huisartsen Off-label gebruik ISBN

3 • 2009

huisartsen

Off-label gebruik

ISBN 978-90-8976-029-6

9 789089 760296

missie

AccreDidact streeft ernaar kennis en inzicht bij medische beroepsbeoefenaren te verhogen en de ontwikkeling van het professioneel handelen te bevorderen door middel van onafhankelijke, geaccrediteerde nascholing.

programmaoverzicht

verschijningsfrequentie

De AccreDidact-programma’s voor huisartsen verschijnen achtmaal per jaar en vertegenwoordigen elk twee accreditatiepunten.

accreditatie

Dit programma is door de knmg geaccrediteerd voor 2 punten onder id 58551. Accreditatie geldt tot 19-05-2011.

redactie

Dr. A. (Adriaan) Kooy, hoofdredacteur Drs. A.J. (Arjan) Hoekstra Dr. F.A. (Floris) van de Laar A.C.M. (Sylvia) van de Nostrum Dr. P.J.P. (Patrick) Poels Drs. W.G.M. (Wil) Toenders

Jaargang 2008 Verschenen programma’s Cerebrovasculaire aandoeningen Astma bij volwassenen Acne vulgaris Roken, de gevolgen en hoe te stoppen Wondbehandeling Colorectaal carcinoom Sportgeneeskunde – capita selecta Otitiden

auteurs

Drs. W.G.M. (Wil) Toenders Drs. F.W. (Folkert) de Groot

uitgever

Léonie Kroos

vormgeving

Roelof Koster bno, Mildam

Jaargang 2009 Verschenen programma’s Mondziekten Hypertensie 2009 Off-label gebruik

Accreditatienummer id 16691 id 17855 id 18614 id 35982

Punten 2 punten 2 punten 2 punten 2 punten

Geaccrediteerd tot 1-04-2009 1-06-2009 1-06-2009 1-09-2010

id 36370 id 37745 id 39210 id 39830

2 punten 2 punten 2 punten 2 punten

1-10-2010 1-10-2010 11-11-2010 24-11-2010

Accreditatienummer id 42247 id 43471 id 58551

Punten 2 punten 2 punten 2 punten

Geaccrediteerd tot 20-01-2011 18-02-2011 19-05-2011

© 2009 AccreDidact, Houten Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen, of enige andere manier, zonder voorafgaande toestemming van de uitgever.

administratie van wijzigingen

Bij wijziging van de tenaamstelling en/of het adres verzoeken wij u ten behoeve van de abonnementenadministratie uw gegevens door te geven aan AccreDidact: Pelmolen 13, Postbus 545, 3990 GH Houten.

abonnementen

Een abonnement (incl. verzend- en administratiekosten) kost € 275 per jaar (prijswijzigingen voorbehouden).Het abonnement kan op elk gewenst moment ingaan voor de duur van een kalenderjaar en wordt stilzwijgend met telkens een jaar verlengd tot wederopzegging. Een abonnement wordt eenmaal per jaar bij voorfacturering voor het aankomende jaar berekend. AccreDidact legt de gegevens van abonnees vast voor uitvoering van de (abonnements)overeenkomst. De gegevens kunnen door ons worden gebruikt om u te informeren over relevante producten en diensten, tenzij u te kennen hebt gegeven hiertegen bezwaar te hebben. Beëindiging van het abonnement kan uitsluitend schriftelijk en dient uiterlijk twee maanden voor afloop van het lopende kalenderjaar te zijn ontvangen bij AccreDidact.

algemene voorwaarden

Leveringen en diensten geschieden volgens de Algemene Voorwaarden van AccreDidact, gedeponeerd bij de Kamer van Koophandel te Utrecht op 4 maart 2008 onder nummer 30232746. Een exemplaar van deze voorwaarden zal op verzoek worden toegezonden. De voorwaarden zijn te raadplegen via www.accredidact.nl.

Inhoudsopgave Inleiding 2 Focus op vormen en achtergronden van off-label gebruik

blok a a1 a2 a3 a4 blok b

Vormen van off-label gebruik 4 Achtergronden van off-label gebruik van geneesmiddelen 9 Off-label toepassingen 12 Frequentie van en motieven voor off-label prescriptie 15 Focus op off-label toepassing van geneesmiddelen in de praktijk

b1 Off-label toepassing van geneesmiddelen in de praktijk 17 b2 Aanbevolen handelwijze bij off-label prescriptie 19 b3 Off-label gebruik in de praktijk: afspraken en vergoeding 27 Actie en verantwoording Literatuur 32 Opdrachtblad ‘Invoering in de praktijk’ 34 Teamoverleg/Hagro/fto/wdh 35

bijlage

Toets voor huisartsen 2009/3, Off-label gebruik

Om stilistische redenen worden in de tekst de aanduidingen ‘hij/zij’, ‘ hem/haar’ en ‘zijn/haar’ vermeden. Waar dit van toepassing is worden met ‘hij’, ‘hem’ en ‘zijn’ beide geslachten bedoeld.

inhoud

1

Inleiding Off-label gebruik van geneesmiddelen is het gebruik van geneesmiddelen buiten de in de officiële productinformatie vermelde toepassing(en). In de officiële productinformatie geven de registratieautoriteiten aan voor welke toepassing(en) van het geneesmiddel een positieve balans tussen werkzaamheid en veiligheid is aangetoond. Voor het off-label gebruik van geneesmiddelen kunnen goede redenen bestaan. Een veelvoorkomende reden voor off-label voorschrijven is dat de fabrikant het geneesmiddel dat voor de patiënt de best denkbare behandeling vormt niet voor die toepassing heeft geregistreerd. Verantwoord off-label gebruik De off-label toepassing van geneesmiddelen staat de laatste jaren flink in de belangstelling. Er komt steeds meer aandacht voor deze problematiek en voor de verantwoordelijkheden van artsen en apothekers in het proces van verantwoord off-label gebruik. Er is veel discussie over de voor- en nadelen van off-label gebruik van geneesmiddelen. Voorschrijvers komen op voor de prescriptievrijheid. De registratieautoriteiten voelen zich soms machteloos, aangezien ze een essentiële rol spelen bij het toelaten van het geneesmiddel, maar weinig mogelijkheden hebben om het off-label gebruik te beïnvloeden. De Inspectie voor de Gezondheidszorg handhaaft de regelgeving. Zij zal in de praktijk slechts optreden als een arts zich niet aan de geldende regels heeft gehouden bij het voorschrijven van geneesmiddelen in geval van een niet-geregistreerde toepassing. Ziektekostenverzekeraars vragen zich af of zij geneesmiddelen waarover twijfel bestaat of ze naar behoren werken wel moeten vergoeden. De patiënt eist dat de voorgeschreven geneesmiddelen effectief en veilig zijn, maar verwacht tegelijkertijd ook de best mogelijke therapie. In sommige gevallen zijn er geen goede medicamenteuze alternatieven beschikbaar. Het gaat hierbij vaak om ernstige aandoeningen en meestal om patiënten die onder behandeling zijn van de specialist. Het gebruik van geneesmiddelen die niet voor de betreffende toepassing zijn geregistreerd is dan de enig mogelijke medicamenteuze therapie. Niet alle off-label gebruik is aanbevelenswaardig. Off-label gebruik kan verantwoord zijn maar ook onverantwoord. De bepalende factor hierbij is de wetenschappelijke onderbouwing voor de betreffende off-label toepassing en of er al dan niet alternatieve behandelingmogelijkheden bestaan. Off-label gebruik komt het meest voor bij bijzondere patiëntencategorieën. Zo bedraagt het percentage off-label voorschriften voor kinderen naar schatting tussen de 15 en 45 van het totale aantal voorschriften. Een Amerikaans onderzoek wees uit dat bijna één op de vier vrouwen tijdens de zwangerschap een off-label voorschrift krijgt. Een onderzoek onder ouderen wees uit dat 17% van de oudere klinische patiënten een off-label voorschrift krijgt. Dit percentage ligt buiten de kliniek waarschijnlijk nog hoger.

2

3 • 2009 off-label gebruik

blok a

blok b

Doelstellingen van dit nascholingsprogramma Focus op vormen en achtergronden van off-label gebruik van geneesmiddelen a1 U krijgt inzicht in de verschillende vormen van off-label gebruik. a2 U krijgt inzicht in de redenen waarom fabrikanten geneesmiddelen niet voor alle mogelijke toepassingen laten registreren. a3 U krijgt informatie over verschillende off-label toepassingen. a4 U krijgt inzicht in de frequentie van en motieven voor off-label prescriptie. Focus op off-label toepassing van geneesmiddelen in de praktijk Aan de hand van een aantal casussen wordt u zich bewust van uw eigen kennis en handelwijze bij off-label gebruik. b2 U bent op de hoogte van de aanbevolen handelwijze bij het off-label voorschrijven van geneesmiddelen. b3 U bent op de hoogte van de regels met betrekking tot de vergoeding en de mogelijkheden om in samenwerking met de apotheker het proces van off-label gebruik van geneesmiddelen te optimaliseren. b1

Opmerking

Dit nascholingsprogramma is in twee gedeelten, namelijk blok a en blok b, door te werken. U zult daar ongeveer tweemaal een uur voor nodig hebben. Waarschijnlijk beklijft de stof beter als u het programma in twee gedeelten doorneemt.

Nota bene

Houd bij hoe lang u met dit programma bezig bent geweest. Het is voor de eindredactie van AccreDidact en ook voor het College voor Accreditering Huisartsen (cvah) van de knmg nuttig te weten hoeveel tijd u in totaal nodig hebt gehad om het gehele programma door te werken, de opdrachten uit te voeren, de vragen te beantwoorden en ten slotte alle vragen van de toets volledig en adequaat te beantwoorden. Als u de toets volledig hebt ingevuld, ga dan na hoeveel tijd u in totaal aan dit programma besteed hebt. Vul de totaal bestede tijd in bij de betreffende vraag op het toetsblad.

inleiding

3

blok a a1

Vormen van off-label gebruik

[opdracht]

Beantwoord de volgende vragen voordat u dit nascholingsprogramma verder doorwerkt. Wat is op dit moment uw parate kennis over de verschillende vormen van off-label gebruik?

[vragen]

1

> Welke vormen van off-label gebruik kent u?

2

> Wat verstaat u onder unlicensed gebruik van geneesmiddelen?

3

> Valt het gebruik van ongeregistreerde geneesmiddelen ook onder off-label gebruik?

4

> Kent u voorbeelden van klassen van geneesmiddelen waarbij de geregistreerde indicaties binnen de klasse uiteenlopen?

