HUBUNGAN STRUKTUR, KELARUTAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT Oleh:
Siswandono
Laboratorium Kimia Medisinal
Sifat hidrofilik atau lipofobik berhubungan dengan kelarutan dalam air, sedang sifat lipofilik atau hidrofobik berhubungan dengan kelarutan dalam lemak. Gugus yang meningkatkan kelarutan molekul dalam air Æ gugus hidrofilik (polar), dalam lemak Æ gugus lipofilik (nonpolar). SIFAT
Hidrofilik
Lipofilik
GUGUS
Kuat
-OSO2 ONa, -COONa, -SO2 Na, -OSO2 H
Sedang
-OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2 , -NH2 , -NHR, NR2 , -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3 H2 , OS 2 O2 H
Ikatan takjenuh
-C≡ CH, -CH=CH2 Rantai hidrokarbon hidrokarbon polisiklik
alifatik,
alkil,
aril,
Sifat kelarutan berhubungan dengan aktivitas biologis dari senyawa seri homolog dan proses absorpsi obat Æ mempengaruhi intensitas aktivitas biologis obat Overton (1901) Æ kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan penembusan membran sel. Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam lemak Æ nilai koefisien partisi lemak/air besar Æ mudah menembus membran sel secara difusi pasif.
Hubungan sifat kelarutan dalam lemak dan aktivitas antivirus turunan isatin-β-tiosemikarbason 4 3
R
N NH C NH2
5 1
6 2 7
N H
O
S
Substituen (R)
Kelarutan dalam kloroform
Aktivitas antivirus relatif
7-COOH 5-OCH3 4-CH3 4-Cl 6-F 7-Cl Tidak tersubstitusi
0 3 8 10 16 29 32
0 0,03 3,4 8,6 39,8 85 100
Hubungan koefisien partisi lemak/air (P) terhadap absorpsi bentuk tak terionisasi turunan barbiturat 100
Heksetal Sekobarbital
50 Pentobarbital
P (CH 3 Cl/H 2 O)
Siklobarbital Butetal Asam alilbarbiturat
10
5 Aprobarbital Fenobarbital 1 Barbital
0
20
40
60
Persen (%) obat yang diabsorpsi
Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog Pada seri homolog senyawa sukar terdisosiasi Æ perbedaan struktur hanya menyangkut perbedaan jumlah dan panjang rantai atom C, intensitas aktivitas biologisnya tergantung pada jumlah atom C. Makin panjang rantai samping atom C Æ bagian molekul yang non polar ↑ , titik didih ↑ , kelarutan dalam air ↓ , koefisien partisi lemak/air ↑ , tegangan permukaan dan kekentalan ↑ Æ aktivitas biologis ↑ sampai tercapai aktivitas maksimum. Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkan Æ aktivitas ↓ secara drastis Æ Σ atom C ↑, kelarutan dalam air ↓ ↓, kelarutan dalam cairan luar sel ↓ ↓, proses transpor obat ke tempat aksi atau reseptor ↓ ↓ Æ aktivitas (-). Kelarutan dan koefisien partisi lemak/air Æ sifat fisik penting senyawa seri homolog untuk menghasilkan aktivitas biologis. Contoh senyawa seri homolog : n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol dan alkilkresol (antibakteri). Ester asam para-aminobenzoat (anestesi setempat).
