HUBUNGAN STRUKTUR DAN PROSES METABOLISME OBAT
Kepentingan biomedis • Menilai atau menaksir efikasi dan keamanan obat • Merancang pengaturan dosis • Menaksir kemungkinan terjadinya risiko/bahaya dari zat pengotor • Mengevaluasi toksisitas bahan kimia • Menembangkan bahan tambahan makanan, pestisida & herbisida, dengan mengetahui proses metabolismenya pada manusia, hewan & tanaman • Dasar penjelasan terjadinya proses toksik (karsinogenik, teratogenik, nekrosis jaringan)
Respon biologi timbul melalui 2 jalur berikut • Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis • Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulan respon biologis (bioaktivasi)
Perjalan 2 tipe obat Absorbsi
Usus
Obat aktif
Pra-obat
Non aktif
Aktif
Polar
Non aktif polar
Metabolisme
Ekskresi
Bioaktivasi & Bioinaktivasi
Bioaktivasi & Biotoksifikasi
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME OBAT Umur Enzim metabolisme
Jenis Kelamin
Genetika
• Induksi • Inhibisi
METABOLISME
Perbedaan spesies
Faktor : Genetika • Proses metabolisme sangat dipengaruhi oleh genetika/keturunan • Contoh pada metabolisme isoniazin pada metabolisme N-asetilasi • Orang asia dan eskimo merupakan asetilator cepat (40 menit) sedangkan eropa dan afrika merupakan asetiator lambat (200 menit).
Faktor : Perbedaan Spesies • Pada proses metabolisme perubahan kimia yang terjadi pada spesies/galur kemungkinan sama, sedikit beda atau cukup besar berbeda. • Fenol pada kucing terkonjugasi dengan sulfat sedangkan pada babi terkonjugasi dengan glukoronat karena pada kucing lebih sedikit enzim glukoronil transferase
Faktor : Perbedaan Spesies (cond) • Fenil asetat pada manusia terkonjugasi gly & gln, sedang pada kelinci & tikus hanya gly • Asam benzoat eks orniturat (bebek), hipurat (anjing) • Amfetamin deaminasi oksidatif (manusia, kelinci), hidroksilasi aromatik (tikus) • Fenitoin pada manusia mengalami oksidasi aromatik menghasilkan S(-)-p-hidroksifenitoin, sedang pada anjing R(+)-o-hidroksifenitoin
Faktor : Jenis Kelamin • Pada spesies hewan banyak terjadi perbedaan metabolisme. Kecepatan metabolisme tikus betina lebih rendah dari tikus jantan. • Pada manusia baru sedikit informasi pengaruh perbedaan metabolisme dengan JK. • Contoh: nikotin dan asetosal. Kecepatan metabolisme pada pria > wanita
Faktor : Jenis Kelamin (cond) • Selain perbedaan jenis kelamin, metabolisme juga tergantung pada jenis substrat. • Contoh: studi efek hormon androgen (testosteron) pada sistem mikrosom hati menunjukkan bahwa rangsangan enzim oksidasi pada tikus jantan ternyata berhubungan dengan ativitas anabolik dan tidak berhubungan dengan efek androgenik
Faktor : Umur • Bayi dalam kandungan & bayi yang baru lahir memiliki jumlah enzim mikrosom hati relatif sedikit sehingga sangat peka terhadap obat. • Heksobarbital 10 mg/kgBB diberikan pada tikus baru lahir, tikus tertidur selama lebih dari 6 jam, sedangkan pada tikus dewasa hanya menyebabkan tikus tertidur 5 menit.