Definitie geneesmiddel Volgens de Geneesmiddelenwet is een geneesmiddel een substantie die of een samenstel van substanties dat bestemd is om te worden toegediend of aangewend voor dan wel op enigerlei wijze wordt gepresenteerd als geschikt voor: − het genezen of voorkomen van een ziekte, gebrek, wond of pijn bij de mens; − het stellen van een geneeskundige diagnose bij de mens; of − het herstellen, verbeteren of anderszins wijzigen van fysiologische functies bij de mens door een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect te bewerkstelligen. Dit nascholingsprogramma gaat over geneesmiddelen die officieel zijn geregistreerd ofwel een handelsvergunning hebben en uitsluitend op recept verkrijgbaar zijn. Vormen van off-label gebruik van geneesmiddelen De term off-label komt oorspronkelijk uit de Verenigde Staten, waar men de officiële productinformatie aanduidt met de term ‘label’. Off-label staat dus voor gebruik van een geregistreerd geneesmiddel in afwijking van hetgeen in het ‘label’ beschreven staat. Het ‘label’ geeft de officieel geregistreerde

4


− − − − −

indicaties weer. De registratieautoriteiten registreren een geneesmiddel voor een bepaalde indicatie, wanneer er voldoende balans is tussen werkzaamheid en veiligheid en de productkwaliteit in orde is. In de meeste gevallen hanteert men de term off-label om het voorschrijven van een geneesmiddel buiten de officieel geregistreerde indicaties aan te duiden, maar off-label gebruik omvat meer dan dat. Anders dan de term off-label wellicht doet vermoeden is off-label gebruik wel degelijk toegestaan. In de Geneesmiddelenwet zijn de eisen die aan verantwoord off-label gebruik worden gesteld expliciet beschreven. In onderdeel b2 staat een en ander in detail beschreven. De belangrijkste vormen van off-label gebruik zijn: het gebruik van een geneesmiddel bij een indicatie die niet in de officiële productinformatie vermeld staat; het gebruik van een dosering anders dan vermeld in de officiële productinformatie; gebruik bij patiëntengroepen waarvoor het geneesmiddel niet is geregistreerd en/of onderzocht, zoals kinderen, ouderen of zwangere vrouwen; de toepassing bij patiënten met comedicatie waarmee interacties bekend zijn en die de registratieautoriteiten expliciet ontraden; het gebruik bij patiënten met een contra-indicatie die als absolute contraindicatie in de officiële productinformatie vermeld staat. Gebruik van niet-geregistreerde geneesmiddelen Het gebruik van niet-geregistreerde geneesmiddelen valt niet onder de term off-label gebruik. Weliswaar kunnen er soms goede redenen zijn om een (nog) niet tot de markt toegelaten geneesmiddel toe te passen. Hierop is echter aparte weten regelgeving van toepassing (zie: Farmacotherapeutisch Kompas 2008: 1178-1180). Zo is het bijvoorbeeld nodig om toestemming van de Inspectie voor de Gezondheidszorg te vragen om een niet-geregistreerd middel toe te passen. Aangezien er bij deze middelen in het geheel geen sprake is van een officieel goedgekeurde toepassing, kan van gebruik buiten de officieel goedgekeurde productinformatie ook geen sprake zijn. Het gebruik van niet-geregistreerde geneesmiddelen valt buiten het bestek van deze nascholing. Unlicensed gebruik van geneesmiddelen Onder unlicensed gebruik van geneesmiddelen verstaan we het gebruik van een geneesmiddel in een andere farmaceutische vorm dan die van het geregistreerde product. Het gaat hier bijvoorbeeld om het vermalen van tabletten ten behoeve van toediening via een sonde of om capsules met een andere dosering te kunnen bereiden voor toepassing bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij kinderen. Het gebruik van een geregistreerd geneesmiddel in een andere farmaceutische vorm valt niet onder off-label gebruik. Aan het unlicensed gebruik van geneesmiddelen besteden we in deze nascholing verder geen specifieke aandacht.

blok a - 1

5

Het gebruik van geneesmiddelen bij kinderen, zwangere vrouwen, ouderen en patiënten met comorbiditeit In onderzoeken ten behoeve van registratie includeert men vaak geen bijzondere patiëntengroepen. Vanuit het belang van de fabrikant is dit goed te begrijpen. Deze streeft immers naar een goed definieerbare en homogene groep patiënten in de klinische studies, om daarmee de kans op een succesvolle uitkomst van de studie te maximaliseren. Vanuit methodologisch en statistisch oogpunt is dit zeer voor de hand liggend. Het resultaat is echter wel dat de toepassing van geneesmiddelen bij kinderen, zwangere vrouwen, ouderen en patiënten met comorbiditeit vaak niet in de officiële productinformatie is opgenomen. De fabrikant heeft immers bij deze patiëntengroepen geen onderzoek gedaan naar de balans tussen werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel. De registratieautoriteiten beschikken dus niet over gegevens die een positief oordeel over deze balans tussen werkzaamheid en veiligheid kunnen rechtvaardigen. Dit maakt dat relatief grote groepen patiënten waarbij behandeling met geneesmiddelen is aangewezen, alleen off-label behandelbaar zijn. Wereldwijd zijn initiatieven genomen om iets aan dit probleem te doen. Zo kunnen fabrikanten in de Verenigde Staten verlenging van de octrooibescherming krijgen wanneer er onderzoek bij kinderen is verricht en stelt men bij registratie voor volwassenen soms ook de voorwaarde onderzoek bij kinderen of ouderen te verrichten. In Europa heeft de emea (European Medicines Agency) in 2007 de Paediatric Regulation (1901/2006) geïntroduceerd om de ontwikkeling en registratie van geneesmiddelen voor kinderen jonger dan 17 jaar te stimuleren. Met financiële stimulansen spoort de emea fabrikanten aan klinische studies bij kinderen uit te voeren. Verder heeft de who (World Health Organization) in 2007 een campagne gelanceerd om de ontwikkeling van specifiek kindvriendelijke doseringen en toedieningsvormen van antiretrovirale geneesmiddelen te stimuleren. Off-label gebruik binnen een klasse van geneesmiddelen Zoals bekend ontwikkelen fabrikanten veel geneesmiddelen die sterk lijken op al bestaande geneesmiddelen. Door kleine wijzigingen in de molecuulstructuur aan te brengen ontstaan varianten van geneesmiddelen, ook wel ‘me-too’s’ genoemd. Deze geneesmiddelen duiden we samen aan als een klasse. Bekende voorbeelden van klassen van geneesmiddelen zijn de cholesterolsyntheseremmers (statines), selectieve serotine-heropnameremmers (ssri’s), remmers van het angiotensin converting enzyme (aceremmers), angiotensine ii (at1)-antagonisten en de protonpompremmers. Het is zeer gebruikelijk dat binnen een klasse van geneesmiddelen niet alle middelen geregistreerd zijn voor precies dezelfde indicaties. In de praktijk gaat men er echter vaak van uit dat de verschillende middelen binnen een klasse bij dezelfde indicaties toepasbaar zijn. In tabel 1 is ter illustratie voor de klasse van de at1-antagonisten weergegeven welke de geregistreerde indicaties van de verschillende werkzame stoffen zijn. Een ander voorbeeld vormen de β-blokkers, waarvan er slechts twee zijn geregistreerd voor de profylaxe van migraine (metoprolol, propranolol) en vier voor hartfalen (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol).

6


Tabel 1

Overzicht geregistreerde indicaties at1-antagonisten

valsartan indicatie candesartan eprosartan irbesartan losartan olmesartan telmisartan (beknopt omschreven) (Atacand®) (Teveten®) (Aprovel®) (Cozaar®) (Olmetec®) (Kinzal-mono® (Diovan®) / Micardis®) essentiële hypertensie

+

hartfalen

+

+

+

+

+

+ +

chronisch hartfalen bij ouderen (≥ 60 j.)

+ +

behandeling van nierziekte bij patiënten met hypertensie en diabetes mellitus type 2

+

+

hypertensie met op ecg vastgestelde linkerventrikelhypertrofie ter verkleining van het risico van een beroerte

Bron:

+

Farmacotherapeutisch Kompas 2009

Off-label gebruik aanbevolen in standaarden en richtlijnen Een off-label toepassing van geneesmiddelen is verantwoord wanneer er voldoende wetenschappelijke onderbouwing voor bestaat en er door de beroepsgroep aanbevelingen voor zijn gedaan in standaarden en behandelrichtlijnen. In tabel 2 staan alle off-label indicaties die de nhg-Standaarden aanbevelen of als aanvaardbaar beschouwen. Tabel 2

Aanbevolen of aanvaardbaar geachte off-label indicaties in nhg-standaarden

richtlijn

jaar van geneesmiddel uitgave

off-label indicatie

Acuut hoesten (nhg M78)

2003

dexamethason

pseudokroep

Angststoornissen (nhg M62)

2004

fluvoxamine

angststoornissen

imipramine

angststoornissen

propranolol

specifieke vorm van sociale fobie als podiumvrees

diltiazem

atriumfibrilleren indien de patiënt tevens angina pectoris heeft

acetylsalicylzuur

antitrombotische behandeling bij paroxismaal/ chronisch atriumfibrilleren en hartfalen

Atriumfibrilleren (nhg M79)

2003

blok a - 1

7

richtlijn

jaar van geneesmiddel uitgave

off-label indicatie

Cardiovasculair risicomanagement (nhg M84)

2006

acetylsalicylzuur

alle patiënten met een hart- en vaatziekte

Delier bij ouderen (nhg M77)

2003

lorazepam (of ander kortwerkende benzodiazepine als oxazepam)

een delier bij ouderen ten gevolge van alcohol- of benzodiazepineonttrekking

Fluor vaginalis (nhg M38)

2005

clotrimazol of miconazol vaginaal

profylaxe recidiverende candida-infectie

Hartfalen (nhg M51)

2005

spironolacton

hartfalen

Hoofdpijn (nhg M19)

2004

estradiol

preventie behandeling van migraine rond de menstruatie

Jicht (nhg M13)

2004

corticosteroïden als triamcinolon en prednison

acute jicht

Niet traumatische knieproblemen bij volwassenen (nhg M67)

1998

triamcinolon injectie gonartrose

Perifeer arterieel vaatlijden (nhg M13)

2003

acetylsalicylzuur

perifeer arterieel vaatlijden

Slaapproblemen en slaapmiddelen (nhg M23)

2005

dopamine-agonist of tijdelijk clonazepam

restless legs syndroom en periodic leg movement disorder

Vaginaal bloedverlies (nhg M28)

2001

sub-50 pil

overvloedig vaginaal bloedverlies dat men snel wil stoppen

ibuprofen, diclofenac overvloedig vaginaal bloedverlies zonder en naproxen onderliggende reden

Bron:

Caspers et al. 2007 Het nhg streeft sinds 2007 naar het expliciet vermelden van off-label gebruik in de nhg-standaarden. Het Informatorium Medicamentorum en het Farmacotherapeutisch Kompas vermelden naast de geregistreerde indicaties ook de niet-geregistreerde (maar wel gangbare) indicaties. In het Farmacotherapeutisch Kompas zijn dergelijke indicaties in de preparaattekst tussen haken vermeld. In het Informatorium Medicamentorum staat tevens vermeld of Nederlandse richtlijnen van het nhg en het cbo het desbetreffende off-label gebruik aanbevelen. Ontbreken van andere behandelingsmogelijkheden Indien er voor een bepaalde aandoening geen enkele goede (medicamenteuze) behandelingsmogelijkheid beschikbaar is, ligt het voor de hand dat de behandelaar eerder zal uitwijken naar de toepassing van een niet daarvoor geregistreerd geneesmiddel. Het gaat hierbij vaak om ernstige aandoeningen en meestal om patiënten die onder behandeling zijn van de specialist.

8


Verantwoord off-label gebruik beperkt zich echter niet tot de situaties waarin een geregistreerde andere behandelingsmogelijkheid afwezig is. Het nhg-standpunt over off-label gebruik is dat de patiënt de best beschikbare behandelingsmogelijkheid krijgt. Soms is dat een niet voor die aandoening geregistreerd middel, terwijl andere middelen dat wél zijn. Een goed voorbeeld is de toepassing van amitriptyline bij perifere neuropathie, dat volgens de richtlijnen van de behandelaren het middel van eerste keuze vormt. [opdracht]

Ga terug naar de vragen aan het begin van onderdeel a1 ‘Vormen van off-label gebruik’ en vergelijk de antwoorden die u daar gaf met de informatie die daarna in dit onderdeel is gegeven. Welke leerpunten kunt u nu voor uzelf formuleren? > > > >

Achtergronden van off-label gebruik van geneesmiddelen

a2

Beantwoord de volgende vragen voordat u dit nascholingsprogramma verder doorwerkt. Wat is op dit moment uw parate kennis over de achtergronden van off-label gebruik? [vragen]

1

> Kan een beroepsvereniging van behandelaren naar aanleiding van de resultaten van een goed uitgevoerde klinische studie uitbreiding van een registratie aanvragen bij de registratieautoriteiten?

