Hey iedereen, ik heb een cursus endocriene fysio vastgekregen. Hier nog een poging om hem naar jullie door te sturen. :D. Tom

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie

Hey iedereen, ik heb een cursus endocriene fysio vastgekregen.

Hier nog een poging om hem naar jullie door te sturen. :D

Tom

1


H 1. Ovariële functie 1.1 hypofysaire-gonadale as De ovaria maken deel uit van de hypofysaire-gonadale as. Dit wil zeggen dat de ovaria gestimuleerd worden door hormonen uit de hypofyse, die op zijn beurt gestimuleerd word door hormonen uit de hypothalamus. De hypothalamus en de hypofyse worden dan geïnhibeerd door een negatief feedbackmechanisme door de ovaria. De hypothalamus staat oiv een hele reeks van factoren afkomstig uit de hersenen: -DA: dopamine -NE: noradrenaline -OP: opioïde peptiden (endorfines) => reageren op morfinereceptor └> mensen die veel uithoudingssporten doen, krijgen veel hiervan; dit kan bvb. de puberteit bij meisjes uitstellen -PRL: prolactine -Ser: Serotonine Oiv deze stoffen zal de hypothalamus ( Nu. Arcuatus => plaats waar de cellichamen voor de productie van GnRH liggen ) volgens een pulsatiel ritme GnRH (synoniem = LHRH) vrijstellen. Het is belangrijk dat het GnRH pulsatiel wordt toegevoegd, anders zullen de hormoonspiegels dalen door desensitisatie van de receptor ( de receptor zal worden geïnternaliseerd en de second messengers zullen worden onderbroken. ) Het GnRH zal via het poortadersysteem in de adenohypofyse terechtkomen waar het de secretie van gonadotrofines (LH, FSH) zal stimuleren. Deze gonadotrofines worden gesecreteerd in de systemische bloedstroom waardoor ze in de ovaria terechtkomen. Receptoren voor FSH worden enkel in granulosacellen (♀) en sertolicellen (♂) uitgedrukt. In de ovaria kunnen deze hormonen dan hun effecten uitoefenen. In de follikels wordt oiv FSH en LH steroïdenhormonen uit cholesterol gevormd: -oestrogenen ( oestradiol ) -progesteron ( 2de deel van de cyclus )

2

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Deze steroïdenhormonen zullen in het begin een negatieve feedback geven naar hypothalamus en hypofyse, maar in de laatste dagen voor de LH-piek geven ze juist een positieve stimulans waardoor er massaal LH en FSH vrijkomt => LH-piek met ovulatie tot gevolg. Deze omschakeling is het gevolg van de exponentiële stijging in de concentratie van deze steroïdehormonen (geproduceerd door de dominante follikel). De exponentiële stijging wordt door het centraal zenuwstelsel als een trigger gezien voor massale vrijlating van LH (door een grotere gevoeligheid aan sex steroïden zoals oestrogeen) => LHpiek. (zie later) Met een elektrofysiologische meting kunnen we de relatie in de tijd tussen actiepotentialen in de hersenen en LH-piekjes vaststellen. We gebruiken LH-piekjes in plaats van GnRH omdat deze laatste moeilijk vast te stellen is. LH-meting kan doorgaan in perifere bloed terwijl GnRH enkel in het poortadersysteem voorkomt . Bovendien is GnRH een zeer klein peptide ( decapeptide ) wat moeilijk kan worden aangetoond met immunoglobulines. GnRH werd ontdekt door Schally (nobelprijs). GnRH overleeft maar kort in bloed omdat enzymes de bindingen kunnen verbreken. We kunnen het GnRH beschermen tegen de enzymes in de bloedbaan om de cyclus te manipuleren of in kankertherapie. LH/FSH/hCG zijn 3 hormonen afgescheiden oiv het GnRH ( hCG enkel bij zwangerschap ) ze hebben een moleculair gewicht van ongeveer 30 kDa en zijn ongeveer 200 AZ lang. Het zijn dimeren met telkens dezelfde α-keten en maar 30 AZ verschil tussen de ß-ketens. LH heeft maar een kort leven (1u) FSH iets langer (2-3u) maar hCG gaat veel langer mee (11-23u) oiv siaalzuur en de koolhydraatgehalte die het hormoon beschermen tegen enzymatische activiteiten. De verhouding van het LH tov het FSH is afhankelijk van de frequentie en de dosis GnRH. Mensen met het syndroom van Kalmann produceren geen endogeen GnRH. Deze mensen krijgen dus geen spontane puberteit en moeten dus geholpen worden met een GnRH pompje dat pulsatiel GnRH vrijgeeft.

