Houd rekening met de spiegels in de diverse levensfasen

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

04

Verbeter migrainebehandeling in de eerste lijn

07

Highlights European Stroke Conference 2014 te Nice

Veel patiënten met guillain­barré

05 News International

Studie: do MIcrobleeds predict

06 Uitdehaag ontvangt Jeroen Geurts

04 ervaren fysieke beperkingen

05 STRoke in Alzheimer’s disease

09

Nieuwe inzichten in het ontstaan van primaire dystonie

13

11

Prognose hersenabces is de laatste decennia geleidelijk verbeterd

07 12

12

Diabetes en dementie: de bittere smaak van een zoete ziekte

19

MS Zorg Nederland wil expertise verbinden

11

MSdialog: Nieuwe online

Stand van zaken dementie

Nu live: mobiele app Neurology

08 ondersteuning voor arts en patiënt

MS College Tour: Bernard

10 tijdens Dementie Update 2014

Redactioneel

Dossier AAN-meeting 2014 in Philadelphia

14

17

Korte berichten

Agenda

Nieuwe inzichten in de behandeling van epilepsie bij vrouwen

De conversiestoornis De Wikipedia­definitie van conversiestoor­ nis is ‘een psychische aandoening waarbij onderbewuste frustraties en conflicten in lichamelijke klachten worden omgezet’. In nog specifiekere zin gaat het dan om uitval van functies; verlamming, doofheid, blind­ heid. De storing of uitval kan een symbo­ lisch verband hebben met de psychische oorzaak.

• de hardware is intact, maar er is een hapering in de software • de trein staat bij het perron; de conduc­ teur blaast op zijn fluit maar de trein rijdt niet weg • uw lichaam is een auto met een caravan erachter; de motor van de auto is niet krachtig genoeg om de caravan vooruit te krijgen

Eerder dit jaar stond er in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde een artikel over het beleid bij patiënten met een conver­ siestoornis. Een advies voor de neuroloog luidde om de diagnose aan de patiënt uit te leggen met behulp van een metafoor. In het artikel werd de volgende metafoor als voorbeeld genoemd: de piano is ontstemd geraakt, maar de toetsen en snaren zijn intact. Naar aanleiding van dit artikel ging ik bij een paar collega’s langs om te vragen hoe zij de diagnose nu uitlegden aan hun patiën­ ten. Ik kreeg de volgende antwoorden:

Eén collega die moeite had om aan een patiënt te vertellen dat er sprake was van een conversiestoornis, vertelde hem dat het lichaam en de hersenen wel functioneren maar dat de koppeling tijdelijk gestoord is en dat met oefenen herstel mogelijk is. De reactie van de desbetreffende patiënt was na deze uitleg: “Oh, dus het is psychisch”. Misschien onderschatten we als neurologen het begrip van de patiënten een beetje.

“Houd rekening met de spiegels in de diverse levensfasen” In epilepsieonderzoek heeft het verschil in effect op mannen en vrouwen niet altijd evenveel aandacht gekregen. Neuroloog dr. Ilse Wegner keek in haar promotieonderzoek juist wel naar vragen die specifiek gerelateerd zijn aan de behandeling van vrouwen met epilepsie. Daarnaast is ze ook actief betrokken geweest bij de totstandkoming van de nieuwe richtlijn voor epilepsie.

Dr. J.S.P. van den Berg, lid wetenschappelijke adviesraad

Dr. I. Wegner, neuroloog, SEIN Zwolle

Neurology News International voor tablets en smartphones Voortaan zijn alle verschenen edities van Neurology News International ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. De app voorziet tevens in een actuele agenda en links naar relevante websites. Met de wekelijkse korte nieuwsberichten blijft u ook tussen de uitgaven door geïnformeerd over vaknieuws. Lees meer hierover op pagina 05. Download de app (eenmalig met BIG­registratie) via de QR­code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

In 2001 verscheen de eerste richtlijn ‘Diagnostiek en Behandeling van Epilepsie’ onder auspiciën van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. In 2006 werd een nieuwe herziene versie gepubliceerd met de bedoeling om elke vijf jaar een update te verzorgen. Dit heeft wat langer geduurd, maar de update is nu wel een feit. “Dat werd ook wel tijd, want de ontwik­ kelingen op het gebied van epilepsie gaan snel”, zegt neuroloog Ilse Wegner van SEIN, die zelf actief betrokken was bij de nieuwe richtlijn.

Klinische vragen als basis “We hebben er bewust voor gekozen bij de nieuwe richtlijn geen encyclopedisch overzicht te geven, maar klinische vragen te kiezen als uitgangspunt. De richtlijn is opgebouwd uit thematische modules, waarbij elke module antwoord geeft op één

of meer specifieke kernvragen. De antwoor­ den zijn evidencebased en waar nodig aan­ gevuld met expertise van zorgverleners en/ of ervaring van zorggebruikers. Bovendien hebben we ervoor gekozen om de richt­ lijn niet meer in papieren vorm, maar uitsluitend webbased aan te bieden (scan de QR-code). Met een halfjaarlijkse update van de literatuur blijft de richtlijn steeds zo actueel mogelijk op het gebied van nieuwe inzichten en ontwikkelingen. Het lastigste voor ons als leden van de werkgroep was de keuze ten aanzien van de vragen die beantwoord zouden moeten worden op basis van literatuuronderzoek. We hebben er naar gestreefd om ons zo veel mogelijk te richten op die vragen die belangrijk zijn voor de praktijk.” Indien gebruikers van de richtlijn een essentieel onderwerp missen, kunnen zij bij Lees verder op pagina 3 u

1

LAAT MS HET LEVEN VAN UW PATIËNT NIET BEPALEN

Aub/NLD/5867/1-01/14

De eenmaal daagse orale behandeling voor RRMS, eenvoudig te combineren met de routine van elke dag.

Epilepsie bij vrouwen t Vervolg van pagina 1

de werkgroep een suggestie aanleveren voor een nieuwe uitgangsvraag. “Het feit dat we nog weinig nieuwe vragen hebben binnen gekregen, is voor ons een indicatie dat we met de gekozen aanpak op de goede weg zitten”, zegt Wegner.

ISSN 2211-1689 Nederlandse editie Juni 2014, vol. 5 - nr. 2 Redactieadres Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected]

Vrouwspecifieke geneeskunde Wat betreft de behandeling en impact van epilepsie bestaan grote verschillen tussen mannen en vrouwen. Artsen en hulpverleners zijn zich daarvan nog te weinig bewust. Begrip van de complexe interacties tussen geslachtshormonen, epilepsie en anti-epileptische medicatie kan de zorg voor vrouwen met epilepsie sterk verbeteren. Wegner maakte dit laatste tot onderwerp van haar promotieonderzoek. Ze promoveerde in december 2013 aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift ‘Glucuronidering van anti-epileptica bij vrouwen met epilepsie. Over de rol van leeftijd, steroïdhormonen en orale anticonceptiva’. “De behandeling van epilepsie bij vrouwen verdient echt bijzondere aandacht”, zegt ze. “Zo bestaat er bij sommige vrouwen een relatie tussen het optreden van epileptische aanvallen en de geslachtshormonen”, begint Wegner. “Hierbij speelt de verhouding tussen oestrogeen en progesteron een belangrijke rol. Progesteron werkt beschermend tegen het optreden van epileptische aanvallen, terwijl oestrogeen de drempel voor het optreden van een aanval juist kan verlagen. Gedurende de menstruele cyclus van de vrouw kan het risico op aanvallen daardoor verhoogd zijn rond de ovulatie en de menstruatie. Na de menopauze kan het beeld wat betreft aanvalsfrequentie bij deze vrouwen een stuk verbeteren. Een ander belangrijk onderwerp ten aanzien van de behandeling van vrouwen met epilepsie is het feit dat het gebruik van orale anticonceptie of het optreden van een zwangerschap de concentratie in het bloed van sommige anti-epileptica fors kan beïnvloeden. Veranderingen in de farmacokinetiek van anti-epileptica zijn van groot klinisch belang gezien de kans op terugkeer van aanvallen, een toename van de aanvalsfrequentie of een toename van de bijwerkingen. Dit is nog belangrijker bij zwangere vrouwen, omdat eventuele aanvallen moeder én kind kunnen beïnvloeden. Balanceren met de dosis is dan een vereiste, ook gezien het dosisafhankelijke risico op aangeboren afwijkingen bij veel anti-epileptica.”

Glucuronidering Er zijn twee belangrijke routes voor de metabolisatie van anti-epileptica. De eerste is via het cytochroom P450-systeem in de lever. Veel oudere anti-epileptica worden op deze wijze in het lichaam omgezet. Een andere belangrijke route is door glucuronidering middels zogenaamde UGTenzymen. Onder andere het bij vrouwen veel gebruikte middel lamotrigine wordt grotendeels via deze route gemetaboliseerd. Het lastige is wel dat oestrogenen de UGTenzymen induceren, waardoor wijziging in de hormoonhuishouding veranderingen in de beschikbaarheid van lamotrigine kunnen geven.

Proefschrift In haar proefschrift onderzocht Wegner mogelijke veranderingen in lamotrigine-

Wetenschappelijke Adviesraad Dr. E.A.C. Beenakker, neuroloog Leeuwarden, dr. J.S.P. van den Berg, neuroloog Zwolle, mw. dr. R.A.J. Esselink, neuroloog Nijmegen, dr. J. Killestein, neuroloog VU Amsterdam, prof. dr. Ph. Scheltens, hoogleraar neurologie VU Amsterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. M. Bedaf, mw. dr. S. Claessens, drs. D. Dresden, drs. M. Tent, drs. T. van Venrooij, mw. dr. I. Wegner, drs. F. van Wijck Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V.

Geflankeerd door de paranimfen op weg naar de verdediging van het proefschrift

spiegels bij de vrouw ten gevolge van wijzigingen in endogene hormonen. Daarnaast keek zij naar de invloed op deze spiegel van het gelijktijdig gebruik van de anticonceptiepil. Hierbij bleek dat de veranderingen in hormoonhuishouding tijdens een normale menstruele cyclus geen significant effect hebben op de spiegel van lamotrigine. De fluctuerende lamotrigine-spiegel ten gevolge van het cyclisch gebruik van de anticonceptiepil werd in detail beschreven. Ook keek ze naar mogelijke fluctuaties van de lamotrigine-spiegel bij het gebruik van dit middel in verschillende combinatietherapieën samen met orale anticonceptie. Hierbij bleek dat de fluctuaties in lamotrigine-spiegel verdwijnen in combinatietherapie met valproïnezuur. Dit middel wordt echter bij vrouwen terughoudend gebruikt, gezien het verhoogde risico op teratogeniciteit. In combinatie met carbamazepine bleven de lamotriginespiegels fluctueren bij cyclisch gebruik van de pil. Onderzoek naar de invloed van de menopauze op lamotrigine-spiegels toont verrassend genoeg in een prospectieve studie een verhoogde klaring van dit middel. Dit kon in een retrospectieve studie niet worden bevestigd en dient nog verder te worden onderzocht.

Zwangerschap Er is weinig bekend over zwangerschapgeïnduceerde veranderingen in farmacokinetiek van de nieuwere anti-epileptica, in het bijzonder wanneer deze gecombineerd worden gebruikt. Een observationele studie van EURAP (European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy) liet zien dat vrouwen behandeld met oxcarbazepine een hoger risico op aanvallen hebben gedurende de zwangerschap. Tevens werd tijdens de zwangerschap de dosering frequenter opgehoogd bij de cohorten vrouwen op oxcarbazepine en lamotrigine. Deze beide middelen worden voor verschillende soorten aanvallen voorgeschreven, maar worden beide voornamelijk gemetaboliseerd via glucuronidering. Zwangerschap zou de factor kunnen zijn die het metabolisme op een vergelijkbare wijze beïnvloedt. Wegner onderzocht in haar proefschrift de invloed van zwangerschap op het metabolisme van lamotrigine en oxcarbazepine bij gelijktijdig gebruik van deze middelen. Ze vond

een sterk effect van de zwangerschap op de klaring van zowel lamotrigine als de actieve metaboliet van oxcarbazepine, met tevens een toename in aanvalsfrequentie bij beide vrouwen. “Dit benadrukt het belang van frequente bepaling van bloedspiegels van deze middelen gedurende de zwangerschap”, vertelt Wegner. “Ophogen van beide middelen in combinatie met frequente controles van serumspiegels kan noodzakelijk zijn om het optreden van aanvallen dan wel een toename in aanvalsfrequentie te voorkomen.”

Altijd een individuele afweging Volgens Wegner is het te zwart-wit om te concluderen dat vrouwen met epilepsie beter niet de anticonceptiepil kunnen gebruiken. Een aantal van deze vrouwen is immers goed in te stellen op deze combinatie. En er is ook een alternatief: het doorslikken van de pil in plaats van de gebruikelijke stopweek in acht nemen. Dit voorkomt fluctuaties van bloedspiegels ten gevolge van de stopweek. Overstappen op geneesmiddelen die niet hormonaal worden beïnvloed, is ook niet altijd een betere optie. “Die hebben weer een ander bijwerkingenprofiel”, zegt Wegner. “Het blijft dus een individuele afweging.” Dit laatste is ook de kern van de les die uit haar proefschrift kan worden getrokken. Ze zegt: “Behandelaars die vrouwen met epilepsie behandelen, moeten zich altijd bewust zijn van het feit dat het een vrouw is die zij tegenover zich hebben. Ze moeten daarbij rekening houden met wat er met de spiegels gebeurt in de diverse levensfasen van deze patiënten. Als ze dat doen, is dat een duidelijke stap voorwaarts in de behandeling van vrouwen met epilepsie.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen Tel. 035-6955355, [email protected] Met Neurology News International willen wij neurologen, artsen in opleiding tot neuroloog en ziekenhuisapothekers die zich betrokken voelen bij de behandeling en zorg voor patiënten met neurologische ziekten op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van neurologie. Neurology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de neurologische praktijk. Wij brengen nieuws over de professionele actualiteit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale neurologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de neuroloog. Neurology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan neurologen en specialisten die bij de behandeling van neurologische aandoeningen betrokken zijn, zoals artsen in opleiding tot neuroloog en ziekenhuisapothekers. Oplage: 1500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: v 95,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland: v 150,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Neurology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Neurology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Neurology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Lees de richtlijn

3

Migraine

Kwaliteit van leven bij guillain-barrésyndroom Ondanks grote variatie tussen studies, concluderen Rotterdamse onderzoekers op basis van een systematische review dat veel patiënten met guillainbarrésyndroom (GBS) fysieke beperkingen ervaren, zelfs jaren na de acute fase van de ziekte. Ook is in de eerste maanden sprake van psychosociale en mentale problemen. Aangezien het herstel van GBS lang en variabel is, zou informatie over de frequentie, aard en voorspellende factoren voor invali-

diteit waardevol kunnen zijn voor patiënten, neurologen en andere zorgverleners, zowel in de acute als de chronische fase van de ziekte.

Review

Kwaliteit

Sirwan Darweesh et al. probeerden dan ook inzicht te krijgen in (veranderingen in) de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQL) bij GBS-patiënten, door middel van een systematische review van de literatuur. Van de 730 gescreende abstracts uit MEDLINE en EMBASE, voldeden 17 publicaties (over 14 studies) aan de selectiecriteria. Tien studies gebruikten de Medical Outcomes Study 36-item Short Form (SF-36) en vier de Sickness Impact Profile (SIP) om de HRQL te evalueren. Daarnaast werden ook de Nottingham Health Profile (NHP), SF-12 en WHOQOL-BREF genoemd. Overall kon worden geconcludeerd dat GBSpatiënten meer fysieke beperkingen hadden in vergelijking met leeftijdsgenoten, zelfs jaren na de acute fase van de ziekte. De resultaten waren echter niet eenduidig voor de ervaren hoeveelheid pijn, vermoeidheid en het mentale welbevinden. Een factor die vaak geassocieerd bleek met de fysieke gezondheid was het functioneel vermogen. Deze determinant had echter geen invloed op de mentale of psychosociale uitkomst.

In slechts drie studies werden veranderingen in HRQL over de tijd onderzocht. Daaruit bleek dat er in het eerste jaar na onset veel vooruitgang werd geboekt, in tegenstelling tot de periode daarna, waarin met name fysieke beperkingen bleven bestaan. De auteurs creëerden een checklist van 13 items om de methodologische kwaliteit van de studies te evalueren en bespraken vervolgens verbeterpunten voor vervolgstudies naar patronen van herstel bij GBS. Daarbij noemen ze onder meer het belang van het adequaat vermelden van referentiewaarden, scores op sub­domeinen en individuele scores (of standaard­ deviaties). Ook benadrukken ze de noodzaak voor longitudinaal en prospectief onderzoek om de veranderingen in ziektelast bij GBS over de tijd te kwantificeren. Darweesh SK, Polinder S, Mulder MJ, et al. Healthrelated quality of life in Guillain-Barré syndrome patients: a systematic review. J Peripher Nerv Syst. 2014;19:24-35.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Behandeling van migraine in de eerste lijn

‘From clinical trial to general practice’ Veel migrainepatiënten hebben onnodig klachten omdat zij hun medicijnen niet correct gebruiken of onbekend zijn met de mogelijkheid van profylactische behandeling. Ook hebben veel patiënten ‘medicatieovergebruikshoofdpijn’ doordat zij teveel medicijnen gebruiken. Meer dan 25% van de migrainepatiënten heeft twee of meer aanvallen per maand en komt dus volgens de standaard ‘Hoofdpijn’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap in aanmerking voor preventieve behandeling. Toch wordt slechts 8-12% van de migrainepatiënten behandeld met preventieve medicijnen. Daarnaast gebruikt in Nederland 3% van de triptaan-gebruikers 12 of meer doses per maand. Deze patiënten hebben waarschijnlijk medicatieovergebruikshoofdpijn. Deze patiënten worden inadequaat behandeld, maar veroorzaken wel bijna de helft van de kosten van het triptaangebruik in Nederland.

patiënten die geen preventieve medicijnen gebruikten bij aanvang van de studie en twee of meer aanvallen per maand rapporteerden, werd wel een verschil gevonden in afname van hoofdpijnklachten ten gunste van de interventiegroep. Dit verschil was echter niet groot genoeg om klinisch relevant te zijn. De belangrijkste redenen voor patiënten om niet te starten met preventieve behandeling waren: een negatieve houding tegenover medicijnen in het algemeen, angst voor bijwerkingen, eerdere niet-succes­volle pogingen om preventieve medicijnen te gebruiken, matige ernst van migraineaanvallen en acceptabele invloed van migraine op het dagelijks leven.

