HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN EKSKRESI OBAT Oleh:
Siswandono
Laboratorium Kimia Medisinal
Proses absorpsi dan distribusi obat Distribusi
Absorpsi m.b.
m.b. O Obat
m.b. (membran biologis)
O
O
Reseptor O + R
+
+
+
P
P
P (Protein)
(OP)
(OP)
(OP)
Cairan intravaskular
Cairan interstisial
Cairan interseluler
(OR) Kompleks
Respons biologis
Fasa-fasa penting dalam kerja obat Pabrikasi (formulasi, dosis)
Bentuk sediaan per oral, rektal
- Fasa farmasetik
Saluran cerna (pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif)
Absorpsi (ketersediaan hayati)
per i.m.
Peredaran darah - Fasa farmakokinetik (ADME)
Jaringan (Depo)
Obat bebas
Protein plasma Ekskresi
bioinaktivasi
per i.v. - Fasa farmakodinamik Reseptor
bioaktivasi Metabolisme
Respons biologis Toksisitas
Hubungan perubahan pH dengan % bentuk molekul Asam lemah
Basa lemah
100
% Bentuk Molekul 50
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
pH
Bentuk mol. obat Æ mudah larut dalam lemak Æ mudah menembus membran biologis Æ jumlah yang berinteraksi dengan reseptor besar Æ aktivitas biologis besar pula
Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna per oral Ar-NH2
Lemak membran Ar-NH2
Plasma ( pH = 7,4)
Ar-NH2
Lambung (pH = 1 - 3)
+ Ar-NH3 + Ar-NH3 + Ar-NH3
Usus (pH = 5 - 8) Ar-NH2
Ar-NH2
Distribusi teoritis senyawa amin aromatik (AR-NH2, pKa = 4,0) dalam saluran cerna
Hubungan pKa dengan fraksi obat terionisasi (Ci) dan yang tidak terionisasi (bentuk molekul = Cu) dinyatakan melalui persamaan Henderson-Hasselbalch : Untuk asam lemah : pKa = pH + log Cu/Ci Contoh : RCOOH
RCOO- + H+
pKa = pH + log (RCOOH)/(RCOO-)
Untuk basa lemah : pKa = pH + log Ci/Cu Contoh : RNH3+
RNH2 + H+
pKa = pH + log (RNH3+)/(RNH2)
Perbandingan absorpsi beberapa obat yang bersifat asam atau basa pada berbagai pH di lambung dan usus halus tikus Obat
pKa
% Absorpsi Lambung Tikus Usus Halus Tikus pH 1 pH 8 pH 4 pH 8
Asam Asam salisilat
3,0
61
13
64
10
Asetosal
3,5
35
-
41
-
Tiopental
7,6
46
34
-
-
Fenol
9,9
40
40
-
-
Asam benzoat
4,2
-
-
62
5
Asam sulfonat
-
0
0
0
0
Anilin
4,6
6
56
40
61
p-Toluidin
5,3
0
47
30
64
Aminopirin
5,0
-
-
21
52
Kuinin
8,4
-
18
9
54
-
0
0
0
0
Basa
Benzalkonium klorida
Hubungan koefisien partisi kloroform/air (P) dan prosen absorpsi bentuk molekul beberapa senyawa asam dan basa Nama Obat
P*)
% Absorpsi
Tiopental
100
67
Anilin
26,4
54
Asetanilid
7,6
43
Asetosal
2,0
21
0,008
5
< 0,002
<2
Asam barbiturat Manitol
P ↑ , Kelarutan dalam lemak ↑ Absorbsi bentuk molekul ↑
Interaksi Obat dengan Biopolimer Æ mempengaruhi awal kerja, masa kerja dan besar efek biologis obat •
Interaksi Tidak Khas
•
Interaksi Khas
Interaksi tidak khas Æ interaksi obat dengan biopolimer Æ hasilnya tidak memberikan efek yang berlangsung lama Æ tidak terjadi perubahan struktur mol. obat / biopolimer Æ bersifat reversibel Æ ikatan kimia yang terlibat kekuatannya relatif lemah Æ tidak menghasilkan respons biologis.
Interaksi Obat dengan Protein Sifat Æ reversibel. Ikatan kimia yang terlibat : ikatan-ikatan ion, hidrogen, hidrofob dan ikatan van der Waals. 6,5 % komposisi darah Æ protein, ± 50 % dari protein Æ albumin, BM ± 69.000, bersifat amfoter, pH isoelektrik < pH fisiologis (7,4) Æ dalam darah bermuatan negatif. Albumin mengandung ion Zwitter (gugus NH3+ dan COO-) Æ dapat berinteraksi dengan kation dan anion obat. Kadar obat bebas dalam darah berkaitan dengan kadar obat yang terikat oleh protein plasma. Bila protein plasma telah jenuh, obat bebas dalam cairan darah berinteraksi dengan reseptor Æ respons biologis (+). Bila kadar obat bebas dalam darah ↓, kompleks obat-protein plasma terurai dan obat bebas kembali ke plasma darah.