3

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie 1.2 De puberteit: De puberteit wordt gekenmerkt door een overgang van relatief rustige hormoonspiegels naar een cyclische adulte reproductieve functie. Enkele veranderingen in jonge meisjes zijn: Adolescente groeispurt Secundaire geslachtskenmerken: menarche (opkomen van maandstonden) thelarche (borstgroei) andrenarche (androgeensynthese) Tijdens de laatste eeuw is de leeftijd waarop de puberteit optreedt enorm verminderd. Men vermoedt dat dit te maken heeft met de betere voedingstoestand. Maar dit is zeker niet de enige rede. Langs de andere kant zien we ook dat sommige factoren de puberteit kunnen uitstellen, voorbeelden hiervan zijn obesitas en zware inspanningen zoals topsport.

De gonadotropinespiegels zijn laag tijdens de kinderperiode. Er zijn wel twee pieken, een foetale en 1 na de geboorte maar vanaf 4 maand dalen de gonadotrofinespiegels tot aan de puberteit (tegen 89jaar zijn ze op hun minimum). Men vermoedt dat deze lage spiegels te verklaren zijn door een hoge gevoeligheid aan de negatieve feedback van sex steroïden. Hierdoor zijn zelfs lage oestrogeenspiegels voldoende om de hypothalame-hypofysaire as te inhiberen. Een eerste verandering die valt waar te nemen is de pulsatiele release van gonadotrofines tijdens de REM slaap in de puberteit. Deze pulsatiele pieken van gonadotrofines zorgen voor de secundaire geslachtskenmerken. Door de vergrote pulsatiliteit van GnRH zal de eerste LH-piek plaatsvinden. Tijdens de vroege puberteit is deze piek alles behalve regelmatig, wat de onregelmatige cycli van jonge meisjes verklaart. Dit verbeterd met de maturatie van het reproductief systeem. De eerste pulsatiliteit van GnRH wordt geassocieerd met een verlaagde gevoeligheid van de hypothalame-hypofysaire as voor sex steroïden, waardoor de negatieve feedback zijn effect verliest. Tegelijkertijd zullen de spiegels van de sex steroïden ook stijgen tot de negatieve feedback omslaat in een positieve en de eerste LHpiek ontstaat.

4


1.3 De menstruële cyclus:

Oestrogenen stijgen gestaag tot aan de ovulatie, nadat ze de LH-piek getriggerd hebben storten de oestrogeenconcentraties ineen, na enkele dagen beginnen ze weer een beetje te stijgen en volgen ze het verdere verloop van progesteron. Progesteron blijft in de eerste helft van de cyclus heel laag, pas vlak voor de LH-piek zal deze stijgen om samen met de gestegen oestrogeenspiegels de trigger te geven voor de LH-piek. Na de LH-piek stijgt progesteron spectaculair en wordt het het belangrijkste hormoon uit de luteale fase. Inhibine volgt het verloop van oestrogeen. Hoge INHa spiegels zijn een teken van een rijpe follikel. Er zijn dus twee stijgingen van FSH en 1 LH-piek: bij de primaire stijging van FSH beginnen de follikels te groeien. Hierdoor zullen de oestrogenen het FSH doen dalen (negatieve feedback samen met inhibine). Dit is belangrijk voor het selectieproces, enkel het follikel met de beste receptoren zal in staat zijn om te overleven bij lage concentraties aan FSH. Uiteindelijk zal er dus bij de mens maar 1 follikel overblijven. ( in tegenstelling tot sommige andere diersoorten war meerdere follikels kunnen uitrijpen ). De secundaire stijging van FSH komt overeen met de LH piek. Oestrogenen hebben tijdens het grootste deel van de cyclus een negatieve feedback op de hypothalame-hypofysaire as. Tijdens de dagen van de cyclus voorafgaand aan de LH-piek zullen oestrogenen een positieve feedback geven, dit door hun exponentiële stijging in concentratie (geproduceert door de rijpe follikel), dit heeft twee effecten: hierdoor gaat de pulsgenerator ( men vermoedt de nucleus arcuatus ) frequenter vuren

5

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie hierdoor wordt de gevoeligheid van de hypofyse voor GnRH verhoogt en stijgt de concentratie aan LH wat uiteindelijk tegen dag 12 leidt tot de LH piek. Naast oestrogeen zijn nog een aantal andere stoffen belangrijk voor het ontstaan van de LH-piek en FSH-piek: activine: gesecreteerd door granulosacellen zorgt mee voor de FSH piek door de productie van β-FSH en stimulatie van de oestrogeen synthese. progesteron: de stijgende LH-spiegels doen de progesteronspiegels stijgen. Progesteron zelf heeft een synergistisch effect met oestradiol, het zal dus zelf niet de primaire trigger zijn maar de werking van het oestrogeen verhogen.

