Hoofdstuk 10h. Oestrogeen receptoren. Nienke Sinnema

Hoofdstuk 10h

Oestrogeen receptoren

Auteurs

Demy Idema Nienke Sinnema

Groningen 15-02-2015


Inhoudsopgave

INHOUDSOPGAVE ............................................................................................................................................................ 1 SAMENVATTING ................................................................................................................................................................ 2 INLEIDING

......................................................................................................................................................................... 3

DE EXPRESSIE VAN ERΑ EN ERΒ IN VERSCHILLENDE WEEFSELS ....................................................... 4 DE WERKING VAN OESTROGEEN RECEPTOREN ............................................................................................. 4 OESTROGEEN RECEPTOR REGULATOREN ........................................................................................................ 6 OESTROGEEN RECEPTOREN EN HUN FUNCTIE TIJDENS MENOPAUZE.............................................. 6 TAMOXIFEN EN DE PREVENTIE EN BEHANDELING VAN BORSTKANKER .......................................... 6 RALOXIFENE EN DE PREVENTIE EN BEHANDELING VAN OSTEOPOROSE ........................................ 7 OESTROGEEN EN DE PREVENTIE VAN DE ZIEKTE VAN ALZHEIMER .................................................... 8 CONCLUSIE ......................................................................................................................................................................... 9 REFERENTIES .................................................................................................................................................................. 10

1


Samenvatting Oestrogeen speelt samen met zijn receptoren een belangrijke rol in de ontwikkeling en functie van verschillende weefsels en celtypen (Planey, et al, 2014). Oestrogeen oefent zijn biologische effect uit door te binden aan oestrogeenreceptoren (ERs). ERs zijn intracellulaire kernreceptoren die direct de transcriptie van ons DNA kunnen beïnvloeden. Er is lange tijd gedacht dat er slechts één gen voor de oestrogeen receptor was, coderend voor één oestrogeenreceptor. Door middel van knock-out experimenten is een tweede gen gevonden voor de oestrogeen receptor, en dit heeft ons begrip over oestrogeen werking en zijn pathofysiologie sterk vergroot. Dit hoofdstuk heeft als doel de verschillen in expressie en (moleculaire) werking van ERα en ERβ te bespreken. Daarnaast worden ook het belang van specifieke oestrogeen receptor regulatoren (SERMs) en de rol van oestrogeen receptoren in de behandeling van overgangsklachten, borstkanker, osteoporose en de ziekte van Alzheimer uitgelegd. ERα is vooral verantwoordelijk voor de functies in vrouwelijke reproductie en homeostase van de botopbouw en afbraak (Paterni, et al., 2013) en komt vooral tot expressie in wit vetweefsel, eierstokken, baarmoeder, borstklierweefsel, lever, nieren en het hart (Matthews & Gustafsson, 2013; Yakimchuk, et al., 2013). ERβ wordt in hoge mate tot expressie gebracht in de prostaat, longen, het maag-darm kanaal en de blaas. Oestrogeen receptoren dimeriseren na het binden va oestrogeen. Deze dimeer kan vervolgens binden aan het oestrogeen-respons element (ERE) op het DNA, waarna transcriptie beïnvloed kan worden. Overgangsklachten, borstkanker, osteoporose en de ziekte van Alzheimer kunnen voorkomen of behandeld worden met SERMs, welke een agonistische werking hebben in botten, het cardiovasculaire systeem en het centraal zenuwstelsel en een antagonistische werking in borstklierweefsel. Daar is al veel vooruitgang mee geboekt, maar er is nog steeds risico op het ontwikkelen van endometriumkanker en trombose. Het ontwikkelen van SERMs die nog specifieker zijn dan de SERMs die nu gebruikt worden is dus belangrijk tijdens vervolgonderzoek. De verschillende effecten van oestrogeen kunnen verklaard worden door de verschillen in de twee oestrogeen receptoren. De verschillende eiwitstructuur, het verschillende expressiepatroon en de interactie tussen ERα en ERβ veroorzaken verschillen in oestrogeen respons. Het biologisch effect van oestrogeen wordt dus niet zozeer door oestrogeen zelf gemedieerd, maar door de samenwerking van zijn receptoren (Böttnera, et al., 2014).

