa: (absence svalové hmoty)
obezita: (objem tukové tkánì)
autonomní neuropatie
akcentace sympatikotonie
jaterní selhání: – pokles glykogeneze – pokles glukoneogeneze ledvinné selhání: – clearence inzulínu i PAD – glukoneogeneze hypokortikalizmus: – Addisonova ch. – hypopituitarizmus, – tìžká stressová malnutrice, – multiorg. selhání a sepse
hyperkortikalizmus: – Cushingùv sy., – exogenní kortikoterapie
farmaka: – PAD (sekretagoga) – inzulín, – beta–blokátory, fibráty – ACE–inhibitory, warfarin, – chinoliny, antirevmatika, – ASA, allopurinol
– kortikosteroidy, – vasopressorické látky, – interferony, – exogenní glukóza i.v.
pohybová aktivita: – zvýšený energetický výdej – snížení sympatiko–adrenální reakce
orgánový stres: – infekce, – trauma, – operace
stavy po resekci GIT: – pankreatu (není glukagon) – žaludku (dumping sy.)
stavy po resekci GIT: – pankreatu (není inzulín)
*bude vysvìtleno dále v textu
Závěrem je nutné zdůraznit, že princip vzniku této poruchy je zcela odlišný, než je u autonomní neuropatie, a na rozdíl od ní postihuje i diabetiky bez jakýchkoliv orgánových komplikací.
NÁSLEDKY
HYPOGLYKÉMIE
Následky hypoglykémie mohou být přímé nebo zprostředkované. Jejich spektrum a závažnost nejvíce podmiňuje věk, doba trvání diabetu, přítomnost orgánových komplikací a typ farmakoterapie. Co se týká věku, mají vyšší riziko komplikací novorozenci a nejmenší děti a dále i věkově starší diabetici nebo pacienti s delším trváním nemoci. Právě u této skupiny pacientů ukázaly rozsáhlé studie posledních let (ADVANCE, ACCORD, VADT, či následná analýza UKPDS), že těsná metabolická kompenzace dosažená intenzifikací léčby byla spojena s častějším výskytem hypoglykémií, včetně těch se závažnými komplikacemi. Přímé dopady poklesu glykémie se týkají orgánů, kde je glukóza rychlým a případně i obtížně nahraditelným zdrojem energie, což je především centrální nervový systém. DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4
Patogeneze postižení CNS a jejich následků je většinou zřejmá právě u dětských pacientů. Důvodem změn je vesměs opakovaná těžká hypoglykémie, která postihuje více korové vrstvy než hluboké struktury kmene. V dětském věku to má za následek zhoršení kognitivních funkcí a v nejtěžších případech i mentální retardaci. U dospělých pak vidíme akutní poruchy myšlení a cévně mozkové příhody. Těžká, dlouhotrvající, nejčastěji noční, hypoglykémie u diabetiků s poruchou regulace, může být příčinou náhle smrti v kómatu, či z důvodu asfyxie při aspiraci v bezvědomí. V některých zemích (USA, UK, Skandinávie) existují data o náhlých úmrtích věkově mladých diabetiků (do 40 let věku) ve spánku, bez sekčního průkazu příčiny. Tento stav se nazývá „dead in bed syndrome“ a jde o 6 % ze všech úmrtí diabetiků do 40 let věku. Důvodem je nejpravděpodobněji hypoglykémie, která vede k hypokalémii, maligní arytmii a následné smrti. Zprostředkované dopady hypoglykémie se týkají elektrolytové nerovnováhy (viz tabulky 2 a 3) a dále aktivace sympato-adrenalního systému. Hypoglykémie bývá často provázena těžkou sérovou hypokalémií v důsledku posunu
191
diabetologie Tab. 2: Vliv hypoglykémie na kardiovaskulární systém typ poruchy
kumulativní rizika
varovný EKG nález
následek
– hypokalémie v séru – hyperkalcémie v myoplazmì, – aktivace sympatiku – ↑ katecholaminy v séru – prodl. akèního. potenc. – elektromech. nestabil. – hypertenze, – tachykardie, – ↑kontraktilita srdce, – ↑srdeèní výdej
– doba trvání diabetu – srdeèní insuf., – hypertrofie LKS, – akutní koron. sy., – hypertenzní ch. – auton. neuropatie, – prokoagulaèní stavy
rozšíøení QRS (nad 120 ms)
– komorová tachykardie
prodložení QT (nad 440 ms)
– komorová fibrilace
Tab. 3: Vliv hypoglykémie na centrální nervový systém typ poruchy
kumulativní rizika
varovný nález
následek
– aktivace sympatiku, – dekompenzace systolického TK – postižení korové obl. – hypoG v IC neuronu
– doba trvání diabetu – orgánové komplikace – dyslipidémie – prokoagulaèní stavy
– porucha chování, – zmìna kognit. fcí., – køeèe, – opak. poranìní, – zmìny neurolog. stavu
– epileptoidní køeèe (riziko aspiraceasfyxie) – akutní CMP (akut. transit. pøíhoda) – bezvìdomí – smrt
Tab. 4: Vliv hypoglykémie na oko typ poruchy
kumulativní rizika
varovný nález
následek
– hemorheolog.zmìny – hypoxie sítnice, – aktivace leukocytù, – zánìtlivá reakce
– DM dekompenzace – hypertenzní choroba – dyslipidemie – prokoagulaèní stavy
– porucha vizu – cefalgie
– retinopatie – amoce sítnice
(interleukiny+prolif. mediátory)