De Promotie Antonette Smelt promoveerde op 14 mei 2014 aan de Universiteit van Leiden op het proefschrift getiteld ‘Treatment of migraine – from clinical trial to general practice’. Haar promotores waren prof. dr. W.J.J. Assendelft, hoogleraar Huisartsgeneeskunde en prof. dr. M.D. Ferrari, hoogleraar Neurologie. Als copromotor trad op dr. W.J. Blom, huisartsonderzoeker. Antonette Smelt is momenteel werkzaam als huisarts en als docent en onderzoeker op de afdeling Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde van het Leids Universitair Medisch Centrum.

Proactieve benadering Antonette Smelt onderzocht door middel van een pragmatisch, clustergerandomiseerd onderzoek in 64 Nederlandse huisarts­ praktijken of een proactieve benadering van migrainepatiënten door de huisarts leidt tot minder hoofdpijnklachten. Deelnemers waren patiënten die twee of meer triptanen per maand kregen voorgeschreven. Huisartsen in de interventiegroep ontvingen nascholing over diagnostiek en behandeling van migraine. Daarna nodigden zij patiënten uit voor een evaluatieconsult om te beoordelen of de migrainebehandeling kon worden verbeterd. Huisartsen in de controlegroep continueerden hun gebruikelijke zorg.

Meer voorschriften De interventie leidde tot meer voorschriften voor preventieve medicijnen, maar niet tot significante afname van hoofdpijnklachten na zes maanden. In de subgroep van

4

Wens van de patiënt Naast bovenstaand onderzoek, onderzocht Smelt door middel van een Delphiprocedure onder 300 migrainepatiënten wat de wensen van patiënten zijn met betrekking tot aanvalsmedicatie voor migraine. In studies naar de effectiviteit van behandelingen voor migraine wordt meestal beoordeeld of de patiënt na twee uur pijnvrij is en vrij is van misselijkheid en overgevoeligheid voor licht en geluid. Deze uitkomstmaten zijn echter niet in samenspraak met patiënten ontwikkeld. De conclusie uit dit deelonderzoek is dat de huidige uitkomstmaten de wensen van migrainepatiënten onvoldoende weerspiegelen. Patiënten willen dat de medicijnen sneller werken, de pijn eerder aanpakken, zorgen dat ze normaal kunnen functioneren en terugkeer van de hoofdpijn voorkomen.

Conclusie Bij pogingen om de behandeling van migraine in de eerste lijn te verbeteren liep Smelt tegen twee zaken aan: weerstand tegen medicijngebruik bij migrainepatiënten en hun huisartsen, en een teleurstellende effectiviteit van zowel aanvalsmedicijnen als preventieve behandeling voor migraine. Toekomstig migraineonderzoek zou zich moeten richten op manieren om de bestaande middelen zo goed mogelijk te gebruiken door: 1) patiëntengroepen te identificeren die de meeste baat hebben bij de behandelingen; 2) consultatietechnieken van huisartsen te verbeteren met aandacht voor de weerstand die bij patiënten heerst

tegen preventieve medicijnen en aandacht voor correct gebruik van aanvalsmedicijnen; 3) in de nascholing voor huisartsen specifieke aandacht te besteden aan weerstand bij huisartsen tegen preventieve medicijnen, namelijk het gebrek aan effectiviteit van de huidige middelen. Daarnaast stelt Smelt dat men moet doorgaan met de zoektocht naar effectievere aanvalsmedicijnen en preventieve medicijnen voor migraine of andere behandelingen voor migraine. In dit onderzoek moeten de wensen van patiënten als uitgangspunt worden genomen. Mw. dr. A. Smelt, huisarts

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

MISTRAL-studie

MISTRAL-studie; do MIcrobleeds predict STRoke in Alzheimer’s disease?

Microbloedingen en de ziekte van Alzheimer Microbloedingen – kleine ronde hypo-intensiteiten op T2*-gewogen MRIsequenties – komen vaker voor bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD) dan in de algemene oudere populatie. Microbloedingen worden bij AD het meest in lobaire locaties waargenomen. In tegenstelling tot de nonlobaire microbloedingen, die samenhangen met hypertensieve vasculopathie, zijn lobaire microbloedingen vermoedelijke gerelateerd aan cerebrale amyloïd angiopathie (CAA). De precieze betekenis van microbloedingen bij AD-patiënten is nog grotendeels onbekend, maar verschillende onderzoeken tonen aan dat microbloedingen klinische relevantie hebben. Eerder onderzoek heeft een associatie gevonden tussen lobaire microbloedingen en een CVA en verschillende case reports doen vermoeden dat microbloedingen met name gerelateerd zijn aan intracerebrale hematomen (ICH). Indien microbloedingen daadwerkelijk een voorbode zijn voor een ICH, dan heeft dit belangrijke gevolgen voor het voorschrijven van antitrombotische medicatie bij AD-patiënten. Sinds 2002 ondergaan al onze patiënten een T2*-gewogen MRI-scan en dit maakt ons Amsterdam Dementia Cohort een van de weinige wereldwijd waar systematisch onderzoek naar microbloedingen bij AD mogelijk is. De MISTRAL-studie is opgezet om de hypothese dat microbloedingen een hoger risico op ICH geven te toetsen. We denken bovendien dat met name patiënten met lobaire microbloedingen én antitrombotische medicatie een kwetsbare groep vormen. Primaire uitkomstmaten zijn het voorkomen van ICH en overlijden. Daarnaast zijn we ook geïnteresseerd in de voorspellende waarde voor het krijgen

van herseninfarcten en andere cerebro- en cardiovasculaire aandoeningen (zoals TIA of myocardinfarct).

Studieopzet De studie heeft een retrospectief longitudinaal design, waarin AD-patiënten die ons Alzheimercentrum tussen 2002 en 2009 bezochten zijn geïncludeerd. In totaal hebben we 333 AD-patiënten geïncludeerd (leeftijd 71±8 jaar; 42% vrouw; gemiddelde MMSE 21±5), waarvan 111 met microbloedingen en 222 zonder microbloedingen, gematched (1:2) op leeftijd, geslacht, visitejaar en MRI-scanner. De uitgebreide

A: T2*-gewogen MRI-opname van een 75-jarige man tijdens zijn bezoek aan het Alzheimercentrum in 2008, waar de diagnose AD werd gesteld. Multipele lobaire microbloedingen worden gezien. B: CT-scan van dezelfde patiënt in 2012, ten tijde van een fatale bloeding in de linker hemisfeer.

dementiescreening die alle patiënten hebben gehad vormt de basis voor de baseline informatie (o.a. het voorkomen van microbloedingen en het medicatiegebruik)

en deze wordt aangevuld met follow-up informatie, die op verschillende manieren wordt achterhaald. Allereerst hebben we de gemeentelijke basisadministratie Lees verder op pagina 6 u

d oa pp nl s a i ow t D gra de !

Neurology News International voor tablets en smartphones U bent al gewend Neurology News International in het handzame gedrukte formaat te lezen. Maar zoals dat met papieren exemplaren gaat, verdwijnen deze uiteindelijk in de papierbak. Vanaf nu kunt u toch nog dat interessante interview met uw collega, het verslag van het congres waarvoor u verhinderd was of het referaat van die interessante studie uit voorgaande edities nalezen. Sla de belangrijkste publicaties op in uw ‘Favorieten’, zodat ze ook ‘off line’ beschikbaar zijn. Daarnaast wordt u met deze NNI-app ook tussentijds op de hoogte gehouden van de nieuwste ontwikkelingen door middel van persberichten en een congresagenda. De NNI-app biedt verder nog links naar relevante websites met (live stream) interviews, wetenschappelijke publicaties en richtlijnen.

Download de app (eenmalig met BIG­registratie) via de QR­code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

5

MS College Tour  Vervolg van pagina 5

(GBA) geraadpleegd om te achterhalen of patiënten zijn overleden en via het centraal bureau voor de statistiek (CBS) hebben we de bijbehorende doodsoorzaken verkre­ gen. Om daarnaast te onderzoeken welke gevolgen microbloedingen hebben tijdens

Microbloedingen en overlijden De eerste analyses met overlijdensdata tonen aan dat er van de 333 patiënten 147 (44%) zijn overleden na een gemiddelde follow­up van 4 jaar. Meer dan de helft van de patiënten met microbloedingen

We zoeken naar antwoorden over het optreden van ICH en de effectmodificerende rol van antitrombotische medicatie

het leven, hebben we tevens alle huisart­ sen aangeschreven om meer informatie te krijgen over het optreden van verschillende gebeurtenissen en het medicatiegebruik. Tot dusver is alleen de overlijdensdata uit het GBA compleet en geanalyseerd.

was overleden (54%), tegenover 38% van de patiënten zonder microbloedingen (p < 0,01). De aanwezigheid van minimaal één microbloeding bleek een verhoogde kans op overlijden te geven (HR (95% ­ BI): 1,77 (1,27­2,47)). Wanneer locatie

van de microbloedingen werd meegeno­ men, liepen alleen patiënten met lobaire microbloedingen een verhoogd risico (HR (95% ­BI): 1,89 (1,34­2,68)) en dit risico werd hoger wanneer deze patiënten tevens antitrombotische medicatie gebruikten op baseline (HR (95% ­BI): 2,26 (1,40­3,64)). Het risico op overlijden was niet verhoogd bij patiënten die alleen microbloedingen in non­lobaire locaties hadden (HR (95% ­ BI): 1,25 (0,60­2,58)). Het corrigeren van de analyses voor leeftijd en geslacht veran­ derde de associaties met microbloedingen en hun locaties niet, maar de associatie voor antitrombotische medicatie verdween.

lopen op overlijden dan patiënten zonder microbloedingen. Wanneer de MISTRAL­ studie is afgerond hopen we tevens een antwoord te kunnen geven op vragen over het optreden van ICH, specifieke doodsoor­ zaken en de effectmodificerende rol van antitrombotische medicatie. Onze uitein­ delijke bevindingen kunnen belangrijke implicaties hebben, voor zowel klinische trials, als de behandeling van vasculaire aandoeningen in AD. Mw. drs. M. Benedictus, onderzoeker in opleiding, VU Alzheimercentrum

Toekomst Tot dusver hebben we met de MISTRAL­ studie aangetoond dat AD­patiënten met lobaire microbloedingen een hoger risico

Bernard Uitdehaag ontvangt Jeroen Geurts in MS College Tour

Oorzaak van MS: auto-immuun of neurodegeneratie? Op 17 april jl. vond de tweede editie van de MS College Tour plaats. Dit keer ontving Bernard Uitdehaag in het Rotterdamse Drijvend Paviljoen hoogleraar Jeroen Geurts. De neurobioloog deed een paar opmerkelijke uitspraken. Jeroen Geurts, hoogleraar translationele neurowetenschappen en afdelingshoofd aan het VU medisch centrum, doet al jaren zijn best om de volgende vraag te beant­ woorden: ontstaat MS omdat het immuun­ systeem de hersenen aanvalt of verandert er eerst iets in de hersenen waardoor het immuunsysteem in actie komt? “Zowel interessant als relevant onderzoek, aange­ zien de ziekte jonge mensen treft en we de pathofysiologie nog niet snappen”, aldus Geurts. “Ik zal later als een gelukkig man sterven als ik iets heb opgehelderd over het ontstaan van MS en wat heb kunnen bete­ kenen voor patiënten met MS.”

Tegen de stroom in Veel onderzoekers denken dat MS primair immunologisch gedreven is, de zoge­ noemde ‘outside­in’­hypothese. Geurts trekt dit in twijfel: “‘Outside­in’ is het pathogenetische model waarbij we er vanuit gaan dat het immuunsysteem afwijkend is en het zenuwstelsel aanvalt. ‘Inside­out’ keert deze oorzaak­gevolgrelatie om; er is iets in de hersenen of het centrale zenuw­ stelsel waardoor het immuunsysteem in

die min of meer werden genegeerd. Puur en alleen omdat we bepaalde zaken rond MS niet snappen. Deels is dat te begrijpen. We denken niet aan een kader dat ons moge­ lijk afleidt van het grote plaatje, en dat is dat MS primair een ontstekingsziekte is.” Hij noemt als voorbeeld het afwijkende myeline. “Dat begint niet aan de buitenkant maar aan de allerbinnenste laag, terwijl de rest intact is. Waarom zou iets dat van buiten komt aan de binnenkant beginnen?”

Behandeling De meeste beschikbare MS­behandelingen remmen alleen het inflammatieproces. Op dit moment wordt er veel onderzoek gedaan naar een neuroprotectieve behandeling. “Inflammatie moeten we blijven remmen”, aldus Geurts. “Ik hoop dat de ziekte straks met een combinatietherapie – anti­inflam­ matoir en neuroprotectief – kan worden aangepakt, zodat ook de achteruitgang wordt aangepakt. Hoewel, misschien is die primaire oorzaak van MS wel zo dwingend dat er straks geen anti­inflammatietherapie meer nodig is.” Een neuroprotectief middel zou mogelijk ook voor andere neurodegene­

Ik zal later als een gelukkig man sterven als ik iets heb opgehelderd over het ontstaan van MS

de aanval gaat.” Hij beseft dat hij hiermee tegen de stroom ingaat, maar hoopt dat meer mensen samen met hem alle opties willen openhouden om op die manier meer over de oorzaak van MS te ontdekken.

Het hele plaatje Hoe kwam Geurts op dit onconventionele idee? “Ik bestudeerde al jaren de herse­ nen van MS­patiënten en in de literatuur viel het me op dat er zaken waren die niet rijmden met het ‘outside­in’­model, maar

6

ratieve ziekten kunnen worden ingezet. “Er zijn enorme gemene delers. Bij Alzheimer bijvoorbeeld zien we soortgelijke diffuse wittestofafwijkingen als bij MS. Maar hoewel er morfologisch veel overeenkom­ sten zijn, zijn er ook verschillen. Zo heeft Alzheimer eiwitvouwing als primaire oorzaak.”

Parameters Denkt Geurts dat de op dit moment gebruikte uitkomstmaat voor neuro­

degeneratie een goede parameter is? “Grijzestofatrofie, dat is het enige wat we nu hebben. Het zou interessant zijn als we al in een vroeg stadium het triggeren van het immuunproces zouden kunnen meten. Dat kan wellicht met behulp van biomarkers. Met gevoelige kwantitatieve MRI­technieken zien we overigens in de wittestoflagen al afwijkingen voordat we laesies zien.” Liquor lijkt hem geen goede parameter. “Dat is een soort vergaarbak van alles wat stuk gaat, dus niet erg specifiek voor het ziekteproces.” Wat gebeurt er nu precies in het brein voordat de bloedhersen­ barrière opengaat en er immuuncellen bin­ nenstromen? Dat is wat hij graag wil weten. “Er gebeurt zeker iets, en best een tijdje van tevoren.”

Tweelingstudies Een vraag van een immunoloog uit de zaal: “Hoe verklaart Geurts dat het meren­ deel van de tweelingbroers en ­zussen van een MS­patiënt geen MS krijgt? Dan moet er toch iets van ‘outside­in’ zijn?’ Geurts: “Die conclusie volgt heel vaak, maar dat is volgens mij niet gerechtvaardigd. Het zou goed kunnen dat MS geen genetische ziekte is maar een ontwikkelingsziekte. Misschien verklaart dat wel de opvallende geografische spreiding van MS. Het ‘out­ side­in’­principe geldt in mijn definitie overigens alleen voor de primaire oorzaak van MS. Het hele ziekteproces is naar mijn mening zowel ‘outside­in’ als ‘inside­out’. Dat er een immuuncomponent is, dat staat buiten kijf. Maar is die primair verantwoor­ delijk voor deze enorm complexe ziekte? Dat denk ik niet.”

wachting zijn de experimenten eind dit jaar klaar en kunnen de onderzoekers daarna hun resultaten naar buiten brengen. Tot slot benadrukt Geurt dat een brede blik belang­ rijk is. “Je mag best, net als ik, een gekke hypothese hebben. ‘Out of the box’­denken, dat is volgens mij wat wetenschap is. En als ik iets over het hoofd heb gezien, zal ik de eerste zijn om dit toe zal geven.” Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist Dit artikel werd mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Genzyme

Bekijk de volledige editie

Een tipje van de sluier Geurts is wat terughoudend over zijn huidige onderzoek, samen met vier Canadese laboratoria, maar ligt toch een tipje van de sluier op: “We denken dat er bij MS iets mis is in het overgangsgebied van axon en myeline, in de binnenste laag waar heel veel communicatie plaatsvindt, ook wel de axomyelinic synapse genoemd. En dan in het bijzonder rónd de NMDH­ receptor, een glutamaatreceptor.” Naar ver­

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

European Stroke Conference

Highlights European Stroke Conference Van 6 tot en met 9 mei 2014 werd in Nice de 23e European Stroke Conference (ESC) gehouden. Dit jaar was er veel onderzoek vanuit Nederland; zo waren er onder meer 44 Nederlandse posterpresentaties. Hartritmebewaking Hartritmestoornissen kunnen optreden tijdens de acute fase van een beroerte en kunnen een herseninfarct veroorzaken. Dit zijn redenen om het hartritme van een patiënt met een beroerte tijdens de acute fase op een stroke unit te controleren. Over de duur van deze controle bestaat echter onduidelijkheid. Dr. Garcia Santiago (Leon, Spanje) besprak de resultaten van een studie waarbij gedu­ rende één jaar iedereen (n = 323) met een TIA, herseninfarct of hersenbloeding die op de stroke unit werd opgenomen, gedu­ rende de eerste 72 uur hartritmebewaking kreeg (zie tabel). Bij 98 patienten werd een hartritme­stoornis gevonden. Hiervan hadden 23 patienten (6,9%) atriumfibril­ leren (AF). In verband met een ernstige hartritmestoornis moesten drie patienten worden overgeplaatst naar de CCU, hadden vijf patienten een pacemaker nodig en werd bij 30 patiën­ten gestart met cardiale medi­ catie. De patiënten met een hartritmestoor­ nis waren gemiddeld ouder van leeftijd en hadden een grotere hersenbeschadiging met aanvullende diagnostiek. De meeste hartritme­ stoornissen werden gevangen tijdens de eerste dag (37%) en de tweede dag (29%), hoewel er ook op de derde dag (15%) nog hartritmestoornissen werden gediagnos­ ticeerd. Het advies van Garcia was om een

Verband Alzheimer en vasculaire dementie

patiënt met een beroerte in ieder geval de eerste 72 uur op de stroke unit te bewaken.