2


Inleiding Oestrogeen speelt samen met zijn receptoren een belangrijke rol in de ontwikkeling en functie van verschillende weefsels en celtypen en is onmisbaar voor een normale ontwikkeling, reproductie en fysiologie van het menselijk lichaam (Planey, et al., 2014). Oestrogeen is echter ook betrokken bij een tal van ziektebeelden waaronder een vervroegde menopauze, osteoporose, cardiovasculaire ziekten en kanker. Oestrogeen wordt voornamelijk geproduceerd in de eierstokken. In mannen en postmenopauzale vrouwen wordt oestrogeen gemaakt door de omzetting van testosteron door het cytochroom P450 aromatase enzym (Yakimchuk, et al., 2013). Oestrogeen oefent zijn biologische effect vooral uit door te binden aan oestrogeen receptoren (ERs). Oestrogeen receptoren zijn intracellulaire kernreceptoren die direct de transcriptie van ons DNA kunnen beïnvloeden. Een aantal gegevens van ERα en ERβ zijn samengevat in tabel 1. Er is een lange tijd gedacht dat er slechts één gen voor de oestrogeen receptor was, coderend voor één oestrogeen receptor. Vanwege de belangrijke functie van oestrogeen tijdens de ontwikkeling is het te verwachten dat bij afwezigheid van de oestrogeen receptor een organisme niet levensvatbaar is. Lubahnand et al., ontwikkelden een ER-knockout (ERKO) muismodel waarvan de muizen verrassend genoeg toch levensvatbaar waren. Zowel de vrouwtjes als de mannetjes waren echter onvruchtbaar (Lubahn, et al., 1993). Pas in 1996 werd er een tweede gen gevonden voor de oestrogeen receptor, de oestrogeen receptor bèta (ERβ). De eerst gevonden oestrogeen receptor werd vanaf toen de oestrogeen receptor alfa (ERα) genoemd (Böttnera, et al., 2014). Met de ontdekking van de ERβ in verschillende weefsels heeft ons begrip over oestrogeen werking en zijn pathofysiologie sterk vergroot. Tabel 1, gegevens van ERα en ERβ. Bron: (Vrtačnik, et al., 2014)

Dit hoofdstuk heeft als doel de verschillen oestrogeen respons te verklaren aan de hand van verschillen tussen ERα en ERβ in expressie en (moleculaire) werking. Daarnaast worden ook het belang van specifieke oestrogeen receptor regulatoren (SERMs) en de rol van oestrogeen receptoren in de behandeling van overgangsklachten, borstkanker, osteoporose en de ziekte van Alzheimer uitgelegd.

3


De expressie van ERα en ERβ in verschillende weefsels ERα is vooral verantwoordelijk voor de functies in vrouwelijke reproductie en homeostase van de botopbouw en afbraak (Paterni, et al., 2013) en komt vooral tot expressie in wit vetweefsel, eierstokken, baarmoeder, borstklierweefsel, lever, nieren en het hart (Matthews & Gustafsson, 2013; Yakimchuk, et al., 2013). In de bijnieren, botten, eierstokken, baarmoeder, het centrale zenuwstelsel en het hart- en vaatstelsel komen zowel ERα als ERβ tot expressie en beïnvloeden ze elkaars functie. In het centrale zenuwstelsel is ERα vooral betrokken bij seksueel gedrag, terwijl ERβ receptoren een belangrijke rol spelen in de neurogenese (Böttnera, et al., 2014). In melkklieren en testikels komen ook alfa en bèta oestrogeen receptoren voor, maar hun verdeling verschilt per celtype. Zo komt in melkklieren de ERβ vooral voor in de kern van epitheliale cellen en wordt in testikels ERα tot expressie gebracht in Leydig cellen terwijl ERβ in spermacellen en Sertoli cellen gevonden wordt (Planey, et al., 2014). ERβ wordt in hoge mate tot expressie gebracht in de prostaat, longen, het maag-darm kanaal en de blaas terwijl ERα hier nauwelijks tot expressie wordt gebracht (Matthews & Gustafsson, 2003). In weefsels waar zowel ERα als ERβ tot expressie komen heeft ERβ een remmende werking op ERα gemedieerde genexpressie en veroorzaken de twee receptoren vaak een tegengesteld effect (Paech, et al., 1997).