2

> Wat zijn volgens u redenen voor een fabrikant om een geaccepteerde off-label toepassing van een geneesmiddel niet te laten registreren?

3

> Wat verstaat u onder een ‘off-label paradox’?

Registratie en officiële productinformatie Voor de registratie van een geneesmiddel ligt het initiatief bij de fabrikant van een geneesmiddel. De fabrikant is degene die aan de registratieautoriteiblok a - 2

9

ten een verzoek doet tot de zogeheten marktautorisatie. Deze marktautorisatie is vereist om het product in de handel te mogen brengen. De instantie die besluit om een geneesmiddel al dan niet marktautorisatie te verlenen is het College ter beoordeling van geneesmiddelen, het cbg. Voor steeds meer producten vragen fabrikanten echter op Europees niveau marktautorisatie aan bij de European Medicines Agency (emea). Bij een positief oordeel krijgt de fabrikant hiermee in één keer toegang tot de gehele Europese markt. In eerste instantie voeren één of twee nationale beoordelingsinstanties de beoordeling uit, waarna op Europees niveau afstemming en besluitvorming plaatsvinden door het Committee for Medicinal Products for Human Use (chmp). Bij een positief besluit zijn de officiële productkenmerken het belangrijkste resultaat van deze beoordeling. Hierin geven de emea of het cbg aan voor welke toepassing(en), waaronder indicatie, dosering, gebruik bij speciale patiëntengroepen en bijvoorbeeld voorzorgen bij het gebruik, en dat de balans tussen werkzaamheid en veiligheid als positief is beoordeeld. Daarnaast beoordelen de registratieautoriteiten de chemisch-farmaceutische productkwaliteit. Leidende rol van fabrikant bij de registratie van geneesmiddelen In het kader van het onderwerp off-label gebruik is het van belang te weten dat de fabrikant in dit gehele proces van registratie een zeer bepalende rol heeft. De registratieautoriteiten beoordelen namelijk alleen die toepassing waarvoor de fabrikant registratie aanvraagt. Dat een geneesmiddel niet voor een bepaalde andere toepassing is geregistreerd, zegt dus in principe niets over de eventuele waarde van het middel bij die toepassing. Er bestaat over het algemeen geen directe relatie tussen voortschrijdend inzicht in de medische praktijk en de registratieprocedure. Op het eerste gezicht lijkt het wellicht vreemd dat een fabrikant niet voor alle mogelijke toepassingen registratie aanvraagt. Toch bestaan hiervoor vanuit bedrijfsmatig oogpunt tal van redenen. Ten eerste kunnen bijvoorbeeld de hoge kosten die gemoeid zijn met het uitvoeren van goed klinisch onderzoek een belemmering voor de fabrikant vormen om het klinisch onderzoek uit te voeren dat nodig is voor de uitbreiding van de registratie. Ook het beschikbaar zijn van generieke varianten, waardoor fabrikanten investeringen niet kunnen terugverdienen, vormt een bedrijfseconomische belemmering voor hen om uitbreiding van de registratie na te streven. Ten derde kan de noodzaak tot officiële registratie simpelweg ontbreken, omdat artsen het geneesmiddel in de praktijk toch al voor de betreffende toepassing inzetten. Ten vierde is er het risico van productaansprakelijkheid. Wanneer een geneesmiddel niet is geregistreerd voor toepassing bij veelal risicovolle patiëntengroepen, kan men de fabrikant immers ook niet aanspreken bij het optreden van ernstige bijwerkingen. Ook komt het voor dat een fabrikant twee sterk op elkaar lijkende producten elk voor een andere indicatie laat registreren, terwijl in principe beide middelen bij dezelfde indicaties toepasbaar zijn. Deze strategie kan voor de fabrikant(en)

10


met name aantrekkelijk zijn, wanneer de doseringen van beide indicaties sterk uiteenlopen en de fabrikant de prijsstelling dan slecht op de benodigde dosis kan afstemmen. Een probleem dat de afgelopen jaren nogal wat aandacht heeft gehad is dat het vaak niet bekend is of een fabrikant een aanvraag voor registratie van een bepaalde toepassing heeft aangeboden aan de registratieautoriteiten. Vooral als de fabrikant bij een dreigend negatief advies de aanvraag terugtrekt is dit aan de voorschrijver en afleveraar vaak niet bekend. Dit is een groot gemis, omdat de registratieautoriteiten de beschikking hebben over alle voorhanden zijnde data (gepubliceerd en ongepubliceerd) in de meest uitgebreide vorm en deze informatie dus niet beschikbaar is voor de medische praktijk. Hierin lijkt de laatste tijd echter verandering te komen. Zo vermeldt de emea afgewezen indicaties of het terugtrekken van indicaties tegenwoordig op haar website. Het kan dus lonen om, in het bijzonder bij de nieuwere middelen, de website van de emea na te zoeken of er eventuele afwijzingen of terugtrekkingen van een aanvraag hebben plaatsgevonden. Indien dit op een bepaald geneesmiddel van toepassing is, is de off-label toepassing van het geneesmiddel bij de betreffende indicatie waarschijnlijk geen verstandige keuze. Off-label paradox De toegenomen aandacht voor verantwoord off-label gebruik van geneesmiddelen leidt tot het ontstaan van een paradoxale situatie. Aan de ene kant raden behandelrichtlijnen nogal eens het off-label gebruik van geneesmiddelen aan, terwijl dit aan de andere kant het gehele stelsel van regelgeving rond de geneesmiddelregistratie omzeilt. Er zijn dan ook geluiden te horen om de regulerende grenzen te verbreden. Op die manier kunnen de registratieautoriteiten ook voldoende wetenschappelijk onderbouwde off-label toepassingen met een positieve balans tussen werkzaamheid en veiligheid in de officiële productinformatie opnemen. Volgens sommigen zouden ook behandelaren, patiënten en zorgverzekeraars registratie van een geneesmiddel voor een bepaalde indicatie moeten kunnen aanvragen. Zover is het voorlopig echter nog niet, aangezien daarvoor nog diverse belemmeringen bestaan. Allereerst is van belang dat het op basis van de weten regelgeving niet mogelijk is. Voorts kan het voor een fabrikant problematisch zijn om productaansprakelijk te zijn voor een niet door hem gewenste indicatie, bijvoorbeeld omdat het risico van bijwerkingen niet opweegt tegen het economisch te behalen voordeel van registratie. Ten slotte is van belang dat het registratieproces voor de aanvrager niet-onaanzienlijke kosten met zich meebrengt. Het is de vraag of niet-kapitaalkrachtige partijen dit kunnen opbrengen. Misschien is het mogelijk hen vrij te stellen van die registratiekosten, maar men dient te bedenken dat de registratieautoriteiten voor hun inkomsten voor het overgrote deel van die registratiekosten afhankelijk zijn. [opdracht]

Ga terug naar de vragen aan het begin van onderdeel a2 ‘Achtergronden van off-label gebruik van geneesmiddelen’ en vergelijk de antwoorden die u daar

blok a - 2

11

gaf met de informatie die daarna in dit onderdeel is gegeven. Welke leerpunten kunt u nu voor uzelf formuleren? > > > >

a3

Off-label toepassingen In het bestek van deze nascholing is het ondoenlijk om aan alle voorkomende off-label toepassingen aandacht te besteden. Hierna bespreken we ter illustratie een aantal off-label toepassingen van geneesmiddelen. Nortriptyline bij stoppen met roken Nortriptyline is een tricyclisch antidepressivum waarvan het patent al geruime tijd geleden is verlopen. Het middel is niet geregistreerd als hulpmiddel bij het stoppen met roken, maar volgens een Cochrane-review is van de antidepressiva, naast bupropion, van nortriptyline aangetoond dat het helpt bij stoppen met roken. In de nhg-standaard Stoppen met roken zijn nortriptyline en bupropion als een gelijkwaardige behandeling opgenomen na eerdere mislukte stoppogingen met nicotinevervangende middelen. Ook een combinatie met nicotinevervangende middelen is mogelijk. Een recent doorgemaakt myocardinfarct vormt een contra-indicatie voor nortriptyline. Amitriptyline bij neuropathische pijn Tricyclische antidepressiva, met name amitriptyline, zijn het meest uitgebreid onderzocht, met name bij diabetische neuropathie en in mindere mate bij postherpetische neuralgie. Het aangrijpingspunt zoekt men in de beïnvloeding van de natriumkanalen in de zenuwvezels. Er zijn aanwijzingen dat ze vergeleken met een placebo bij circa 30% meer patiënten de neuropathische pijn met de helft verminderen. In de klinische praktijk is de respons vaak onvoldoende en hebben met name ouderen last van cholinerge en noradrenerge bijwerkingen. Nortriptyline heeft deze bijwerkingen veel minder en daarom raadt men het gebruik hiervan bij ouderen aan, hoewel het bij neuropathische pijn weinig is onderzocht. Er zijn aanwijzingen dat niet-tricyclische antidepressiva, zoals paroxetine, minder werkzaam zijn dan tricyclische. Alleen duloxetine, een antidepressivum met zowel een selectieve serotonine- als noradrenaline-heropnameremmende werking, is geregistreerd voor diabetische perifere neuropathie. De cbo-richtlijn Polyneuropathie beveelt als symptomatische behandeling bij (diabetische) polyneuropathie, naast opioïden zoals tramadol, anti-epileptica en tricyclische antidepressiva aan. Er is consensus om bij min of meer continue pijn, zoals bij diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie,

12


te starten met een tricyclisch antidepressivum, en bij een paroxismaal pijnsyndroom, zoals trigeminusneuralgie, met carbamazepine. Nifedipine als weeënremmer Geboorte bij een zwangerschapsduur van minder dan 37 weken is een van de belangrijkste oorzaken van perinatale morbiditeit en mortaliteit. Een dreigende vroeggeboorte vormt het omvangrijkste toepassingsgebied van weeënremming. Medicamenteuze behandeling bij dreigende vroeggeboorte bestaat uit toediening van weeënremmende medicatie (tocolyse) en corticosteroïden. Men beschrijft nifedipine (Adalat®) al vanaf 1980 voor tocolyse. Er zijn verschillende commentaren, reviews en meta-analyses verschenen over het effect op uitstel van de baring, neonatale uitkomsten en maternale bijwerkingen. Vergelijkende studies laten zien dat nifedipine minstens even effectief is als β-sympathicomimetica, met minder maternale bijwerkingen (bewijskracht A1). Maternale risico’s van nifedipine kunnen optreden bij cardiovasculair gecompromitteerde vrouwen. Denk hierbij aan hypertensie, congenitale hartafwijkingen, pulmonale hypertensie, geleidingsstoornissen en linksdecompensatie. Gelijktijdig gebruik van β-sympathicomimetica raadt men daarom sterk af. Veelzeggend detail hierbij is dat zwangerschap een officiële contra-indicatie vormt voor nifedipine. Bevacizumab bij natte leeftijdgebonden maculadegeneratie Bevacizumab is een remmer van ‘vasculair endothelial growth factor’ (vegf). Het middel is geregistreerd voor de behandeling van een aantal oncologische aandoeningen. Blokkering van vegf vormt echter ook een aangrijpingspunt voor het vertragen van de chorioïdale neovascularisatie en de schadelijke gevolgen daarvan bij natte leeftijdgebonden maculadegeneratie. In de afgelopen jaren is in een groot aantal ziekenhuizen relatief veel ervaring opgedaan met intravitreale injectie van bevacizumab. Aangezien bij intravitreale injectie vele malen lagere doseringen worden gebruikt dan bij de behandeling van colorectale kanker, kan men met één flacon bevacizumab tientallen patiënten met natte leeftijdsgebonden maculadegeneratie behandelen. Dit tot ongenoegen van de fabrikant van ranibizumab (Lucentis®), een andere vegf-remmer, die een officiële registratie heeft verkregen voor de toepassing bij neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie. Hierdoor moet de fabrikant concurreren met het, door het uitvullen in de praktijk vele malen goedkopere, bevacizumab. De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport heeft naar aanleiding van een notitie van Zorgverzekeraars Nederland in een brief aan de Tweede Kamer laten weten dat hij het niet ongebruikelijk acht en ook toelaatbaar wanneer de beroepsgroep in richtlijnen een niet voor een specifieke toepassing geregistreerd middel vermeldt, mits voldoende wetenschappelijk onderbouwd. Een standpuntbepaling van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap ondersteunt de toepassing van bevacizumab bij maculadegeneratie. Metoprolol bij migraine In de nhg-standaard adviseert het nhg ter preventie van migraine (bij twee of meer aanvallen per maand) een bètablokker (100 mg metoprolol 1-2 dd blok a - 3