draslíku do nitra buněk a dále hyperkalcémií v myoplazmě kardiomyocytů. Tyto elektrolytové poruchy vedou k elektrofyziologickým změnám a poruše převodního srdečního systému. Aktivovaný sympatický nerovový systém pak potencuje tachykardií a hypertenzní reakcí. Takové změny, případně u věkově staršího diabetika či s dlouhou dobou trvání nemoci, s přítomnými orgánovými komplikacemi, především s autonomní neuropatií a s ischemickou chorobou srdeční, mohou být důvodem fatální komorové dysrytmie s následkem náhlé smrti při zástavě srdeční. Varovné znaky takové komplikace jsou EKG změny v podobě rozšíření QRS komplexu nad 120 ms a prodloužení QT intervalu nad 440 ms. Hladina glykémie ovlivňuje rovněž přežití pacientů s akutním koronárním syndromem, jak ukazuje mimo jiných, například práce Svenssona a spoluautorů z roku 2005, ve které byla o 30 % vyšší roční mortalita pacientů s DM 2. typu, kteří měli v době jeho manifestace glykémii pod 4,5 nebo nad 11 mmol/l. Přítomnost hypoglykémií a zvýšeného rizika kardiovaskulárního úmrtí ukázaly u intenzívně léčených diabetiků 2. typu rovněž studie VADT a ACCORD a zcela tak eliminovaly profit zlepšení kompenzace proti skupině léčené konvenčně. Souhrnem platí, že diabetes může při dlouhodobé hyperglykémii, která podmiňuje rozvoj orgánových komplikací, potencovat výskyt poruch srdečního rytmu a podobné riziko závažných arytmií se týká i hypoglykémie,
192
která aktivací sympatiku zvyšuje elektromechanickou nestabilitu myokardu. Další významnou odchylkou, kterou hypoglykémie způsobuje a která má dopady na různé orgány, je změna hemorheologie. Mechanizmus je známý, na začátku je aktivace sympatiku se vzestupem hladiny katecholaminů a s přímým vlivem na krevní elementy, koagulační kaskádu a proces fibrinolýzy. V důsledku toho se zvýší tvorba zánět indukujících cytokinů, koagulačního faktorů VIII a trombinu. Zvýší se koagulace, viskozita krve a dojde k poškození endotelu. Celý proces akcentuje vasokonstrikčně působící adrenalin. Klinickým důsledkem je uzávěr kapilár a ischémie tkání. Tabulky 2, 3, 4 ukazují přehledně, jaké poruchy hypoglykémie vyvolává, které diagnózy potencují riziko jejich vlivů, jaké varovné znaky na jejich manifestaci upozorňují a které důsledky to může mít na srdce, centrální nervový systém a funkci oka.
DEFINICE,
KLASIFIKACE A KLINIKA HYPOGLYKÉMIÍ
Definice hypoglykémie je biochemická a klinická. Mezi nimi nemusí být vždy korelace, protože klinické projevy hypoglykémie, jak bude dále v textu uvedeno, mohou být individuální. Jejich odlišný charakter ovlivňuje mnoho faktorů, již v textu opakovaně uvedených, jako je věk, dietní DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4
diabetologie Tab. 5: Hranice glykémie v krvi a jí odpovídající nejèastìjší klinické symptomy glykémie v krvi (mmol/l) pod
neuro-endokrinní reakce
nejèastìjší pøíznaky
4.5
potlaèení sekrece inzulínu – beta-bb. pankreatu = senzor glykémie – aktivita glukokinasy = ↓sekrece inzuinzulínu.
žádné
3,8
adrenergní reakce
lehká hypoglykémie
3,6
aktivace kontraregul. hormonù – typické pro rychlý pokles glykémie – aktivace autonomního nervstva – funkce periferních senzorù glykémie – adrenergní reakce – vzestup hladiny glukagonu+adrenalinu
pøítomné pøíznaky: palpitace, pocení, úzkost, tøes, nervozita, hlad, zmìny TK, tachykardie, bledost nebo hyperemie kùže (vasodilatace) ***tato fáze mùže chybìt!***
3,0
neuro–adrenergní reakce
tìžká hypoglykémie
2,8
aktivace centrálních mechanizmù – typické pro pomalý pokles glykémie – funkce centrálních senzorù glykémie – neurogenní reakce = neuroglykopenie – vyšší aktivita kortisolu a STH
pøítomné pøíznaky: celková slabost, nevýkonnost, poruchy vizu a sluchu, brnìní kolem úst, nevolnost, bolesti hlavy, porucha vìdomí, køeèe
2,0
selhání CNS a perif. orgánù
kóma s ↑↑rizikem úmrtí
režim, somatický stav, fyzická aktivita, orgánové komplikace a způsob léčby diabetu. Tyto všechny proměnné jsou příčinou, proč není v literatuře vždy shoda v definici hypoglykémie. Některé odkazy ji definují hladinou glukózy v krvi pod 2,8 mmol/l, kdy se manifestují projevy neuroglykopénie s poruchami kognitivních funkcí, jiné pak hladinou pod 3,6 mmol/l s manifestací periferních neurogenních projevů. Ve shodě je klasifikace těžké formy hypoglykémie při hladině glukózy pod 3 mmol/l. Tabulka č. 5 popisuje přehledně biochemické hranice glykémií a jim odpovídající nejčastější symptomy. Je doplněná o klinická rozmezí klasifikace lehké, těžké a život ohrožující hypoglykémie. Příznaky hypoglykémie představují velmi důležitý ochranný mechanizmus bránící dalšímu poklesu hladin krevního cukru a je tedy prevencí před vznikem možných komplikací. Bohužel, subjektivní vnímání hypoglykémie a jejich projevů diabetiky (především 1. typu) je velmi variabilní a mnohem pestřejší a často neodpovídá v tabulce uvedenému přehledu. To může být důvodem špatné diferenciálně diagnostické rozvahy při pomoci nejen laické, ale i odborné. Za všechny je nutno uvést kazuistické případy, kdy je diabetik s těžkou hypoglykémií hodnocen jako intoxikovaný alkoholem či návykovými látkami. Taková situace, s časovou prodlevou podání glukózy, pak může představovat bezprostřední ohrožení pacienta na životě. Mimo tyto variability symptomů existují rizikové situace selhání ochranných funkcí před poklesem hladiny glukózy v séru. Jde nejčastěji o již v textu popisované autonomní selhání podmíněné hypoglykémií, dále o projevy pokročilé vegetativní neuropatie a vzácněji pak o poruchy regulace po resekcích pankreatu s absencí glukagonové odpovědi. Časné signály při hypoglykémii, jakými jsou pocit hladu, opocení, třes rukou, zvýšená nervozita a nevýkonnost, nutí diabetika se rychle najíst. Jak bylo v tabulce 5 taky uvedeno, v klinické praxi je nejvíce rozšířena klasifikace hypoglykémie podle přítomnosti a závažnosti symptomů, která ale ne vždy koreluje s hladinami glykémií. DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4