De werking van oestrogeen receptoren Oestrogeen receptoren bestaan uit 5 delen (A/B, C, D, E, F), waarvan er drie functioneel zijn (A/B, C, E). Deel A/B is het N-terminal domein (NTD), deel C het DNA bindend domein (DBD) en E het ligand bindend domein (LBD) (figuur 1). Het N-terminal domein is een variabel deel, ERα en ERβ hebben hier voor minder dan 20% dezelfde eiwitstructuur (Zhao, et al., 2008), en het N-terminal domein is korter bij de ERβ variant (Planey, et al., 2014). Vanwege de verschillen in het N-terminal domein is dit zeer waarschijnlijk ook de regio verantwoordelijk voor de verschillende werking van de receptoren. Bovendien bevat deze regio een activerende functie (AF-1) met een specifiek celtype afhankelijke promotor functie (Tora, et al., 1989). Het AF-1 is erg actief in het ERα eiwit, maar niet in ERβ (Barkhem, et al., 1998). Het DNA bindend domein is noodzakelijk voor DNA binding en de eiwitstructuur van beide receptoren is hier voor 95% homoloog (Zhao, et al., 2008). Binnen het DNA bindend domein bevindt zich de P-box, een plaats verantwoordelijk voor DNA herkenning. De P-box van beide receptoren zijn identiek aan elkaar waardoor ze beide met gelijke affiniteit aan oestrogeen-respons elementen (ERE’s) binden (Matthews & Gustafsson, 2003). Het Dgedeelte heeft een homologie van maar 30% en fungeert als een soort scharnier binnen het eiwit. Het ligand bindend domein bevat net als het NTD een activerende functie (AF-2) en bindt aan een ligand, zoals oestrogeen (Tora, et al., 1989). De ERα en ERβ zijn hier ongeveer 55% aan elkaar gelijk. De functie van het laatste deel, domein F, is nog onbekend.

Figuur 1. Schematische weergave van het ERα en ERβ eiwit. Bron: (Planey, et al., 2014).

4


Oestrogeen, maar ook andere ER liganden, oefenen hun werking uit door te binden aan beide of één van beide oestrogeen receptoren. Net als andere steroïd-receptoren vormen twee gebonden ERs samen een dimeer welke transcriptie reguleert. In weefsels die ERα en ERβ positief zijn kunnen naast homodimeren ook heterodimeren gevormd worden (Powell & Xu, 2008). De specifieke functie van deze ERα/β dimeren is nog onbekend (Matthews & Gustafsson, 2003), maar homodimeren reguleren andere genen dan heterodimeren (Vrtačnik, et al., 2014). Een dimeer kan vervolgens binden aan een specifiek DNA deel, het ERE, waardoor transcriptie beïnvloed kan worden (figuur 2A) (Hall, et al., 2001; Matthews & Gustafsson, 2003). Naast binding aan het ERE kent oestrogeen nog een manier om transcriptie te beïnvloeden. Oestrogeen receptoren gaan een eiwit-eiwit interactie aan met bepaalde transcriptie factoren (NF-κβ, specificity protein 1, activator protein 1, p53) zonder een interactie met het DNA aan te gaan (figuur 2B) (Matthews & Gustafsson, 2003; Thomas & Gustafsson, 2011). Oestrogeen receptoren kunnen ook geactiveerd worden zonder dat er een ligand gebonden is. Bepaalde signaal transductie systemen activeren dan kinasen die op hun beurt weer ERs fosforyleren en activeren (Kato, et al., 1995; Britton, et al., 2006).