13

of 80 mg propranolol 1-2 dd, minimaal zes maanden) voor te schrijven. Het effect van de bètablokkers metoprolol en propranolol op migraine is toe te schrijven aan een vergroting van de perifere vaatweerstand. Beide bètablokkers zijn voor deze indicatie geregistreerd. Volgens de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie zijn de bètablokkers propranolol, metoprolol, atenolol, timolol en nadolol aangetoond effectief voor de profylactische behandeling van migraine en is er geen bewijs dat binnen de klasse één van deze middelen superieur is. Dit houdt dus een aanbeveling in om tevens te kiezen voor drie niet voor migraine geregistreerde bètablokkers (atenolol, nadolol, timolol), terwijl het nhg zich beperkt tot alleen de geregistreerde bètablokkers. Bètablokkers bij examen- of podiumvrees Bètablokkers vertragen de hartslag. Hierdoor verminderen hartkloppingen en trillingen. Ze werken dus niet tegen de angst zelf, maar kunnen wel de verschijnselen ervan maskeren. Bètablokkers vinden toepassing bij ernstige examenvrees en plankenkoorts. Orale anticonceptiva voor dysmenorroe Dysmenorroe is een frequente klacht van jonge vrouwen. Vaak is er geen duidelijke lichamelijke oorzaak aanwezig. Er zijn slechts weinig gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van de verschillende mogelijke behandelingen. Stap 1 in de behandeling vormt paracetamol en vervolgens nsaid’s. Bij onvoldoende werkzaamheid van of contra-indicatie voor de nsaid’s zijn orale anticonceptiva bruikbaar. De toediening hiervan vindt plaats in maandelijkse of in verlengde cycli. Bij falen van deze behandelingen dient een grondiger gynaecologisch onderzoek plaats te vinden om een eventueel onderliggende lichamelijke oorzaak op te sporen. Dexamfetamine bij adhd In de multidisciplinaire richtlijn adhd doet de Werkgroep Multidisciplinaire Richtlijn adhd bij Kinderen en Jeugdigen aanbevelingen over de medicamenteuze therapie bij adhd. Voor de behandeling van adhd zijn geregistreerd methylfenidaat (Ritalin® en Concerta®) en atomoxetine (Strattera®). Bij een indicatie voor medicamenteuze therapie is de eerstekeus behandeling methylfenidaat. Wanneer dit bij een patiënt onvoldoende werkt, is de tweede stap in de behandeling dexamfetamine. Dexamfetamine is hiervoor echter niet geregistreerd. De werkgroep geeft op grond van een gedegen wetenschappelijke onderbouwing de voorkeur aan een niet-geregistreerd geneesmiddel boven de toepassing van het wél geregistreerde atomoxetine. De werkgroep baseert deze keuze onder meer op het feit dat de ervaring (onder meer met het oog op zeldzame bijwerkingen) in de algemene populatie met atomoxetine nog te beperkt is om nu al brede inzet ervan te adviseren. In deze richtlijn staan overigens meer voorbeelden van off-label toepassing. Zo adviseert de werkgroep als derdekeus behandeling de off-label toepassing van het tricyclische antidepressivum nortriptyline of de α2-adrenerge agonist clonidine.

14


Frequentie van en motieven voor off-label prescriptie

a4

Frequentie van off-label prescriptie Onderzoekers van het rivm hebben in een enquête aan 464 huisartsen de vraag voorgelegd of ze een aantal specifieke off-label toepassingen in de voorafgaande twee jaar hadden voorgeschreven. De resultaten staan vermeld in tabel 3. Tabel 3

Percentage huisartsen dat aangeeft deze (off-label) toepassing de voorafgaande twee jaar voorgeschreven te hebben

off-label toepassing

percentage huisartsen

betahistine bij duizeligheid zonder aanwijsbare oorzaak

69

cinnarizine bij duizeligheid zonder aanwijsbare oorzaak

74

sulpiride bij duizeligheid zonder aanwijsbare oorzaak

0

flunarizine bij duizeligheid zonder aanwijsbare oorzaak

3

diazepam bij tremoren

6

diazepam bij overspannenheid / burn-out

17

diazepam bij onrust bij depressie

18

diazepam bij examenvrees / plankenkoorts

2

diazepam bij benzodiazepine-afhankelijkheid

25

diazepam bij lage rugpijn

71

diazepam bij nekklachten

32

diazepam bij agorafobie

5

diazepam bij spanningshoofdpijn

22

diazepam bij psychose

3

promethazinestroop bij hoestklachten

55

tricyclische antidepressiva, bijv. amitriptyline, bij (neuropathische) pijn

93

selectieve serotonine-heropnameremmers, bijv. paroxetine, bij premature ejaculatie

21

tetracycline bij acne rosacea

93

bètablokkers, bijv. propranolol, bij examenvrees

95

orale anticonceptiva bij dysmenorroe en onregelmatige cyclus

94

oxybutynine bij gastro-intestinale spasmen

17

selectieve serotonine-heropnameremmers, bijv. paroxetine, bij obesitas

2

celecoxib bij lage rugpijn

27

Bron:

Caspers et al., 2007 blok a - 4

15

Uit tabel 3 blijkt dat huisartsen regelmatig off-label voorschrijven. Zo schrijft 95% van de huisartsen bètablokkers voor bij examenvrees, 94% orale anticonceptiva bij dysmenorroe en onregelmatige cyclus, 93% tricyclische antidepressiva bij (neuropathische) pijn, 93% tetracycline bij acne rosacea, 74% cinnarizine bij duizeligheid zonder aanwijsbare oorzaak, 71% diazepam bij lage rugpijn en 69% betahistine bij duizeligheid zonder aanwijsbare oorzaak. Motieven voor off-label voorschrijven Volgens de rivm-enquête hebben de huisartsen verschillende motieven om off-label voor te schrijven. Het vaakst noemen zij het motief dat de off-label toepassing wordt aanbevolen in de richtlijnen van de beroepsgroep (45%), de algemene handboeken (42%) en de wetenschappelijke literatuur (37%). Ook spelen de eigen ervaringen (24%) nogal eens een rol en die van collegaartsen (21%) evenals de verwachting dat er weinig bijwerkingen zullen optreden (24%). Off-label gebruik bij kleine kwalen Voor een relatief groot aantal, vaak onschuldige kwalen worden geneesmiddelen toegepast die hiervoor niet zijn geregistreerd. Denk aan de klassieke fna-receptuur met diverse dermatologische bereidingen. Het fna staat garant voor de rationaliteit van deze bereidingen. Omdat op de bestanddelen van deze bereidingen doorgaans geen patent meer rust, ontbreekt nogal eens goed opgezet klinisch onderzoek waarin de werkzaamheid is aangetoond. Ook al werken sommige middelen niet, ze helpen de patiënt vaak wel. Het is problematischer om onwerkzame middelen voor te schrijven bij aandoeningen waarvoor wél andere aangetoond werkzame behandelingsmogelijkheden beschikbaar zijn. [vragen]

16

1

> Welke zaken vielen u het meest op in blok a?

2

> Wat is uw mening over het feit dat de registratieautoriteiten alleen toepassingen beoordelen op verzoek van de fabrikant?

3

> Hebt u zich bij het doorlopen van blok a gerealiseerd dat u geneesmiddelen voorschrijft zonder zeker te weten of het hier om een off-label toepassing gaat?

4

> Welke punten uit blok a wilt u graag met uw collega’s bespreken?


blok b Focus op off-label toepassing van geneesmiddelen in de praktijk

b1

Beantwoord de vragen bij de casussen met de kennis die u nu hebt en op de manier zoals u dat nu doet, dus voordat u de stof van dit blok hebt doorgenomen. U krijgt daardoor inzicht in uw eigen kennis en handelen. Casus 1

Henk Op uw spreekuur verschijnt Henk. Een 38-jarige nieuwe patiënt die net is verhuisd vanuit Zuid-Afrika. U beschikt niet over zijn patiëntendossier, maar Henk zegt verder niet onder behandeling te staan en geeft aan geen geneesmiddelen te gebruiken. Het is duidelijk te zien dat Henk veel spanningen heeft. Hij ziet er zeer vermoeid uit, heeft grote wallen onder zijn ogen en maakt over het geheel een zeer matte indruk. Henk vraagt u om een recept voor oxomemazinestroop (Toplexil®) als hulp bij het inslapen. Hij heeft hier in het verleden goede ervaringen mee opgedaan. a

> Welke vraag stelt u Henk over de keuze voor dit geneesmiddel?

b

> Wat zou u doen wanneer u in de praktijk met een dergelijke situatie wordt geconfronteerd? O U geeft aan niet mee te willen werken aan het voorschrijven van oxomemazine voor deze indicatie. U bespreekt alternatieven. O U duikt in de handboeken en literatuur om te bezien of oxomemazine inderdaad een goede keus is voor deze patiënt. O U doet niets bijzonders, oxomemazine is een vrij onschuldig middel dat weinig kwaad kan. U schrijft gewoon een recept uit. O U neemt contact op met de apotheker en vraagt om advies.

c

> Uit uw literatuuronderzoek blijkt dat oxomemazine weliswaar als bijwerking een versuffende werking heeft, maar dat het is aan te bevelen om bij aanhoudende slaapproblemen te starten met een behandeling met een benzodiazepine. Wat is uw vervolgstap? O U weigert voor te schrijven en stuurt de patiënt naar huis. O U neemt contact op met de apotheker om te overleggen over de voor- en nadelen van oxomemazine en de mogelijke alternatieven. O U vindt het een interessant farmacologisch principe om de bijwerking van een antihistaminicum aan te wenden als hulp bij het inslapen. Dat geldt zeker gezien de potentiële nadelen van benzodiazepinen. U schrijft het product gewoon voor.

blok b - 1

17

d

Casus 2

Elise Op een drukke maandagmorgen verschijnt Elise bij u op het spreekuur. Elise is een jonge vrouw van negentien jaar die al heel wat medische problematiek achter de rug heeft. Ze kampt met chronische vermoeidheidsklachten en heeft vaak last van migraine. Elise komt uit een welgestelde familie en heeft hoogopgeleide ouders die zelf actief op internet naar mogelijke behandelingen voor het gezondheidsprobleem van hun dochter zoeken. Elise vraagt u om een recept voor atenolol. Elise geeft te kennen dat haar ouders verwachten dat dit middel haar kan helpen om de migraine te voorkomen. a

> Is hier sprake van verantwoord off-label gebruik?

b

> Welke databronnen zou u raadplegen om hier achter te komen?

c

> Wat gebeurt er in uw praktijk bij confrontatie met een dergelijke situatie?

d

> Welke vervolgstappen zou u ondernemen?