Standaard zuurstof? Daling van de zuurstofsaturatie onder de 90% is geassocieerd met een hogere kans op sterfte en vertraging van herstel van patiën­ ten resulterend in langer durende ziekenhuis­ opnames. Zuurstofsaturatiedalingen onder de 96% gedurende meer dan vijf minuten, komen voor bij ruim 60% van de patiënten met een beroerte. Tijdens de nacht treden bij patiënten met een beroerte zelfs dalingen op van zuurstofsaturatie tot onder de 90%; 52% heeft dit ten minste vijf minuten, 23% heeft dit ten minste 30 minuten en 15% heeft dit ten minste één uur. Dr. Roffe (Stoke-on-Trent, VK) presen­ teerde de resultaten van de SO2S-studie

waarbij patiënten met een beroerte die geen (contra-)indicatie hadden voor zuur­ stof binnen 24 uur na opname werden gerandomiseerd voor continue behandeling (n = 2.641) met zuurstof; alleen zuurstof tijdens de nacht (n = 2.641) gedurende de eerste 72 uur; of geen routinematig zuur­ stof (controlegroep n = 2.654). De zuurstof

Met hartritme­ stoornis (n = 98)

Lees verder op pagina 8 u Zonder hartritme­ stoornis (n = 234)

P-waarde

Leeftijd

74,08 ± 11,08

69,48 ± 12

0,002

Geslacht: man

57%

54%

0,71

Herseninfarct

96%

88%

0,35

Hypertensie

59%

49%

0,16

Diabetes mellitus

22%

24%

0,75

Hyperlipidemie

32%

30%

0,75

Roken

8%

15%

0,19

Ischemische hartziekte

12%

11%

0,74

Systolische bloeddruk*

151,7 ± 26,7

147,4 ± 24,2

0,19

Glucose*

118 ± 40

106 ± 35

0,10

Laesie > 5 cm

26,5%

13,7%

0,005

*: bij opname

Tecfidera® verkorte productinformatie ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Elke Tecfidera maagsapresistente capsule bevat 120 mg of 240 mg dimethylfumaraat. Indicatie: Tecfidera is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing-remitting multiple sclerosis. Dosering en wijze van toediening: Behandeling met Tecfidera dient te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van MS. De startdosering is 120 mg twee maal per dag en na 7 dagen wordt de dosis opgehoogd tot de aanbevolen dosis van 240 mg tweemaal per dag. Tecfidera dient met voedsel te worden ingenomen. De capsule of diens inhoud mag niet worden fijngemaakt, verdeeld, opgelost, gezogen of gekauwd, aangezien de enterische omhulling van de microtabletten het irriteren van de darm voorkomt. Een tijdelijke verlaging van de dosis tot 120 mg twee maal per dag kan het optreden van flushing en maag-darmbijwerkingen verminderen. De aanbevolen dosis van 240 mg twee maal per dag dient binnen 1 maand te worden hervat. Op basis van het werkingsmechanisme van de werkzame stof zijn er geen theoretische redenen om de dosis voor ouderen aan te passen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van Tecfidera bij kinderen en adolescenten van 10 tot 18 jaar. Er is geen relevant gebruik van Tecfidera bij kinderen jonger dan 10 jaar voor multipele sclerose. Contra-indicatie: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Tecfidera kan het lymfocytenaantal verminderen. Alvorens een behandeling met Tecfidera te initiëren, dient een recent volledig bloedbeeld (d.w.z. binnen 6 maanden) beschikbaar te zijn. Beoordeling van het volledige bloedbeeld wordt ook aanbevolen na 6 maanden behandeling en vervolgens om de 6 tot 12 maanden en zoals klinisch is geïndiceerd. In klinische onderzoeken bij met Tecfidera behandelde proefpersonen zijn uit laboratoriumonderzoek veranderingen in de nier en de lever waargenomen. De klinische implicaties van deze veranderingen zijn niet bekend. Beoordeling van de nierfunctie (bijv. creatinine, ureumstikstofgehalte in het bloed en urineonderzoek) en van de leverfunctie (bijv. ALAT en ASAT) wordt aanbevolen alvorens de behandeling te initiëren, na 3 en 6 maanden behandeling, en vervolgens om de 6 tot 12 maanden en zoals klinisch is geïndiceerd. Tecfidera is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen of met een ernstige actieve maag-darmaandoening en daarom moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld. In klinische onderzoeken ervoer 34% van de met Tecfidera behandelde patiënten flushing. Bij de meeste patiënten die flushing ervoeren was deze licht of matig van ernst. In fase III placebogecontroleerde studies was de incidentie van infecties (60% versus 58%) en ernstige infecties (2% versus 2%) vergelijkbaar bij patiënten behandeld met respectievelijk Tecfidera of placebo. Er werd geen verhoogde incidentie van ernstige infecties waargenomen bij patiënten met een lymfocytenaantal <0,8x109/l of 0,5x109/l. Tijdens behandeling met Tecfidera in de MS placebogecontroleerde onderzoeken, daalde het gemiddelde lymfocytenaantal met ongeveer 30% vanaf de uitgangswaarde na één jaar en bleef daarna op hetzelfde niveau. Het gemiddelde lymfocytenaantal bleef binnen normaalwaarden. Als een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, moet opschorting van behandeling met Tecfidera worden overwogen en moeten de voordelen en risico’s opnieuw worden beoordeeld voorafgaand aan het opnieuw starten van de behandeling. Patiënten die Tecfidera krijgen, moeten worden geïnstrueerd om symptomen van infecties aan een arts te melden. Patiënten met ernstige infecties mogen behandeling met Tecfidera pas starten nadat de infectie(s) is/zijn genezen. Interacties: Tecfidera is niet onderzocht in combinatie met antineoplastische of immunosuppressieve therapieën en daarom moet bij gelijktijdige toediening met voorzichtigheid worden gehandeld. Tijdens behandeling met Tecfidera dient het gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuurderivaten (topisch of systemisch) te worden vermeden. Langdurig gebruik van acetylsalicylzuur wordt niet aanbevolen voor de behandeling van flushing. Gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica, NSAID’s of lithium) kan de mogelijkheid op bijwerkingen in de nieren (bijv. proteïnurie) vergroten bij patiënten die Tecfidera innemen. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding: Zwangerschap: Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van dimethylfumaraat bij zwangere vrouwen. Tecfidera wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Borstvoeding: Het is niet bekend of dimethylfumaraat of de metabolieten daarvan in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens over de effecten van Tecfidera op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens uit preklinische studies duiden niet op een verhoogd risico op verminderde vruchtbaarheid bij gebruik van dimethylfumaraat. Bijwerkingen: De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥10%) bij patiënten behandeld met Tecfidera waren flushing en maag-darmbijwerkingen (d.w.z. diarree, misselijkheid, buikpijn, pijn in de bovenbuik). Flushing en maag-darmbijwerkingen treden vaak op aan het begin van de behandeling (voornamelijk gedurende de eerste maand), en bij patiënten die flushing en maag-darmbijwerkingen ervaren, kunnen deze voorvallen zo nu en dan blijven optreden gedurende de gehele behandeling met Tecfidera. De meest frequent gemelde bijwerkingen die tot stopzetting leidden (incidentie >1%) bij met Tecfidera behandelde patiënten waren flushing (3%) en maag-darmbijwerkingen (4%). Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn: flushing, diarree, misselijkheid, pijn in de bovenbuik, buikpijn, ketonen in de urine. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn: gastro-enteritis, lymfopenie, leukopenie, brandend gevoel, opvliegers, braken, dyspepsie, gastritis, maag-darmstoornis, pruritus, uitslag, erytheem, proteïnurie, warm aanvoelen, albumine aanwezig in de urine, aspartaat-aminotransferase verhoogd, alanine-aminotransferase verhoogd, aantal witte bloedcellen verlaagd. Soms voorkomende bijwerking: overgevoeligheid. Afleverstatus: UR. Vergoedingsstatus: Vergoeding voor opname in het basispakket is aangevraagd bij CVZ. Registratienummers: EU/1/13/837/001 - 002. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Verenigd Koninkrijk. Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 januari 2014. Datum van herziening van de tekst: april 2014. Deze productinformatie is afgeleid van de goedgekeurde Samenvatting van de Productkenmerken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor aanvullende informatie. Tecfidera® is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 54 22 000. www.biogenidec.nl.

TEC1001 advertentie#10.indd 2

20-05-14 09:56

VERKORTE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN Aubagio® 14 mg filmomhulde tabletten. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: elke filmomhulde tablet bevat 14 mg teriflunomide. Elke tablet bevat 72 mg lactose (als monohydraat). Therapeutische indicaties: Aubagio is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing remitting multiple sclerose (RRMS). Dosering en wijze van toediening: Dosering: De behandeling moet worden gestart onder supervisie van een arts die ervaring heeft met de behandeling van multiple sclerose. De aanbevolen dosis Aubagio is 14 mg eenmaal per dag. Wijze van toediening: De filmomhulde tabletten zijn bedoeld voor oraal gebruik. De tabletten dienen in hun geheel met wat water te worden doorgeslikt. Aubagio kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10): griep, bovenste luchtweg- en urineweginfecties, diarree, paresthesie, verhoogde leverenzymen, nausea en alopecia. Over het algemeen waren diarree, nausea en alopecia licht tot matige-ernstig en van voorbijgaande aard. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Controle voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Teriflunomide: bloeddruk, ALAT/SGPT (tweewekelijks) en volledig bloedbeeld (inclusief gedifferentieerde leukocyten- en trombocytentelling, tijdens behandeling alleen bij symptomen). Hepatische effecten: Verhoogde leverenzymen deden zich voornamelijk voor in de eerste 6 maanden van de behandeling. De behandeling met Aubagio staken bij verdenking van leverletsel. Verhoogde bloeddruk: kan optreden tijdens de behandeling met Aubagio en dient adequaat te worden behandeld voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Aubagio. Infecties: behandeling moet worden gestaakt of uitgesteld bij patiënten met een ernstige actieve infectie totdat de infectie is verdwenen. Ademhalingsreacties: Pulmonaire symptomen kunnen een reden vormen voor staken van de therapie en voor nader onderzoek. Hematologische effecten: een daling van de leukocytentelling (WBC) is waargenomen. In gevallen van ernstige hematologische reacties moet behandeling met Aubagio worden stopgezet. Huidreacties: Er zijn geen ernstige huidreacties gemeld bij Aubagio in klinische onderzoeken. In het geval van etterende stomatitis of andere huid- en/of spierreacties, moet de behandeling worden stopgezet. Deze patiënten mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan Aubagio. Perifere neuropathie: er zijn gevallen van perifere neuropathie waargenomen. De meeste patiënten herstelden na stopzetting van Aubagio. Er dient overwogen te worden om Aubagio te staken. Versnelde eliminatieprocedure: kan worden overwogen bij infecties, hematologische effecten, perifere neuropathie of andere situaties zoals zwangerschapswens of dient gestart te worden bij bepaalde huidreacties: colestyramine 8 g driemaal per dag gedurende 11 dagen of colestyramine 4 g driemaal per dag, indien colestyramine 8 g driemaal per dag niet goed wordt verdragen. Ook kan als alternatief 50 g geactiveerde kool in poedervorm worden toegediend elke 12 uur gedurende 11 dagen. Vaccinatie: in een klinisch onderzoek vertoonden met teriflunomide behandelde patiënten een gewenste immuunrespons op een seizoensgriepvaccinatie. Het gebruik van levende geattenueerde vaccins dient te worden vermeden. Interacties: Colestyramine of geactiveerde kool (leidt tot daling plasmaconcentraties teriflunomide), CYP2C8-substraat: repaglinide, oraal anticonceptivum: 0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel, CYP1A2-substraat: cafeïne, warfarine, substraten van organisch anion transporteiwit 3 (OAT3), BCRP en/of substraten van organisch anion-transporterende polypeptide B1 en B3 (OATP1B1/B3. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor de hulpstof lactose. Ernstige leverfunctiestoornis. Zwangere vrouwen, of vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen betrouwbare anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Aubagio en daarna zo lang de plasmaconcentraties hoger zijn dan 0.02 mg/l. Zwangerschap moet worden uitgesloten voor het begin van de behandeling. Borstvoeding. Patiënten met een ernstige vorm van immunodeficiëntie. Patiënten met een significant verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie. Patiënten met een ernstige actieve infectie totdat deze is verdwenen. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die dialyse ondergaan. Ernstige hypoproteïnemie. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Sanofi Aventis group, 54, Rue La Boetie, F-75008 Paris, Frankrijk. Nummers van de vergunning voor het in de handel brengen: EU/1/13/838/001, EU/1/13/838/002, EU/1/13/838/003, EU/1/13/838/004, EU/1/13/838/005. Afleverstatus: geneesmiddel op medisch voorschrift. Lees voor gebruik de volledige productinformatie. Datum van de herziening van de tekst 09/2013. De volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij de registratiehouder: Genzyme Nederland, Gooimeer 10, Postbus 5056, 1410 AB Naarden of te vinden op http://www.ema.europa.eu/ MS/NLD/509/01-09/13.

GEN0834 SmPC Aubagio 192x54.indd 1

04-02-14 20:41

Rebif 8,8/22, 22 en 44 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit. Rebif 22 microgram/0,5 ml en 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in patroon. Startverpakking: Rebif 8,8 microgram/0,1 ml / 22 microgram/0,25 ml oplossing voor injectie in patroon. Samenstelling en farmaceutische vorm: werkzame stof: interferon beta-1a. Hulpstoffen: mannitol, poloxamer 188, L-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide, water voor injecties. Farmaceutische vorm: oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit of patroon. Rebif 8,8/22 bevat per voorgevulde injectiespuit van 0,2ml: 8,8μg interferon beta-1a en per voorgevulde injectiespuit van 0,5ml: 22μg interferon beta-1a. Rebif 22 bevat per voorgevulde injectiespuit van 0,5ml: 22μg interferon beta-1a. Rebif 44 bevat per voorgevulde injectiespuit van 0,5ml: 44μg interferon beta-1a. Rebif 22 bevat per patroon van 1,5ml: 66μg interferon beta-1a. Rebif 44 + Rebif 8,8/22 bevat per patroon van 1,5ml: 132μg interferon beta-1a. Indicaties: Rebif 22 is geïndiceerd voor de behandeling van relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar. Rebif 8,8/22 + Rebif 44 is geïndiceerd voor de behandeling van • patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van klinisch bewezen multipele sclerose en is tevens geïndiceerd voor de behandeling van • patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar. Werkzaamheid van Rebif 8,8/22, Rebif 22 en Rebif 44 is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multiple sclerose zonder manifeste relapse activiteit. Bijwerkingen: Zeer vaak: neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie, asymptomatische transaminaseverhoging, hoofdpijn, ontsteking of reactie op de injectieplaats, griepachtige symptomen. Vaak: ernstige verhogingen van transaminasen, depressie, slapeloosheid, diarree, overgeven, misselijkheid, jeuk, huiduitslag, erythemateuze of maculo-papulaire huiduitslag, alopecia, myalgie, artralgie, pijn op de injectieplek, moeheid, rigor, koorts. De meeste bijwerkingen zijn over het algemeen mild en reversibel en reageren goed op dosisvermindering. Contra-indicaties: aanvang van de behandeling tijdens zwangerschap, overgevoeligheid voor interferon beta of (één van) de hulpstoffen, een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordneigingen. Waarschuwingen/voorzorgen: voorzichtigheid is geboden bij behandeling van patiënten met eerdere of aanwezige depressieve stoornissen met name bij diegenen met eerdere zelfmoordneigingen, een voorgeschiedenis van convulsieve aandoeningen bij diegenen die worden behandeld met anti-epileptica, hartaandoeningen, leverafwijkingen, afwijkingen laboratoriumwaarden, schildklierafwijkingen, nier- en leverfunctiestoornissen, beenmergdepressie. Necrose op de injectieplaats is gerapporteerd bij gebruik van Rebif. Interacties: Voorzichtigheid is geboden bij Rebif i.c.m. geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem (bv. anti-epileptica en sommige klassen antidepressiva). Zwangerschap/borstvoeding: Er is beperkte informatie over het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap. Het starten van de behandeling met Rebif is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Rebif niet gebruiken tijdens de periode van borstvoeding. Rijvaardigheid: de rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen kan worden beïnvloed. Dosering en wijze van toediening: De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft in de behandeling van de ziekte. • Bij volwassenen en patiënten vanaf 17 jaar bedraagt de aanbevolen dosering 44 microgram driemaal per week, toegediend via subcutane injectie. • Rebif 22 microgram, ook driemaal per week toegediend, kan worden gebruikt bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis niet verdragen. • Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt aanbevolen dat patiënten starten met een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van 4 weken wordt verhoogd tot de streefdosis. Voor patiënten die starten met de behandeling is er een startverpakking met Rebif 8,8 microgram en Rebif 22 microgram verkrijgbaar, voor het opbouwen van de dosering in de eerste maand van de behandeling. • Rebif oplossing voor injectie in patroon is bedoeld voor meervoudig gebruik en mag alleen met het RebiSmart elektronische injectieapparaat worden gebruikt nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate training daarvoor heeft gekregen. • Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien. De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie. Bewaring/houdbaarheid: Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. De houdbaarheid is 18 maanden. Voor ambulant gebruik mag de patiënt Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een éénmalige periode van max.14 dagen. Het RebiSmart elektronische injectieapparaat met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard. Afleverstatus: UR. Vergoeding: Rebif wordt volledig vergoed. Voor de prijs: zie KNMP-taxe. Nummer(s) van de vergunning voor het in de handel brengen: EU/1/98/063/001-19. Laatste goedkeuring SmPC: December 2013. De volledige productinformatie (deel IB1) en aanvullende informatie is op verzoek verkrijgbaar bij Merck Serono,Tupolevlaan 41-61, 1119 NW Schiphol-Rijk, tel: 020 – 6582800. Referenties 1. PSUR No26 for interferon beta-1a/Rebif. pg28, June 2012. 2. Cohen B.A.,Rivera V.M.,PRISMS: the story of a pivotal clinical trial series in multiple sclerosis. Current Medical Research & Opinion. 2010; 26 (4) 827-838.