Figuur 2. Transcriptie regulatie door oestrogeen receptoren. De relatieve transcriptie activiteit is weergegeven met behulp van pijlen. A: ERs kunnen zowel als homodimeren als heterodimeren aan het oestrogeen respons element (ERE) binden. B: Een alternatieve manier van transcriptie regulatie; ERs gaan een interactie aan met transcriptiefactoren zonder zelf aan het DNA te binden. Bron: (Matthews & Gustafsson, 2003)

De oestrogeen receptoren kennen ook verschillende isovormen. Van ERα zijn er drie bekend, en van ERβ vijf. Naast de normale ERα zijn er twee kortere isovormen bekend die geen N-terminal domein hebben. Deze isovormen kunnen wel dimeriseren met de normale ERα variant en zo de activiteit van de dimeer onderdrukken. De ERβ isovormen verschillen vooral in het ligand-bindend domein, waardoor de ligand binding onderdrukt kan worden. Het zijn juist de ERβ isovormen zonder transcriptionele activiteit die graag met ERα dimeriseren, waardoor het ERα signaal geheel wordt onderdrukt (Vrtačnik, et al., 2014). De concentratie van de receptoren en hun isovormen bepaalt in hoge mate hoe een cel op een oestrogeen signaal reageert.

5


Oestrogeen receptor regulatoren Oestrogeen receptoren zijn betrokken in een tal ziektebeelden, zoals een vervroegde menopauze, osteoporose, cardiovasculaire ziekten en kanker. ERβ wordt tot expressie gebracht in veel tumoren die aanvankelijk als ER negatief werden beschouwd (Younes & Honma, 2011). Traditionele oestrogeen receptor antagonisten zijn niet specifiek voor ERα of β en veroorzaken veel bijwerkingen, daarom is er veel vraag naar specifiekere medicijnen. Specifieke oestrogeen receptor regulatoren (SERMs) kunnen zowel een agonistische als een antagonistische werking hebben, afhankelijk van het weefsel en het celtype waaraan ze binden. Over het algemeen werken SERMs antagonistisch in de baarmoeder en in borstklierweefsel en agonistisch in weefsels zoals het bot of de lever (Paterni, et al., 2013). Twee SERMs die op dit moment al gebruikt worden in de kliniek zijn tamoxifen bij de behandeling van overgangsklachten en de behandeling van borstkanker, en raloxifene bij de preventie en behandeling van osteoporose (Paterni, et al., 2014). De werking van deze twee geneesmiddelen zal later dit hoofdstuk aan bod komen. Om oestrogene receptoren goed te kunnen gebruiken als therapeutisch doel is het belangrijk controle te hebben over de weefsel-, cel- en gen-specificiteit. Het therapeutisch effect zou beperkt moeten worden tot de aangedane weefsels en zou geen invloed mogen hebben op de essentiële gezonde functies van de oestrogeen receptoren. Omdat het ligand bindend domein van de ERβ veel gelijkenis toont met de ERα is het lastig specifieke liganden voor de ERβ te vinden met een hoge affiniteit (Planey, et al., 2014).

Oestrogeen receptoren en hun functie tijdens menopauze De interactie tussen oestrogeen en de oestrogeenreceptoren (ER), of preciezer, het verlies hiervan, is belangrijk bij de symptomen van de menopauze. Gedurende het leven van een vrouw verliest zij steeds meer oestrogeen-producerende follikels, totdat er geen meer over zijn en de menopauze begint. In deze periode (en daarna) kunnen vrouwen last hebben van overgangsklachten, zoals opvliegers, nachtelijk zweten, slaapstoornissen en osteoporose. Al voor meer dan 50 jaar worden deze klachten behandeld met hormoontherapie (HT). Deze therapie bestaat uit het toedienen van enkel oestrogeen of een combinatie van oestrogeen en progesteron. Deze therapie zal de symptomen van de menopauze verminderen door het tekort aan oestrogeen op te lossen. Het zou een ideale therapie zijn vanwege de positieve werking op de niet-reproductieve weefsels zoals het brein en de botten. Maar een groot nadeel van deze therapie is dat HT het risico op borstkanker en endometriumkanker sterk vergroot. Daarnaast zorgt het ook voor een hoger risico op trombo-embolieën en hersenbloedingen (Paterni, et al., 2014). Om de therapie te verbeteren zou er gebruik gemaakt kunnen worden van een SERM die net als oestrogeen een agonistische werking heeft in de weefsels die baat hebben bij de werking van oestrogeen, zoals het brein, de botten en het cardiovasculaire systeem, maar die juist een antagonistische werking heeft in het borstklierweefsel en het endometrium. Zo zouden de symptomen van de overgang verminderd kunnen worden, zonder dat er een verhoogde kans is op het krijgen van de twee soorten kankers (Paterni, et al., 2014).