36 uur later volgt de ovulatie. Na de ovulatie is er minder LH en is vooral progesteron belangrijk. ( LH is belangrijk voor de functie van het gele lichaam. De eerste 7 dagen hebben ze nog reserve van de LH-piek, de 7 dagen daarna hebben ze de kleine pulsaties nodig om tot dag 28 te kunnen overleven, op dit moment zal indien er geen zwangerschap is het corpus luteum afsterven, indien er wel zwangerschap is zal hCG de functie van LH overnemen. ) Na de LH-piek daalt de concentratie aan Steroïdehormonen, waardoor het positieve effect wegvalt en er een negatieve feedback ontstaat. Dit omdat de follikels nu progesteron zullen aanmaken maar niet meer omzetten tot oestrogenen. Deze negatieve feedback bestaat uit volgende stoffen: oestrogeen: zelfs in lage concentraties progesteron: enkel in hoge concentraties inhibine: verminderd de synthese van α-LH/FSH en β-FSH subeenheden en, verminderd de oestrogeensynthese. Progesteron is het belangrijkste hormoon in deze luteale fase. Het zal de hypothalamus inhiberen waardoor de LH-pulsen zullen vertragen. Tegen het einde van de cyclus zullen de LH-pieken bijna verdwenen zijn (1 per 3-4 uur) waardoor de progesteronspiegels ook beginnen dalen. Hierdoor kunnen de maandstonden beginnen. Na de maandstonden kan de cyclus weer herbeginnen. De LH-piek heeft verschillende effecten: - eicelmaturatie: corticale maturatie: het rijpen van de granules nodig voor de corticale reactie nucleaire maturatie: mogelijkheid tot het afbreken van de kernmembraan (hormoonindependent), hervatten meiose I en vorming eerste poollichaampje, starten meiose II tot metafase II. cytoplasmatische maturatie: productie van mRNA’s nodig voor de productie van proteïnes gedurende de eerste dagen tot aan de innesteling van het embryo. (Steroïdedependent) - luteinisatie: granulosacellen beginnen vet op te stapelen voor de productie van progesteron - vacuolisatie en vascularisatie van thecacellen -synthese van prostaglandines en andere processen nodig voor de ruptuur van de follikel. Nu kan het zijn dat de LH-piek niet hoog genoeg is. De meest LH-gevoelige processen staan bovenaan in het bovenstaande lijstje, wat wil zeggen dat bij een lagere LH-concentratie dus wel eicelmaturatie kan doorgaan maar dat het follikel niet zal openscheuren. Waardoor er geen ovulatie (anovulatie) zal plaatsvinden. In dit geval zal de cyclus doorgaan zonder eisprong. Dit kan voorkomen in ongeveer 10% van de cycli van vrouwen met een regelmatige cyclus. Dit kan op twee manieren in de pathologie: -LUF: luteïnized unruptured follicle -Polycistische ovaria: kapsel is te dik om door te geraken met een normale LH-piek in dit geval moeten we hCG bijspuiten ( analoog aan LH maar makkelijker te bekomen ) om alsnog een ovulatie te bekomen.

6

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Onregelmatige cycli in de vroege puberteit of premenopausaal worden veroorzaakt door de frequentie aan anovulaties. De eicel zelf zal nooit matureren zelfs onder hoge LH-concentratie zolang ze binnen het follikel zit door de actie van OMI: oögonia maturation inhibitor. Dit wordt afgescheiden door de granulosacellen