Rozlišujeme: a) bezpříznakové hypoglykémie, kdy je hladina nejčastěji nad 3,8 mmol/l, b) s mírnými příznaky, lehké, které nemocný řeší samostatně jídlem nebo cukrem a kdy hladina glykémie neklesá pod 3,0 mmol/l, c) závažné, těžké, které jsou buď s, nebo bez nutnosti pomoci druhé osoby a glykémie je většinou pod 3 mmol/l, d) hypoglykemické kóma, kdy je nutná odborná pomoc a při prodlevě vždy hrozí vznik komplikací. V praxi, kromě již popsaných bezpříznakových hypoglykémií vlivem snížení glykemického prahu, vidíme i opačný stav u dlouhodobě neuspokojivě kompenzovaného diabetu, kdy při prudkému poklesu glykémie má pacient hypoglykemické symptomy, a přitom hladina glukózy v séru je nad 3,6, často v rozmezí 5–7 mmol/l. I zde je příčinou porucha regulace s chyběním odpovědi sekrece glukagonu a adrenalinu. I tato situace může být pro pacienta nebezpečná a podobně jako u bezpříznakové hypoglykémie může být pacient velmi negativně ovlivněn, pokud jde o jeho ztotožnění se s léčebným postupem. Obecné příčiny nerovnováhy v regulaci úzkého fyziologického rozmezí hladiny krevního cukru 3,6–5,6 mmol/l, s následkem hypoglykémie, jsou tyto: a) nadměrná spotřeba glukózy nebo její nadměrný transport do buněk, b) nedostatečná produkce glukózy. Glukóza je jako základní a nenahraditelný energetický zdroj mnoha buněk metabolizována bez kyslíku glykolýzou na pyruvát (laktát) se ziskem 2 ATP a s kyslíkem, v Krebsově cyklu, na CO2, vodu a 38 ATP. a) Nadměrná spotřeba glukózy při fyzické zátěži je přirozená situace a riziko nerovnováhy se vznikem hypoglykémie narůstá. A právě diabetici, nejvíce pak ti, kteří jsou léčeni hypoglykemizující terapií inzulínem nebo sekretagogy, mohou mít zejména při zvýšené fyzické zátěži,
193
diabetologie která není vyrovnána adekvátním příjmem sacharidů, hypoglykémii. Jinou, již nefyziologickou, situací s rizikem vzniku hypoglykémie je vyšší transport glukózy do buněk vlivem nadprodukce endogenního nebo exogenního inzulínu. V prvním případě může jít o hyperinzulinémii při metabolickém syndromu nebo nadprodukci při inzulinomu (nesidiomu), v druhém případě jde o použití inzulínu v terapii diabetu či o aplikaci inzulínu u nediabetiků s cílem sebepoškození, stav se nazývá hypoglykemia facticia. b) Nedostatečnou produkci glukózy ze zásob vidíme jednak při poruchách glukoneogeneze, tedy tvorby glukózy „de novo“, a pak při absenci zdrojů v podobě svalového a jaterního glykogenu a nebo při poruše jejich využití. Porucha glukoneogeneze se objevuje především při jaterní a ledvinné nedostatečnosti a dále při malnutrici s chyběním svalové a tukové hmoty. V důsledku jejich deficitu chybí ze svalů mobilizovaný pyruvát, laktát a glukoplastické aminokyseliny (alanin, kys.glutamová, histidin, prolin, arginin, valin, leucin, izoleucin a threinin) a z betaoxidace tuků získaný glycerol. Obdobné poruchy provází i situace se stresovou reakcí, jako jsou například sepse, stav po těžké operaci a polytrauma. Porucha využití zdrojů pro glukoneogenezi může být při zablokování glykolýzy alkoholem nebo některými farmaky. Blokáda glykolýzy alkoholem s následkem hypoglykémie může být vysoce riziková, protože stav opilosti zakrývá projevy hypoglykémie. V běžné klinické praxi jsou nejčastější příčiny hypoglykémie tyto: • nedostatečný příjem glukózy při dietních chybách. Jde o špatné složení, nízký příjem, vynechání stravy nebo dlouhé časové pauzy mezi jednotlivými jídly. Problém se týká jak mladých diabetiků, tak i věkově starších a nastalá nerovnováha mezi příjmem glukózy stravou, jeho výdejem při fyzické aktivitě a případně neadekvátní dávkou hypoglykemizujících léků, ústí v hypoglykémii; • porucha absorpce v trávicí trubici a nízký příjem glukózy v důsledku akutních nebo chronických gastrointestinálních obtíží a malasimilace u stavů po resekcích nebo při poruchách pasáže vlivem vegetativní neuropatie, jsou další příčiny; • nerovnováha hormonální zajišťující udržování úzkého rozmezí normoglykémie. Jde například o stavy hypokortikalizmu, absence sekrece glukagonu nebo snížené funkce štítné žlázy; • farmakoterapie zejména neselektivními beta-blokátory, ACE-inhibitory a chinolinovými antibiotiky. Jejich hypoglykemizující vliv se zvyšuje při poruše jejich degradace a eliminace, což je při jaterním a renálním selhání a nebo při další lékové terapii využívající stejné mechanizmy odbourávání, například přes cytochromy. Jinou příčinou hypoglykémie je terapie léky, které potencují účinek perorálních antidiabetik. Do této široce užívané skupiny léčiv patří kyselina acetylsalicylová, nesteroidní antirevmatika, alopurinol, sulfonamidy, fibráty, inhibitory monoaminooxidázy, warfarin a trimetoprim. V praxi vidíme velmi často kombinaci z výše uvedených příčin, což pak umocňuje rychlost nástupu, dobu trvání a tíži hypoglykemických epizod.