Tamoxifen en de preventie en behandeling van borstkanker De interactie van oestrogeen met de ER in borstklierweefsel resulteert in proliferatie van de cellen. In borstkanker is er hyperproliferatie van deze cellen, en dit is de reden waarom de interactie van oestrogeen met de receptor een belangrijk target is voor medicijnen bij de preventie en behandeling van hormoon-responsieve borstkanker. Deze interactie kan op verschillende niveaus geblokkeerd worden. Ten eerste kan de productie van oestrogeen

6


stopgezet worden door het verwijderen van de eierstokken. Ten tweede kan de omzetting van het voorlopermolecuul naar oestrogeen geremd worden door aromatase-remmers. Ten slotte kan de ER zelf doelwit zijn voor SERMs zoals tamoxifen, die competeren met de werking van oestrogeen. Tamoxifen wordt op dit moment al een tijd gebruikt bij de behandeling van de hormoon-responsieve borstkankers en zorgt bij de meeste patiënten voor een regressie van de tumor. Deze endocriene therapie is ook een van de minst schadelijke en meest effectieve therapieën die er nu bestaat in de behandeling van borstkanker (Pearce & Jordan, 2004). Omdat conventionele HT een groter risico geeft op borstkanker, is het voor vrouwen die sowieso al een hoger risico hierop hebben, bijvoorbeeld door het voorkomen van een BRCA gen in de familie, geen optimale optie. In dit geval kan tamoxifen gebruikt worden als medicijn tegen postmenopauzale klachten. Tamoxifen heeft namelijk, net als oestrogeen, een agonistische werking in het cardiovasculaire systeem, de botten en het centraal zenuwstelsel en zorgt zo voor verlichting van de symptomen. Maar waar oestrogeen ook een agonistische werking heeft in het borstklierweefsel, heeft tamoxifen hier een antagonistische werking en geeft dus een lager risico op de ontwikkeling van borstkanker. In verscheidene studies is aangetoond dat tamoxifen de botdichtheid van proefpersonen behoudt en dat ook het niveau van cholesterol in het bloed daalt. Langdurige behandeling met tamoxifen verlaagde het risico op overlijden aan borstkanker met 28% en het krijgen van borstkanker met wel 47% (Jordan, et al., 2001). Naast deze positieve werkingen heeft tamoxifen wel een paar schadelijke bijwerkingen, waar rekening mee gehouden moet worden bij de keuze tussen HT en tamoxifen. Bij premenopauzale vrouwen waren deze bijwerkingen niet levensbedreigend en zij hadden vooral last van opvliegers en nachtelijk zweten. Bij deze vrouwen zou tamoxifen dus gebruikt kunnen worden als preventieve therapie tegen borstkanker. Bij postmenopauzale vrouwen waren er wel levensbedreigende bijwerkingen gevonden, zoals een verhoogd risico op het ontwikkelen van endometrium kanker en veneuze trombose. In postmenopauzale vrouwen is tamoxifen dus alleen maar de betere keuze als zij een sterk verhoogde kans hebben op het krijgen van borstkanker en HT schadelijker zou zijn dan tamoxifen (Jordan, et al., 2001).

Raloxifene en de preventie en behandeling van osteoporose Oestrogeen heeft een beschermende werking tegen de vorming van osteoporose. Oestrogeen kan zorgen voor verminderde botresorptie door osteoclasten door ervoor te zorgen dat deze in apoptose gaan. Osteoclasten hebben een receptor genaamd ‘receptor activator of nuclear factor kappa-B’ (RANK) en als deze een associatie aangaat met het RANK ligand (RANKL), kan deze gaan differentiëren. Daarna kan de osteoclast zorgen voor de afbraak van bot. Oestrogeen gaat een interactie aan met het RANKL waardoor het niet meer kan binden aan het RANK op de osteoclast. De osteoclast kan niet meer differentiëren en gaat in apoptose. Gedurende de menopauze neemt de productie van oestrogeen af en zo valt ook de beschermende werking met RANKL weg, waardoor veel postmenopauzale vrouwen last krijgen van verhoogde botafbraak en dus osteoporose (Meunier, et al. 1999). Hormoontherapie helpt hiertegen, maar deze therapie is niet ideaal door het verhoogde risico op borst- en endometriumkanker. De SERM die nu gebruikt wordt tegen osteoporose is raloxifene. Raloxifene behandeling van gezonde postmenopauzale vrouwen, maar ook van postmenopauzale met osteoporose zorgt voor verminderde botresorptie en verhoogde botmineraaldichtheid waardoor deze vrouwen uiteindelijk minder heupfracturen en andere fracturen krijgen. Dit doet raloxifene zonder dat het ook voor verhoogde proliferatie van het endometrium zorgt (Meunier, et al., 1999). Raloxifene heeft wel andere bijwerkingen, zoals verhoogde kans op trombose, meer last van opvliegers en kramp in de benen (Jordan, et al., 2001).

