HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV) ÉS AIDS

HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV) ÉS AIDS

Dr. Mohamed Mahdi MD. MPH. Department of Infectology and Pediatric Immunology University of Debrecen

2010

Történelmi tények a HIV-ről  1981: Első megjelenés San Francisco-ban és New Yorkban homosexuális férfiak körében  A betegek opportunista fertőzéssel, Pneumocystis pneumonia, és Kaposisarcomával jelentkeztek

 1983: A vírus felfedezése

A vírus jellemzői  A HIV egy retrovírus a Retroviridae család, Lentivirus faj tagja  Sejtmembránnal rendelkező, két egyszálú RNS-tartalmazó vírus  Két ismert HIV típus létezik, és többféle alcsoport is létezik

A HIV eredete

A HIV felépítése Gének

Funkció

gag

A P24-et, a vírus capsidját; a P6-ot ésP7et, a nucleocapsid proteineket; és a P17et a matrix proteint kódolja A virális enzimeket kódolja (reverse transcriptase, integrase and protease)

pol env

tat, rev, nef, vif, vpr, vpu tev

A gp120 and gp41 precursorát kódolja, ami lehetővé teszi, hogy a vírus a targetsejtekhez kapcsolódjon, és egyesüljön A felsorolt gének ugyanazon nevű proteineket kódolnak A tat, env, ésrev gének fúziója,és a Tat tulajdonságait kialakító proteineket kódolja

A HIV szerkezete Protienek Gag

Funkció encoded by the gag gene, and provide structural elements of the virus

p24 P6,7,17

Reverse transcriptase

makes up the viral capsid p6 and p7 provide the nucleocapsid. p17 provides a protective matrix An enzyme transcribes the viral into double-stranded DNA

Integrase

A reverse transcriptase által létrehozott DNS-t építi be a fogadószervezet genomjába

Protease gp120

Olyan enzím ami a preteineket részekre vágja a CD4 receptorhoz kötődik

gp41

Segíti a sejthez történő fúziót

Transactivátorok Tat "Trans-Activator of Transcription" Rev "Regulator of Virion"

helps HIV reproduce by compensating for a defect in its genome, allowing transcription of the HIV DNA allows fragments of HIV mRNA to be exported from the nucleus to the cytoplasm and provides time-dependent regulation of replication

Vpr "Viral Protein R"

A fertőzött sejtekben a sejtek apoptózisát indukálja

Nef Negative Regulatory Factor"

A CD4 downregulációjáért felelős

Vif "Viral infectivity factor" Vpu "Viral Protein U"

inhibits the cellular protein, APOBEC3G, from entering the virion during budding from a host cell enhancing virion release from the cell

Patofiziólógia  A fertőzés a testfolyadékok útján történik:  Szexuális kontaktus  Bizonyos szexuális szokások (fellatio/cunnilingus) kisebb kockázattal járnak, de nem biztonságosak

 Fertőzött injekciós tűk  Szülés (25 -35%)

 Szoptatás (akár 75%)  Orvosi beavatkozások (műtétek)

Patofiziológia  A fertőzés a virionok célsejtekhez kötődésével kezdődik  A gp120 és gp41 a CD4 + sejtekhez (T lymphocyta, monocyta, macrophagok és dendrit sejtek) kötődik

Patofiziólógia 

HIV replikáció miatt direkt cytolitikus hatás



Sejt-mediált immun

cytotoxicitás 

Thymus károsodás, amely a lymphocyta termelést károsítja

Patofiziológia  A CD4+ lymphocyták csökkent fél-életideje (2 nap)  A CD4+ lymphocyta szám csökkenése (normálisan >750/ microl)

 Károsodott cellularis és kisebb mértékben humorális immunitás (B sejt hyperplasia, lymphadenopathia..etc).