1.4 De endometriale cyclus Als de productie van oestrogeen en progesteron stopt omdat het corpus luteum geregresseerd is zal

het opgebouwde endometrium degenereren met dervingsbloedingen tot gevolg en beginnende maandstonden. De eerste dag van de maandstonden worden gedefinieerd als dag 1 van de endometriale cyclus. We spreken van de menstruele fase. Na de menstruele fase volgt de folliculaire fase, vanaf dag 5 beginnen de basale cellen van de uterus en vagina mitosen aan te gaan (gestuurd door oestrogeen). Dit gaat door tot een paar dagen (34dagen) na de ovulatie. Tijdens de folliculaire fase doet FSH een follikel uitrijpen en zullen de granulosacellen oestradiol produceren. Het is dit oestradiol dat de proliferatieve fase van het endometrium ondersteunt. Oestrogeen zorgt voor de synthese van groeifactoren (IGF, FGF) die zorgen voor de groei en maturatie van het endometrium. Oestrogeen zorgt ook de synthese van progestinereceptoren ter voorbereiding van de luteale fase van de ovariële cyclus. Progesteron heeft het omgekeerde effect van oestrogeen. Waar oestrogeen mitosen ging initiëren zal progesteron celproliferatie inhiberen maar wel stromaproliferatie stimuleren. Tijdens de Secretoire fase zal progesteron verschillende veranderingen teweeg brengen in het ontwikkelende endometrium: endometrium wordt sterker doorbloed door spiraalarteriën klieren zwellen op door de secreties het endometrium wordt dikker door de opstapeling van bindweefsel. 1.4 Hormoonproductie tijdens de menstruële cyclus Folliculaire fase: oiv het LH zal in de thecacel progesteron worden omgezet tot androgenen (testosteron). Deze androgenen worden dan naar de granulosacellen getransporteerd waar ze dan oiv FSH omgezet worden tot oestrogenen (E2/E1) Luteale fase: in de luteale fase kan progesteron ook in de granulosacel gevormd worden ( dankzij de ontwikkelde LH receptor ). Het enzym nodig voor de omzetting naar androgenen is echter niet aanwezig. Progesteron wordt gevormd vanaf cholesterol. Dit cholesterol wordt hiervoor naar de mitochondriën getransporteerd, waar het zal worden omgezet. Dit transport wordt gemedieerd door het STARproteïne (steroidogenic acute regulatory proteïn ) dat enkel aanwezig is in alle steroïdogene cellen

7

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie (bijnier, ovarium) Er zijn ≠ manieren om tot aan progesteron te gaan. De bijnier gebruikt de ∆4, het ovarium de ∆5. 1.5 GnRH agonisten en antagonisten Binding van GnRH aan zijn receptor zal naast zijn fysiologische actie ook zorgen voor een self priming effect, wat dus een toename is in het aantal receptoren (bij pulsatiele toediening). Als de toediening continu is dan zorgt binding van GnRH voor desensitisatie van de receptor aangezien de receptoren geïnternaliseerd zullen worden en er ook onderbreking van de secondmessengers zal optreden. Dezelfde werking kan bekomen worden met een agonist zoals busereline. Toediening van een agonsit zal eerst voor een FLARE-effect zorgen ( zeer veel hormonen in het bloed ) en daarna desensitisatie ( onderdrukking ) dit duurt enkele dagen (+/- 10 dagen) en kan hoger bij hogere dosis en hogere frequentie. We spreken hier van een reversiebele castratie hypogonadotroop hypogonadisme. Het nadeel van deze methode is het FLARE-effect, tijdens deze periode zitten er zeer veel hormonen in het bloed waardoor er ongewenste effecten kunnen plaatsvinden ( bv. Kankertherapie met hormoongevoelige tumor => tumor zal groeien ). We kunnen dit vermijden door te werken met een GnRH-antagonist. De antagonist zal door een competitieve inhibitie de receptoren gaan bezetten waardoor GnRH niet meer kan binden. Het nadeel hiervan is dat de cel na een paar uur weer zijn activiteit zal hervatten dus de medicatie mag nooit vergeten worden (therapietrouw v/d patiënt) 1.6 Ovariële reserve De hypofyse heeft een duidelijke invloed op de overiële reserve. Als we de hypofyse uitschakelen is de pool van eicellen duidelijk kleiner. Tijdens de embryologische periode wordt een voorraad primordiale follikels aangelegd. Deze voorraad begint reeds kleiner te worden voor de geboorte en zal tijdens het leven alleen maar kleiner worden.