Untuk berinteraksi dengan protein plasma, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kekhasan tinggi. Contoh : Analog tiroksin, untuk dapat bergabung secara maksimal dengan albumin plasma, strukturnya harus mempunyai : a. struktur inti difenileter, b. empat atom iodida pada posisi 3,5 dan 3',5', c. gugus hidroksil fenol bebas, d. rantai samping alanin atau gugus anion yang terpisah dengan tiga atom C dari inti aromatik. Bila salah satu keempat syarat di atas tidak dipenuhi Æ penggabungan analog tiroksin dengan albumin plasma ↓
Hubungan struktur analog tiroksin dengan penggabungan albumin plasma 3'
3 Struktur umum :
R
R'
O
O 5
5'
R
3,5
3’,5’
R’
1
H
I, I
I, I
CH2-CH(NH2)-COOH
500
a, b, c, d (+)
2
H
I, I
I, I
CH2 -CH2 -COOH
160
a, b, c, d (+)
3
H
I, I
I, I
CH2 -COOH
100
d (-)
4
H
I, I
I, I
COOH
72
d (-)
5
H
I, I
I, I
CH2 -CH2 -NH2
32
d (-)
6
CH3
I, I
I, I
CH2 -CH(NH2 )-COOH
20
c (-)
7
H
Cl, Cl
Cl, Cl
CH2 -CH(NH2 )-COOH
23
b (-)
8
H
I, H
I, I
CH2 -CH(NH2 )-COOH
24
b (-)
9
H
H, H
I, I
CH2 -CH(NH2 )-COOH
6
b (-)
10
H
H, H
H, H
CH2 -CH(NH2 )-COOH
660
b (-)
No.
Tetapan Persyaratan Penggabungan
Fungsi kompleks obat-protein : 1.
Transpor senyawa biologis, contoh : pengangkutan O2 oleh hemoglobin, Fe oleh transferin dan Cu oleh seruloplasmin.
2.
Detoksifikasi keracunan logam berat, contoh : pada keracunan Hg, Hg diikat secara kuat oleh gugus SH protein sehingga efek toksisnya dapat dinetralkan.
3.
Meningkatkan absorpsi obat, contoh : dikumarol diabsorpsi dengan baik di usus karena dalam darah obat diadsorpsi secara kuat oleh protein plasma.
4.
Mempengaruhi sistem distribusi obat Æ membatasi interaksi obat dengan reseptor, menghambat metabolisme dan ekskresi obat Æ memperpanjang masa kerja obat. Contoh : suramin, obat antitripanosoma, dosis tunggal diberikan secara I.V., Æ mencegah serangan penyakit tidur selama 2-3 bulan, karena ukuran molekul besar Æ tidak dapat melewati filtrasi glomerulus dan ikatan kompleks suramin-protein plasma cukup kuat Æ kompleks terdisosiasi dengan lambat, melepas obat bebas sedikit demi sedikit.
Interaksi Obat dengan Jaringan Obat dapat berinteraksi dengan jaringan membentuk depo di luar plasma darah Contoh : Klorpromazin, kadar dalam jaringan otak dan plasma darah (501 : 11) Jaringan otak
Membran lemak
Obat bebas = 1
Obat terikat = 500 Total
= 501
Plasma darah Obat bebas = 1
Selektif permeabel
Obat terikat = 10 Total
= 11
Kuinakrin (Atebrin), antimalaria, kadar total obat dalam jaringan hati 2000 x > protein plasma, setelah 4 jam pemberian per oral.
Pengikatan obat oleh protein plasma dan jaringan dapat memberi penjelasan mengapa kadar total obat yang tinggi dalam darah belum tentu mempunyai keefektifan yang tinggi.
Obat terikat
Kadar total Obat bebas
KEM
Darah
Jaringan
Obat A
Darah
Jaringan
Obat B
Æ Respons biologis ditentukan oleh kadar obat bebas dalam darah dan bukan kadar total obat dalam darah.
Interaksi Obat dengan Asam Nukleat Obat tertentu dapat berinteraksi dengan asam nukleat dan terikat secara reversibel pada asam ribosa nukleat (ARN), asam deoksiribosa nukleat (ADN) atau nukleotida inti sel. Contoh : Kuinakrin, terikat pada asam nukleat dengan kuat sehingga untuk mencapai secara cepat kadar kemoterapetik harus diberikan dosis awal yang besar.
Interaksi Obat dengan Jaringan Lemak Kelarutan dalam lemak dapat berpengaruh terhadap aktivitas obat. Contoh : Tiopental (pKa = 7,6), nilai P lemak/air = 100 (log P = 2). Dalam plasma darah (pH = 7,4), terdapat dalam bentuk mol. ± 50 % Æ kelarutan dalam lemak besar. Pemberian dosis tunggal secara I.V., obat cepat didistribusikan ke jaringan otak (SSP) Æ terjadi efek anestesi (awal kerja obat cepat). Tiopental juga cepat terakumulasi dalam depo lemak Æ kadar obat dalam plasma ↓ drastis. Untuk mencapai kesetimbangan, tiopental pada jaringan otak masuk kembali ke plasma darah Æ kadar anestesi tidak tercapai lagi (masa kerja obat singkat).
Pengaruh Lain-lain dari Interaksi Tidak Khas Afinitas terhadap tempat pengikatan (binding site) tiap obat berbeda-beda Æ terjadi persaingan antar molekul obat atau antara molekul obat dengan bahan normal tubuh dalam memperebutkan tempat pengikatan.
Obat B Obat A
Albumin
+
Obat A bebas
Afinitas obat B terhadap albumin > obat A
Contoh: 1.
Turunan fenilbutazon, kumarin dan asam salisilat dapat mendesak turunan sulfonamida dari ikatannya dengan albumin. Sulfonamida yang terbebaskan Æ menimbulkan efek antibakteri lebih lanjut.
2.
Asam salisilat dosis tinggi dapat mendesak tiroksin dari ikatannya dengan protein plasma. Tiroksin yang terbebaskan berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis.