Korte berichten

2014-05-KVGR-9KCEBY

Het pathologische mechanisme van de ziekte van Alzheimer komt deels overeen met dat van vasculaire dementie. Dat blijkt uit een publicatie van Maartje Kester en collega’s van het VUmc die onlangs is verschenen in JAMA Neurology. In totaal werden tussen 2002 en 2012 914 proefper­ sonen geïncludeerd waarvan CSF- en MRI-gegevens beschikbaar waren. 547 deelnemers hadden Alzheimer, 30 vas­ culaire dementie en de controlegroep bestond uit 337 mensen met subjec­ tieve geheugenklachten. De aanwezig­ heid van zowel microbloedingen als wittestofafwijkingen bleek geassoci­ eerd met een lagere Aβ42-concentratie in CSF. APOE-stratificatie liet zien dat deze effecten met name konden worden toegeschreven aan ε4-dragers. JAMA Neurol, 12 mei 2014 [Epub]

Sigma-1-receptor De sigma-1-receptor, die tot expressie komt in neuronen en gliacellen, is betrokken bij verschillende aandoe­ ningen van het centraal zenuwstelsel. Geneesmiddelen zoals haloperidol, donepezil, rimcazol, fluvoxamine, sertraline en clorgyline hebben een gemiddelde tot hoge affiniteit voor deze receptor. Nisha Kuzhuppilly Ramakrishnan beschrijft in haar proef­ schrift dat 11C-SA4503 bruikbaar is als tracer om sigma-1-receptoren in de hersenen van de rat te bestuderen met behulp van microPET. Een afname van de binding van deze tracer werd waar­ genomen tijdens normale veroudering. REM-slaapdeprivatie bleek eveneens tot een verlaging van de expressie te leiden, terwijl behandeling met cuta­ mesine (SA4503) het geheugenverlies als gevolg van REM-slaapdeprivatie volledig herstelde. Ook kon de bezet­ ting van sigma-1-receptoren door done­ pezil en cutamesine, in doseringen die werkzaam waren in studies naar cogni­ tie en gedrag, met 11C-SA4503 worden bepaald. UMCG, 26 mei 2014

Clusterine bij Alzheimer De concentratie van het amyloïd-ge­ associeerde eiwit clusterine (apo­ lipoproteïne J) in bloed hangt samen met de concentratie in hersenvocht, zo concludeert Wesley Jongbloed in zijn proefschrift. Deze bevinding biedt perspectief voor verder onderzoek naar biomarkers bij Alzheimer. Bij zowel gezonde personen als mensen met een milde cognitieve beperking leek een hogere concentratie clusterine in bloed geassocieerd met de kans op het ontwikkelen van Alzheimer. De vraag blijft echter of verhoogd clusterine leidt tot Alzheimer, of dat reeds begon­ nen Alzheimer de clusterine-concen­ tratie doet stijgen. Jongbloed promo­ veerde op 8 mei aan de VU bij prof. dr. Blankenstein en prof. dr. Scheltens. VUmc, 8 mei 2014

7

European Stroke Conference t Vervolg van pagina 7

werd gegeven via een neuscanule. Indien de zuurstofsaturatie ≤ 93% was, werd er 3 liter per minuut gegeven; bij een zuurstofsaturatie boven de 93% was dit 2 liter per minuut. Als primair eindpunt werd gekozen voor de modified rankin score (mRS) na 3 maanden waarbij beide zuurstofgroepen werden vergeleken met de controlegroep en er werd gekeken naar een eventueel verschil tussen de groep die continu en de groep die alleen in de nacht zuurstof had gekregen. Tijdens de behandelperiode was de zuurstofsaturatie het hoogst in de groep die continu zuurstof kreeg en het laagst in de controlegroep. Na 3 maanden (zie figuur 1) was er geen verschil in mRS tussen de groepen die zuurstof hadden gekregen en de controlegroep (p = 0,4). Ook was er geen verschil in mRS na 3 maanden tussen de groep die continu zuurstof had gekregen en de groep die alleen in de nacht zuurstof had gekregen (p = 0,6). Het geven van zuurstof had ook geen invloed op het voorkomen van sterfte. De conclusie was dat het routinematig geven van zuurstof in een lage dosis het herstel van een beroertepatiënt niet verbetert.

Betere uitkomst met statine? Statines blijken pleiotrope effecten te hebben zoals antitrombotische, endotheel beschermende en anti-inflammatoire effecten. Een fase II-studie – waarbij er een statine werd gegeven aan patiënten met een aneurysmatische subarachnoïdale bloeding (aSAB) – liet zien dat er minder ischemische defecten door vasospasme optraden en minder sterfte mogelijk als gevolg van een positief effect van de statine op de cerebrale autoregulatie. Dr. Kirkpatrick (Cambridge, VK) presenteerde de resultaten van de STASH-studie. Binnen 96 uur na het ontstaan van de aSAB werd simvastatine, 1 daags 40 mg, gedurende 3 weken gegeven. Primair eindpunt was de mate van invaliditeit bepaald met de mRS na 6 maanden. De behandelgroep bevatte 391 patiënten en de controlegroep 412 patiënten. Na 6 maanden (zie figuur 2) was er geen verschil in mRS-score tussen de behandelen de controlegroep (ongecorrigeerde odds ratio 0,96 [95% -BI: 0,75-1,23/ p = 0,73] en gecontroleerde odds ratio 0,97 [95% BI: 0,75-1,25/p = 0,81). Er was ook geen verschil tussen beide groepen wat betreft sterfte, optreden van epilepsie, hydrocefalus waarvoor drainplaatsing noodzakelijk was. De conclusie van de studie was dat er geen reden is om simvastatine te geven aan patienten met een aSAB tijdens de acute fase.

Bloeddrukverlaging Een hoge bloeddruk komt vaak voor tijdens de acute fase van een beroerte en is geassocieerd met een slechte prognose. Er zijn een aantal studies (CATIS, INTERACT-2, SCAST) geweest waarbij tijdens de acute fase van een beroerte de bloeddruk werd verlaagd. Geen van deze studies toonde aan dat bloeddrukverlaging een beter herstel van de patiënt gaf. Dr. Bath (Nottingham, VK) presenteerde de resultaten van de ENOS-studie; een multicenter prospectief gerandomiseerde studie waarbij patiënten met een acuut herseninfarct of hersenbloeding met een systolische bloeddruk tussen de 140-220 mmHg transdermaal glycerine nitraat (GTN/n = 2.000)

8

of placebo (n = 2.011) kregen. GTN is een bloeddrukverlagend medicijn waarvan is aangetoond dat het geen effect lijkt te hebben op de cerebrale autoregulatie. Tevens zou het mogelijk neuroprotectief werken.

had bij vrouwen en indien GTN binnen 6 uur na randomisatie was gegeven. Er was wat betreft secundaire eindpunten (onder meer sterfte) na 7 en 90 dagen geen verschil tussen beide groepen. De conclusie was dat

Het routinematig geven van zuurstof in een lage dosis verbetert het herstel niet

Als primair eindpunt werd gekeken na 90 dagen of er een verschil was in de mRSscore. Er was geen verschil in uitkomst tussen de groep die GTN en de groep die placebo kreeg (OR 1,01 [95% -BI: 0,901,13/p = 0,83). Een subgroepanalyse toonde aan dat GTN mogelijk een effect

het geven van GTN aan patiënten met een acuut herseninfarct of hersenbloeding niet tot een betere uitkomst leidde.

Antihypertensiva Veel mensen met een beroerte blijken bij opname antihypertensiva te gebruiken,

maar het is niet bekend of het verstandig is om deze medicatie te continueren. Er zijn redenen om met de medicatie door te gaan, omdat een hoge bloeddruk in verband wordt gebracht met een slechte uitkomst. Soms vergeet men de medicatie na een paar dagen te hervatten. Er zijn echter ook argumenten om met de medicatie te stoppen, omdat het mogelijk een bloeddrukdaling voorkomt bij (met name) patiënten die bij opname gedehydreerd zijn en het een mogelijke vermindering van de collaterale perfusie in de hersenen geeft. In de ENOS-studie werd ook onderzocht of de patiënt met een acute beroerte moest doorgaan met antihypertensiva of juist moest stoppen. Patiënten werden gerandomiseerd voor doorgaan (n = 1.051) met de antihypertensiva of deze gedurende één week te onderbreken (n = 1.044). Die

Advertorial

Een nieuwe online ondersteuning voor arts en patiënt Het is erg lastig voor een patiënt zich precies te herinneren hoe hij zich in de weken of maanden voorafgaand aan het bezoek aan de arts of verpleegkundige voelde. Voor de zorgverlener is het belangrijk om inzicht te hebben in een langere periode van het verloop van de MS. Met MSdialog® wordt het voor u mogelijk om eenvoudig bij te houden wat de invloed van MS op het dagelijkse leven is. De patiënt vult korte vragenlijsten in, welke worden verwerkt in een grafisch overzicht in MSdialog. Hiermee kan de patiënt tijdens het consult of tussentijds zijn bevindingen met de zorgprofessionals delen en blijft er tijdens het spreekuur meer tijd om over die zaken te spreken die belangrijk zijn voor de patiënt.

MSdialog is ontworpen om de betrokkenheid van de patiënt te verbeteren. Ook stelt MSdialog de patiënt en de zorgverlener in staat de therapietrouw te monitoren. Doordat de specifieke informatiebehoefte per patiënt sneller inzichtelijk is, kunt u als arts tijdswinst boeken. De nieuwe online tool is ook ontwikkeld als hulp voor patiënten om hun MS nog beter te managen en levert direct beschikbare overzichten over de patiëntervaringen in de loop der tijd.

Praktisch Patiënten die starten met Rebif ® krijgen een instructie door de MySupportverpleegkundigen over de behandeling met Rebif en de RebiSmart ®. Aanvullend wordt MSdialog aangeboden voor degenen die hier graag gebruik van willen maken. De MySupport-verpleegkundige en de patiënt verzorgen het periodiek invullen van de korte vragenlijsten. Als arts vraagt u slechts een inlogcode met wachtwoord aan bij Merck Serono en u bent klaar om de gezondheidsrapportages in te zien. Zelf kunt u meerdere opties in gebruik nemen, die u kunnen worden uitgelegd door de medewerkers van Merck Serono.

• De patiënt vult met de smartphone of pc zelf korte vragenlijsten in. • MSdialog® combineert de rapportages met informatie uit de vernieuwde RebiSmart ® die draadloos verstuurd kan worden. Dit gebeurt nadat de patiënt toestemming heeft gegeven. • MSdialog® brengt alle rapportages overzichtelijk samen en

Voordelen van MSdialog

geeft u en uw patiënt inzage

Focus: u weet zeker dat de juiste informatie wordt bijgehouden en het helpt u en de patiënt hiermee snel belangrijke gespreksonderwerpen te identificeren. Eenvoudig vaststellen: u stelt zonder extra moeite de staat van de gezondheid van uw patiënt vast. Gemakkelijk delen: u stelt patiënten in staat informatie gemakkelijk en veilig te delen met hun behandelaar. Effectieve evaluatie: u beschikt over een duidelijk overzicht van de gezondheid van de patiënt.

in de therapietrouw en de gezondheidstoestand. • De gegevens zijn in het kader van de privacy beschermd en alleen toegankelijk voor hen die toestemming hebben gekregen.

Conclusies MSdialog stelt de patiënt centraal en geeft inzicht in de behandeling. Deze online dienstverlening biedt de mogelijkheid om herinneringen per e-mail of SMS in te stellen voor vervolgafspraken, medicatie en gezondheidsrapportages. Tevens ondersteunt MSdialog de arts of MS-verpleegkundige tijdens het spreekuur en kan het helpen de motivatie tijdens de behandeling te verbeteren. MSdialog is een innovatief en waardevol instrument bij de behandeling van MS.

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

MS Zorg Nederland

Zuurstof

12

27

12

17

16

6

10

Controle

13

26

13

16

16

6

10

0

1

2

3

4

5

6

Figuur 1. mRS-score na 3 maanden in percentage in de zuurstofgroep (continu en alleen nacht) versus de controlegroep.

Statine

Placebo

22

31

20

19

30

0

1

2

21

3

4

5

11

5

2

9

14

4 2

9

Nieuwe methode AF opsporen Dr. Poulsen (Kopenhagen, Denemarken) toonde de resultaten van een observationele studie met 56 patiënten met een herseninfarct zonder duidelijke oorzaak na het verrichten van aanvullende diagnostiek waarbij met holteronderzoek en een thumb ECG onderzocht werd of er AF aanwezig was. De thumb ECG is een klein apparaat waarbij aan weerszijde van een kleine monitor tweemaal per dag gedurende 30 seconden de duim moet worden geplaatst. AF werd gediagnosticeerd bij 20% (11/56) met de thumb ECG en bij 23% (13/56) met behulp van holterregistratie. Bij 6 patiënten werd met zowel de thumb ECG en als

holterregistratie AF vastgesteld. Helaas werd geen enkele patiënt tegelijk met de thumb ECG en de holter onderzocht, waardoor het niet mogelijk is een uitspraak te doen over de beste methode van registratie; hiervoor is verder onderzoek nodig. Dr. J.S.P. van den Berg, neuroloog, Isala kliniek, Zwolle

Bekijk het abstract E-book

6

Figuur 2. mRS na 6 maanden in percentage in de groep die een statine kreeg versus de controlegroep (placebo).

groep die de antihypertensiva continueerde werd beschouwd als de interventiegroep, de groep die stopte met de medicatie als de controlegroep. Als primair eindpunt werd gekozen voor de mRS-score na drie maanden. Er bleek geen verschil te bestaan tussen beide groepen (OR 1,05 [95% -BI 0,90-1,11/ p = 0,55). Ook wat betreft secundaire eindpunten was er geen verschil tussen beide groepen. Van de patiënten die de antihypertensiva zouden onderbreken, bleek dat 21% was doorgegaan en van de

patiënten die zouden doorgaan werd in 6% van de gevallen de antihypertensiva gestaakt; er waren derhalve veel cross-overs. Opvallend waren echter wel de resultaten van een post-hocanalyse, waaruit bleek dat patiënten met een slikstoornis die doorgingen met het nemen van antihypertensiva – in beide groepen – een grote kans hadden op het krijgen van een pneumonie. Het advies was om in het geval van een slikstoornis te stoppen met het gebruik van antihypertensiva.

Thumb ECG – bron: Zenicor Medical Systems

MS Zorg Nederland wil expertise verbinden Een nieuw initiatief om de MS-zorg in Nederland te optimaliseren – MS Zorg Nederland – maakt sinds oktober vorig jaar een vliegende start. De regionale samenwerkingsverbanden van MS-zorgverleners zijn bedoeld om de momenteel versnipperde zorg te verbinden, vertelt dr. Gerald Hengstman, een van de initiatiefnemers.

MS Zorg Nederland is een netwerk van zorgverleners gespecialiseerd in de behandeling en begeleiding van mensen met multiple sclerose. Naast neurologen participeren onder andere ook verpleegkundigen, revalidatieartsen, fysiotherapeuten, ergotherapeuten, logopedisten en psychologen. Zij vormen regionale netwerken waarin zij samenwerken bij het leveren van zorg voor MS-patiënten.

Breed uitrollen Het idee voor het netwerk is enkele jaren geleden ontstaan tijdens een bijeenkomst van betrokken MS-zorgverleners in de regio Eindhoven. “In 2009 zijn we letterlijk met een aantal zorgverleners om de keukentafel gaan zitten om te kijken hoe de zorg voor MS-patiënten verliep en waar dingen anders zouden kunnen”, vertelt Gerald Hengstman, neuroloog in het Catharina Ziekenhuis te Eindhoven. “Dat proces heeft uiteindelijk geleid tot de ontwikkeling van het disease management programma waaruit MS Zorg Nederland is ontstaan.”

Het eerdere programma was met name gericht op de regio Oost-Brabant en liep tussen 2011 en 2013. Vanwege het succes hiervan en de interesse vanuit andere delen van het land werd besloten het project uit te breiden. Hengstman: “Om te voorkomen dat men meerdere keren het wiel uit moest vinden, hebben we bedacht dat we dit breder wilden uitrollen. In de loop van 2013 is dit uitgemond in MS Zorg Nederland.”

Hoger niveau Een van de belangrijkste doelen is om zorgverleners van MS-patiënten elkaar beter te laten vinden. Hengstman: “We zien onszelf vooral als een verbindend platform. Er is in Nederland veel kennis en kunde op verschillende deelgebieden van de MS-zorg, maar deze zorg is op veel plaatsen in het land nog een versnipperd veld. Door dit beter aan elkaar te verbinden, tillen we de zorg naar een veel hoger niveau. Dat is de achterliggende gedachte achter MS Zorg Nederland.” Daarbij heeft het toegevoegde waarde als artsen kunnen verwijzen naar andere deskundige zorgverleners, stelt Hengstman. “Ik denk dat veel neurologen – wanneer zij bijvoorbeeld verwijzen naar een fysiotherapeut – graag weten dat dit iemand is die weet waar het bij MS om gaat. Deze wetenschap maakt het werk voor neurologen een stuk makkelijker, ook omdat patiënten daar beter bij gedijen.”

Kwaliteitsstempel Anderzijds is een voordeel van het samenwerken dat dit kan gelden als een kwaliteitsstempel. “Dit kan als het ware een soort keurmerk vormen voor MS-zorg van goede kwaliteit”, denkt Hengstman. “Zorgverzekeraars zoeken momenteel naar kwaliteitsindicatoren die zij kunnen gebruiken voor een selectieve inkoop van zorg. En als het veld zelf geen kwaliteitscriteria heeft gesteld, geldt vaak maar één criterium en dat is het volume van zorg. Maar te verregaande centralisatie werkt voor een chronische aandoening als MS niet goed. Het is beter als je kwalitatieve zorg kunt aanbieden in de regio waar een patiënt woont.” Om de kwaliteit van zorg en het samenwerken te bevorderen, wordt aan deelnemers van MS Zorg Nederland gevraagd om deel te nemen aan nascholingsbijeenkomsten. Zo is er in iedere regio jaarlijks één multi- en één monodisciplinaire bijeenkomst. Verder is een tweejaarlijkse landelijke nascholing verplicht gesteld. Hengstman: “We willen dat iedereen dezelfde uitgangsbasis heeft. Vandaar dat we graag willen dat deelnemers geschoold worden, en met name geschoold blijven.”

Omschrijving zorg nodig Bij het opstellen van kwaliteitscriteria of het bepalen van de inhoud van de te prefereren zorg, zal het netwerk geen expliciete rol vervullen, benadrukt Hengstman. “Als het om de neurologische inhoud van de MS-zorg gaat, is het natuurlijk niet MS Zorg Nederland die dit bepaalt, maar de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Op dat vlak heeft heel duidelijk de beroepsvereniging het voortouw.”

Wel ziet MS Zorg Nederland een rol voor zichzelf bij het faciliteren van het ontstaan van zorgstandaarden. “We zijn als het ware twee sporen aan het bewandelen. Enerzijds willen wij optimale zorg beschikbaar stellen in de eigen directe omgeving van mensen met MS, en in iedere fase van de ziekte – waarvoor je een netwerk nodig hebt – en anderzijds willen wij naar een betere inhoudelijke omschrijving van deze optimale zorg. Wat dit eerste betreft, is er nog veel werk te doen. Zo is er sinds kort wel een richtlijn over MS, maar hierin worden vooral hoofdlijnen benoemd terwijl de praktische invulling die in de dagelijkse praktijk van belang is, ontbreekt.”