Faktor : Umur (cond) • Tolbutamid bayi baru lahir memiliki waktu paro 40 jam orang dewasa memiliki waktu paro 8 jam • Kloramfenikol bayi baru lahir sindrom bayi kelabu metabolisme masih rendah sehingga kumulasi • Klorpromazin , salisilat dapat menyebabkan neonatal hyperbilirubinemia (Kernichterus), bilirubin tidak dapat dimetabolisme karena adanya kompetensi senyawa-bilirubin
Faktor : Enzim Metabolisme
Faktor : Induksi Enzim Metabolisme • Fenobarbital warfarin, griseofulvin, kumarin, fenitoin, hidrokortison, testosteron, bilirubun, asetaminofen, kontrasepsi oral • Rokok seluruh P-450, teofilin, fenasetin, pentazosin, propoksifen • Fenitoin kortisol, nortriptilin, kontrasepsi oral • Fenilbutazon aminopirin, kortisol
induksi enzim • Obat (A) memacu pembentukan enzim hati sehingga mempercepat eliminasi obat (B) & menyebabkan efek obat (B) berkurang. • Con: Obat A Gol. Barbiturat (fenobarbital) Antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, lamotrigin, felbamat) Fenobarbital Fenitoin Primidon Karbamazepin Rifampisin
Obat B Antikoagulansia Antidepresan trisiklis (amitriptilin, imipramin) Kortikosteroid Estrogen (dalam pil KB)
Faktor : Inhibisi Enzim Metabolisme • • • •
Dikumarol Kloramfenikol Sulfonamid Isoniazid
Inhibisi enzim • Bila obat (A) mengganggu / menghambat fungsi hati/enzim hati, shg eliminasi obat (B) diperlambat akibatnya efek obat B meningkat / toksik. • Con : Obat A Allopurinol
Obat B Merkaptopurin (sitostatika)
Disulfiram, Sulfonilurea / tolbutamida, metronidazol
Alkohol
cimetidin
Teofilin, karbamazepin,fenitoin, zatzat kumarin, nifedipin, diltiazem, verapamil, diazepam
Faktor Lainnya • • • • • • •
Diet makanan Keadaan kekurangan gizi Gangguan keseimbangan hormon Kehamilan Pengikatan obat oleh protein plasma Distribusi obat dalam jarigan Keadaan patologis hati (kanker hati, sirosis)
Akibat Biotransformasi : 1.
senyawa obat menjadi inaktif krn aktifitas metabolit << aktifitas senyawa induk (biotransformasi berperan dalam mengakhiri kerja obat). mis : parasetamol (analgetik-antipiretik),lama-lama dimetabolisme menjadi komponen-komponen→inaktif→tidak berefek.
2.
senyawa obat / senyawa induk diubah menjadi senyawa lebih polar,metabolitnya mudah larut dalam air (cairan fisiologi) →mudah diekskresi melalui ginjal.
3.
senyawa obat diubah menjadi kurang toksik. toksisitas metabolit << toksisitas senyawa induk disebut juga “detoksikasi/detoksifikasi” (FPE hepar) = bio-inaktivasi.
4. obat dimetabolisme
• • •
• • • • •
~ metabolitnya sama aktif ~ lebih aktif (bio-aktivasi) ~ lebih toksik
contoh: obat > aktif oleh biotransformasi kortison & prednisone (menjadi kortisol & prednisolon) fenasetin & kloralhidrat (menjadi parasetamol & trikloretanol) pirimidon & levodopa (menjadi fenobarbital & dopamine) metabolit dg aktivitas sama CPZ = chlorpromazine efedrin senyawa-senyawa benzodiazepine
5. Obat →calon obat / pro drug (metabolisme) → metabolit aktif (biotransformasi) → ekskresi. • organ biotransformasi utama : hepar (FPE) cont : efedrin, isoprenalin, thiazinamium,nortriptilin, CPZ, reserpin, guanetidin, β-blockers (propranolol, alprenolol, oksprenolol, metoprolol),morfin, pentazosin, dpropoksifen, asetosal, parasetamol, fenilbutazon. • organ biotransformasi yg lain ☺paru –paru ☺ginjal ☺dinding usus (asetosal, salisilamid, lidokain) ☺dalam darah (succinylcholine) ☺dalam jaringan (catecholamine)
TEMPAT MEABOLISME OBAT • Terutama terjadi pada jaringan/organ: hati, ginjal, paru, dan saluran cerna
JALUR METABOLISME OBAT • Terdiri dari dua fase: fase 1 dan fase 2 • Fase 1 memasukkan gugus fungsional sehingga membuat senyawa cukup hidrofil dan mudah untuk berkonjugasi pada tahap kedua • Fase 2 mengikat gugus fungsional hasil fase 1 menjadi bentuk yang mudah terionisasi lebih polar sehingga mudah dieksresikan