Casus 3

18

> Verder overleg met de patiënt leert dat hij benzodiazepinen weigert te gebruiken vanwege de bijwerkingen. U wijst patiënt erop dat er aan het gebruik van oxomemazine ook enkele nadelen kleven. Wat vertelt u deze patiënt nog meer met betrekking tot het gebruik van oxomemazine?

Johannes De ouders van Johannes, een kind van zes jaar, staan bij de balie en uw assistent vraagt om uw hulp. U hebt voor Johannes vorige week een recept voor fluoxetine uitgeschreven ter behandeling van een ernstige dwangstoornis. De ouders zijn verontwaardigd, omdat bij het lezen van de bijsluiter blijkt dat hierin helemaal geen informatie is opgenomen over het gebruik van fluoxetine bij jonge kinderen. Zij zijn in verwarring en vragen om opheldering. a

> Is hier sprake van onverantwoord off-label gebruik?

b

> Wat vertelt u deze ouders?


c

> Welke actie(s) onderneemt u naar aanleiding van deze klacht?

b2

Aanbevolen handelwijze bij off-label prescriptie

[opdracht]

Beantwoord de volgende vragen voordat u dit onderdeel verder doorwerkt. Wat is op dit moment uw parate kennis over hoe u in de praktijk dient om te gaan met off-label gebruik van geneesmiddelen?

[vragen]

a

> Hoe handelt u als een patiënt vraagt om een off-label toe te passen geneesmiddel voor te schrijven?

b

> Welke vragen dient u zichzelf te stellen voordat u overgaat tot het voorschrijven van een off-label toegepast geneesmiddel?

c

> Wat zijn goede informatiebronnen om relevante informatie te verkrijgen?

d

> Wat is het verschil tussen verantwoord en onverantwoord off-label gebruik?

e

> Zorgt u er in de praktijk altijd voor dat een patiënt op de hoogte is van het feit dat het geneesmiddel dat u voorschrijft niet voor die toepassing is geregistreerd?

Juridische aspecten off-label gebruik Bij het voorschrijven en afleveren van off-label toegepaste geneesmiddelen hebben de arts en apotheker een grote verantwoordelijkheid. In de Geneesmiddelenwet is met betrekking tot off-label gebruik van geneesmiddelen de volgende passage opgenomen: ‘Het buiten de door het College [red.: ter beoordeling van Geneesmiddelen] geregistreerde indicaties voorschrijven van geneesmiddelen is alleen geoorloofd wanneer daarover binnen de beroepsgroep protocollen of standaarden zijn ontwikkeld. Als de protocollen en standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelende arts en apotheker noodzakelijk.’

blok b - 2

19

De wet hecht dus groot belang aan het bestaan van binnen de beroepsgroep ontwikkelde protocollen of standaarden. Achterliggende gedachte hierbij is dat dergelijke protocollen en standaarden alleen off-label gebruik aanbevelen, of ter overweging geven, indien er voor deze off-label toepassing voldoende wetenschappelijke onderbouwing bestaat. Uiteraard kunnen zich ook situaties voordoen dat er voor de betreffende toepassingen geen onderliggende informatie in standaarden en/of richtlijnen is te vinden en de wetenschappelijke onderbouwing beperkt is. In een dergelijk geval is off-label gebruik wellicht toch verantwoord en aangewezen, bijvoorbeeld in situaties dat er geen andere behandelingsmogelijkheden beschikbaar zijn. Hierbij is het wel essentieel dat de behandelend arts en apotheker met elkaar overleggen. Idealiter gaat hierbij het initiatief van u als voorschrijver uit. Mocht u dit echter nalaten dan ontslaat dit de apotheker niet van zijn verplichting om contact te zoeken met de voorschrijver. Overleg is zeker aangewezen wanneer een richtlijn een bepaalde off-label toepassing aanbeveelt, maar recente literatuur goed onderbouwd dezelfde toepassing ontraadt. Bedenk dat nog niet alle richtlijnen even ‘evidence-based’ tot stand zijn gekomen en dat nieuwe onderzoeksresultaten er soms nog niet in zijn verwerkt. In de Nederlandse jurisprudentie zijn slechts weinig voorbeelden te vinden van beoordeling door rechters van off-label gebruik. Een vaak aangehaalde casus betrof een arts die nifedipine als weeënremmer had voorgeschreven. Het Centraal Medisch Tuchtcollege maakte hierbij duidelijk dat er gevallen denkbaar zijn dat de arts een patiënt off-label moet behandelen op grond van zijn wettelijke plicht iedere patiënt de best mogelijke behandeling te geven. Deze verplichting is sterker dan de morele verplichting geneesmiddelen zo veel mogelijk volgens de productinformatie te gebruiken. De rechter oordeelde dat de arts door het off-label voorschrijven niet onzorgvuldig of onverantwoord had gehandeld. Wel kreeg de arts in kwestie een waarschuwing, omdat hij aan de patiënt geen informed consent had gevraagd. Zolang artsen en apothekers handelen conform de in de geneeskunde gehanteerde en/of geaccepteerde medische standaard, treft hen geen verwijt. De maatstaf voor verwijtbaar handelen van arts en apotheker, waaruit aansprakelijkheid zou kunnen voortvloeien, is of de arts handelt op een wijze die afwijkt van wat de gemiddelde, redelijk bekwame en redelijk handelende beroepsgenoot zou hebben gedaan. Pas wanneer aantoonbaar is dat de arts of apotheker de behandeling niet conform de zorgvuldigheid van een redelijk handelend en bekwaam vakpersoon heeft uitgevoerd, is de arts en/of apotheker aansprakelijk voor de geleden schade. Het kan voor u als arts soms lastig zijn om na te gaan of een bepaalde toepassing van een geneesmiddel ‘off-label’ is. Voordat u contact met de apotheker zoekt, is het raadzaam eerst een aantal handboeken te raadplegen. Overigens kunt u natuurlijk op lokaal niveau afspraken maken met de apotheker hoe om te gaan met off-label toepassing van geneesmiddelen, bijvoorbeeld door aan dit onderwerp expliciet aandacht te besteden in ftoverband. Ook kunt u met de apotheker afspreken om in het geval van een

20


off-label voorschrift op het recept de indicatie te vermelden of op zijn minst een aanduiding van het off-label karakter ervan te geven. Op deze manier kunt u erop vertrouwen dat de apotheker op de hoogte is van het off-label karakter van de toepassing en hieraan zo nodig extra aandacht schenkt bij de aflevering. Geneesmiddelen bij zwangere vrouwen Specifiek voor het gebruik van geneesmiddelen bij zwangere vrouwen is het mogelijk om naast de handboeken gebruik te maken van de Teratologie Informatie Service (tis) van het rivm. Via deze informatielijn kunt u informatie verkrijgen over de mogelijk schadelijke effecten van geneesmiddelen op het ongeboren kind. Ook voor informatie over mogelijk schadelijke effecten tijdens de lactatieperiode kunt u bij het tis terecht. Het tis is bereikbaar via telefoonnummer 030-2742017 (zie ook: www.rivm.nl/volksgezondheid/ zwangerschap). Geneesmiddelen bij kinderen Om de kwaliteit en veiligheid van farmacotherapie bij kinderen te verbeteren, subsidieert het ministerie van vws een multidisciplinair kennisnetwerk: het Nederlands Kenniscentrum voor Farmacotherapie bij Kinderen (nkfk). In een recent standpunt met betrekking tot off-label gebruik van geneesmiddelen stellen de nkfk en de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (nvk) zich op het volgende standpunt: ‘Binnen de kindergeneeskunde bestaat vaak een noodzaak voor het gebruik van een geneesmiddel voor een andere indicatie of voor een andere patiëntencategorie dan waarvoor het geneesmiddel is geregistreerd. Zo betreft 40-80% van de geneesmiddelen die men dagelijks in de kinderkliniek voorschrijft een off-label voorschrift. Dit is ongewenst omdat het betekent dat er meestal geen of slechts een beperkte wetenschappelijke onderbouwing voor het voorschrift bestaat. Deze praktijk, een noodzakelijk kwaad bij het ontbreken van het benodigde wetenschappelijk onderzoek bij kinderen, brengt voor het zieke kind ongewenste risico’s met zich mee. Het nkfk en de nvk stellen zich op het standpunt dat men de erkenning van het nkfk Landelijk Kinderformularium als standaard van de beroepsgroep op korte termijn moet realiseren. Daarbij tekent men aan dat het Kinderformularium in de huidige vorm consensusbased is en daarom alleen als uitgangsdocument voldoet. Het is absoluut noodzakelijk om het nkfk Landelijk Kinderformularium in de komende jaren verder uit te breiden en te toetsen op wetenschappelijk onderbouwde dosisadviezen. Het verdient aanbeveling om deze ontwikkelingen te volgen en gebruik te maken van de informatie die de nkfk ter beschikking stelt. Zie www.kinderformularium.nl. Hierbij is het van belang ook kennis te nemen van de beperkingen van dit consensusdocument.’ Werkwijze toetsen wetenschappelijke onderbouwing De knmp en het winap raden de volgende algemene werkwijze aan voor het toetsen van de wetenschappelijke onderbouwing van off-label gebruik.

blok b - 2

21

− − − −

1 Handboeken Is de indicatie voor ‘off-label’ gebruik terug te vinden in de volgende handboeken? Informatorium Medicamentorum; Farmacotherapeutisch Kompas; Martindale; Medicines for Children.

2 Standaarden Is de indicatie voor ‘off-label’ gebruik terug te vinden in Standaarden, zoals (NB vaak opgenomen in Informatorium Medicamentorum): − nhg-standaard; − cbo-consensus. 3 Alternatief Is er een ander, ‘on-label’, geneesmiddel beschikbaar?