400 aangesloten zorgverleners In de werkwijze van MS Zorg Nederland is veel interesse. Nadat het initiatief vorig jaar oktober begon met vijf regio’s en 200 zorgverleners, worden deze aantallen komende herfst verdubbeld. “In oktober/november gaan er opnieuw vijf regio’s meedraaien. Wat betreft het aantal zorgverleners gaan we dan naar 400. Daarbij zijn we momenteel bezig met de voorbereidingen voor de aansluiting van de volgende regio’s in maart 2015. Als we in dat tempo doorgaan, is er na een jaar of vijf een landelijke dekking.” Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Bekijk het MS Zorgplatform

9

Dementie Update

Stand van zaken: Dementie Update 2014 Zoals elk jaar stond ook Dementie Update 2014 – georganiseerd door het VUmc Alzheimercentrum – in het teken van nieuwe ontwikkelingen op het gebied van dementie. Ditmaal werden vier thema’s besproken: andere vormen van dementie, Europese projecten, predementie en zorg. Andere vormen van dementie In de eerste sessie was aandacht voor frontotemporale dementie (FTD), dementie met Lewy Bodies (DLB) en vascular cognitive impairment (VCI). Wat betreft FTD en VCI bespraken Yolande Pijnenburg en Niels Prins onder meer nieuwe diagnostische criteria zoals gepresenteerd in de meest recente richtlijnen. Ook werd opgeroepen tot deelname aan fase III-onderzoek naar het effect van LMTM bij patiënten met bvFTD, en werd de nieuwe – door Alzheimer Nederland gefinancierde – Stream-VCI-studie gepresenteerd. Hierin worden patiënten met milde vasculaire cognitieve stoornissen behandeld met galantamine, methylfenidaat of placebo in een drieweg dubbelblind crossover design met als doel: therapie op maat. Evelien Lemstra concludeerde dat de diagnose DLB lastig blijft door matige sensitiviteit van de criteria. Nieuwe ontwikkelingen richten zich met name op het identificeren van nieuwe ziektespecifieke biomarkers, genetische factoren en subtypes binnen de DLBpopulatie zoals patiënten met en zonder alzheimerpathologie, corticale variant (negatieve DAT-scan) en DLB-MCI.

ten’ en een toename in het aanwenden van biomarkers hiervoor. Psychiater Frank Jessen (Universiteit van Bonn) concludeerde dat subjectieve cognitieve achteruitgang (SCD) – mogelijk een eerste symptomatische manifestatie van Alzheimer – is geassocieerd met toegenomen cognitieve compensatie en verdere cognitieve achteruitgang/dementie. Uit imaging en CSF-onderzoek blijkt dat biomarkers voor

alzheimerpathologie vaak aanwezig zijn bij mensen met SCD en dat dit het risico op MCI en dementie vergroot. Deze resultaten roepen vervolgens vragen op met betrekking tot risicocommunicatie. Femke Bouwman concludeerde dat biomarkeruitslagen bij patiënten met dementie kunnen worden toegepast en besproken ter ondersteuning van onderliggende pathologie. Bij MCI gebeurt dit idealiter in overleg met de patiënt (shared decision making). Bij subjectieve geheugenklachten of familiare belasting is het niet aan te raden biomarkers te gebruiken gezien de onzekerheid ten aanzien van de prognose.

Zorg Ten slotte was er aandacht voor nieuwe inzichten in de zorg tussen diagnose en verpleeghuis, zowel regulier als met behulp van e-health. Jan Vuister, directeur van Geriant, besprak de huidige veranderingen in het zorglandschap en de consequenties voor zijn organisatie en het zorgveld in het algemeen. Verpleegkundig consulent Freek Gillissen behandelde verschillende aspecten van zorg op de polikliniek en Anne Margriet Pot (Trimbos Instituut) besprak de rol van e-health bij dementie. Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Europese projecten

Predementie Vroege opsporing van dementie heeft plaatsgemaakt voor vroege opsporing van ziekte, nog voordat er sprake is van dementie. Pieter Visser besprak de prevalentie, prognose, diagnostiek en behandeling van (verschillende stadia van) predementie Alzheimer. Hij concludeert dat predementie alzheimerpathologie frequent voorkomt, dat de prevalentie toeneemt met de leeftijd en is geassocieerd met het APOE-genotype. Het CSF-amyloïdprofiel lijkt de mate van cognitieve achteruitgang te voorspellen. In dit kader is er ook (hernieuwde) belangstelling voor het concept ‘subjectieve klach-

MET REBIF IS MEER DAN

1.000.000 JAREN PATIËNTENERVARING OPGEDAAN IN DE BEHANDELING VAN MS1

vertrouwde effectiviteit en veiligheid2 gebruiksvriendelijke ondersteuning Productinformatie en referenties elders in deze uitgave. 2014-05-KVGR-9KCEBY

Vervolgens werden vier projecten uit het Europese Joint Programme – Neuro­ degenerative Disease Research (JPND) gepresenteerd. JPND heeft als doel bestaande nale programma’s op elkaar af te natio­ stemmen en gemeenschappelijke doelen vast te stellen om Europese onderzoeksinspanningen zo effectief mogelijk te benutten: • BiomarkAPD: validatie van biomarkers voor Alzheimer en Parkinson door het standaardiseren van het (pre- en post-) analytische proces rondom bestaande en nieuwe biomarkers. • PERADES: identificatie van nieuwe (epi) genetische en omgevingsfactoren die het risico op Alzheimer vergroten dan wel reduceren. • ACTIFcare: vergroten van het inzicht in internationale verschillen in zorgpaden en zorggebruik bij dementie. Bijdragen aan de optimalisatie van zorggebruik bij dementie in relatie tot behoeften. • MeetingDem: implementatie en evaluatie van het succesvolle Nederlandse Ontmoetingscentramodel voor mensen met dementie en hun mantelzorgers in Engeland, Polen en Italië.

MERE130 WT Adv 191x271,5-02.indd 1

10

patiëntgerichte services

22-05-14 16:42

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

Primaire dystonie

Klinische kenmerken en uitkomst van het hersenabces De prognose van patiënten met een hersenabces is de laatste decennia geleidelijk verbeterd als gevolg van belangrijke ontwikkelingen op het gebied van beeldvorming, chirurgie en antimicrobiële behandeling. Dat concluderen Matthijs Brouwer, Jonathan Coutinho en Diederik van de Beek in Neurology.

Meta-analyse De onderzoekers uit het AMC voerden dan ook een systematische review en meta-analyse uit om de klinische kenmerken, verwekkers en uitkomst van het hersenabces te definiëren. Zij selecteerden 123 studies gepubliceerd tussen 1970 en 2013, waarin ten minste 10 patiënten werden geïncludeerd en niet alleen hersenabcessen werden gerapporteerd veroorzaakt door één specifiek pathogeen. In totaal werden gegevens gebruikt van 9.699 patiënten die tussen 1935 en 2012 werden gezien.

Verwekker Streptokokken en stafylokokken werden het meest gevonden, in respectievelijk 2.000 (34%) en 1.076 (18%) van de 5.894 kweken. De relatieve bijdrage van de gevonden micro-organismen was vergelijkbaar in de verschillende bestudeerde continenten en veranderde niet substantieel over de afgelopen decennia, zie figuur. Predisponerende factoren waren aanwezig bij 86% van de patiënten en consultatie van een KNO-arts, cardioloog of tandarts is dan ook geïndiceerd om primaire infectie op te sporen. De diagnostische waarde van liquor­diagnostiek lijkt beperkt. De klassieke trias van koorts, hoofdpijn en focale uitval werd gezien bij slechts 20% van de patiënten.

Uitkomst De afgelopen vijf decennia nam de letaliteit van het hersenabces af van 40 tot 10%, terwijl het percentage patiënten dat volledig herstelde steeg van 33 tot 70%. Brouwer concludeert dat de introductie

35 30 Percentage

De incidentie van het hersenabces wordt geschat op 0,3-1,3 per 100.000 mensen per jaar, maar kan aanzienlijk hoger zijn in risicogroepen zoals hiv-geïnfecteerden. Hoewel verschillende diagnostische en therapeutische procedures het management van patiënten met een hersenabces in de afgelopen decennia hebben veranderd, is het onbekend of deze vooruitgang ook heeft geleid tot een verbeterde uitkomst.

40

25 20 15 10 5 0

1950

1960

1970

1980

1990

2000

Jaar Staphylococcus Streptococcus Klebsiella Proteus Bacteroides Peptostreptococcus

Figuur. Relatieve incidentie van de zes meest frequente pathogenen over de tijd

van CT hierbij een belangrijke rol heeft gespeeld. Diffusie-gewogen MRI is echter superieur ten opzichte van CT en conventionele MRI wat betreft het differentiëren tussen hersenabces en andere laesies, voornamelijk primaire hersentumoren. Ook het opnemen van metronidazol in het standaard antibiotische regime had

belangrijke gevolgen voor de behandeling van anaerobe micro-organismen. Brouwer MC, Coutinho JM, van de Beek D. Clinical characteristics and outcome of brain abscess: systematic review and meta-analysis. Neurology. 2014;82:806-13.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Nieuwe inzichten in het ontstaan van primaire dystonie Primaire dystonie wordt gekenmerkt door het onwillekeurig aanspannen van spieren, wat resulteert in draaiende bewegingen en/of abnormale houdingen. De behandeling is symptomatisch. Hoewel er diverse evidence-based reviews over de behandelingsvormen bestaan, is de effectiviteit van zowel medische als paramedische behandelingen niet onderzocht volgens evidence-based criteria. Desondanks blijken lokale botulinetoxine-injecties, medicamenteuze behandeling, en chirurgische behandeling – zoals diepe hersenstimulatie – de meest effectieve behandelingsopties. Cathérine Delnooz richtte haar promotieonderzoek op de ontstaansmechanismen. De exacte pathofysiologie van primaire dystonie is niet precies bekend, wat het ontwikkelen van nieuwe behandelingsmogelijkheden bemoeilijkt. In dit licht onderzocht Delnooz de ontstaansmechanismen van twee vormen van primaire dystonie,

namelijk schrijfkramp en cervicale dystonie. In tegenstelling tot eerdere studies heeft ze gebruikgemaakt van functionele MRI (fMRI) met in het bijzonder ‘motorische inbeelding’ en ‘resting-state fMRI’. De studies zijn uniek, aangezien patiënten in

afwezigheid van dystone symptomen zijn onderzocht. Hierdoor zijn de resultaten niet vertekend door cerebrale activiteit die wordt veroorzaakt door spiercontracties of sensorische feedback.

motorische planning om dystone symptomen te doen verminderen. Anderzijds zou de toegenomen connectiviteit door overmatige controle kunnen leiden tot deficiënte motorische planning.

Deficiënte motorische planning

Verminderde spatiële cognitie

Al in elektrofysiologische studies werden aanwijzingen gevonden voor deficiënte motorische planning als onderliggend pathofysiologisch substraat in schrijfkramp. Twee studies in dit proefschrift onderschrijven deze eerdere bevindingen, maar nu onderzocht vanuit een neuroimaging perspectief. Het blijkt dat bij simpele schrijfkramp de dorsale premotorische cortex (PMd) een abnormaal verhoogde activiteit heeft wanneer de intentie bestaat om te schrijven. Dezelfde patiëntengroep heeft eveneens een verminderde functionele connectiviteit tussen de PMd en de ipsilaterale pariëtale cortex, het netwerk wat betrokken is bij motorische planning en motorische controle. Ook bij patiënten met cervicale dystonie vonden ze middels resting-state fMRI bewijs voor deficiënte motorische planning.

Uit hetzelfde onderzoek bleek ook dat in cervicale dystonie verminderde connectiviteit bestaat tussen een visueel netwerk en (pre)frontale, pariëtale en temporale gebieden. Dit netwerk en zijn verbindingen verzorgen de vorming van een spatiëel referentiekader vanuit multimodale sensorische informatie, wat noodzakelijk is voor beweging en houding. Het gevonden effect kan een correlaat zijn voor verminderde spatiële cognitie, wat impliceert dat patiën­ten problemen ervaren met motorisch gedrag gerelateerd aan hun spatiële referentiekader, hetgeen zich uit in een abnormale houding/ beweging van het hoofd of de nek.

Toegenomen connectiviteit

De Promotie Cathérine Delnooz promoveerde op 7 januari aan de Radboud Universiteit Nijmegen op het proefschrift getiteld: ‘Unravelling primary focal dystonia. A treatment update and new pathophysiological insights’. Haar promotor was prof. dr. B.R. Bloem. Als copromotor trad op dr. B.P.C. van de Warrenburg. Delnooz is in Nijmegen in opleiding tot neuroloog.

Naast deficiënte motorische planning vond Delnooz een drietal effecten die niet eerder bij primaire dystonie zijn beschreven. Uit resting-state fMRI-onderzoek bleek dat in cervicale dystonie een toegenomen connectiviteit bestaat tussen hersengebieden die betrokken zijn bij motorische planning en spatiële cognitie, en het executieve controle netwerk, een netwerk dat betrokken is bij onder meer hogere orde motorische controle, aandacht en werkgeheugen. Enerzijds is de hypothese dat deze toename in connectiviteit als compensatie dient ter vergroting van de controle over deficiënte

Botulinetoxine-injecties De hierboven beschreven abnormale functionele connectiviteit in cervicale dystonie bleek gedeeltelijk omkeerbaar naar een gezondere toestand na behandeling met botulinetoxine-injecties. Botulinetoxine blijkt daarmee een indirecte invloed uit te oefenen op de cerebrale functionele organisatie, wat waarschijnlijk bijdraagt aan klinische verbetering. Concluderend geven de resultaten van dit proefschrift ondersteuning aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën zoals bijvoorbeeld modulatie van de cortex, cognitieve therapie en combinatietherapieën met botulinetoxine. Mw. dr. C.C.S. Delnooz, neuroloog i.o. / arts-onderzoeker, Radboudumc, Nijmegen

11

Diabetes en dementie

Korte berichten Biomarkers ziekte van Parkinson Het promotieonderzoek van Karin van Dijk was erop gericht eiwitten te identificeren die mogelijk als biomarker voor de ziekte van Parkinson kunnen worden gebruikt. Van Dijk vond dat zowel de concentratie van het eiwit alfa-synucleïne en de activiteit van verschillende enzymen in hersenvocht verschillen tussen patiën­ten en gezonde ouderen. Van de zeven onderzochte enzymen, was de activiteit van cathepsine E en bèta­ galactosidase verhoogd, terwijl de activiteit van alfa-fucosidase was verlaagd bij patiënten. De hier onderzochte markers afzonderlijk zijn niet in staat om parkinsonpatiënten volledig van gezonde ouderen te onderscheiden. Aanvullend onderzoek moet uitwijzen of dat met een combinatie van biomarkers wel zou kunnen. VUmc, 12 mei 2014

Diabetes en dementie: de bittere smaak van een zoete ziekte Diabetes mellitus type 2 (T2DM) is geassocieerd met een vrijwel verdubbeld risico op dementie. Het is onduidelijk wie een verhoogd risico heeft en welke factoren verantwoordelijk zijn voor dit verhoogde risico. Inzicht in dergelijke risicofactoren is belangrijk voor behandelaars, omdat in het vroege stadium van diabetes mogelijk nog invloed kan worden uitgeoefend op deze factoren. In haar promotieonderzoek heeft Lieza Exalto daarom gezocht naar manieren om in de algemene populatie te voorspellen wie een verhoogd risico heeft op dementie in het kader van diabetes. Daarnaast heeft ze gekeken naar de rol van ontregelde bloedsuikers en cardiovasculaire factoren bij patiënten op een geheugenpolikliniek.

Vidi hersenonderzoek Leiden Dr. ir. Louise van der Weerd van de afdelingen Radiologie en Humane Genetica van het LUMC heeft van NWO een Vidi-subsidie ontvangen voor haar onderzoek naar eiwit­ ophoping in de hersenvaten en het risico op hersenbloedingen. Van der Weerd gaat met MRI bekijken hoe dit proces verloopt en welke bestaande geneesmiddelen zouden kunnen bijdragen aan het reduceren van de kans op eiwitophopingen of aan het sterker maken van bloedvaten. NWO, 19 mei 2014

Neuronal trafficking bij ALS Bij ALS-patiënten zijn mutaties gevonden in VAMP-associated protein B (VAPB). Marijn Kuipers ontdekte in haar promotieonderzoek onder meer dat VAPB belangrijk is voor het transport van bouwstenen naar de dendrieten van zenuwcellen. Dit verklaart mogelijk waarom mensen met een mutatie in het VAPB-eiwit ALS ontwikkelen. Naast transport in zieke zenuwcellen, keek Kuijpers naar hoe het transport van bouwstenen in gezonde zenuwcellen wordt georganiseerd. Ze beschrijft dat het motoreiwit dyneïne een belangrijke rol speelt zowel in het selecteren van bouwstoffen voor transport naar de dendrieten als bij het omkeren van vesikels (in het axon) terug naar het cellichaam. UU, 28 mei 2014

Fingolimod De CHMP heeft positief geadviseerd over indicatieaanpassing van fingolimod (Gilenya®) dat wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten die lijden aan zeer actieve MS. Het middel kan nu ook zonder bèta-interferon worden voorgeschreven indien patiënten niet reageren op een ander geneesmiddel dat voor MS wordt gebruikt, of als de aandoening ernstig is en snel verergert. CBG, 25 april 2014

12

ontwikkelde echter dementie tijdens een gemiddelde follow-up van 3,2 jaar. In het gehele cohort verschilt het klinische profiel (NPO-, MRI- en CSF-maten) van patiënten volgens de aanwezigheid of afwezigheid van metabool syndroom niet.

Dysglycemie Dysglycemie – zonder diabetes – wordt ook geassocieerd met dementie en cognitieve stoornissen. Het is echter onduidelijk of de verhouding tussen dysglycemie en dementie hoofdzakelijk wordt weerspiegeld in neurodegeneratieve veranderingen, vasculaire pathologie, of beide. Exalto vond geen verband tussen dysglycemie (HbA1c of nuchtere glucosewaarden) en maten van neurodegeneratieve en/of vasculaire afwijkingen op MRI’s van hersenen in een geheugenkliniekpopulatie. Ook was er geen verband tussen dysglycemie en CSFbiomarkerniveaus (van tau , p-tau 181 of AP42). Op een geheugenpoli is dysglycemie dus niet geassocieerd met een specifiek klinisch profiel van hersenpathologie bij patiën­ten met cognitieve klachten.

Conclusie

De Promotie Lieza Exalto promoveerde op 3 april jl. aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift getiteld: ‘Diabtes and dementia: the bitter taste of a sweet disease’. Als promotores traden op prof. dr. G.J. Biessels, prof. dr. L.J. Kappelle en prof. dr. Ph. Scheltens. Mw. dr. W.M. van der Flier was copromotor. Lieza Exalto is momenteel aios neurologie in het UMCU.