194
Tab. 6: Pøehled antidiabetických farmak dle hypoglykemizujícího efektu vysoké riziko hypoglykémie:
nízké riziko hypoglykémie:
inzulín
metformin
sulfonylureová sekretagoga
inhibitory glucosidasy (glucobay)
nesulfonylureová sekretagoga - glinidy
thiazolidindiony (pioglitazon) GLP-1 mimetika DPP4-inhibitory glifloziny
Následující samostatná část bude věnována hypoglykemizujícímu efektu terapie antidiabetickými léky.
HYPOGLYKÉMIE
A TERAPIE ANTIDIABETIKY
Hlavním cílem terapie antidiabetickými léky je snížení hladiny glukózy v krvi. Fyziologicky inzulín zajišťuje metabolizaci glukózy ve tkáních. U diabetiků 2. typu jde o vlastní endogenní inzulín aktivovaný perorálními antidiabetiky, včetně nových, s inkretinovým účinkem, u diabetiků 1. typu, případně všech inzulin-dependentních (DM po pankreatektomii nebo 2. typu s vyčerpáním endogenní sekrece), pak jde o vliv inzulínu dodaného aplikací (exogenní). Z toho vyplývá, že kromě jiných, již v předchozím textu jmenovaných faktorů, je prevencí vzniku hypoglykémie volba léčby, její kontrola a vyhodnocení efektu. Inzulín má ve spektru léčby diabetu nejsilnější hypoglykemizující účinek, z ostatních antidiabetik ho mají pouze sekretagoga, avšak několikanásobně menší. Některé práce z posledních let (ACCORD, VADT) ukázaly, že zlepšení kompenzace diabetu intenzifikací léčby, která nerespektovala věk a zdravotní stav pacienta, byla spojena s nárůstem hypoglykémií. Naproti tomu jiné, například ADVANCE, kde byla léčba DM 2.typu individualizovaná, byl výskyt hypoglykémií mnohem menší. Riziko vyššího výskytu hypoglykémii dokazují i analýzy rozsáhlé a letité studie UKPDS, ve které se vyskytovaly třikrát až čtyřikrát častěji u diabetiků léčených inzulínem v porovnání s perorálními antidiabetiky. Intenzifikovaná léčba inzulínem přináší na jedné straně lepší kompenzaci, na druhé vyšší výskyt hypoglykémií, včetně těch těžkých (hladina glukózy pod 3 mmol/l). Jejich incidence je třikrát častější při léčbě více denními dávkami proti konvenční terapii inzulínem. Toto schizma, kdy je profit dobré kompenzace eliminován vyšším výskytem hypoglykemických příhod, komplikuje moderní léčbu diabetu. V tabulce 6 je přehledně zobrazena antidiabetická léčba rozdělena podle jejich hypoglykemizujícího rizika. Inzulín má největší hypoglykemizující účinek ze všech v diabetologii používaných léků. Způsob jeho podávání podkožní injekcí, kdy se vstřebává rovnou do velkého oběhu a následuje periferní hyperinzulinémie, je nefyziologický proces, který riziko poklesu glykémie potencuje. U všech inzulín-dependentních diabetiků se na rozvoji hypoglykémie účastní také regulační změny, zejména pak autonomní selhání podmíněné hypoglykémií, o kterém byla podrobná informace v kapitole Regulace glykémie. Hypoglykémie vzniká při DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4
diabetologie léčbě inzulínem v kteroukoliv denní dobu, nalačno i po jídle, vyšší výskyt vidíme u inzulínů „s vrcholem“ právě v době jejich maximálního účinku. Hlavním důvodem poklesu glykémie pod normu bývá vyšší dávka inzulínu, případně v kombinaci s malým nebo nulovým příjmem stravy, či s vyšším výdejem energie. Riziko výskytu hypoglykémie potencuje i nesprávná strategie dávkování inzulínu. Zvyšování dávky, s cílem dosažení normální glykémie, může být spojeno s vyšším výskytem hypoglykémie právě i mechanizmem autonomního selhání, kdy se sníží práh vnímání a vymizí typické, zejména adrenergní projevy. Riziko je pak zejména v nočních hodinách, kdy následný ranní vzestup glykémie po nepoznané hypoglykémii může být mylně vyhodnocen jako obraz „dawn regulace“ a dávka inzulínu navýšena, čímž se celý kruh uzavírá. Praktickým a jednoduchým ukazatelem přiměřenosti dávky inzulínu je vývoj tělesné hmotnosti pacienta, která se zvyšuje právě v případě, že je dávka neadekvátní. Bezpečná je dávka 0,8 j/kg/den, hranicí ale 60 j/den. Výjimkou jsou stavy s vyšší potřebou inzulínu, jakými jsou infekce, operace či jiná stresová zátěž. Nová bazální analoga inzulínu (detemir a glargine) snížila výskyt hypoglykémie v porovnání s NPH inzulíny o 25% v denní době a o 40 % v noci, a to při srovnatelné kompenzaci obou skupin (dle HBA1c). Důvodem, kromě jiných, je jejich rovnoměrný a předvídatelný účinek a fakt, že nemají vrchol maxima. Naproti tomu účinkem krátká analoga snižují proti humánním inzulínům výskyt hypoglykémie nejvíce u diabetiků, kteří nemají příjem malých jídel (svačiny), která jsou nejčastěji v době vrcholu, tedy maxima účinku humánních inzulínů. Indikace krátkých analog by tedy měla respektovat nejen jejich hlavní efekt při snížení hyperglykémie po jídle, ale i možnou prevenci hypoglykémie u diabetiků, kteří nesvačí. Poslední roky je větší pozornost věnována výskytu hypoglykémií i u diabetiků 2. typu léčených inzulínem nebo jeho kombinací s PAD. Podnětem byla nepříznivá data o výskytu a zejména dopadech hypoglykémií, a to nejen ve studiích ACCORD,VADT a UKPDS. To bylo hlavním důvodem přehodnocení