− −

− −

− − −

−

Vragen die u bij het beoordelen van de wetenschappelijke onderbouwing moet proberen te beantwoorden zijn: Is het geneesmiddel in dit geval volgens de gangbare opvattingen geïndiceerd? Zijn er voor het ‘off-label’ gebruik van dit geneesmiddel binnen de beroepsgroep protocollen of standaarden beschikbaar en zijn die voldoende onderbouwd met positieve onderzoeksresultaten? Wat is bekend over de bijwerkingen, de ernst hiervan en de mate waarin deze optreden? Is het mogelijk een ander, gelijkwaardig geneesmiddel voor te schrijven, waaraan de (ernstige) bijwerking(en) niet of in mindere mate verbonden is (zijn)? Nadat u hebt vastgesteld dat off-label gebruik in het betreffende geval is aangewezen, dient u uiteraard ook na te gaan of patiëntspecifieke kenmerken relevant zijn voor het gebruik van het betreffende middel bij deze patiënt. U dient zich dan ook af te vragen, of er patiëntspecifieke factoren zijn die de mate waarin de bijwerkingen kunnen optreden (mede) bepalen; de patiënt andere geneesmiddelen gebruikt, die de eventuele werking en bijwerking van de te kiezen medicatie kunnen beïnvloeden; de patiënt voldoende geïnformeerd is en zich bewust is dat hij toestemming heeft gegeven voor het gebruik van het geneesmiddel in een off-label toepassing; de volledige informatie met betrekking tot de off-label toepassing in het medische dossier van de patiënt is opgenomen. Wanneer u besluit tot het voorschrijven van een geneesmiddel voor een off-label toepassing, dient u zich ervan te vergewissen dat de patiënt op de hoogte is van het feit dat hij of zij een behandeling met een geneesmiddel

22


ondergaat dat hiervoor niet is geregistreerd. U dient dus ‘informed consent’ te verkrijgen. Hiermee kunt u niet te lichtvaardig omgaan. U moet de patiënt alle voordelen, nadelen en alternatieven van de off-label behandeling toelichten en uitleggen dat het om een ongeregistreerde toepassing gaat. Als stelregel kunt u ervan uitgaan dat hoe minder er bekend is, hoe terughoudender de arts moet zijn en hoe meer hij of zij zijn keuze moet toelichten en verantwoorden. Gelet op de bijzondere situatie van off-label voorschrijven, is het nodig om de verklaring van de patiënt schriftelijk vast te leggen. Dit is bij uitstek van belang voor off-label toepassingen van geneesmiddelen die een meer experimenteel karakter hebben. Hoe minder wetenschappelijke onderbouwing er voor een bepaalde off-label toepassing bestaat, hoe groter het experimentele karakter van deze toepassing. Ook bronnen op grond waarvan u als arts beslist tot de off-label behandeling dient u vast te leggen. De professionele norm waaraan hulpverleners dienen te voldoen brengt met zich mee dat indien u als arts een geneesmiddel ‘off-label’ voorschrijft, u ook zeer nauwkeurig zal moeten nagaan of de voorgeschreven behandeling succes heeft en of er zich bijwerkingen voordoen. Het melden van ernstige bijwerkingen bij off-label gebruik aan het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb is nog belangrijker dan van bijwerkingen die zich bij on-label toepassing van een geneesmiddel voordoen. De mogelijk nadelige gevolgen van off-label gebruik hebben met name betrekking op het ontbreken van relevante informatie. Indien u de apotheker attendeert op het off-label karakter van het voorschrift, kan de apotheker de informatie van de arts aanvullen. Hierdoor kan tevens sprake zijn van een second opinion over het voorschrift. Beoordelen wetenschappelijke onderbouwing Indien u geen informatie in handboeken, richtlijnen of standaarden kunt vinden, zult u literatuuronderzoek moeten doen. Er zijn veel beschrijvingen van de beste manier om een gedegen literatuuronderzoek uit te voeren. Een in de dagelijkse praktijk goed bruikbare handleiding is de Handleiding literatuur zoeken van de Centrale Medische Bibliotheek van het Universitair Medisch Centrum Groningen (te vinden op: http://www.rug.nl/Bibliotheek/ locaties/bibCMB/handleidingen/algemene%20handleiding%20literatuur%20 zoeken.pdf). Hierin staat onder meer dat u het antwoord op specifieke klinische vragen het beste kunt zoeken in gespecialiseerde medische databases. Meestal vallen deze klinische vragen binnen een van de domeinen therapie, diagnostiek, etiologie of prognose. In evidence-based medicine bronnen formuleert men een klinische vraag vaak in de vorm van een pico. pico is een acroniem dat staat voor Patient – Intervention – Comparison – Outcome. Het benoemen van de pico-onderdelen helpt om een zoekvraag concreet te maken. Bovendien vormen de pico-onderdelen een basis voor het combineren van zoektermen. Een pico-vraag wordt als volgt geformuleerd: ‘Bij [Patient] leidt [Intervention] tot een betere [Outcome] vergeleken met [Comparison].’

blok b - 2

23

P patiënt, aandoening; I interventie, diagnostisch instrument, risicofactor, prognostische factor; C comparison, placebo, ‘gouden standaard’ of andere controlegroep; O outcome (meetbaar, klinisch resultaat). Bij het zoeken naar antwoorden op klinische vragen is het aan te raden om te beginnen bij secundair onderzoek, bijvoorbeeld een (recente) systematic review of meta-analyse. In dit type onderzoek staan de resultaten uit verschillende onderzoeken (vaak randomized controlled trials) op systematische wijze samengevat. Wanneer er geen recent secundair onderzoek voorhanden is, zult u zich moeten baseren op primair onderzoek. Belangrijke online bronnen om te zoeken naar klinische onderzoekspublicaties zijn de CochraneLibrary en Pubmed. Als extra handreiking voor het beoordelen van de wetenschappelijke, methodologische kwaliteit van klinische studies is in tabel 4, 5 en 6 de werkwijze van het cbo voor het beoordelen van deze kwaliteit weergegeven. Tabel 4

Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

interventie

klinisch geneesmiddelenonderzoek

klinische uitkomstmaat of bijwerkingen*

a1 systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van a2-niveau a2 gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

onderzoek ten opzichte van een controlegroep (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde uitkomstmaten en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van interventie- en controlegroep, met een voldoende groot aantal patiënten die allen daadwerkelijk zijn behandeld

prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en met follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten

b vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder a2 (hieronder vallen ook patiëntcontroleonderzoek, cohortonderzoek)

onderzoek ten opzichte van een controlegroep, maar niet met alle kenmerken die onder a2 zijn genoemd

prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder a2 of retrospectief cohortonderzoek of patiëntcontroleonderzoek

c niet-vergelijkend onderzoek d mening van deskundigen * Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde gerandomiseerde klinische onderzoeken niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

24


Tabel 5

Niveau van conclusie

conclusie gebaseerd op: 1

onderzoek van niveau a1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau a2

2

onderzoek van niveau a2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau b

3

onderzoek van niveau b of c

4

mening van deskundigen

Tabel 6 niveau ++ + +/– –

Gradering van kwalitatief onderzoek studie geloofwaardige metasynthese (synoniemen: meta-etnografie, kwalitatieve meta-analyse, metastudie) van kwalitatieve studies geloofwaardige studie studie waarvan de geloofwaardigheid twijfelachtig is weinig geloofwaardige studie

Toelichting tabel levels of evidence Voldoende grote serie van patiënten Een vaststaand afkappunt voor ‘voldoende grote serie’ is niet te geven. Of een studie voldoende patiënten omvat, is afhankelijk van de aandoening en de uitgangsvraag. Over het algemeen kan men stellen dat een studie een onvoldoende grote serie van patiënten omvat, indien het in de rede ligt een groter aantal te verwachten. Bij een aandoening die veel voorkomt, bijvoorbeeld een hart- of vaatziekte, zal een ander aantal voldoende zijn dan bij een zeldzame aandoening, zoals familiaire hypercholesterolemie. Indien de uitgangsvraag specifiek geldt voor een klein deel van de patiënten (bijvoorbeeld patiënten met een hart- of vaatziekte voor het 40e levensjaar), dan zullen studies die deze vraag beantwoorden naar verwachting minder patiënten bevatten. Dit betekent niet dat de beschikbare studies van minder groot belang zijn. Een indruk van de nauwkeurigheid van de gevonden effectschatting krijgt u door het 95%-betrouwbaarheidsinterval. Dit interval geeft de boven- en ondergrens aan waarbinnen de werkelijke waarde van het effect of de associatie met 95% aannemelijkheid zal liggen.

blok b - 2

25

Megatrials Vooralsnog beschouwt men de megatrials als een gewone trial. Een beknopte studie van de literatuur over megatrials wijst uit dat er nog geen definitieve consensus bestaat wat het niveau van bewijs van megatrials betreft. Dit is een onderwerp voor verder (literatuur)onderzoek. Wel zijn er diverse recente voorbeelden waarbij aan de resultaten van een megatrial meer gewicht werd toegekend dan aan die van een meta-analyse over hetzelfde onderwerp. Prognose Prognostische studies zijn vanwege hun observationele karakter ingedeeld bij etiologische studies. Dit laat onverlet dat er belangrijke verschillen tussen etiologische en prognostische studies zijn. In prognostische studies is het bijvoorbeeld essentieel dat de onderzoeksgroep is samengesteld uit patiënten op een gemeenschappelijk moment in het ziektebeloop. [opdracht] 1

Ga terug naar de vragen bij de casus van onderdeel b1 ‘Off-label toepassing van geneesmiddelen in de praktijk’ en vergelijk de antwoorden die u daar gaf met de informatie die daarna in dit onderdeel is gegeven. Welke leerpunten kunt u nu voor uzelf formuleren? > > >

2

Ga terug naar de vragen aan het begin van onderdeel b2 ‘Aanbevolen handelwijze off-label prescriptie’ en vergelijk de antwoorden die u daar gaf met de informatie die daarna in dit onderdeel is gegeven. Welke leerpunten kunt u nu voor uzelf formuleren? > > >

26


b3

Off-label gebruik in de praktijk: afspraken en vergoeding

[opdracht]

Beantwoord de vragen bij de volgende casussen voordat u dit nascholingsprogramma verder doorwerkt.

Casus 4

Mevrouw Van Rijn U bezoekt mevrouw Van Rijn thuis in haar appartement. Zij is eerder die week ontslagen uit het ziekenhuis en heeft van de specialist een recept voor mycofenolzuur (Myfortic®) meegekregen. Het is bestemd voor de behandeling van haar ernstige myasthenia gravis, een neuromusculaire aandoening gekenmerkt door zwakte en snelle vermoeidheid van skeletspieren. Zij is op de hoogte van de off-label status van haar behandeling, maar vraagt zich af of zij de kosten van dit geneesmiddel vergoed krijgt van haar zorgverzekeraar. U wilt mevrouw Van Rijn graag helpen en zegt dit voor haar uit te zoeken. a

> Krijgt mevrouw de kosten van mycofenolzuur vergoed door de zorgverzekeraar?

b

> Welke criteria spelen hierbij een rol?

c

> Is het raadzaan om voordat u haar antwoord geeft contact op te nemen met de zorgverzekeraar en/of apotheker van mevrouw?

Casus 5

Meneer Van Deurmen Meneer Van Deurmen is een verstokte roker. Vorig jaar presenteerde hij zich bij u met klachten van kortademigheid. U hebt meneer Van Deurmen een half jaar geleden zo ver gekregen dat hij zou proberen te stoppen met roken. Ter ondersteuning van zijn stoppoging hebt u hem geadviseerd nicotinepleisters te gebruiken. Helaas is het meneer Van Deurmen niet gelukt om van de sigaretten af te blijven. Hij is weliswaar minder gaan roken, maar helemaal stoppen lukt hem niet. De klachten van kortademigheid zijn toegenomen en hij is zeer gemotiveerd de sigaretten voortaan te laten liggen. U hebt meneer Van Deurmen nortriptyline voorgeschreven om hem te helpen bij zijn hernieuwde stoppoging. Hij heeft geen aanvullende ziektekostenverzekering. a

> Is het voorschrijven van nortriptyline als ondersteuning bij het stoppen met roken een verantwoorde off-label toepassing?

blok b - 3

27

b

> Is hierbij van belang dat meneer Van Deurmen klachten van kortademigheid heeft?

c

> Krijgt meneer van Deurmen de nortriptyline van zijn verzekeraar vergoed?

d

> Is hierbij van belang dat meneer van Deurmen op medische indicatie probeert te stoppen met roken?

e

> Beantwoord voorgaande vragen nog eens, maar dan voor de situatie dat u meneer Van Deurmen geen nortriptyline maar bupropion voorschrijft.