7


Oestrogeen en de preventie van de ziekte van Alzheimer De ziekte van Alzheimer (AD) is een neurodegeneratieve aandoening en de belangrijkste oorzaak van dementie. AD wordt gekenmerkt door neerslag van bèta-amyloïde eiwitten die plaques vormen in de hersenen, hyperfosforylatie van het tau eiwit waardoor er neurofibrillaire tangles vormen, activatie van gliacellen wat voor ontsteking zorgt en progressief verlies van neuronen (Pike, et al., 2009). Het risico op het krijgen van de ziekte van Alzheimer wordt geassocieerd met de verminderde productie van geslachtshormonen, zoals oestrogeen, gedurende het ouder worden. Verschillende experimenten hebben namelijk aangetoond dat oestrogenen neuroprotectieve werkingen hebben die zorgen voor de preventie van AD, zoals de promotie van de levensvatbaarheid van neuronen en vermindering van de bèta-amyloïde ophoping, een belangrijke factor in het ontstaan en de progressie van AD (Pike, et al., 2009). De levensvatbaarheid van neuronen wordt gepromoot door oestrogenen, en ze kunnen zelfs beschermen tegen het verlies van neuronen dat veroorzaakt wordt door de werking van de bèta-amyloïde eiwitten. Bèta-amyloïde oligomeren kunnen namelijk een interactie aangaan met de neuronen en verschillende trajecten aanzetten die vaak leiden tot apoptose van de neuronen. Oestrogenen kunnen deze apoptose tegengaan. Ze binden aan ERs welke de transcriptie van verschillende genen belangrijk bij de apoptose kunnen beïnvloeden. Het ERcomplex zorgt voor een upregulatie van de expressie van het anti-apoptotische eiwit Bcl-xL en een downregulatie van de expressie van het pro-apoptotische gen Bim (Pike, et al., 2009). Naast de vermindering van apoptose, kan oestrogeen ook voor neuroprotectie zorgen door vermindering van de oxidatieve stress en inflammatie. De anti-oxidante effecten worden echter niet gemedieerd door de ERs; oestrogeen zelf zorgt voor neutralisatie van vrije radicalen. De anti-inflammatoire effecten worden wel gemedieerd door de ERs. Oestrogeen kan via de werking op de ER de adhesie en migratie van leukocyten door het endotheel verhinderen. Daarnaast zorgt oestrogeen voor verminderde productie van inflammatoire cellen en –cytokines. Ten derde zorgt oestrogeen ook voor verminderde activatie van de macrofagen van het brein, de microglia (Vegeto, et al., 2002). Tezamen zorgen deze effecten voor een vermindering in inflammatie. Deze werking zou in meerdere neurodegeneratieve ziektes een positief effect kunnen hebben (Pike, et al., 2009). Ten slotte kan oestrogeen ook beschermen tegen het ontstaan van AD door preventie van het beginpunt, namelijk de ophoping van bèta-amyloïde. Oestrogeen kan namelijk de vorming en de afbraak van bèta-amyloïde reguleren, dus zou het ook mogelijk zijn om de afbraak te stimuleren en de vorming te remmen (Valen-Sendstad, et al., 2009). Maar al deze neuro protectieve werkingen hebben geen nut als het brein niet meer kan reageren op het oestrogeen. Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat het brein steeds minder responsief wordt voor geslachtshormonen naarmate deze langer niet wordt blootgesteld hieraan. Dus hormoontherapie met oestrogeen zou alleen een preventief effect kunnen hebben als de therapie begonnen wordt vlak na de menopauze (Pike, et al., 2009).