systému léčby zohledňující individuální stav často starších a více nemocných diabetiků 2. typu. Právě analýzy z UKPDS ukázaly, že výskyt a následky hypoglykémie se liší dle použitého inzulínového režimu a délky trvání nemoci. Například u nově zjištěných diabetiků 2. typu léčených inzulínem, byl v prvním roce výskyt hypoglykémie u 33 %, v desátém roce již u 43 % z nich. Těžké hypoglykémie se ve stejné analýze vyskytovaly v prvním roce u 1,2 % a v desátém u 2,2 % diabetiků. Závěrem lze shrnout, že léčba inzulínem by měla být promyšlená, opírající se o výsledky glykémií, vývoj klinického stavu a dle těchto dat upravována. Perorální antidiabetika: jak ukazuje tab. 6, mají z této početné skupiny hypoglykemizující efekt především sekretagoga, která snižují hladinu glukózy v séru mechanizmem zvýšení sekrece inzulínu. Riziko hypoglykémie je dané tím, že účinkují bez ohledu na aktuální výši hladiny glukózy v krvi. To se stává v případech: 1) vysoké dávky sekretagoga, 2) nedostatečné eliminace léku z důvodů ledvinné nedostatečnosti, 3) užití léku a malém nebo nulovém příjmu jídla a 4) větší fyzické aktivity. Jednotlivá, aktuálně na trhu dostupná, sekretagoga se liší svou farmakokinetikou (délkou DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4
účinku, mechanizmem eliminace) a svými podpůrnými orgánovými efekty. Skupina se dělí na původní sulfonylureová (dále SU) a novější glinidová sekreatagoga. Z analýzy dat UKPDS je známo, že roční výskyt jakékoliv hlášené hypoglykémie pacienty byl při léčbě biguanidy 2,2 %, při léčbě SU-sekretagogy 3,3 % a při inzulinoterapii 11 %. Společná kombinace těchto léků ale potencovala výskyt až na 60 %! I dnešní třetí generace SU derivátů je riziková stran výskytu hypoglykémie, mimo jiné je to způsobeno jejich více než 24hodinovým účinkem a dále i faktem, že jsou léčeni věkově starší pacienti, kteří mají mnohdy snížené ledvinné funkce, což vede ke kumulaci léku. Pokud se k tomu přidá nepravidelnost příjmu stravy vlivem anorexie, časté u gerontologických pacientů, a jde-li o diabetiky s dalšími, zejména kardiovaskulárními chorobami, riziko výskytu hypoglykémie a jejich komplikací se významně potencuje. Dlouhý účinek nejčastěji používaných SU sekretagog glimepiridu a gliklazidu je důvodem, v případě proběhlé hypoglykémie, k přijetí do nemocnice k observaci z důvodů její možné recidivy, která může trvat až 72 hodin. Další příčinou vyššího rizika hypoglykémie při léčbě SU deriváty je souběžná terapie léky, které je vytěsňují z vazby na transportní proteiny, a tím zvyšují jejich sérovou dostupnost. Jde například o antikoagulancia, která jsou dnes v léčbě z preventivních důvodů více rozšířená. Také terapie glinidy (v ČR repaglinid) může vést k hypoglykémii, která se ale vyskytuje méně často, než u SU derivátů (1,3% vs. 3,3%). Jejich výhodou proti sulfonylureovým derivátům je, že epizody hypoglykémie nebývají, díky kratšímu poločasu účinku a rychlejší eliminaci, vleklé. Naproti sekretagogům stojí skupina ostatních antidiabetik, u kterých je při monoterapii výskyt hypoglykémie velmi nízký. Metformin vede k hypoglykémii vzácně, například ve studii ADOPT to bylo během pěti let sledování do 10 % případů a podobné výsledky platily pro thiazolidindiony. Těžké hypoglykémie pak nebyly prakticky zaznamenány (pod 0,1 %). Výskyt se ale zvyšuje v kombinaci nejen s dalšími antidiabetiky, ale například, v případě metforminu, i s ACE-inhibitory. Léčba oběma senzitizéry, tedy metforminem a glitazonem, v kombinaci se sekretagogy, zvyšuje výskyt hypoglykémie, než jsou-li sekreatoga v monoterapii, což ukázala studie PROactive. Přínosem pro záchyt výskytu hypoglykémií, především nočních a asymptomatických, u diabetiků 2. typu, je v posledních letech použití monitorování glykémií. Porovnání hlášených případů hypoglykémií samotnými pacienty a jejich skutečný výskyt dle kontinuálního měření, ukázal v jedné z těchto prací, že těžkých bylo 2× více, než analyzovali pacienti měřením na glukometru. Ve skupině léčené SU deriváty bylo dokonce zaznamenáno 14 % případů výskytu glykémie pod 2,2 mmol/l v trvání více než 20 minut. Tyto výsledky z posledních let ukazují negativní dopady výskytu hypoglykémie při léčbě diabetu 2. typu a byly důvodem k jejímu přehodnocení. Inkretiny, léky, které ovlivňují entero-inzulární (inkretinovou) osu regulace glykémie. Nejdůležitější inkretiny GLP-1 (glucagon-like peptide-1) a GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide) jsou hormony produkované endokrinními buňkami střeva po příjmu potravy a v závislosti na hladině glukózy v séru ovlivňují produkci inzulínu a mimo to mají další významné účinky. Jejich efekt trvá jen několik minut a pak jsou degradovány enzymem DPP-4
195