Mogelijkheden om het proces van off-label prescriptie en afleveren te verbeteren Aangezien het off-label gebruik van geneesmiddelen extra risico’s met zich mee kan brengen, is het van groot belang dat artsen en apothekers zich voldoende realiseren wanneer zij off-label geneesmiddelen toepassen. Dit is des te meer het geval wanneer het off-label gebruik niet in medische richtlijnen en/of standaarden staat beschreven. Het risico van nadelige gevolgen neemt toe als de arts en/of apotheker niet op de hoogte is van het feit dat het om een off-label toepassing gaat. Het is dan ook zaak voor u als voorschrijver opmerkzaam te zijn op eventueel onverantwoord off-label gebruik. In het nhg-Standpunt Off-label voorschrijven van geneesmiddelen noemt het nhg als voorbeeld twee onverantwoorde off-label toepassingen: − Na de marktintroductie schreven artsen de cox-2-selectieve nsaid’s (de zogenoemde coxibs) op ruime schaal voor bij klachten van het bewegingsapparaat, waarvoor ze niet waren geregistreerd. Dat was ongewenst, omdat de coxibs geen voordelen boden en er goede geregistreerde alternatieven beschikbaar waren. Inmiddels zijn rofecoxib en valdecoxib overigens uit de markt gehaald vanwege onacceptabele cardiovasculaire bijwerkingen. − Het voorschrijven van protonpompremmers voor allerlei (vage) dyspeptische klachten. Voor apothekers is het mogelijke off-label gebruik van geneesmiddelen een reden om te pleiten voor vermelding van de indicatie op het voorschrift. Volgens de rivm-enquête geeft 80% van de huisartsen te kennen bij een off-label voorschrift zelden tot nooit de indicatie op het recept te vermelden. Een verplichting tot vermelding achten sommige artsen in strijd met hun beroepsgeheim. Op landelijk niveau duurt de discussie hierover nog steeds voort. In de praktijk zou u op lokaal niveau met apothekers echter prima afspraken kunnen maken. Zo is het goed denkbaar dat in het belang van een professionele uitvoering van beider taken en verantwoordelijkheden u in het

28


geval van een voorschrift voor een off-label toepassing op het voorschrift de term ‘off-label’ vermeldt. Een dergelijke vermelding is voor iedereen duidelijk en biedt tegelijkertijd een start voor de schriftelijke vastlegging van het professioneel handelen. Uiteraard blijven alle eisen en verantwoordelijkheden aan het off-label gebruik onverminderd van kracht en kunt u niet volstaan met alleen een vermelding op het recept. Off-label gebruik dient zo terughoudend mogelijk plaats te vinden, als dit niet in richtlijnen is omschreven. Benut de mogelijkheden om in fto-verband (Farmacotherapie overleg) afspraken te maken over noodzakelijk off-label voorschrijven. De stichting dgv, het Nederlands instituut voor verantwoord medicijngebruik, heeft speciaal voor deze problematiek de fto-module Off-label voorschrijven opgesteld. Tevens zou u tijdens reguliere fto-overleggen aandacht kunnen besteden aan off-label toepassingen binnen het dan te bespreken indicatiegebied.

− − − −

Off-label gebruik en vergoeding Wanneer u hebt vastgesteld dat vanuit farmacotherapeutisch oogpunt de betreffende off-label toepassing gerechtvaardigd is, rijst de vraag of deze toepassing voor vergoeding in aanmerking komt. Vanuit de basisverzekering zijn de aanspraken van verzekerden vastgelegd in het Besluit zorgverzekering en geregeld in de Regeling zorgverzekering. Deze weten regelgeving maakt in principe geen onderscheid tussen ‘on’ en ‘off-label’ toepassing van geneesmiddelen. Indien een geneesmiddel voor vergoeding in aanmerking komt, al dan niet met eventuele bijbetaling, dan maakt het over het algemeen niet uit voor welke indicatie u het middel voorschrijft. Een uitzondering hierop vormen die geneesmiddelen waaraan, via plaatsing in bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering, nadere voorwaarden voor vergoeding zijn verbonden. Voor die geneesmiddelen is de vergoeding beperkt tot die situaties die expliciet zijn benoemd in deze voorwaarden. Veelal betreft het hier een beperking tot de geregistreerde indicatie(s) of een inperking van de geregistreerde indicatie(s). Soms betreft de nadere voorwaarde juist een off-label toepassing, al dan niet expliciet genoemd. Voorwaarden voor vergoeding van een off-label toepassing zijn: Het moet gaan om een niet-geregistreerde medische indicatie. De aandoening mag in Nederland niet vaker voorkomen dan bij 1 op de 150.000 inwoners. De werkzaamheid van het geneesmiddel bij de betreffende indicatie dient wetenschappelijk onderbouwd te zijn. Er mag voor de betreffende aandoening geen behandeling mogelijk zijn met enig ander voor die aandoening wél geregistreerd geneesmiddel. De zorgverzekeraar bepaalt hoe hij in de praktijk met deze nadere voorwaarden voor vergoeding omgaat. Voor veel nadere voorwaarden hanteren zorgverzekeraars dezelfde werkwijze, maar het is mogelijk dat uw apotheek te maken heeft met een zorgverzekeraar die aanvullende eisen stelt. U dient zich er dan ook altijd van te vergewissen of de zorgverzekeraar aanvullende

blok b - 3

29

voorwaarden heeft gesteld bij het afleveren van off-label toegepaste geneesmiddelen die vermeld staan in bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. In geval van twijfel is het aan te raden contact op te nemen met de zorgverzekeraar. In een aantal gevallen vraagt de zorgverzekeraar advies aan het College voor zorgverzekeringen (cvz) over de onderbouwing van de werkzaamheid van een geneesmiddel bij een off-label toepassing. Dit zelfstandige bestuursorgaan adviseert de minister van vws onder andere over de vergoeding van geneesmiddelen in het basispakket en over de formulering van de nadere voorwaarden voor vergoeding. Het cvz heeft voor deze taak een onafhankelijke adviescommissie, de Commissie Farmaceutische Hulp (cfh), die het kan inschakelen bij het beoordelen van de wetenschappelijke onderbouwing van een bepaalde toepassing. De rapporten met de beoordeelde off-label toepassingen zijn te vinden op de website van het College voor zorgverzekeringen (www.cvz.nl). Een actuele lijst van niet-geregistreerde indicaties die door de cfh zijn beoordeeld kunt u vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas (www.fk.cvz.nl). Samengevat is de vergoeding van geneesmiddelen bij off-label toepassingen dus zelden problematisch. De indicatie waarvoor u een geneesmiddel voorschrijft heeft meestal geen invloed op het recht op vergoeding van de kosten van dat geneesmiddel aan de patiënt. De vergoeding wijkt dus niet af van die van geneesmiddelen bij toepassing volgens de officiële productinformatie. Alleen bij die geneesmiddelen waaraan in de Regeling zorgverzekering nadere voorwaarden voor vergoeding zijn gesteld is aandacht vereist. Een overzicht van alle nadere voorwaarden voor vergoeding is te vinden op overheid.nl, in het Farmacotherapeutisch Kompas (www.fk.cvz.nl), en op www.medicijnkosten.nl. [opdracht]

Ga terug naar de vragen bij de casus van onderdeel b3 ‘Off-label gebruik in de praktijk: afspraken en vergoeding’ en vergelijk de antwoorden die u daar gaf met de informatie die daarna in dit onderdeel is gegeven. Welke leerpunten kunt u nu voor uzelf formuleren? > > >

[vragen]

30

1

> Welke mogelijkheden ziet u om op lokaal niveau het voorschrijven en afleveren van off-label toegepaste geneesmiddelen te optimaliseren?


2

> Welke punten uit blok b wilt u graag in uw praktijk bespreken?

3

> Wat is het belangrijkste aspect van vergoeding van off-label toegepaste geneesmiddelen?

blok b - 3

31

Literatuur -

-

-

-

-

32

Casali PG. The off-label use of drugs in oncology: a position paper by the European Society for Medical Oncology (esmo). Annals of Oncology 2007;18:1923-5. Caspers PWJ, Gijsen R, Blokstra A. Off-label gebruik van geneesmiddelen – Transparantie gewenst. Bilthoven: rivm, 2007 (rivm-rapport 370050001/2007). dgv Nederlands instituut voor verantwoord medicijngebruik (www.medicijngebruik. nl). Om off-label kun je niet heen. Farmacotherapeutisch Kompas, 2009 (www.fk.cvz.nl). Folmer H, Goudswaard L. nhg-Standpunt Off-label voorschrijven van geneesmiddelen (www.knmp.nl/download-bestanden/vakinhoud-1/.../off-label/nhg-standpunt-mbt-offlabel-voorschrijven-2007-1.pdf). Gebhardt DOE. Melding off-label vereist. Pharmaceutisch Weekblad 2007;31 augustus:21. Geneesmiddelenwet 2007. Staatsblad 20 maart 2007. Hekster YA, Lisman, JA, Heijmenberg GM, et al. Het voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie. Geneesmiddelenbulletin 2000;34:139-47. Jochemsen H, Gijsen R, Caspers P. Off-label voorschrijven: medisch handelen en motieven van huisartsen. Huisarts en Wetenschap 2007;50(5):193-7. Kien, NUN. Prescriptie en vergoeding van dure geneesmiddelen en goedkope off-labelalternatieven. Pharmaceutisch Weekblad 2005;32:965. Klink A. Notitie Zorgverzekeraars Nederland. Tweede Kamerstuk GMT-CB-U-2804843, 12 november 2007. knmp/ winap. Off-label geneesmiddelen; waar staat de apotheker. November 2005. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg (cbo). Evidence-based richtlijnontwikkeling; Handleiding voor werkgroepleden. November 2007 (www.cbo.nl). Lisman J. Voorbij goed en kwaad. Pharmaceutisch Weekblad 2004;139(6):895-9. Meer GH van den. Buiten de paden. Medisch Contact 2007;62(8):1208-10. Nederlands Kenniscentrum Farmacotherapie bij Kinderen. Kinderformularium. nkfk, 2009 (www.kinderformularium.nl). Neef C. Denk (farmaco)logisch. Pharmaceutisch Weekblad 2008;9 mei:23. nvog-richtlijn 3. Dreigende vroeggeboorte. November 2004 (www.nvog.nl). Regulation (ec) No 1902/2006 of the European Parliament and of the council of 20 December 2006 amending Regulation 1901/2006 on medicinal products for paediatric use. Official Journal of the European Union 27.12.2006 L378/20. rivm, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Teratologie Informatie Service, 2009 (http://www.rivm.nl/preventie/zwangerschap/Teratologie_Informatie_Service.jsp). Schoonderbeek C, Lisman J. Off-label use of medicinal products: a legal update. plc Cross-border Life Sciences Handbook 2007/2008:25-31. Stafford RS. Regulating off-label drug use – Rethinking the role of the fda. N Engl J Med 358;14:1427-9. Taspinar A. fto-module Off-label voorschrijven. dgv, Nederlands Instituut voor verantwoord medicijngebruik, 2007. Woerden P van. Off-label: indicatie moet op het recept. Pharmaceutisch Weekblad 2008;15 augustus:12-5. http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Medicinesforchildren/index.htm.