In samenwerking met dr. R. Whitmer van Kaiser Permanente Northern California werd een diabetesspecifieke dementie­ risicoscore (DSDRS) ontwikkeld. Voor de ontwikkeling en externe validatie van de DSDRS, werden twee grote Amerikaanse longitudinale cohorten van ouderen patiënten met T2DM (≥ 60 jaar oud ) met 10 jaar follow-up gebruikt. Van de 45 kandidaatvoorspellers, bleek dat de combinatie van microvasculaire ziekte, diabetische voet, cerebrovasculaire aandoeningen, hart- en vaatziekten, acute metabole gebeurtenissen, depressie, leeftijd en opleiding het sterkst voorspellend zijn voor dementie. De DSDRS stratificeert individuen in 14 categorieën van -1 tot ≥ 12 , met een 15-voudig verschil (5 vs. 73%) in het risico op dementie tussen de laagste en de hoogste risicogroep. Externe validatie van de DSDRS ondersteunt de algemene toepasbaarheid.

Cardiovasculaire risicofactoren Een eerder gepubliceerde dementierisicoscore toonde dat in de algemene populatie op middelbare leeftijd het risico op late leeftijd kan worden voorspeld op basis van gemakkelijk verzamelbare socio-demografische (leeftijd, opleiding, geslacht) en

cardiovasculaire risicofactoren (hypertensie, overgewicht, hypercholesterolemie). Externe validatie – door Exalto – liet een vergelijkbare nauwkeurigheid van de voorspelling zien in vergelijking met het oorspronkelijke cohort. Andere risicofactoren op middelbare leeftijd (centrale obesitas, depressieve stemming, diabetes, hoofdtrauma, longfunctie en roken) verbeterden het voorspellende vermogen van de risicoscore niet.

Met behulp van de twee risicoscores uit het proefschrift kunnen we individuen met een verhoogd risico op dementie identificeren. Deze risicoscores kunnen worden gebruikt voor verschillende doeleinden: een verhoogde waakzaamheid voor cognitieve klachten, om ons begrip van de etiologie te verhogen en om behandelingen te ontwikkelen. Op basis van de literatuur verhogen cardiovasculaire en diabetesgeassocieerde factoren de kans om cognitieve klachten te ontwikkelen, maar op basis van de bevindingen in het proefschrift van Exalto lijken ze minder relevant als een individu met deze klachten eenmaal de geheugenpolikliniek bezoekt. De uitdaging voor toekomstig onderzoek is om de huidige kennis over risicofactoren voor dementie om te zetten naar effectieve behandelstrategieën in een stadium waarin er nog tijd en mogelijk­heden zijn om het ziektebeloop van dementie te wijzigen. Mw. dr. L. Exalto, aios neurologie UMC Utrecht

Metabool syndroom T2DM is een gradueel proces, dat vaak samen gaat met de aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren als hypertensie en overgewicht. Het metabool syndroom is een cluster van cardiovasculaire risicofactoren, dat is geassocieerd met een verhoogd risico op diabetes en cognitieve stoornissen. Exalto heeft de invloed van het metabool syndroom op patiënten van een geheugenpoli onderzocht. Hierbij toonde zij aan dat bij patiënten zonder dementie, metabool syndroom wordt geassocieerd met slechtere prestaties tijdens het neuropsychologisch onderzoek. Een vergelijkbaar aantal patiënten met en zonder metabool syndroom op baseline

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

AAN 2014

Veel nieuws over multiple sclerose tijdens AAN-meeting 2014 in ‘Philly’

Philadelphia een week lang ruggengraat van de neurologie Tussen 26 april en 3 mei 2014 vond in Philadelphia de naar eigen zeggen ‘grootste bijeenkomst van neurologen’ plaats die er is: de jaarlijkse meeting van de American Academy of Neurology (AAN). Het niveau was er naar, wat zowel een oorzaak als een gevolg was van de grote aantallen deelnemers uit Europa en Azië. De komende pagina’s presenteren een fractie, maar wel een belangrijke fractie, van het totale aanbod aan sessies. Tijdens de plenaire meeting op dinsdagochtend 29 april was een interessante lezing gewijd aan bedreigingen van de ethiek voor de neuroloog, gegeven door de wellicht de grootste autoriteit op dit gebied: prof. dr. J.L. Bernat (Dartmouth, VS). Hij sprak niet over ‘the right thing to do’, maar wel over de vraag hoe de neuroloog – geconfronteerd met allerlei perverse prikkels – zijn integri-

belangrijkste taak wordt doorkruist door andere (financiële) belangen. Dit veroorzaakt een gebrek aan vertrouwen, dat zich uit in te veel en te weinig zorg. Over disclosure van belangen van sprekers/auteurs zegt Bernat: “Goed dat het gebeurt, maar het is niet voldoende om het alleen uit te spreken.” Ook noemt en roemt hij in dit verband het boek ‘White cat, black hat’ van

De ethiek en integriteit van de neuroloog worden steeds meer bedreigd

teit kan bewaren. “Ethiek is de hele inhoud van onze professie”, hield hij de immense, maar goed gevulde zaal voor. “Patiënten zijn geen middelen om een doel te bereiken; zij zijn het doel.”

Bedreigingen ethiek Zonder nu een heel donker beeld van de beroepsgroep te willen geven, signaleert hij een aantal fenomenen die de ethiek en integriteit van de neuroloog gewild en ongewild kunnen bedreigen. Een eerste is commercialisering: toepassing van zakelijke modellen, procedures boven zorg stellen, en ‘direct to consumer’ adverteren, wat in de VS is toegestaan, zijn er tekenen van. Een tweede fenomeen is het belangenconflict, waarbij het welzijn van de patiënt als

Carl Elliot (dat niet wars blijkt van zelfspot, zie: www.whitecoatblackhat.com). Dit boek beschrijft ‘de rol van de arts bij zijn eigen deprofessionalisering’, zoals Bernat het omschrijft. Een derde fenomeen dat hij noemt is de arts die weinig meer is dan een personeelslid van het ziekenhuis en onvoldoende invloed heeft op de patiëntenzorg.

Kwaliteit meten Bernat kraakt ook kritische noten over zaken als kwaliteitsmetingen, medische dossiers en zorgverzekeraars. Over kwaliteitsmeetpunten zei hij: “Zijn ze gekozen om kwaliteit te meten of omdat ze meetbaar zijn?” Het elektronisch patiëntendossier (EPD) heeft in theorie veel voordelen, maar aan de weerbarstige praktijk heeft hij een

Een tot congrescentrum omgetoverd treinstation in hartje Philly Veel centraler dan het Pennsylvania Convention Center kun je in Philadelphia niet zijn. Dat was natuurlijk prettig: heel veel hotels, winkels en restaurants bevonden zich op loopafstand. Het congrescentrum bestaat pas sinds 1993. Dat grote delen van het gebouw veel ouder zijn, komt doordat het daarvoor een treinstation uit de 19e eeuw was: Reading Terminal Station. Een nieuw (metro)station is er overigens onder gebouwd. De giganteske Grand Hall en Ballroom waren tot 1984 de stationshal. De zeer modern ogende façade aan North Street maakt deel uit van een zeer recente uitbreiding van het centrum. Al met al is het Pennsylvania Convention Center een fraai en uitstekend bereikbaar geheel met als enige nadeel (voor sommigen wellicht een voordeel) dat je er wel erg veel meters moet maken. Philadelphia zelf – zo’n beetje halverwege New York en Washington – staat niet bekend als een heel fraaie stad, maar heeft toch wel wat te bieden. Geschiedenis bijvoorbeeld, onder meer in de vorm van Independence Hall, waar op 4 juli in 1776 de Amerikaanse onafhankelijkheidsverklaring werd aangenomen, met er tegenover dat symbool bij uitstek van vrijheid: de Liberty Bell. En cultuur, want ‘Philly’ (zoals de stad vaak wordt genoemd) huisvest een van de grootste en beste kunstmusea in de VS: het Philadelphia Museum of Art, kortweg ‘the Art Museum’. Nee, een paar dagen in Philadelphia was geen straf.

publicatie gewijd1, waarin hij stelt dat het EPD onzorgvuldigheid in de hand werkt, ten koste gaat van contact met de patiënt (omdat de arts te veel naar zijn scherm kijkt), en te veel een instrument wordt om factuurcodes te rechtvaardigen. E-mailen met de patiënt heeft wat hem betreft duidelijke voordelen, maar de caveat is uiteraard privacy. Bernat concludeert dat zorgverlening in een steeds grotere ‘chaos’ plaatsvindt en ingewikkelder is dan ooit. Hij benadrukt

zorgde steeds een inleiding tot een belangrijk onderwerp (waaronder telezorg bij beroerte, slapeloosheid, friedreichsataxie, en epilepsie), die vervolgens werd becommentarieerd en van een breder kader werd voorzien door een deskundige. Dr. J. Wagner (Englewood, VS) presenteerde een onderzoek naar de invloed van telezorg op tijdige toediening van recombinant tissue plasminogen activator (r-tPA).2 Een retrospectieve observationele studie bij 13 Amerikaanse ziekenhuizen liet zien dat

Veel kwalitatief goede data tonen de voordelen van telezorg bij beroerte aan

dat er nieuwe, betere kwaliteitsmeetpunten nodig zijn en dat de arts hoe dan ook altijd voor het belang van de patiënt moet blijven opkomen. Als geneeskunde al een onderneming is, dan is het een morele onderneming.

Telestroke/teleneurologie De plenaire meeting op woensdagochtend had een interessante opzet: een spreker ver-

implementatie van telemedicine resulteerde in een ‘dramatische toename’ van het percentage met r-tPA behandelde patiënten. Dit percentage steeg met 2,5% (4,4 vs. 6,9%, p < 0,0001) een toename met 56,8%. De toename was het meest uitgesproken in kleine ziekenhuizen (< 200 bedden): 1,1 vs. 7,3%, p < 0,0001). Deze ziekenhuizen Lees verder op pagina 14 u

13

AAN 2014 t Vervolg van pagina 13

Korte berichten Patiëntprofiel voorspelt ziekteverloop MS De diagnose MS is tegenwoordig goed te stellen. Het is nog niet mogelijk bij individuele patiënten te voorspellen hoe de ziekte bij hen zal verlopen. Neuroloog in opleiding Eva Strijbis onderzocht welke kenmerken van MS-patiënten in kaart kunnen worden gebracht om te komen tot patiëntprofielen die een voorspelling kunnen geven over het verloop van de ziekte. Strijbis onderzocht genetische verschillen tussen patiënten. Ook bestudeerde ze MRI-scans van MS-patiënten en bekeek ze hersenweefsel van overleden MS-patiënten. Zo vond Strijbis een aantal genvarianten die zijn geassocieerd met een kleiner hersenvolume bij MS. Daarnaast zag ze dat wanneer verschillende MRI-metingen werden gecombineerd, de mate van invaliditeit van een patiënt beter te voorspellen was. VUmc, 6 juni 2014

hebben een groter achterland, wat tijdige toediening van r-tPA moeilijker maakt. De grote verschillen tussen ziekenhuizen wordt verder onderzocht. In een commentaar zei telezorg-deskundige dr. L.H. Schwamm (Boston, VS) dat er veel kwalitatief goede data zijn die de voordelen van telezorg bij beroerte aantonen. Hij noemde nog een interessant, veel ‘agressiever’ alternatief: een virtuele visite beleggen met Skype, een vorm van ‘teleneurologie’ die hij veelbelovend noemde, vooral bij patiënten die ver weg van het ziekenhuis wonen. Maar: “De keuze voor een virtuele visite mag nooit worden ingegeven door kostenoverwegingen.”

Genactivatie bij FRDA De volgende voordracht betrof genactivatie als geheel nieuwe mogelijke behandeling van ataxie van Friedreich (FRDA). De afgelopen tien jaar is veel duidelijk geworden over de genetische oorzaak van deze aandoening, waarbij het zogenoemde frataxinegen centraal staat. Prof. dr. M. Pandolfo (Brussel, België) presenteerde resultaten van een fase I-studie naar het effect van de orale histone deacetylase (HDAC)-remmer RG2833 (RGFP109) bij FRDA.3 Er werd ‘proof of princple’ gevonden dat de gen-

met deze mogelijke nieuwe behandeling en de eerste resultaten bemoedigend te vinden. “Het is een grote stap vooruit.”

Slapeloosheid Dr. W. Herring (New Jerse, VS) presenteerde drie fase II-studies naar de orexine-receptorantagonist suvorexant.4 In twee van de trials, die beide een looptijd hadden van

Risico Alzheimer door slaaptekort Chronisch slaaptekort verhoogt mogelijk de kans op Alzheimer. Dat concluderen wetenschappers van het Radboudumc in JAMA Neurology. Meerdere studies bij muizen hebben aangetoond dat er een verband bestaat tussen slaapgebrek en de ziekte van Alzheimer. Door slaapgebrek nam de hoeveelheid amyloïd-bèta in de hersenen van de dieren toe. Stapeling van amyloïd-bèta wordt gezien als een belangrijke oorzaak van Alzheimer. Sharon Ooms en collega’s onderzochten het effect van slaaponthouding bij mannen tussen de 40 en 60 jaar. Bij 13 mannen die de nacht sliepen, daalde de hoeveelheid amyloïd-bèta. Bij 13 mannen die wakker bleven, bleef de hoeveelheid nagenoeg constant. Ooms vermoedt een relatie tussen neuronale activiteit en de amyloïd-bètaproductie. Een andere mogelijke verklaring is dat tijdens normale slaap het brein gezuiverd wordt van schadelijke stoffen, waaronder amyloïd-bèta. Gestoorde slaap zou deze zuivering in de weg staan. Radboudumc, 2 juni 2014

Cynische oudere vaker dement Hoe positief je in het leven staat heeft niet alleen invloed op je mentale, maar ook op je fysieke gezondheid. Zweedse onderzoekers ontdekten dat een cynische levenshouding een hogere kans op dementie met zich meebrengt, maar geen verband houdt met vroeg overlijden. Ze volgden 600 ouderen (65-79 jaar) over een periode van 10 jaar. Cynici waren ouder, rookten meer, hadden een hoger BMI, een hogere bloeddruk en waren vaker gepensioneerd. Ook hadden ze een lagere opleiding genoten dan hun minder cynische generatiegenoten, en beschouwden ze hun eigen fysieke gestel als minder gezond. Neurology, 28 mei 2014

14

Biologicals maken ‘Freedom from Measured Disease Activity’ bij MS vaak mogelijk

activiteit voor de frataxine-proteïne wordt verhoogd. De mRNA-spiegels van frataxine werden gemiddeld 1,5-1,6 keer verhoogd bij een dosis van 120-240 mg. “Er waren geen veiligheidssignalen, wat het belangrijkste is bij een fase I-studie”, zei Pandolfo. In zijn commentaar maakte prof. dr. T. Ashizawa (Gainesville, VS) het Pandolfo niet heel gemakkelijk. Zo merkte hij op dat de proefpersonen alle volwassenen waren, terwijl FRDA vooral bij kinderen voorkomt; wat de vraag openlaat of RG2833 ook bij hen veilig is. Ook noemde Ashizawa de verhoging van de frataxine-proteïnespiegels niet erg overtuigend. Verder waarschuwde hij voor de mogelijkheid dat de behandeling off-targetgenen activeert. Niettemin besloot hij met de woorden heel blij te zijn

drie maanden, stond bevestiging van de effectiviteit centraal, in de derde, die een jaar duurde, de veiligheid. Het waren dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s bij zowel niet-ouderen (18-64 jaar) als ouderen (65 jaar en ouder) die leden aan slapeloosheid. In de eerstgenoemde twee trials bleek suvorexant 20 en 40 mg (en resp. 15 en 30 mg voor ouderen) op verschillende tijdspunten significant effectiever dan placebo op de meeste subjectieve en polysomnografische (PSG-)eindpunten. De mate van vermindering van de slapeloosheid leek dosisgerelateerd te zijn. Ook gebrek aan ‘maintenance’ (kunnen doorslapen), wat een groot probleem kan zijn, werd minder. De derde trial bevestigde dat ook de veiligheid goed was. “Er waren weinig bijwerkingen, de meeste deden zich even vaak voor bij placebo”, aldus Herring. Suvorexant was een jaar lang elke maand effectiever dan placebo. Staken leidde niet tot klinisch belangrijke rebound- of ontwenningsver-

orexine-spiegels zijn verhoogd bij slapeloosheid. Het effect van suvorexant op inslapen noemde ze bescheiden, zij het vergelijkbaar met dat van GABA-A. “Het positieve effect op maintenance is uitgesprokener, maar vooral bij de hogere doses.” Net als de FDA wees ze erop dat andere ongewenste effecten op het centrale zenuwstelsel (verslaving? suïcide bij hogere doses?) niet zijn uit te sluiten. Ze vond het vooral belangrijk de effectiviteit en veiligheid van suvorexant te bepalen bij patiënten met slapeloosheid in combinatie met neurologische, psychiatrische en medische aandoeningen; dit zijn meer dan de helft van alle patiënten met slapeloosheid.