diabetologie (dipeptidylpeptidasa 4). Principem léčby je zvýšení aktivity GLP-1, která je u diabetiků 2. typu snížená Jsou dvě farmakologické možnosti jak aktivitu GLP-1 upravit. Jedna je stimulace receptorů látkami, které jsou podobné GLP-1, jež se na ně váže a efekt zvýšení sekrece inzulínu zprostředkovává. Toto jsou inkretinová mimetika = agonisté GLP-1 receptorů. Druhá možnost je prodloužení doby účinku GLP-1, což lze zajistit blokádou enzymu DPP-4, který ho fyziologicky do několika minut deaktivuje. Léky obou skupin jsou dnes v praxi používané. Hlavní profit z léčby inkretiny je, že mají minimální riziko hypoglykémií v porovnání s inzulínem a sekretagogy. V případě kombinované léčby s metforminem se tento efekt potencuje a naopak, léčba spolu se sekretagogy riziko hypoglykémií zvyšuje. Souhrnem lze říci, že tato skupina léčiv přináší do farmakoterapie diabetu 2. typu zcela nový kvalitativní rozměr, protože regulují glykémií až při hladině nad 5 mmol/l a jejich efekt na stimulaci sekrece inzulínu a na inhibici sekrece glukagonu mizí, pokud se glykémii vrátí do normy. To je zásadní odlišnost proti jiným skupinám antidiabetických léků, především sekretagogům, a představuje prevenci hypoglykémie. Mimoto mají další účinky, podporují redukci tělesné hmotnosti, snížení krevního tlaku a zpomalují pokles endogenní sekrece inzulínu. Jde tedy o velmi nadějné antidiabetické léky s komplexním účinkem. Bude-li tomu tak beze zbytku, ale ukáže praxe. V popředí zájmu je totiž i sledování jejich bezpečnosti, jednak rizika vyšší incidence akutní pankreatitidy, jak vyplývá z hlášení pacientů, a dále i možného vlivu na rozvoj nádorových onemocnění. HYPOGLYKÉMIE
V KLINICKÉ PRAXI
Hypoglykémie provází a komplikuje léčbu diabetu. Její incidenci ovlivňuje věk diabetika, doba trvání diabetu, jeho somatotyp, přesněji fyzická zdatnost daná objemem svalové hmoty, dodržování dietního režimu, přítomnost a pokročilost orgánových komplikací, která spolu s frekvencí výskytu hypoglykémií ovlivňuje obranné neuro-endokrinní mechanizmy, jistě i léčbu, a to nejen diabetu. Průběh a projevy glykémie může především u starších pacientů zakrývat například probíhající infekční onemocnění, pooperační stav či změny v režimu stravování nebo pohybové aktivity. Věk nemocného ovlivňuje jednak symptomatologii spojenou s rozvojem hypoglykémie, ale i sdělení informace o vnímaných projevech, což je zásadní problém u dětské populace a může být i u věkově starších pacientů. V obou případech to nese riziko možných závažných následků. U věkově starších jsou rizikové především kardiovaskulární komplikace, v krajním případě končící náhlou smrtí z důvodů maligní arytmie, či vlivem asfyxie po aspiraci v bezvědomí. Komplikací může být fakt, že u této skupiny starších diabetiků vidíme mnohem častěji atypické symptomy hypoglykémie, jako jsou zhoršení rozpoznávacích schopností, závratě, pocity mdloby, náhlé změny chování, psychická nestálost, zvýšená spavost během dne a zhoršené soustředění. Diagnóza pak může být mylná, stav je uzavřen jako dekompenzace mozkové aterosklerózy v seniu, případně vertebrobazilární insuficience a vyskytneli se porucha vědomí i jako apoplektická příhoda, či kardiální synkopa. Správnou diagnostickou rozvahu ztěžuje i skutečnost, že jde často o pacienty s pokročilou povšechnou
196
aterosklerózou, u kterých má zhoršení této nemoci obdobné projevy jako hypoglykémie. To vše může být příčinou prodlevy zahájení léčby hypoglykémie, což zvyšuje riziko následků. Proto platí, že u gerontologických pacientů je v případě výskytu poruchy vědomí nutné na možnou hypoglykémii myslet a kromě jiných úvah a rychlých vyšetření změřit vždy glykémii. U diabetiků 1. typu je výskyt hypoglykémií nejčastější a její incidenci u věkově mladších pacientů, kromě neadekvátní dávky inzulínu, zvyšují nadměrná fyzická aktivita, vynechání stravy a případná konzumace alkoholu. Dalším a neméně závažným důsledkem hypoglykémie je ovlivnění compliance = participace diabetika na komplexní léčbě. Poruchy vědomí, křečové stavy, synkopy, pomočení, pokálení nebo úrazy mohou z důvodu obav jejich recidivy vést diabetiky k dojídání se, k omezení pohybové aktivity, ke změně nebo vysazení léčby a může být i důvodem nedůvěry pacienta a nekomunikace s ošetřujícím personálem. Prevencí vzniku takových komplikací je edukace a její opakování na téma vzniku, projevů a následků hypoglykémie. Pacient má být veden k self-monitoringu, ke schopnosti upravovat nejen léčbu, ale i pružně reagovat v dietním a pohybovém režimu a v případech nemoci či jiných komplikací. Důvěru podporuje existence komunikačního uzlu, který může pacient v případě nesnází kdykoliv využít. Na druhé straně nese díl zodpovědnosti za prevenci hypoglykémií u svého pacienta i lékař. Základem jeho úspěchu je oboustranná důvěra a znalost pacientovy anamnézy, včetně denního režimu (pracovní doba, stravovací a pohybové návyky apod.), a jistě i přehledu hodnot glykémií. Lékař může snížit riziko hypoglykémií vhodně vybranou léčbou a ordinací jejího dávkování, a to jak v případě inzulínové terapie, tak léčby perorálními antidiabetiky. Nenahraditelnou součástí týmu je edukační sestra, nutriční terapeut a s výhodou i psycholog.