8


Conclusie De verschillende en soms tegengestelde effecten van oestrogeen kunnen verklaard worden aan de hand van de twee oestrogeen receptoren. Door de verschillende eiwitstructuur van ERα en ERβ wordt transcriptie ook op een verschillende manier beïnvloed. Samen met het verschillende expressie patroon van de twee receptoren en de interactie tussen de receptoren worden weefsel specifieke verschillen in oestrogeen respons veroorzaakt. De oestrogeen receptoren kunnen gezien worden als een complexe yin-yang samenwerking. De ratio ERα en ERβ in een cel bepaalt de gevoeligheid voor en de respons op oestrogeen. Het biologisch effect van oestrogeen wordt dus niet zozeer door oestrogeen zelf gemedieerd, maar door de samenwerking van zijn receptoren (Böttnera, et al., 2014). Selectieve ERβ (ant)agonisten zouden, in aanvulling op ERα antagonisten, een belangrijke nieuwe bron van oestrogeen receptor regulatoren kunnen vormen. Hierdoor zouden belangrijke bijwerkingen, zoals onvruchtbaarheid, beter voorkomen kunnen worden (Sugiyama, et al., 2010). Oestrogeen heeft veel beschermende werkingen in het lichaam, zoals het verminderen van osteoporose en preventie van de ziekte van Alzheimer. Daarnaast worden ook de overgangsklachten veroorzaakt door het wegvallen van de oestrogeenproductie. Deze symptomen en ziektes kunnen behandeld worden met oestrogeen, maar dit geeft een hoger risico op borstkanker. Daarom worden ze behandeld met SERMs die in het borstklierweefsel een antagonistische werking hebben en in de rest van de weefsels een gelijke werking aan oestrogeen. Tamoxifen zorgt voor regressie van tumoren in borstklierweefsel en als het preventief gegeven wordt ook voor een lager risico op het ontwikkelen van dit soort tumoren. Raloxifene zorgt voor preventie en vermindering van osteoporose bij gezonde postmenopauzale vrouwen en bij postmenopauzale vrouwen die al last hebben van osteoporose, respectievelijk. Voor de preventie van Alzheimer wordt nu nog gebruik gemaakt van oestrogeen zelf, dus voor dit ziektebeeld zou er nog een SERM ontwikkeld moeten worden. Kortom is er dus al veel vooruitgang geboekt met deze SERMs, maar omdat ze nog steeds een risico vormen voor endometriumkanker en veneuze trombose, zijn ze nog zeker niet het ideale medicijn. Er zou dus vervolgonderzoek gedaan moeten worden om SERMs te vinden die nog weefsel-specifieker zijn.