Klinische MS-trials Er was net als in de afgelopen jaren opnieuw erg veel aandacht voor klinische trials bij MS-patiënten. Onder meer tijdens een sessie op dinsdagmiddag 29 april, waarin klinische trials aan bod kwamen met peginterferon beta-1a (PEG-IFNβ-1a), laquinimod, fingolimod en natalizumab (zie ook de verslagen op pag. 15-19). Dr. G. Comi (Milaan, Italië) presenteerde een pos-hocanalyse van twee studies naar het effect van laquinimod (de ALEGRO- en BRAVO-studie) om te kijken in hoeverre deze therapie ook geschikt is voor behandeling van progressieve MS. Hij concludeerde dat dit het geval lijkt te zijn. Daarna besprak dr. V. Viglietta (Cambridge, VS) de veiligheid en verdraagbaarheid van dimethylfumaraat met vertraagde afgifte als add-on bij bèta-interferon of glatirameeracetaat ter behandeling van RRMS. Hij concludeerde uit de resultaten van deze openlabel fase II-studie dat het totale veiligheidsprofiel van deze twee combinaties

Het effect van suvorexant bij slapeloosheid is dosisafhankelijk

schijnselen. Bij de gebruikte doseringen en het dosisafhankelijke effect moet zeker worden opgemerkt dat de Amerikaanse FDA de hoge doseringen om veiligheidsredenen heeft afgewezen. Herring: “De resultaten met de doses van 15 en 20 mg zijn dus het meest relevant.” Prof. dr. P.C. Zee (Chicago, VS) wees er onder meer op dat niet bewezen is dat

overeenkomt met dat van dimethylfumaraat met vertraagde afgifte als monotherapie. Het onderzoek dat dr. P. Repovic (Seattle, VS) besprak, betrof het effect van fingolimod op het maculaire volume, de ganglion cell/internal plexiform layer (GC-IP) van de retina, en de dikte van de retinal nerve fiber layer (RNFL) bij MS-patiënten. Tijdens het

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

AAN 2014

Het Parkinson’s Progression Markers Initiative He Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI) is een uitgebreide observationele klinische studie naar biomarkers voor progressie van Parkinson. Eerste onderzoeker dr. K. Marek (New Haven, VS) sprak tijdens de AAN-meeting over dit belangrijke initiatief, dat in de Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research (MJFF) een belangrijke sponsor heeft. Marek legde uit dat biomarkers onder meer nodig zijn om de diagnose van Parkinson te kunnen verbeteren, de effectiviteit van behandelingen beter te kunnen evalueren en subgroepen patiënten te kunnen onderscheiden bij wie bepaalde behandelingen succes kunnen hebben, de ziekteprogressie te kunnen bepalen en de opzet van studies te kunnen verbeteren. Er waren al 400 patiënten, 200 controlepersonen en 70 patiënten met SWEDD (Scans Without Evidence of Dopaminergic Deficit) geïncludeerd; daar komen nu nog eens 700 patiënten bij met een verhoogde kans op Parkinson, bijvoorbeeld omdat ze prodromaal zijn en/of genetisch gezien een verhoogd risico hebben (het PPMI-LRRK2/synucleïne-cohort). Hoe dit genetische cohort precies is samengesteld, hoe de betreffende mutaties worden geïdentificeerd, hoe ze worden geïncludeerd, welke criteria daarbij worden gehanteerd, enzovoort: deze informatie is allemaal te vinden op de website van het PPMI. Marek belooft dat deze studie ‘een overweldigende hoeveelheid data’ oplevert, waarvan bijzonder gedetailleerd verslag wordt gedaan op de site. Marek: “Mijn take-home message is onze site, www.ppmi-info.org; daar vindt u alle informatie die we tot nu toe hebben verzameld.”

eerste jaar van behandeling bleek er sprake van een afname van het maculaire volume. Meerdere voordrachten waren gewijd aan de ADVANCE-studie, een fase III-studie naar het effect van PEG-IFNβ-1a. Dr. A. Deykin (Cambridge, VS) presenteerde een interimanalyse van de resultaten na twee jaar. Deze lieten zien dat het effect ook in het tweede jaar aanhoudt. Numeriek gezien was het effect van toediening om de twee weken (Q2W) groter dan om de vier weken (Q4W). Deze resultaten indachtig, stelde prof. dr. D. Arnold (Montreal, Canada) dat een biological Freedom from Measured Disease Activity (FMDA) bij veel MS-patiënten mogelijk maakt en een eindpunt van klinische studies zou kunnen zijn. Uit een post-hocanalyse van de ADVANCE-trial bleek dat de groepen die PEG-IFNβ-1a Q2W en Q4W kregen significant vaker FMDA bereikten dan de placebogroep: 33,9 en 21,5 versus 15,1%. Arnold: “Waarom genoegen nemen met incomplete ziekte­ controle?” Dr. B. Kieseier (Weston, VS) concludeerde uit een andere post-hocanalyse dat de kans

op toename van beperking (disability progression) na behandeling met PEG-IFNβ-1a lager is, wat wellicht deels te danken is aan beter herstel van relapses.

Referenties 1. Bernat JL. Ethical and quality pitfalls in electronic health records. Neurology. 2013;80:1057-61. 2. William M, Chen E, Krukas M, et al. Comparison of thrombolytic treatment for acute ischemic stroke pre- and post-telemedicine implementation in the spoke hospital setting. Neurology. 2014;82(10) Suppl PL1.002. 3. Jacoby D, Rusche J, Iudicello M, et al. Epigenetic therapy for Friedreich’s ataxia: a phase i clinical trial. Neurology. 2014;82(10) Suppl PL1.003. 4. Herring W, Snyder E, Ivgy-May, et al. Clinical profile of the orexin receptor antagonist suvorexant for the treatment of insomnia in phase-3 clinical trials. Neurology. 2014;82(10) Suppl PL1.001.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Lees de abstracts

Fingolimod ook in dagelijkse klinische praktijk effectief Tijdens de AAN-meeting 2014 in Philadelphia werd een aantal onderzoeken in postervorm gepresenteerd over de ervaringen met fingolimod in de dagelijkse klinische praktijk, die een noodzakelijke en waardevolle aanvulling vormen op fase II- en III-studies. Veiligheid en effectiviteit in de dagelijkse klinische praktijk en op de lange termijn bleken niet af te wijken van het al bestaande profiel. LONGTERMS De resultaten van LONGTERMS (Long Term Study of Fingolimod in MS Patients From the Fingolimod Clinical Program) laten zien dat langdurige behandeling met

gemelde bijwerkingen kan hierbij echter niet worden uitgesloten. De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, nasofaryngitis, bovensteluchtweginfectie en misselijkheid. De enige bijwerking

De resultaten bevestigen dat fingolimod ook geschikt is voor de lange termijn

fingolimod aanleiding geeft tot weinig bijwerkingen en geen nieuwe veiligheidssignalen heeft opgeleverd.1 LONGTERMS is een lopende openlabel studie naar de verdraagbaarheid en veiligheid van fingolimod 0,5 mg. De deelnemende RRMSpatiënten – ruim 1.600 in getal – komen uit de diverse fase II-, III- en IIIb-studies die zijn uitgevoerd. Van de deelnemers aan LONGTERMS is bijna de helft (n = 788) inmiddels vier jaar of langer behandeld met fingolimod. De studie loopt nog door tot 2016. De incidentie (incidence rate: IR) van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen was in vergelijking met het core cohort (deelnemers aan FREEDOMS, TRANSFORMS en FREEDOMS II, n = 1.212) wat lager. De IRR (incidence rate ratio) voor bijwerkingen was 0,76, voor ernstige bijwerkingen was dit 0,77. Onderrapportage van al eerder

sAfety study of GilEnyA in RRMS patients). Dit is een observationele Duitse studie naar de veiligheid, effectiviteit en kosteneffectiviteit van in totaal vijf jaar behandeling met fingolimod. De interimresultaten na 24

maanden werden gepresenteerd.2 Aan het eind van 2013 waren ruim 3.900 RRMSpatiënten uit in totaal 502 behandelcentra geïncludeerd. Een analyse van patiëntgegevens na 18 maanden (n = 406) liet zien dat Lees verder op pagina 16 u

Commentaar dr. Moll “Ik onderschrijf de uitkomsten, ze komen overeen met de klinische praktijk”, zegt dr. J.W.B. Moll, neuroloog in het Rotterdamse Maasstad Ziekenhuis, in commentaar op de hier beschreven onderzoeken. “Het is een goede zaak over dit soort (REAL WORLD EVIDENCE) gegevens te beschikken. Zeker PANGAEA is een prima uitgevoerde studie. Een nadeel van de studies is natuurlijk wel het ontbreken van een controlegroep. De post-hocanalyse van FREEDOMS, FREEDOMS II en TRANSFORMS resulteert weliswaar in hoge percentages deelnemers die geen EDSS 4, 6 en 7 bereikten, maar dit wijkt niet zo ver af van het natuurlijke verloop. Maar het belangrijkste is dat we, ondanks de nog wat beperkte follow-up, redelijkerwijs vrij gerust kunnen zijn over de kans op ernstige bijwerkingen. Dat is heel positief.”

waarbij de IRR boven de 1,0 uitkwam, was lymfopenie (IRR 1,63) wat te verklaren is vanuit het werkingsmechanisme van fingolimod. De mate van relapsreductie gaf geen verandering te zien ten opzichte van het core-cohort. Dit bevestigt de positieve langetermijninvloed van fingolimod op de ziekteactiviteit van MS zoals die al eerder is beschreven. De onderzoekers concluderen dat de incidentie van de meeste bijwerkingen niet toeneemt naarmate fingolimod langer wordt gebruikt. De resultaten bevestigen dat fingolimod ook voor de lange termijn een geschikte behandeling van RRMS is.

PANGAEA De veiligheid en effectiviteit van fingolimod op de lange termijn in de dagelijkse klinische praktijk werden ook bevestigd door de resultaten van PANGAEA (PostAuthorization Non-interventional German

15

AAN 2014 t Vervolg van pagina 15

er sprake was van een aanhoudende verbetering van de EDSS (Expanded Disability Status Scale)-score bij 16% gedurende ten minste zes maanden, naast EDSS-progressie bij 10,3% en een stabiele EDSS bij 73,3% gedurende de eerste 12 maanden behandeling met fingolimod. Bij alle deelnemers aan PANGAEA was sprake van een significante vermindering van de kans op relapses (annualized relapse rate: ARR), ongeacht de eerder gebruikte ‘disease modifying’-behandeling. De gemiddelde ARR op baseline en na 12 maanden was resp. 1,5 en 0,4. Bij eerder gebruik van interferon was de ARR resp. 1,6 en 0,4; bij glatirameeracetaat ook 1,6 en 0,4; en tot slot bij natalizumab 1,1 en 0,4. (In deze laatste groep correleerde de ARR met de lengte van de wash-outperiode.) Tijdens de eerste 12 maanden van de studie staakte 3,8% van de in totaal 2.239 fingolimod-gebruikers de behandeling in verband met bijwerkingen (11,5% tijdens de totale studieduur). De auteurs concluderen dat deze interimresultaten van PANGAEA de veiligheid en effectiviteit van fingolimod zoals die in fase III-onderzoek naar voren zijn gekomen, in de dagelijkse klinische praktijk bevestigen. NB: Een andere analyse liet bovendien zien dat zowel patiënten als behandelaars posi-

tief oordelen over de verdraagbaarheid en effectiviteit van deze behandeling.3

EDSS-status op termijn Een derde poster met een onderzoek naar de langetermijneffecten van fingolimod betrof een evaluatie van de EDSS-status op langere termijn bij deelnemers aan een drietal fase III- en extensiestudies.4 Uit de resultaten bleek onder meer dat twee derde van de deelnemers die fingolimod continueerden,

(n = 3.283), dus ongeacht dosis (all-FTY). Deze beide cohorten hadden een gemiddelde en mediane blootstelling aan behandeling van resp. 920/882 en 967/918 dagen. Kaplanmeierschattingen van de percentages deelnemers die geen EDSS 4, 6 en 7 bereikten, bedroegen resp. 71,3%, 87,8% en 96,7% voor 0,5 mg. Voor all-FTY waren deze percentages 69,5%, 87,0% en 96,3%. In maand 24 (n = 1.324/2.580), 36 (n = 909/1.727) en 48 (n = 587/1.110) was de hoeveelheid deelnemers

De overgrote meerderheid van de patiënten blijft ambulant en heeft geen ondersteuning nodig bij het lopen

na twee, drie en vier jaar dezelfde of zelfs een betere EDSS-score had. Ook deze uitkomsten kunnen bijdragen aan een scherper beeld van de voor- en nadelen van ‘disease modifying’ MS-behandelingen als deze. Het betrof een post-hocanalyse van gepoolde data van deelnemers aan de studies FREEDOMS, FREEDOMS II en TRANSFORMS die een behandeling met fingolimod begonnen. Resultaten werden beschreven voor de groep patiënten die 0,5 mg gebruikten (n = 1.641) en voor de totale groep

met een EDSS-score lager of gelijk aan de score op baseline 67,9%, 64,7% en 66,8% voor 0,5 mg. Voor all-FTY was dit 69,0%, 66,4% en 66,2%. De EDSS-score was in maand 24, 36 en 48 in vergelijking met baseline verbeterd bij 15,7%, 17,4% en 17,4% (0,5 mg) en bij 17,5%, 18,7% en 18,5% (all-FTY). De auteurs concluderen dat de overgrote meerderheid van de patiënten uit de hier gepresenteerde cohorten ambulant blijft en geen ondersteuning bij het lopen nodig

heeft. Ongeveer twee derde van de patiënten die behandeling met fingolimod continueerden, had dezelfde of een betere EDSSscore na twee, drie en vier jaar; bij 16-18% verbeterde de score zelfs. Zoals de auteurs zelf aangeven, kan er sprake zijn van bias door de afwezigheid van een controlegroep en door selectieve uitvallers.

Referenties 1. Cohen JA, von Rosenstiel P, Gottschalk R, et al. Long-term safety of fingolimod: interim evaluation of data from the LONGTERMS trial. Neurology. April 8, 2014 vol. 82 no. 10 Supplement P2.210. 2. Ziemssen T, Diaz-Lorente M, Fuchs A, et al. 24-Month interim results of PANGAEA: A 5-year registry study evaluating long-term safety, efficacy and pharmacoeconomic data of German multiple sclerosis patients on fingolimod therapy. Neurology. April 8, 2014 vol. 82 no. 10 Supplement P3.152. 3. Ziemssen T, Moser S, Fuchs A, et al. Comparison of efficacy and treatment satisfaction of patients on baseline therapy or fingolimod: results of the interim analysis of two German registry studies PANGAEA and PEARL. Neurology. April 8, 2014 vol. 82 no. 10 Supplement P7.232. 4. Cree B, Cohen J, Chin P, et al. Four-year expanded disability status sclae (EDSS) outcomes in patients treated with fingolimod in the phase 3 and extension trial program. Neurology. April 8, 2014 vol. 82 no. 10 Supplement P3.185.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Novartis

De relatieve effectiviteit van switchen na relaps Twee studies – beide tijdens de AAN-meeting gepresenteerd als poster – tonen aan dat naar aanleiding van ziekteactiviteit het switchen naar natalizumab (NAT) de kans op relapses, disability progression en het staken van de behandeling verkleint, vergeleken met het continueren van interferon-beta (IFN) of glatirameeracetaat (GA), of met switchen tussen IFN en GA. Bij deze studies is met succes gebruikgemaakt van propensity score matching (PSM).1,2 Het komt regelmatig voor dat MS-patiënten op een andere behandeling overgaan wanneer de ziekteactiviteit onvoldoende wordt onderdrukt. Er zijn echter geen

16

studies voorhanden waarin wordt vergeleken hoe effectief switchen naar NAT is versus doorgaan met IFN of GA. Bij het ontbreken van head-to-headstudies wordt

steeds vaker PSM toegepast. Met deze statistische techniek kan worden gecorrigeerd voor (gemeten) confounders zoals leeftijd, bij niet door randomisatie tot stand gekomen cohorten. Zodoende kunnen relatieve risico’s van behandelbeslissingen toch worden bepaald.

Minder relapses In de eerste studie werden deelnemers aan twee observationele studies, MSCOMET

en TYSABRI Observational Program (TOP), met elkaar gematcht met PSM.1 De resultaten van de studie werden gepresenteerd door eerste auteur dr. T. Spelman (Melbourne, Australië). MSCOMET is een longitudinale registerstudie met 1.000 MS-patiënten uit 14 landen die worden behandeld met IFN of GA. TOP is een lopende openlabel studie bij 4.821 patiënten die met NAT startten. Uit beide studies werden diegenen geïncludeerd die tijdens behandeling met IFN of GA een relaps hadden gehad in het voorafgaande jaar. Ze werden 1:1 gematcht op basis van overeenkomende propensity score, voor elke patiënt afzonderlijk berekend. De propensity score geeft de waarschijnlijkheid weer dat de patiënt NAT zou hebben gekregen indien uitsluitend was uitgegaan van diens profiel op baseline. Primair eindpunt was de kans op relaps. Er werden 759 deelnemers aan elk van beide studies met elkaar gematcht. Hun profielen verschilden op baseline niet noemenswaardig. De gemiddelde follow-up voor de deelnemers aan MSCOMET en TOP bedroeg resp. 0,91 en 1,80 jaar. Een eerste relaps bij patiënten die doorgingen met IFN of GA kwam 2,35 (95% -BI: 1,932,85) keer vaker voor dan bij patiënten die waren overgegaan op NAT. Het staken van de behandeling werd bij de eerstgenoemde groep ook vaker gezien: dit gebeurde 2,10 (95% -BI: 1,72-2,50) keer vaker dan bij deelnemers die waren geswitcht naar NAT. Anders gezegd verkleinde switchen naar NAT de kans op relaps met 57% (HR 0,43; 95% -BI: 0,35-0,52). Het verkleinde de kans op het staken van behandeling met 52%

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

AAN 2014

Korte berichten

(HR 0,48; 95% -BI: 0,40-0,58) in vergelijking met deelnemers die doorgingen met IFN of GA.

Neurofysiologie van delier Disability progression Van de 759 paren konden slechts 227 worden geïncludeerd in de analyse van een ander eindpunt, namelijk de mate van beperking (‘disability progression’). De overige paren voldeden niet aan de voorwaarde dat er drie EDSS-scores (Expanded Disability Status Scale) beschikbaar zijn, namelijk één op baseline en één na baseline, plus minstens drie maanden daarna een derde als bevestiging. Er was sprake van disability progression bij een toename van de EDSS-score met ≥ 0,5 punt als deze > 5,5 was; een toename met ≥ 1,0 punt bij een EDSS-score van 1,0-5,5; of een toename met ≥ 1,5 bij een EDSS-score van 0,0. De incidentie van disability progression was weliswaar lager bij patiënten die waren geswitcht naar NAT (8,8 vs. 14,5%), maar dit verschil was niet statistisch significant, mede door een klein aantal progressies. Een langere follow-up bij grotere aantallen patiën­ten is nodig om een eventueel effect op disability progression te kunnen vaststellen. De belangrijkste conclusie luidde dat swit-

ling geanalyseerd. De subgroepen werden 1:1 gematcht op basis van leeftijd, geslacht, ziekteduur, EDSS-score op baseline, behandeling voorafgaand aan baseline, en mate van relapses. Gestandaardiseerde verschillen in al deze variabelen was < 10%. Subgroep 1 bestond uit patiënten die van IFN switchten naar GA (n = 578) of naar NAT (n = 578); subgroep 2 waren patiënten

PSM kan behandeleffecten vergelijken en klinische beslissingen ondersteunen

chen naar NAT in een klinische setting door MS-patiënten die tijdens behandeling met IFN of GA een relaps hebben gehad, de kans op toekomstige relapses kan verkleinen en de therapietrouw kan verhogen. Het onderzoek liet verder zien dat PSM een goede manier is om behandeleffecten te vergelijken indien directe head-to-head­ trials ontbreken.

Tweede studie De tweede studie werd gepresenteerd door eerste auteur prof. dr. M. Trojano (Bari, Italië).2 In deze studie werden gegevens gematcht van TOP en van MSBase, een doorlopende longitudinale database waartoe neurologen wereldwijd toegang hebben. Bij twee subgroepen deelnemers aan TOP en MSBase werden de gevolgen van switchen na relaps tijdens behande-

die van GA overgingen op IFN (n = 165) of naar NAT (n = 165). Net als in de eerste studie werd gekeken naar de kans op relaps (annual relapse rate: ARR), op continueren van de behandeling en op disability progression.