ZÁVĚR Jedním z předpokladů prevence rozvoje orgánových komplikací diabetu je uspokojivá metabolická kompenzace. Není to jediný faktor, neméně důležité jsou i další, jako je optimální tělesná hmotnost, přiměřená fyzická aktivita, nekouření a zdravý styl dietního stravování. Dosažení těsného intervalu glykémie jako předpokladu dobré kompenzace je u diabetiků obtížné. Hranice normální a nízké glykémie je velmi úzká, díky čemuž se prakticky nedá poklesům a epizodám hypoglykémií zabránit. Důvody jsou nejčastěji kombinované, tři z nich, léčba, příjem stravy a pohybová aktivita, jsou ale ty nejčastější. V praxi je občasný výskyt hypoglykémií při dosažení dobré kompenzace diabetu, „nutnou daní“ prevence rozvoje cévních komplikací. Pohled pacientů na hypoglykémie bývá jiný, většina z nich, kteří hypoglykémii měli, by raději volila horší kompenzaci diabetu než její opakování. Tento viditelný rozpor vnímání hypoglykémie lékaři na jedné straně a jejich diabetickými pacienty na straně druhé může být bariérou akceptování léčby a komplikací ve spolupráci, která je nutnou podmínkou dosažení jejich cílů. Základní prevencí hypoglykémií a jejich následků je tedy dobře poučený a motivovaný diabetický pacient, který DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4
diabetologie monitoruje své glykémie a je efektivně a zároveň bezpečně léčen. Mezi nové léky v diabetologii patří analogové inzulíny a inkretiny, které představují významný pokrok v léčbě i tím, že minimalizují vznik hypoglykémií. Závěrem lze shrnout, že podmínkou dosažení cílů léčby diabetiků je individuální přístup, který respektuje věk, dobu trvání diabetu, životní styl a jejich celkový zdravotní stav.
LITERATURA 1. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59. 2. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:254559. 3. Alvarez Guisasola F, et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(Suppl.1):25-32. 4. American Diabetes Association (ADA). Workgroup on Hypoglycaemia Defining and Reporting Hypoglycaemia in Diabetes. Diabetes Care, 2005, 28, p. 1245-1249. 5. Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC, et al. Effect of intensive insulin therapy on glycemic thresholds for counterregulatory hormone release. Diabetes 1988; 37: 901-907. 6. Amiel SA, et al. Diabetic Med. 2008;25:245-54. 7. Berman JD, Cook DM, Buchman M, et al. Diminished adrenocorticotropin response to insulin-induced hypoglycemia in nondepressed, actively drinking male alcoholics. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 712-717. 8. Ben-Ami H, Nagachandran P, Mendelson A, et al. Drug-induced hypoglycemic coma in 102 diabetic patients. Arch Int Med, 1999, 159, p. 281-284. 9. Cryer PE. Iatrogenic hypoglycemia as a cause of hypoglycemiaassociated autonomic failure in IDDM. A vicious cycle. Diabetes 1992; 41: 255-260. 10. Cryer, PE. Hypoglycaemia: The limiting factor in the glycaemic management of type I and type II diabetes. Diabetologia, 2003, 45, p. 937-948. 11. Davis SN, Shavers C, Mosqueda-Garcia R, et al. Effects of differing antecedent hypoglycemia on subsequent counterregulation in normal humans. Diabetes 1997; 46:1328-1335. 12. DeSouza C, et al. Association of hypoglycemia and cardiac ischemia. Diabetes Care, 2003, 26, p. 1485-1489. 13. Diabetes Control and Complication Trial Research Group. Epidemiology of severe hypoglyce mia in the Diabetes Control and Complications Trial. Am J Med 1991; 90: 450-459. 14. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26, p. 2929-2940. 15. Duckworth W, on behalf of the VADT Investigators et al (2009) Glucose Control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 360:129-139. 16.Fanelli CG, et al. Rate of fall of blood glucose and physiological response of counterregulatory hormones, clinical symptoms and cognitive function to hypoglycaemia in type 1 diabetes mellitus in the postprandial state. Diabetologia, 2003, 46, p. 53-64. 17. Flykanaka-Gantenbein C. Hypoglycemia in childhood: longterm effects. Pediatr Endocrinol Rev. 2004; S3: 530-536. 18. Fonseca V, Bell DS, Berger S, et al. A comparison of bedtime insulin glargin with bedtime neutral protamin hagedorn insulin in patients with type 2 diabetes: subgroup analysis of patients taking once-daily insulin in a multicenter, randomized, parallel group study. Am J Med Sci 2004; 328: 274-280.
DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4
19. Glaser B, Leibowitz G. Hypoglycemia. In: Joslin’s Diabetes mellitus. Eds.: Kahn CR, et al. Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia 2005; 1147-1175. 20. Henderson JN, Allen KV, Deary IJ, et al. Hypoglycaemia in insulin treated Type 2 Diabetes: frequency, symptoms and impaired awareness. Diabet Med, 2003, 20, p. 1176-1180. 21. Hepburn DA, Deary IJ, Frier BM, et al. Symptoms of acute insulin-induced hypoglycemia in humans with and without IDDM: factor-analysis approach. Diabetes Care 1991; 14: 949-957. 22. Hermansen K, Davies M, Derezinski T, et al. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006, 29, p. 1269-1274. 23. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, for ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med, 2006, 355, p. 2427-2443. 24. Lecomte P. Diabetes Metab, 2005;31:5S105-5S111 25. Maran A, Lomas J, MacDonald IA, et al. Lack of preservation of higher brain function during hypoglycaemia in patients with intensively treated insulin dependent diabetes mellitus. Diabetologia, 1995, 38, p. 1412–1418. 26. Marret E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:1138–44. 27. McAulay V, et al. Diabet Med. 2001;18:690-705. 28. Meneilly GS, Cheung E, Tuokko H. Counterregulatory hormone responses to hypoglycemia in the elderly patient with diabetes. Diabetes 1994; 43: 403-410. 29. Miller D, et al. Arch Intern Med. 2001;161:1653-9. 30. Nathan DM, et al. Diabetologia. 2009;52:17-306. 31. Nattrans M, Lauritzen T. Review of prandial glucose regulation with repaglinide: A solution to the problem of hypoglycemia in the treatment of type 2 diabetes? Int J Obesity, 2000, 24, (Suppl. 3) p. S21-S31. 32. Pelikanová T, Bartoš V. Praktická diabetologie, 5.vyd., 2011, 348-361 33. Pickup JC, Williams C. (Eds). Textbook of diabetes. 3rd ed., Blackwell Science Ltd., 2003. 34. Pinto DS for CLARITY-TIMI 28 Investigators et al (2008) Association of blood glucose with angiographic and clinical outcomes among patients with ST segment elevation myocardial infarct . Am J Cardiol 101:303-307. 35. Philis-Tsimikas A, Charpentier G, Clauson P, et al. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes. Clin Ther, 2006, 28, p. 1569-1581. 36. Riddle M, Rosenstock J, Gerich L. Insulin Glargine 4002 Study Investigators: The Treatto-Target Trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 2003,26, p. 3080-3086. 37. Sawicki PT, Kiwitt S, Bender R, Berger M. The value of QT interval dispersion for identification of total mortality risk in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Intern Med 1998; 243: 49-56. 38. Segal SA, Paramore DS, Cryer PE. Hypoglycemia associated autonomic failure in advanced type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002, 51, p. 724-733. 39. Service FJ. Classification of hypoglycemic disorders. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28: 501-507. 40. Shorr RI, et al. Incidence and risk factors for serious hypoglycaemia in older persons using insulin or sulphonylureas. Arch Intern Med, 1997, 157, p. 1681-1686.
197
diabetologie 41. Skyller JS, Berrgenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials. J Am Coll Cardiol, 2009, 53, p. 298–304. 42. Spallino L, Stirling HF, O’Regan M, et al. Transient hypoglycemic hemiparesis in children with IDDM. Diabetes Care 1998; 21: 1567-1568. 43. Škrha J. Hypoglykemický syndrom. 1. vydání. Praha, Grada 2001. 44. Škrha J. Inzulinová analoga. Remedia 2006; 16: 164-169. 45. Šmahelová A. Hypoglykémie jako komplikace léčby diabetu 2. typu. In Perušičová J (Ed.), Trendy soudobé diabetologie. Praha: Galén, 2003, svazek 8, s. 59-91. 46. Šumník Z, Vavřinec J, Koloušková S, Cinek O, Šitová R, Šnajderová M. Kontinuální monitorování glykémie a možnosti jeho využití v pediatrii. Čes.-slov. Pediat. 2002; 1: 3-7. 47. Tattersall RB, Gill GV. Unexplained deaths of Type 1 diabetic patients. Diabetic Med 8; 1991: 49-58. 48. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC et al(2008) Efects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. New Engl J Med 358:2545-2559.
198
49. UK Prospective Diabetes Study Group. UK Prospective Study 16: overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995; 44: 1249-1258. 50. UKPDS 33. Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet, 1998, 352, p. 837–853. 51. UK Hypoglycaemia Study Group. Examining hypoglycaemic risk in diabetes: Effect of treatment and type of diabetes. Diabetologia, 2007, 50, p. 1140-1147. 52. Veneman T, Mitrakou A, Mokaň M, et al. Induction of hypoglycemia unawareness by asymptomatic nocturnal hypoglycemia. Diabetes 1993; 42: 1233-1237.
MUDr. Svatopluk Solař Univerzita Karlova Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Střešovice U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6 e-mail:
[email protected]
DMEV • ROČNÍK 14 • 2011 • ČÍSLO 4