9


Referenties 1. Böttnera, M., Thelenb, P., Jarryb, H. 2014. Estrogen receptor beta: Tissue distribution and the still largely enigmatic physiological function. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 139:245–251. 2. Barkhem, T., Carlsson, B., Nilsson, Y., Enmark, E., Gustafsson, J.-Å., Nilsson, S. 1998. Differential response of estrogen receptor alfa and estrogen receptor beta to partial estrogenagonists/antagonists. Mol. Pharmacol. 54:105-112. 3. Britton, D., Hutcheson, I., Knowlden, J., Barrow, D., Giles, M., McClelland, R., et al. 2006. Bidirectional cross talk between ERalpha and EGFR signalling pathways regulates tamoxifen-resistant growth. Breast CancerRes. Treat. 96:131-146. 4. Hall, J. M., Couse, J. F., Korach, K. S. 2001. The Multifaceted Mechanisms of Estradiol and Estrogen Receptor Signaling. J. Biol. Chem. 276:36869–36872. 5. Jordan, V., Gapstur, S., Morrow, M. 2001. Selective estrogen receptor modulation and reduction in risk of breast cancer, osteoporosis, and coronary heart disease. Cancer Inst. 93:1449-1457. 6. Kato, S., Endoh, H., Masuhiro, Y., Kitamoto, T., Uchiyama, S., Sasaki, H., et al. 1995. Activation of the estrogen receptor through phosphorylation by mitogen-activated protein kinase. Science. 270:1491-1494. 7. Lubahn, D. B., Moyer, J. S., Golding, T. S., Couse, J. F., Korach, K. S., Smithies, O. 1993. Alteration of reproductive function but not prenatal sexual development after insertional disruption of the mouse estrogen receptor gene. Proc Natl Acad Sci USA. 90:11162–11166. 8. Matthews, J., Gustafsson, J.-Å. 2003. Estrogen Signaling: A Subtle Balance Between ERa and ERb. Molecular interventions. 3:281-292. 9. Meunier, P., Vignot, E., Garnero, P., Confavreux, E., Paris, E., Liu-Leage, S., et al. 1999. Treatment of postmenopausal women with osteoporosis or low bone density with raloxifene. Osteoporosis Int. 10:330-336. 10. Paech, K., Webb, P., Kuiper, G., Nilsson, S., Gustafsson, J.-Å., Kushner, P., et al. 1997. Differential ligand activation of estrogen receptors ERa and ERb at AP1 sites. Science. 277:1508-1510. 11. Paterni, I., Bertini, S., Granchi, C., Macchia, M., Minutolo, F. 2013. Estrogen receptor ligands: a patent review update. Expert Opin. Ther. Patents. 23:1247-1271. 12. Paterni, I., Granchi, C., Katzenellenbogen, J., Minutolo, F. 2014. Estrogen receptors alpha (ERα) and beta (ERβ): Subtype-selective ligands and clinical potential. Steroids. 90:13-29. 13. Pearce, S., Jordan, V. 2004. The biological role of estrogen receptors α and β in cancer. Crit. Rev. Oncol. Hemat. 50:3-22. 14. Pike, J., Carroll, J., Rosario, E. 2009. Protective actions of sex steroid hormones in Alzheimer’s disease. Front. Neuroendocrinol. 30:239-258. 15. Planey, S. L., Kumar, R., Arnott, J. A. 2014. Estrogen receptors (ERa versus ERb): friends or foes in human biology? J. Recept. Sig. Transd. 34:1-5. 16. Powell, E., Xu, W. 2008. Intermolecular interactions identify ligand-selective activity of estrogen receptor alpha/beta dimers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.105:19012–19017. 17. Sugiyama, N., Barros, R. P., Warner, M., Gustafsson, J.-A. 2010. ERb: recent understanding of estrogen signaling. Trends Endocrinol. Metab. 21:545–552. 18. Thomas, C., Gustafsson, J. 2011. The different roles of ER subtypes in cancer biology and therapy. Nat. Rev. Cancer. 11:597–608. 19. Tora, L., White, J., Brou, C., Tasset, D., Webster, N., Scheer, E., et al. 1989. The human estrogen receptor has two independent nonacidic transcriptional activation functions. Cell. 59:477-487. 20. Valen-Sendstad, A., Engedal, K., Stray-Pedersen, B. 2009. Effects of hormone therapy on depressive symptoms and cognitive functions in women with Alzheimer disease: A 12 month randomized, double-blind, placebo-controlled study of low-dose estradiol and norethisterone. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 18:11-20.

10


21. Vegeto, E., Ciana, P., Maggi, A. 2002. Estrogen and inflammation: hormone generous action spreads to the brain. Mol. Psychiatry. 7:236-238. 22. Vrtačnik, P., Ostanek, B., Mencej-Bedrač, S., Marc, J. 2014. The many faces of estrogen signaling. Biochemia Medica. 24:329–342. 23. Yakimchuk, K., Jondal, M., Okret, S. 2013. Estrogen receptor a and b in the normal immune system and in lymphoid malignancies. Mol. Cell. Endocrinol.375:121–129. 24. Younes, M., Honma, N. 2011. Estrogen Receptor b. Arch Pathol Lab Med.135:63-66. 25. Zhao, C., Dahlman-Wright, K., & Gustafsson, J.-Å. 2008. Estrogen receptor β: an overview and update. Nucl. Recept. Signal. 6:1-10.

11

Hoofdstuk 10h. Oestrogeen receptoren. Nienke Sinnema

Recommend Documents