Opnieuw minder relapses In het eerste jaar was de gemiddelde ARR in subgroep 1 bij switchers van IFN naar GA versus IFN naar NAT resp. 0,54 en 0,16 (p < 0,001). Dit betekent dat overstappen op NAT de kans op relaps met 63% verkleinde. Dit was vergelijkbaar voor de kans op het staken van de behandeling, die in dezelfde groep 62% lager uitviel in vergelijking met switchen naar GA. In subgroep 2 was de gemiddelde ARR bij switchers van GA naar IFN versus GA naar NAT 0,60 en 0,21 (p < 0,001). Dit komt overeen met een

53% lagere relatieve kans op relaps bij het switchen van GA naar NAT. De kans dat de therapie werd afgebroken, was in deze groep 48% lager. De genoemde verschillen in ARR bleven in beide groepen ook vier jaar na het switchen nog bestaan. De resultaten van de twee subgroepen zijn ook nog gecombineerd om de disability progression na drie maanden te bepalen. Deze bleek bij het overstappen op NAT 32% lager dan bij switchen tussen IFN en GA. De onderzoekers concluderen dat bij MS-patiënten die tijdens de behandeling een relaps krijgen, switchen naar NAT effectiever is dan switchen van IFN naar GA of van GA naar IFN. Ook zij laten zich positief uit over PSM. Bij het ontbreken van head-to-headtrials kunnen aan de hand van PSM-behandelalgoritmes worden geëvalueerd en klinische beslissingen over behandeling worden ondersteund.

Referenties 1. Spelman T, Kalincik T, Pellegrini F, et al. Comparison of switching to natalizumab versus remaining on interferon-beta or glatiramer acetate after on-treatment MS relapse using propensity-matched registry data. Neurology. 2014;82:10 Suppl P7.208. 2. Trojano M, Spelman T, Kalincik T, et al. Comparative efficacy of switching to natalizumab versus switching to interferon-beta or glatiramer acetate after on-treatment MS relapse using propensity-matched registry data. Neurology. 2014;82:10 Suppl P3.175.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist Dit verslag is tot stand gekomen in opdracht van Biogen Idec

Gebruik van dimethylfumaraat met vertraagde afgifte tijdens de zwangerschap Verslag van de lezing van prof. dr. R. Gold tijdens AAN 2014 Gebruik van dimethylfumaraat met vertraagde afgifte (delayed-release (DR)-DMF) in het eerste trimester van de zwangerschap leidt niet tot een verhoogde kans op afwijkingen van de foetus of negatieve uitkomsten van de zwangerschap. Deze conclusie werd tijdens de AAN-meeting op woensdag 30 april te Philadelphia gepresenteerd op basis van de gegevens die hierover tot nu zijn verzameld.

Prof. dr. R. Gold (Bochum, Duitsland) presenteerde eerst preklinische data, gevolgd door gegevens over alle zwangerschappen die zich tot nu toe hebben voorgedaan bij vrouwen die in klinische trials DR-DMF hebben gekregen, voornamelijk MS-patiënten.1,2

Delier is een veelvoorkomende aandoening bij IC-patiënten en oudere ziekenhuispatiënten en is geassocieerd met een toegenomen kans op sterfte, langere opnameduur en cognitieve achteruitgang. Op de IC wordt de aanwezigheid van delier momenteel vastgesteld met vragenlijsten. Daardoor missen zorgverleners echter ongeveer de helft van de gevallen, waardoor behandeling vaak te laat begint. In haar promotieonderzoek ontdekte technisch geneeskundige Willemijn van der Kooi dat met een korte EEGmeting goed onderscheid kan worden gemaakt tussen patiënten met en zonder delier. Het patroon van hersengolven blijkt bij delierpatiënten duidelijk trager en onregelmatiger te zijn. Het UMC Utrecht heeft het idee gepatenteerd en werkt aan de commerciële toepassing.  UMCU, 15 mei 2014

Chronische vermoeidheid en inflammatie Japanse onderzoekers vonden bij patiënten met chronischevermoeidheidssyndroom (CVS) in verschillende hersengebieden een toename van ontstekingsmarkers. De mate van inflammatie lijkt geassocieerd met de ernst van de neuropsychologische klachten. Yasuhito Nakatomi et al. gebruikten PET met 11C-(R)-PK11195 als marker voor geactiveerde microglia of astrocyten bij 9 CVS-patiënten en 10 controles. Ook vulden de deelnemers vragenlijsten in over vermoeidheid, cognitief functioneren, pijn en depressie. De 11C-(R)-PK11195-waarden in de cingulate cortex, hippocampus, amygdala, thalamus, mesencephalon en pons waren 45-199% hoger bij CVSpatiënten ten opzichte van gezonde controles. De waarden in specifieke structuren bleken positief gecorreleerd met cognitieve achteruitgang, pijn- en depressiescores. J Nucl Med, 24 maart 2014 [Epub]

Brein in beeld Internationaal onderzoek levert grote hoeveelheden data voor het maken van het connectoom. Dat vraagt om nieuwe methoden voor de analyse van deze gegevens en om validatie. Promovendus Michiel Kleinnijenhuis onderzocht of MRI-methoden hieraan een substantiële bijdrage kunnen leveren. Met het ontwikkelen van de nieuwe tractografiemethode STIFT en het valideren van het veelbelovende diffusie­ model NODDI lijkt dat te kunnen. Ook ontwikkelde Kleinnijenhuis voor neuroanatomie-onderwijs geplastineerde preparaten en virtuele weergaves van verbindingen in het brein. Hiermee hoopt hij nieuwe generaties studenten te inspireren om zich bezig te houden met ‘connectional neuroanatomy’. Radboudumc, 19 mei 2014

Lees verder op pagina 18 u

17

AAN 2014

t Vervolg van pagina 17

Dierexperimenteel onderzoek

Conclusies

“Uit studies met diermodellen is geen bewijs gebleken voor foetale teratogeniciteit of verminderde vruchtbaarheid”, aldus Gold. Bij ratten gaf alleen de hoogste gegeven dosis (250 mg/kg) aanleiding tot vermindering van maternale gewichtstoename tijdens de zwangerschap en tot verlaagd gewicht van de foetus (dit is in verhouding een dosis die tien keer hoger is dan de therapeutische dosis bij mensen). Maar zelfs bij deze hoge dosis werd geen effect gezien op onder meer het leervermogen van de jongen en evenmin op de vruchtbaarheid van de moeder. Bij konijnen werd evenmin bewijs van teratogeniciteit gevonden. Gold: “Alleen bij zeer hoge doses, die toxisch waren voor de moeder, werden effecten op de foetus waargenomen. Dit lijkt voor mensen daarom geen bedreiging te vormen.” Hij voegde eraan toe dat doorgaans de resultaten van dierexperimentele gegevens als deze zich moeilijk laten extrapoleren naar mensen.

Gold trok een aantal conclusies. De belangrijkste luidde dat er tot op heden geen aanwijzingen zijn gevonden voor een verhoogde kans op afwijkingen bij de foetus of een ongunstige uitkomst van de zwangerschap, die is geassocieerd met blootstelling aan DR-DMF tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Daarbij wordt aangetekend dat de hoeveelheid data vooralsnog beperkt is. Aanvullende gegevens over toepassing tijdens de zwangerschap van DR-DMF en over de invloed daarvan op de uitkomst

van de zwangerschap zullen dan ook in fase IV-onderzoek verzameld blijven worden, aldus Gold. De tweede belangrijke conclusie was dat de incidentie van spontane abortus in de diverse behandelgroepen niet verschilde en vergelijkbaar is met de incidentie in de algemene bevolking.

2. SmPC Tecfidera, http://www.ema.europa. eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_ Product_Information/human/002601/ WC500162069.pdf

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist Dit verslag is tot stand gekomen in opdracht van Biogen Idec TF-NED-0097

Referentie 1. Gold R, Phillips JT, Havrdova E, et al. Delayedrelease dimethyl fumarate and pregnancy: preclinical studies and pregnancy outcomes reported during the clinical development program. Neurology. April 8, 2014 vol. 82 no. 10 Supplement S24.006

65.000 patiënten wereldwijd behandeld met TECFIDERA*

Zwangerschappen bij mensen Er zijn geen formele studies uitgevoerd naar het effect van DR-DMF bij zwangere vrouwen. Er zijn en worden echter wel gegevens verzameld over de zwangerschappen die zich voordoen bij vrouwen die deel

Het verzamelen van gegevens over gebruik van DR-DMF tijdens de zwangerschap gaat door

uitmaken van het klinische programma dat is opgezet rond DR-DMF. Gold presenteerde de uitkomsten met 31 januari 2014 als cut-off. Het aantal deelnemers aan klinische trials met DR-DMF bestond tot dan toe uit in totaal 2.665 MS-patiënten. Er was afgesproken met de deelnemers om betrouwbare anticonceptie te gebruiken en in geval van zwangerschap het gebruik van DR-DMF onmiddellijk te staken, om aldus de blootstelling tot een minimum te beperken. Gold vertelde dat zich in totaal 106 zwangerschappen hebben voorgedaan tot februari 2014. In 89 van de gevallen ging het om vrouwen die DR-DMF gebruikten (van wie 34 in klinische studies), in 13 gevallen om vrouwen die placebo hadden gekregen en in 4 gevallen om gebruikers van glatirameeracetaat. “Er werden zes spontane abortussen gezien bij vrouwen die DR-DMF hadden gebruikt. Dat zijn er niet meer dan verwacht mocht worden.” In de algemene bevolking is het percentage vroege spontane abortussen tussen de 12 en 22%. “De niet-electieve abortussen die zich hebben voorgedaan, lijken dan ook niets te maken te hebben met blootstelling aan DR-DMF, maar een kwestie van ‘human nature’.” Verder meldde Gold dat er geen foetale afwijkingen zijn gemeld.

(voorheen BG12)

DE NIEUWE ORALE THERAPIE

voor uw volwassen patiënten met RRMS

Biogen Idec International BV Prins Mauritslaan 13-19 1171 LP Badhoevedorp +31 (0)20 5422 000 www.tecfidera.nl www.biogenidec.nl mei 2014 • TF-NED-0092 • TEC1001

verkorte productinformatie elders in dit blad * Biogen Idec, data on file April 2014 TEC1001 advertentie#10.indd 1

18

20-05-14 09:56

JUNI 2014 • VOL 5 • NR 2

AAN 2014

Natalizumab verhoogt kans op klinisch relevante verbetering loopsnelheid Natalizumab resulteert bij patiënten met RRMS na een jaar in een significant hogere kans op een klinisch relevante verbetering van de loopsnelheid in vergelijking met placebo. Dit kwam naar voren uit een post-hocanalyse van data uit de AFFIRM-studie, die 29 april tijdens de AAN-meeting werd gepresenteerd. “Het loopvermogen is voor MS-patiënten in het algemeen de belangrijkste functie, en dus de belangrijkste parameter bij onderzoek”, zo vatte dr. R. Rudick (Cleveland, VS) het belang samen van de onderzoeksresultaten, die hij presenteerde. Hij voegde eraan toe dat de resultaten van de AFFIRM-studie (natalizumab safety and efficacy in relapsing remitting multiple sclerosis) hebben laten zien dat natalizumab de kans op een verbetering in de EDSS (Expanded Disability Status Scale)score verhoogde.1 “Het is alleen de vraag in hoeverre de EDSS-score ook de loopfunctie weerspiegelt”, adus Rudick. “Een betere maat voor de loopfunctie is wellicht de ‘confirmed improvement in walking speed’, ofwel CIWS. Daarom hebben we in deze post-hoc­ analyse van de AFFIRM-resultaten het effect van natalizumab op CIWS bestudeerd.”2

een uitgangswaarde van 2,0-3,5 was er na 1 jaar weliswaar nog geen significant behandeleffect, maar na 2 jaar natalizumab was de hoeveelheid deelnemers met CIWS significant gestegen (kaplan-meierschattingen: natalizumab 11%, placebo 5,1%; p = 0,04). Bij een uitgangswaarde van de EDSS van 4 of hoger tot slot, was het percentage patiënten met CIWS in de natalizumab-groep na 1 jaar vervijfvoudigd: kaplan-meier: natalizumab 17,4%, placebo 2,9%; p = 0,04. Na 2 jaar was de hoeveelheid (niet-significant) gestegen (kaplan-meier: natalizumab 25,7%, placebo 13,4%; p = 0,11). “Ook na 2 jaar was het percentage hoger voor met natalizumab behandelde patiënten,” zei Rudick. Bij patiënten met CIWS werd ook een verbetering van de EDSS-score van 1 punt of meer gezien bij 25% in de natalizumab-groep en bij 20% in de placebogroep.

CIS en loopfunctie Conclusie

AFFIRM was een twee jaar durende, dubbelblind uitgevoerde RCT, waarin 627 deelnemers met RRMS natalizumab kregen en 315 placebo. De actieve behandeling verhoogde de relatieve kans op een verbetering van de EDSS-score van ≥ 1,0 met 69% in vergelijking met placebo. In de post-hocanalyse werd het percentage deelnemers met CIWS in de natalizumab- en placebogroep na 1 en 2 jaar vergeleken. CIWS werd gedefinieerd als een toename van ≥ 20% in de loopsnelheid over 25 foot (7,60 meter) ten opzichte van baseline, die na 12 weken moest kunnen worden bevestigd. De SF-36 physical component scores (SF36-PCS) werden tussen patiënten met en zonder CIWS vergeleken. “CIWS was geassocieerd met een significante verandering in het door de patiënt gemelde lichamelijk functioneren”, stelde Rudick. Bij patiënten met CIWS verbeterde de SF36-PCS met 2,70, in de overige gevallen verslechterde deze met -0,30 punt (p = 0,0016). Behandeling met natalizumab deed het percentage patiënten met CIWS na 2 jaar stijgen met 79%; de kaplan-meier­ schattingen bedroegen voor natalizumab en placebo resp. 12,3 en 6,9% (p = 0,0133).

Rudick concludeerde uit bovengenoemde resultaten dat patiënten met CIWS zelf gunstiger oordelen over hun lichamelijk functio­neren. Behandeling met natalizumab verhoogde de kans op CIWS. Het behandeleffect was weliswaar groter en trad eerder in bij deelnemers die al bij aanvang relatief slecht ter been waren, maar was toch ook bij patiën­ ten met relatief weinig beperkingen significant. Over CIWS als maat voor de loopfunctie concludeerde Rudick: “De eerste patiënten met CIWS voldeden niet aan het criterium voor verbetering van de EDSS, namelijk een na 12 weken bevestigde verbetering met minstens 1 punt. Hiermee lijkt CIWS gevoeliger dan EDSS voor het signaleren van een verbeterde loopfunctie bij RRMS-patiënten. CIWS is eenvoudig een veel directere maatstaf.”

Referenties 1. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910. 2. Rudick R, Hutchinson M, Havrdova E, et al. Natalizumab treatment improves walking speed in MS patients: a post hoc analysis of AFFIRM. Neurology. April 8, 2014 vol. 82 no. 10 Supplement S4.006.

Meeste effect bij hoge EDSS

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Rudick merkte op dat de verbetering het grootst was bij patiënten met een hogere uitgangswaarde van de EDSS. “Bij een EDSSscore die voor het begin van de interventie lager was dan 2, was er weinig effect.” Bij

Dit verslag is tot stand gekomen in opdracht van Biogen Idec

30

Patiënten (%)

25

TYS-NED-0114

Congressen en symposia 25-27 juni 2014 2nd ECTRIMS Summer School Tallinn, Estland www.ectrims.eu

26-29 juni 2014 56th Annual Scientific Meeting of the American Headache Society Los Angeles, VS www.americanheadachesociety.org

27-28 juni 2014 Advances in Clinical Neuroimmunology – ACN 2014 Krakow, Polen www.acn2014.eu

29 juni – 3 juli 2014 11th European Congress on Epileptology Stockholm Stockholm, Zweden www.epilepsystockholm2014.org

5-9 juli 2014 9th FENS Forum of Neuroscience Milaan, Italië http://fens2014.neurosciences.asso.fr

5-10 juli 2014 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII) Nice, Frankrijk www.icnmd2014.org

10-13 september 2014 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting Boston, VS www.msboston2014.org

16-20 september 2014 22nd Congress of the European Sleep Research Society Tallinn, Estland www.esrs-congress.eu

18-21 september 2014 4th International Headache and Migraine Trust International Congress (EHMTIC) Kopenhagen, Denemarken www2.kenes.com/ehmtic2014

9-12 oktober 2014 11th Meeting of European Association of NeuroOncology (EANO) Turijn, Italië www.eano.eu

12-17 oktober 2014 15th European Congress of Neurosurgery (EANS 2014) Praag, Tsjechië www.eans2014.com

18-21 oktober 2014 27th Congress of the European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) Berlijn, Duitsland www.ecnp-congress.eu

Relatieve toename 116%, p = 0,04 *

Placebo Natalizumab

20

Relatieve toename 461%, p = 0,04 *

20-22 oktober 2014 24th Alzheimer Europe Conference: Dignity and Autonomy in Dementia Glasgow, Schotland www.alzheimer-europe.org

15 10

22-25 oktober 2014 9th World Stroke Congress

5 0

Agenda

Jaar 0-1

Jaren 0-2

EDSS < 0,2 (n = 310)

Jaar 0-1

Jaren 0-2

EDSS 2,0-3,5 (n = 493)

Jaar 0-1

Jaren 0-2

Istanbul, Turkije www2.kenes.com/stroke2014

EDSS ≥ 4,0 (n = 111)

Tabel. Het behandeleffect was het grootst bij patiënten met een hoge uitgangswaarde van de EDSS

19

onderzoek

Passie om verder te komen

Biogen Idec behoort sinds jaren tot ’s werelds toonaan-

geneesmiddelen met belangrijke meerwaarde voor onze

gevende

van

patiënten. Met deze geneesmiddelen heeft Biogen Idec

hemofilie, neurologie en multiple sclerose in het bijzonder. Onze

zich een prominente plaats in de behandeling van multiple

– vanuit passie voor patiënten –

sclerose verworven. Ook in de toekomst zullen wij werken

biotechnologische

bedrijven

op

het

gebied

actief gedreven research

richt zich op onderzoek en ontwikkeling van unieke en

aan steeds betere behandelingen voor onze patiënten.

innovatieve geneesmiddelen. Hiermee onderstrepen wij onze

Dat is onze passie.

missie die gericht is op het ontwikkelen van hoogwaardige

Biogen Idec International BV, Prins Mauritslaan 13-19, 1171 LP Badhoevedorp www.biogenidec.nl