Hubungan kelarutan dan aktivitas antibakteri n-alkohol primer terhadap kuman B. typhosus (A) dan S. aureus (B), C adalah garis kejenuhan C
Garis Kejenuhan
B
S. aureus
6,2
Log kadar toksik
A
B. typhosus
5,4
-6 ( x 10 grl/l )
Butanol 4,6 Amilalkohol Heksanol Heptanol Oktanol
3,8
3,0 3,2
4,0
4,8
5,6 -6
Log Kelarutan ( x 10 grl/l )
6,4
Hubungan jumlah atom C dengan aktivitas antibakteri seri homolog n-alifatis alkohol
Σ Atom C ↑, Aktivitas ↑ ad maks
Staphylococcus aureus
Σ Atom C ↑ ↑, Aktivitas ↓ ↓ Aktivitas Bacilus typhosus
Pengaruh percabangan dan ikatan rangkap Æ Kelarutan air ↑ Kuadran kiri Æ Aktivitas ↓ Aktivitas n-heksanol > heksanol sekunder > heksanol tersier terhadap B. typhosus
2
4
5
6
8
Jumlah atom C
10
Kuadran kanan Æ Aktivitas ↑
Aktivitas antibakteri seri homolog 4-n-alkilresorsinol terhadap Bacillus typhosus
60 50 Koefisien Fenol 40 30 20 10
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Jumlah atom karbon pada rantai samping
Terhadap S. aureus Æ Σ atom C maks = 9
10
Hubungan struktur seri homolog ester asam parahidroksibenzoat (PHB) dengan nilai koefisien partisi lemak/air dan aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus Ester PHB
Koefisien Partisi
Koefisien Fenol terhadap Staphylococcus aureus
Metil
1,2
2,6
Etil
3,4
7,1
n-Propil
13
15
Isopropil
7,3
13
Alil
7,6
12
n-Butil
17
37
Benzil
119
83
Hubungan Koefisien Partisi vs Efek Anestesi Sistemik Overton dan Meyer (1899) Æ tiga postulat yang berhubungan dengan efek anestesi suatu senyawa (teori lemak), sbb.: 1.
Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak, seperti eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi, dapat memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam jaringan sel.
2.
Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang banyak mengandung lemak, seperti sel saraf.
3.
Efisiensi anestesi tergantung pada koefisien partisi (P) lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan. Æ ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan P lemak/air.
•
Hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa terhadap tempat aksi dan tidak menunjukkan mekanisme kerja biologisnya
•
Tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai P lemak/air tinggi tidak selalu menimbulkan efek anestesi.
Prinsip Ferguson Fuhner (1904) Æ untuk mencapai aktivitas sama, anggota seri homolog yang lebih tinggi memerlukan kadar lebih rendah, sesuai persamaan deret ukur sbb. : 1/31, 1/32, 1/33, 1/34, ....... 1/3n Perubahan sifat fisik suatu seri homolog, seperti tekanan uap, kelarutan dalam air, tegangan permukaan dan distribusi dalam pelarut yang saling tidak campur Æ juga sesuai dengan deret ukur. 7,8
7,0
6,2
1
5,4
2 3
4,6
4
Log nilai
1.
Kelarutan dalam air (mol x 10-6/l).
2.
Kadar toksis vs Bacillus typhosus (mol x 10-6/l).
3.
Kadar untuk menurunkan tegangan permukaan air menjadi 50 dynes/cm (mol x 10-6/l).
4.
Tekanan uap pada 25o C (mm x 10 4).
5.
Koefisien partisi air/minyak biji kapas ( x 10-3).
3,8
5 3,0 1
2
3
4
5
6
7
8
Jumlah atom karbon (C)
Ferguson Æ kadar molar toksik ditentukan oleh keseimbangan distribusi pada fasa eksternal dan biofasa. Pada keadaan kesetimbangan kecenderungan obat untuk meninggalkan biofasa dan fasa eksternal adalah sama, walau kadar obat dalam masing-masing fasa berbeda. Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut aktivitas termodinamik. molekul obat
cairan ekstra sel (fasa eksternal) cairan dalam sel (biofasa) inti sel
dinding sel
Model kerja obat Æ Senyawa berstruktur tidak spesifik dan Senyawa berstruktur spesifik.
1. Senyawa Berstruktur Tidak Spesifik Struktur kimia bervariasi Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik Aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi oleh sifat-sifat kimia fisika, seperti derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas termodinamik, tegangan permukaan dan redoks potensial Efek biologis terjadi karena akumulasi obat pada daerah yang penting dari sel sehingga menyebabkan ketidakteraturan rantai proses metabolisme.
Karakteristik senyawa berstruktur tidak spesifik 1. 2. 3. 4. 5.
6.
Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas termodinamik ( a = 0,01-1) Æ dosis relatif besar. Walaupun perbedaan struktur kimia besar, asal aktivitas termodinamik hampir sama akan memberikan efek yang sama. Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal Æ aktivitas termodinamik masing-masing fasa harus sama. Pengukuran aktivitas termodinamik pada fasa eksternal mencerminkan aktivitas termodinamik biofasa. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama, mempunyai aktivitas termodinamik sama sehingga derajat efek biologis sama pula Æ larutan jenuh senyawa dengan struktur yang berbeda dapat memberikan efek biologis sama. Aktivitas termodinamik (a) dari obat yang berupa gas atau uap :
a = Pt/Ps Pt : tekanan parsial senyawa untuk menimbulkan efek biologis Ps : tekanan uap jenuh senyawa. Untuk obat yang berupa larutan :
a = St/So St : kadar molar senyawa untuk menimbulkan efek biologis So : kelarutan senyawa.
Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi (uap atau gas) dengan aktivitas termodinamik, pada manusia (37oC) Nama Gas/Uap
P uap
Kadar Anestesi
P parsial
(a)
(Ps ) mm.
(% vol)
(Pt) mm.
(Pt/Ps )
Nitrogen oksida
59.3
100
760
0,01
Etilen
49.5
80
610
0,01
Asetilen
51.7
65
495
0,01
Etil klorida
1.78
5
38
0,02
Etil eter
830
5
38
0,05
Vinil eter
760
4
30
0,01
Etil bromida
725
1,9
14
0,02
Kloroform
324
0,5
4
0,01
Hubungan kadar bakterisid insektisida yang mudah menguap terhadap Salmonella typhosa dengan aktivitas termodinamik Nama Insektisida Timol
Kadar
Kelarutan
(a)
(S t), molar 0,0022
(S o ) molar, 25oC 0,0057
(S t/S o ) 0,38
Oktanol
0,0034
0,004
0,88
o-Kresol
0,039
0,23
0,17
Fenol
0,097
0,90
0,11
Anilin
0,17
0,40
0,44
Sikloheksanol
0,18
0,38
0,47
Metilpropilketon
0,39
0,70
0,56
Metiletilketon
1,25
3,13
0,40
Butiraldehid
0,39
0,51
0,76
Propaldehid
1,08
2,88
0,37
Resorsinol
3,09
6,08
0,54
Aseton
3,89
∼
0,40
∼
0,33
Metanol
10,8
Senyawa Berstruktur Spesifik Æ Senyawa yang memberikan efek dengan mengikat reseptor spesifik. Aktivitas tidak tergantung pada aktivitas termodinamik (a < 0,01) Æ lebih tergantung pada struktur kimia yang spesifik. Reaktifitas kimia, bentuk, ukuran dan pengaturan stereokimia molekul, distribusi gugus fungsional, efek induksi dan resonansi, distribusi elektronik dan interaksi dengan reseptor Æ berperan menentukan untuk terjadinya aktivitas biologis.
Karakteristik : 1.
Efektif pada kadar rendah.
2.
Melibatkan kesetimbangan obat dalam biofasa dan fasa eksternal, pada keadaan ini Æ aktivitas biologis maksimal.
3.
Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat dibanding senyawa berstruktur tidak spesifik.
4.
Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan efek biologis.
5.
Mempunyai struktur dasar karakteristik yang bertanggung jawab terhadap efek biologis senyawa analog.
Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat O +
R
Senyawa kolinergik
C O CH 2 CH 2N (CH 3 )3
R CH 3 N H2
: Asetilkolin - kolinergik, masa kerja pendek : Karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang
HO
Turunan feniletilamin
CH CH 2 NH OH
R
HO R : Epinefrin - menaikkan tekanan darah CH 3 CH(CH 3 )2: Isoproterenol - menurunkan tekanan darah
OH N
Turunan pirimidin HO
R R CH 3 : Timin - metabolit normal F : 5-Fluorourasil - antimetabolit
Pada obat tertentu Æ struktur berbeda, efek farmakologis sama, dan perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek. Contoh : obat diuretik Æ struktur kimia bervariasi (turunan merkuri organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan spironolakton) Æ masingmasing turunan mempengaruhi proses biokimia yang berbeda Æ mekanisme aksi diuretiknya berbeda. H3 COCHN
OCH3 H2 NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl
SO 2 NH2
S N
N
Asetazolamid
Klormerodrin
(Penghambat enzim karbonik anhidrase)
(Mengikat gugus SH enzim K,Na-dependent-ATP-ase)
O
Cl
H2 NO 2 S
CH3
H N CH3 NH S O2
O
S COCH3
Hidroklorotiazid
Spironolakton
(Menghambat reabsorpsi Na di ginjal)
(Aldosteron antagonis)
O