Opdrachtblad Invoering in de praktijk Dit opdrachtblad is bedoeld om u te stimuleren de voorgenomen veranderingen in praktijk te brengen. Gebruik hiervoor de punten die u hebt opgeschreven aan het einde van de onderdelen. Geef in steekwoorden door uzelf te veranderen of in te voeren praktijkpunten aan. blok a

blok b

1

>

2

>

3

>

4

>

5

>

6

>

7

>

8

>

Wanneer evalueert u de resultaten van de invoering van voorgaande veranderingen? Datum: ______________ Geef in steekwoorden aan wat uw behandelteam, praktijkondersteuner(s) en/of assistente(n) moet(en) weten of doen of afspreken met betrekking tot dit programma. 1

>

2

>

3

>

4

>

5

>

opdrachtblad invoering in de praktijk

33

Teamoverleg/Hagro/fto/wdh Veel aspecten van dit programma lenen zich goed voor een discussie in het teamoverleg, het gezondheidscentrum, de maatschap, de (a-)hoed, de Hagro enzovoort. Als voorbeeld treft u hierna een aantal punten aan die u kunt meenemen naar dit overleg. Ook kunt u vragen die voor nader overleg, verdere uitwerking of verdieping in aanmerking komen in dit overleg inbrengen. Door uitwisseling van meningen en discussie met collega’s wordt uw eigen mening aangescherpt.

1 2

3

1

2

3

Te bespreken onderwerpen > Bespreek de mogelijke consequenties van het nhg-standpunt ‘Off-label voorschrijven van geneesmiddelen’. > Bespreek hoe in de apotheek om te gaan met het (niet-)meegeven van de bijsluiter bij het afleveren van een off-label voorgeschreven geneesmiddel, waarvan de indicatie dus niet in de bijsluiter staat vermeld. > Bespreek of het haalbaar is om off-label indicaties in de medicatiehistorie vast te leggen. Of is een beperking tot de tien meest relevante voldoende en mogelijk? Tips voor het fto > Breng de voor- en nadelen van het vermelden van de indicatie op het recept in beeld en maak afspraken in welke gevallen de huisarts in ieder geval de indicatie op het recept vermeldt. > Bespreek vijf voorbeelden van off-label gebruik die in de praktijk vaak voorkomen en bespreek of hier sprake is van (on)verantwoord off-label gebruik. > Sta in het fto stil bij de vraag of er waarborgen zijn dat aan de juridische vereisten rond off-label gebruik is voldaan (‘informed consent’, extra informatieplicht). Eigen vragen aan collega’s Hierna kunt u uw eigen vragen invullen die u aan collega’s wilt stellen naar aanleiding van dit nascholingsprogramma. Zoek een gelegenheid om deze vragen aan uw collega’s te stellen.

34

1

>

2

>

3

>

4

>

5

>


Aantekeningen

aantekeningen

35

Aantekeningen

36


Toets

Wanneer evalueert u wat er van deze voornemens terechtgekomen is?

voor huisartsen

> Datum: _____________

2009/3

Ik ben in totaal ________ uur bezig geweest om het gehele programma door te werken, de opdrachten uit te voeren, de vragen te beantwoorden en alle vragen op deze toets volledig en adequaat te beantwoorden.

Off-label gebruik Uiterste inleverdatum per fax, post of internet: 19 mei 2011. Beantwoord de volgende vragen nadat u dit nascholingsprogramma geheel hebt doorgewerkt.

ingevuld door

1

big-nummer

e-mail

Is de volgende definitie van off-label toepassing van geneesmiddelen juist? ‘Off-label gebruik van geneesmiddelen is het gebruik van geregistreerde geneesmiddelen buiten de in de officiële productinformatie vermelde toepassing(en).’ juist/onjuist

adres 2

Welke van onderstaande typen farmacotherapie zijn voorbeelden van off-label gebruik? O Het gebruik van een geneesmiddel bij een indicatie die niet in de officiële productinformatie vermeld staat. O Het vermalen van een tablet voor toediening via een sonde. O Het gebruik van een dosering anders dan vermeld in de officiële productinformatie. O Gebruik bij patiëntengroepen waarvoor het geneesmiddel niet is geregistreerd en/of onderzocht, zoals kinderen, ouderen of zwangere vrouwen. O De toepassing bij patiënten met comedicatie waarmee interacties bestaan en die de registratieautoriteiten expliciet ontraden. O Het gebruik bij patiënten met een contra-indicatie die als absolute contra-indicatie in de officiële productinformatie vermeld staat.

3

Is de volgende definitie van het klasseneffect juist of onjuist? ‘Het klasseneffect houdt in dat een bewezen gunstig effect van een geneesmiddel kan worden geëxtrapoleerd naar andere geneesmiddelen binnen dezelfde klasse.’

postcode en woonplaats

datum

handtekening

• Fax: 030-63 55 064 • Post: AccreDidact, Antwoordnummer 7029, 3990 TA Houten • Internet: www.accredidact.nl

juist/onjuist

toets voor huisartsen 2009/3


4

5

Welke van de volgende factoren kunnen een reden zijn dat fabrikanten geen registratie aanvragen voor een geaccepteerde off-label toepassing van hun geneesmiddel? O Hoge kosten klinisch onderzoek. O Beschikbaar zijn van generieke varianten. O Noodzaak ontbreekt omdat het middel toch al voor de indicatie wordt toegepast. O Uit prijsstellingsoverwegingen. O Ethische overwegingen. O Vanwege het risico van aansprakelijkheid. Gelden er behalve de volgende passage uit de Geneesmiddelenwet nog andere eisen aan off-label gebruik? ‘Geregistreerde indicaties voorschrijven van geneesmiddelen is alleen geoorloofd wanneer daarover binnen de beroepsgroep protocollen of standaarden zijn ontwikkeld. Als de protocollen en standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelende arts en apotheker noodzakelijk.’ ja/nee

6

10

Aan welke studie hecht u meer waarde: een studie waarin een groot aantal patiënten is geïncludeerd of een studie met een meer bescheiden omvang? U kunt er bij de beantwoording van uitgaan dat de kwaliteit van de studie en de studieopzet vergelijkbaar zijn. O de grote studie O de kleine studie O geen van beide

11

Is het voor de vergoeding vanuit de basisverzekering altijd van belang of men een geneesmiddel al dan niet off-label toepast? ja/nee

12

Kan een off-label toepassing van een geneesmiddel verantwoord zijn als er ook geregistreerde geneesmiddelen beschikbaar zijn? ja/nee

13

Dient u een apotheker te informeren over de off-label status van een voorschrift?

Dient u bij het beoordelen van de wetenschappelijke onderbouwing van de werkzaamheid van een off-label toepassing altijd in de klinische studies te duiken?

ja/nee 14

De Teratologie Informatie Service (tis) geeft informatie over het al dan niet verantwoord zijn van een bepaalde off-label toepassing.

ja/nee 7

Is off-label voorschrijven aan te raden wanneer de toepassing niet in richtlijnen of standaarden is opgenomen? ja/nee

8

juist/onjuist actie en 15 toepassing

Dient u bijwerkingen van off-label toegepaste geneesmiddelen te melden bij het Lareb?

Welke twee zijn uw saillantste leerpunten? >

>

ja/nee 16 9

Welke van de volgende voorbeelden betreft verantwoord off-label gebruik? O nortriptyline bij stoppen met roken O amitriptyline bij neuropathische pijn O nifedipine als weeënremmer O bevacizumab bij natte leeftijdgebonden maculadegeneratie O β-blokkers bij examen- of podiumvrees O orale anticonceptiva voor dysmenorroe O dexamfetamine bij ADHD

toets voor huisartsen 2009/3

Noem twee of drie zaken die u concreet in uw praktiseren gaat veranderen naar aanleiding van dit programma. >

>


Antwoordblad Toets voor huisartsen

2009/3

1

Off-label gebruik

9

Dit zijn allemaal voorbeelden van verantwoord off-label gebruik.

Juist. Het gebruik van ongeregistreerde geneesmiddelen valt niet onder het begrip off-label gebruik.

10

Deze vraag is op basis van de verstrekte gegevens niet te beantwoorden. Het aantal geïncludeerde patiënten is uiteraard van invloed op de waarde van de uitkomsten van de studie. Het aantal patiënten is echter niet allesbepalend. Bij twee studies met een gelijke omvang moet dan ook meer waarde gehecht worden aan de studie met de meest nauwkeurige uitkomsten. Vaak is dit ook de grootste studie, maar dit is niet altijd het geval. Het juiste antwoord is het laatste, geen van beide.

11

Nee, alleen voor die geneesmiddelen waaraan nadere voorwaarden voor vergoeding zijn verbonden, kan de indicatie waarvoor het geneesmiddel wordt voorgeschreven van belang zijn voor de vergoeding.

12

Ja, deze situatie is zeer goed voorstelbaar. Leidend bij de keuze voor het geneesmiddel is de vraag of de beoogde therapie op basis van het beschikbare wetenschappelijke bewijs bij de individuele patiënt de voorkeur verdient.

13

Nee, de arts heeft geen verplichting tot het melden van een off-label status van de door hem ingezette behandeling. Uit het oogpunt van goede patiëntenzorg en de meerwaarde die de apotheker kan hebben bij verantwoorde off-label toepassing van geneesmiddelen is dit echter wel altijd aan te bevelen. Het verdient aanbeveling om hierover lokaal afspraken te maken.

14

Onjuist. Het tis geeft informatie over mogelijk schadelijke effecten van geneesmiddelen en andere blootstellingen (ziekten, straling, beroep, etc.) op de voortplanting. Deze informatie betreft zowel de zwangerschap en het ongeboren kind als de lactatieperiode. Deze informatie kan zeer waardevol zijn bij de beoordeling of een bepaalde toepassing al dan niet verantwoord is, maar vormt slechts de input voor deze afweging. De afweging dient door de voorschrijver en/of afleveraar zelf te worden gemaakt, rekening houdend met de specifieke patiëntkenmerken.

2

Allemaal, behalve: het vermalen van een tablet voor toediening via een sonde. Dit is een voorbeeld van unlicensed gebruik van geneesmiddelen.

3

De definitie is juist. Dit is uiteraard niet binnen alle klassen van geneesmiddelen van toepassing. Er kan dus binnen een groep van geneesmiddelen al dan niet consensus bestaan over het al dan niet bestaan van een klasseneffect.

4

Alle antwoorden behalve de ‘ethische overwegingen’ zijn juist. Dit antwoord is onwaarschijnlijk, want welke ethische overwegingen zouden er bestaan voor het niet laten registreren van een bepaalde toepassing?

5

Ja, de patiënt dient altijd op de hoogte gesteld te worden van de off-label status van zijn behandeling.

6

Nee, ten eerste zult u moeten nagaan of de betreffende off-label is opgenomen in richtlijnen en standaarden van de beroepsgroep of algemeen geaccepteerde naslagwerken. Indien u geen informatie in handboeken, richtlijnen of standaarden kunt vinden, zult u een literatuuronderzoek moeten doen. Bij het zoeken naar antwoorden op klinische vragen is het aan te raden te beginnen met secundair onderzoek, bijvoorbeeld een (recente) systematic review of meta-analyse. In dit type onderzoek staan de resultaten uit verschillende onderzoeken (vaak randomised controlled trials) op systematische wijze samengevat. Wanneer er geen recent secundair onderzoek voorhanden is, zult u zich moeten baseren op primair onderzoek.

7

Ja, maar dat is alleen aan te raden wanneer dat gebeurt als volgens de wetenschappelijke literatuur de betreffende off-label toepassing de beste behandeling vormt voor de patiënt.

8

Ja, juist bij toepassing van geneesmiddelen voor indicaties waarvoor deze niet officieel zijn goedgekeurd is er vaak weinig bekend over bijwerkingen die bij deze specifieke toepassing kunnen optreden. Het melden van bijwerkingen is dus bij uitstek nuttig voor off-label toegepaste geneesmiddelen.

huisartsen Off-label gebruik ISBN

Recommend Documents