JALUR METABOLISME OBAT Reaksi Fase 1 • Oksidasi – Oksidasi gugus aromatik – Oksidasi atom C alifatik, dll
• Reduksi – Reduksi aldehid, keton – Reduksi senyawa azo, dll
• Hidrolisis – Ester dan amida – Epoksida dan arena oksida, dll
Reaksi Fase 2 • Konjugasi – – – –
Asam glukoronat Sulfat Glisin, glutamin Glutation, merkaptopurat
• Metilasi • Asetilasi
PERAN SITOKROM P450 • Sebagian besar reaksi metabolik melibatkan oksidasi • Memerlukan enzim sebagai kofaktor seperti NADPH, NADH, flapoprotein • Reaksinya: NADPH + A + H+ AH2 + NADP+ AH2 + O2 oksigen aktif + H2O oksigen aktif + O2 + RH ROH + A ROH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+
Tipe reaksi oksidasi sitokrom P450
METABOLISME FASE I • Oksidasi
Oksidasi ikatan rangkap alifatik • Oksidasi metabolik ikatan rangkap akan menghasilkan epoksida yang lebih stabil dibandingkan arena oksida • Contohnya: karbamazepin, stiren oksida, aflatoksin, dietilstilbestrol
Oksidasi atom C benzilik • Mengoksidasi atom C yang berikatan langsung dengan benzena (benzil). • Atom C alkohol asam alkanoat
Oksidasi atom C alilik
Oksidasi atom C alfa karbonil
Oksidasi atom C alifatik alisiklik
Oksidasi sistem C-N, C-O, C-S
REAKSI METABOLISME FASE II • Reaksi konjugasi – Konjugasi asam glukoronat – Konjugasi sulfat – Konjugasi glisin atau glutamin – Konjugasi glutation atau asam merkapturat
• Reakasi asetilasi • Reaksi metilasi
Reaksi konjugasi • Dapat merubah senyawa metabolit fase I menjadi: – lebih polar – Mudah larut dalam air – Tidak toksik – Tidak aktif – Diekskresikan melalui ginjal atau empedu
Konjugasi asam glukoronat • Merupakan cara yang umum dalam metabolisme fase 2 • Hampir semua obat mengalami konjugasi ini, dikarenakan: – Sejumlah besar gugus fungsional obat dapat berkombinasi secara enzimatik dengan asam glukoronat – Tersedianya D-asam glukoronat dalam jumlah yang cukup dari metabolisme glukosa
Konjugasi asam glukoronat • Pembentukan beta-glukoronida melalui 2 tahap: – Sintesis asam uridin-5’-difosfo-a-D-glukoronat (UDPGA), suatu koenzim aktif – Pemindahan gugus glukoronil dari UDPGA ke substrat, dikatalisis oleh enzim mikrosom UDPglukoronil transferase
Tipe senyawa konjugasi asam glukoronat • O-glukoronida – Senyawa hidroksil: fenol (asetaminofen), alkohol (kloramfenikol), enol (4-hidroksikumarin) – Senyawa karboksil: as.arilalkil (as.sinamat), as.alifatik (as.2-etilheksanoat)
• N-glukoronida – Arilamin, alkilamin, amida, sulfonamida, amin tersier
• S-glukoronida – Propiltiourasil, metimazol, asam dietil tiokarbamat
• C-glukoronida – fenilbutazon
Konjugasi sulfat • Terutama terjadi pada senyawa fenol • Umumnya untuk meningkatkan kelarutan senyawa dalam air, membuat non toksik • Jumlah sulfat dalam tubuh agak terbatas sehingga hanya untuk beberapa senyawa endogen, seperti: – Steroid – Heparin – tiroksin
Konjugasi sulfat • Proses konjugasi sulfat melalui 2 tahap: – Aktivasi sulfat anorganik menjadi koenzim 3-fosfoadenosin-5fosfosulfat (PAPS) – Pemindahan gugus sulfat dari PAPS ke substrat. Pemindahan ini dikatalisis oleh enzim sulfotransferase terutama di hati
Tipe senyawa konjugasi sulfat • Mengandung gugus fenol – Metildopa – Terbutalin – asetaminofen
• Mengandung gugus alkohol – Etanol, dietilglikol
• Mengandung gugus amin aromatik – fenasetin
REAKSI ASETILASI • Merupakan jalur metabolisme yang mengandung gugus amin primer • Hasil N-asetilasi tidak banyak meningkatkan kelarutan dalam air. • Fungsi utama reaksi asetilasi adalah membuat senyawa menjadi tidak aktif untuk detoksifikasi • Terkadang metabolit menjadi lebih aktif. contoh: N-setilprokainamid lebih toksik • Senyawa asetil berasal dari asetil-KoA.
REAKSI METILASI