Klinikai megjelenés  Az akut retrovírus syndroma 1

és 4 héttel a fertőzést követően jelentkezik, és 3-14 napig tart  Nem specifikus tünetek (láz, étvágytalanság, rhinorrhoea, kiütések, arthralgia, lymphadenopathia)  Lappangási időszak (1-20 év)

Acquired Immunodeficiency syndrome (AIDS)  CD4+ helper T sejtek száma hirtelen csökken (< 200/μL)  A normál CD4/CD8 T-sejtek aránya megfordul  A B sejtek antitest termelésének dysregulátioja  Bizonyos antigénekre adott immunválasz csökken  Az opportunista és ártalmatlan kórokozók súlyos fertőzéseket

okoznak

 Mivel a celluláris immunválasz károsodik

elsősorban non-bakteriális fertőzések alakulnak ki (gomba, vírus)

AIDS  Akkor tekintjük a beteget AIDS betegnek, amikor az immunrendszer károsodása annyira kifejezett, hogy szignifikáns opportunista fertőzések alakulnak ki  CD4 T-sejtek száma kevesebb, mint 200/Μl  Az AIDS defining illness megjelenése

AIDS

AIDS

AIDS  Kaposi’s sarcoma (Human herpesvirus 8)

Diagnózis  HIV antitest teszt:  A HIV ellen termel antitestek kimutatása szenzitív és specifikus, kivéve a

fertőzést követő 6 hetet.  Az ELISA szenzitív a HIV ellen termelt antitestek kimutatására, de néha fals-positív eredményt kaphatunk. Emiatt a positíve ELISA ereményeket egy pontosabb módszerrel kell alátámasztani, ilyen a Western blot

 Nukleinsavak amplifikációs meghatározása a HIV RNS

szintjét mutatja ki (viral load).  CD4 szám:  FVS szám  Lymphocyták %-os aránya  A CD4+ lymphocyták %-os aránya

Kezelés

Retrovírus elleni kezelés • Highly active antiretroviral therapy (HAART) Az opportunista fertőzések profilaxisa

• Antibacterials/Antifungals

Kezelés  A terápia többféle gyógyszer kombinációjából áll:  Két nucleozid-analóg reverse-transcriptáz inhibitort

kombinálhatunk vagy egy proteáz inhibitorral, vagy egy nemnucleozid–analóg reverse-transcriptáz inhibitorral

 Kombinációs terápia

nagyobb toxicitás :

 anemia, pancreatitis, hepatitis, , glucose intolerancia, osteopenia és osteoporosis

Kezelés Reverse transcriptáz inhibitorok

• Abacavir • Zidovudine • Lamivudine

Proteáz inhibitorok

• Indinavir • Nelfinavir • Lopinavir

Korai inhibitorok és Integráz inhibitorok

• Enfuvirtide • Raltegravir

Kezelés

A végstádiumú AIDS  Annak ellenére, hogy az antiretrovírusos kezelés

drámaian növelte a várható élettartamot az AIDS-es betegeknél, mégis sok beteg állapotromlása vezet halálhoz. A halál okai lehetnek:   

HAART kezelést nem kapják meg folyamatosan, így progresszív immunszuprimáció alakul ki Kezelhetetlen opportunista fertőzések, és daganatok megjelenése Hepatitis B vagy C által okozott májelégtelenség

Rezisztencia az AIDS-el szemben?  A HIV betegek 4 típusa:  Rapid progresszorok  2-3 év alatt kialakul az AIDS betegség (10%)  Tipikus progresszorok  Az AIDS betegség kialakulásához több, mint 10 év szükséges  Hosszú távú non-progresszorok  Több, mint 15-20 év telik el az AIDS betegség kialakulásáig

 Rezisztens betegek !

Rezisztencia az AIDS-el szemben?  Kutatás a prostituáltak bevonásával  424 prostituált Kenyából  Thaiföldi prostituáltak

 Olyan egyének, akik védekezés nélküli szexuális életet éltek HIV + személyekkel  T-helper válaszmechanizmusok?

 Plazma és mucosalis IgA?

A rezisztencia mechanizmusa

Virális tényezők • A Nef gén deléciója • A Vpr gén mutációja

Fogadó szervezet jellemzői

Környezeti hatások

• Chemokin receptor 5 polymorphizmus

• Co-infekció a GB virus C • Multivitamin pótlás

Összegzés  A betegedukáció alapvetően fontos az AIDS megelőzésében  Az AIDS bizonyos mértékig kezelhető, ha a drága antiretrovirális gyógyszerek elérhetőek!  További kutatásra van szükség a rezisztencia mechanizmusának felderítésére, és a vakcináció fejlesztésére

Köszönöm a figyelmet !