Primordiale follikel Primaire follikel Secundaire follikel Tertiaire follikel Graafse follikel Geovuleerd ovum met omringende lagen Corpus luteum

1 laag platte cellen rondom de eicel Zona pellucida Theca cellen Antrum Basale membraan Vorming hyaluronzuur voor capacitatie Luteale cellen ( theca + murale granulosa ) Binnendringende bloedvaten

Primordiale follikels hebben een enkele laag platte cellen rondom de eicellen. En maken de ovariële reserve. Ze zijn als het ware in rust. Tijdens de primaire rekrutering beginnen ze weer te groeien. De eicel zal vooral in het begin groeien, het follikel pas in latere fasen o.i.v. vochtophoping. Tijdens deze groei zal de eicel reserve opstapelen die ze nodig heeft voor het overleven van de eerste paar dagen van de embryogenese. Tijdens de primaire rekrutering zullen de platte cellen cuboïdaal worden. Een tweede kenmerk is de vorming van de zona pellucida. Dit is een zachte eischaal gevormd uit proteïnes (ZP1, ZP2, ZP3)

8

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Na de primaire recrutering spreken we over secundaire follikels. Rondom de secundaire follikels beginnen thecacellen te groeien en zal de enkele laag cuboïdale cellen een dubbele laag worden. De thecacellen zorgen voor de productie van androgenen. Nu zal er een vochtophoping plaatsvinden in het follikel, deze vochtophoping noemen we het antrum. Vanaf nu spreken we over een teriaire follikel. De eicel heeft nu al 80% van haar uiteindelijke volume bereikt. Uiteindelijk zal een basale membraan gevormd worden als zeef voor stoffen uit het bloed en zullen murale granulosacellen beginnen met de productie van oestrogenen. We spreken nu van een Graafse follikel. De follikel is nu klaar voor de ovulatie, als ze het geluk heeft op het juiste moment op de juiste plaats klaar te zijn met haar groei zal ze oiv de LH-piek loskomen uit het ovarium. Anders zal hij regresseren. Ondertussen speelt zich een onderlinge selectie af tussen de follikels, slechts eentje kan normaalgezien dominant zijn en zal de anderen onderdrukken (secundaire recrutering). Deze selectie is FSH-afhankelijk, enkel de follikel met de beste receptor zal overleven. Voor deze fase speelt FSH slechts een beperkte rol, follikels kunnen in principe zonder FSH ook groeien. Als we FSH bijspuiten vanaf klasse 5 zullen meerdere follikels ovuleren. Follikels hebben receptoren voor FSH op granulosacellen. Receptoren voor LH hebben ze op zowel granulosacellen als op thecacellen maar pas bij rijpe follikels op granulosacellen, en al heel vroeg op thecacellen. Oiv LH zal progesteron gevormd worden in thecacellen en worden omgezet tot testosteron. In de luteale fase kan dit niet meer worden omgezet tot testosteron en zal het, het belangrijkste hormoon in de bloedbaan worden. Het testosteron wordt normaal in de granulosacellen door aromatase omgezet tot oestradiol (oiv FSH). De lagen cellen die mee loskomen met de eicel zullen nu hyaluronzuur gaan vormen wat een rol speelt in de capacitatie van de zaadcellen. De achtergebleven granulosacellen en thecacellen zullen nu differentiëren tot luteale cellen, zij zullen zorgen voor de initiële productie van progesteron nodig voor het ondersteunen van een eventuele zwangerschap. Later zal de placenta deze rol overnemen en zal het corpus luteum regresseren. Om het progesteron in de bloedbaan te krijgen zullen bloedvaten het corpus luteum ingresseren. Het proces van de vroege groei van het follikel is nog niet volledig opgehelderd. In een poging dit proces te onderzoeken kunnen we gaan kijken naar mRNA en proteïnen van groeifactoren zoals ckit en SCF (stam cell factor ook wel kit-ligand genoemd) indien er op een bepaald moment RNA voor deze groeifactoren aanwezig is, is de cel op dat moment bezig de factor aan te maken. Als we proteïnen vinden is er al een actieve productie van de groeifactor en is die op dat moment al belangrijk voor de verdere groei. Een andere methode is werken met knock out muizen, en kijken hoe ver de follikels kunnen uitrijpen zonder 1 bepaalde groeifactor. 1.8 Controle van de vruchtbaarheid Een eicel kan 24u overleven, een zaadcel 72u. Men kan dus in theorie de coïtus vermijden door 7 dagen voor en na de verwachte ovulatie geen geslachtsgemeenschap te hebben. Het precieze moment van de ovulatie is echter moeilijk te voorspellen, nl. het kan altijd 2 dagen later of vroeger zijn. Deze methode is dus niet echt aangenaam en ook niet echt veilig. Een betere methode is het innemen van een orale contraceptiepil. Dit is een pil die progestageen en oestrogeen bevat. In dit geval geeft men gedurende 21 dagen de pil met hormonen en 7 dagen een placebo. Dit werkt volgens volgend mechanisme:

9

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie De bedoeling is de hypothalame-hypofysaire as te onderdrukken. Als deze onderdrukt is komt geen FSH vrij waardoor de follikels niet uitrijpen en er geen oestrogenen geproduceerd worden waardoor er geen goed cervixslijm is en geen endometrium. Zonder deze twee factoren is een zwangerschap normaalgezien uitgesloten. Er zijn experimenten met een progesteron only pil, maar deze zijn minder veilig. Deze pil is een uitweg voor mensen met een tumor die afhankelijk is van oestrogenen. Deze pil gaat de ovulatie zelf niet onderdrukken, maar zorgt alleen dat het endometrium en cervixslijm niet goed ontwikkelen. Waardoor door individuele variatie soms toch nog een zwangerschap zou kunnen optreden. 1.9 Effecten van progesteron Progesteron zorgt normaalgezien voor een transformatie van het endometrium, het endometrium gaat naar de secretoire fase waardoor het receptief wordt. En de mitosen oiv oestrogeen stoppen door het tekort aan oestrogeen. Indien er een tekort aan progesteron ontstaat zullen er dervingsbloedingen optreden en spreekt men van maandstonden. Vlak voor de menopauze kan het gebeuren dat het endometrium enkele maanden kan blijven groeien tot het te groot wordt en begint te bloeden. In dit geval spreken we van doorbraakbloedingen. Het kan ook zijn dat meisjes last hebben van amenorrhea ( niet hebben van maandstonden ) we kunnen deze indelen in twee groepen. De primaire en secundaire amenorrhea, De primaire is normaal tot op een leeftijd van 16 jaar. Bij secundaire amenorrhea ( geen maandstonden tijdens 3 cycli ) moeten we de oorzaak gaan nakijken eens een eventuele zwangerschap is uitgesloten. 1.10 Zwangerschap Tijdens een eventuele zwangerschap kunnen we de hormoonspiegels van hCG en Progesteron meten en vergelijken met de rest van de populatie (p10, p50, p90). Tijdens een beginnende zwangerschap is het mogelijk om toch nog maandstonden te krijgen. Als hCG/FSH spiegels onder de curve vallen (onder p10) is er geen goede implantatie: - extra uteriene zwangerschap: ruptuur operatie indien op tijd bij => wegnemen stukje eileider - miskraam Als de hCG spiegels boven de curve vallen is er grote waarschijnlijkheid voor meerlingen

10

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie H2. De testiculaire functie: 2.1 Inleiding De hormonale controle van de man lijkt sterk op die van de vrouw. De Leydig cellen zijn het equivalent van de thecacellen, en de sertolicellen zijn het equivalent van de granulosacellen. Dwz dat de leydigcel de site voor de productie van testosteron is, die de negatieve feedback verzorgt naar de hypothalamus en hypofyse. Leydigcellen hebben een LH-receptor, Sertolicellen een FSHreceptor. De steroïdogenese wordt gestimuleerd door LH door binding op de LH-receptor thv de leydigcel. Een belangrijk molecule in de testikkels is het ABP (androgen binding proteïn) wat voor het behoud van zeer hoge intratesticulaire androgeenspiegels in de nabijheid van de zich ontwikkelende zaadcellen. Op elk niveau van de hypothalame-hypofysaire-gonadale as kunnen fouten optreden, en om die fouten te kunnen diagnostiseren bestaan er verschillende testen voor elk niveau. 1) clomifeencitraat zal op de oestrogeenreceptor binden en zorgen voor een productie van LH en FSH om de reactie van de hypothalamus te testen. 2) Om de reactie van de hypofyse te testen kunnen we GnRH toedienen, wat normaal tot een enorme stijging van LH en FSH moet lijden als de receptoren aanwezig zijn op de cellen van de hypofyse. 3) Om het eindorgaan te testen kunnen we meten wat de testosteronspiegels zijn. Met deze test kunnen we nagaan hoe ver in de puberteit een patiënt gevorderd is. Om dit te doen spuiten we LH of zijn structuuranaloog hCG in. 4) Een andere test van de hypofyse bestaat erin een bolusinjectie van E2 te doen wat normaal tot een stijging van LH moet leiden. 2.2 Histologie De testes bestaan uit seminifere tubulen en interstitiële cellen van leydig tussen de tubulen gelegen. De seminifere tubulen bestaan uit germinaal epitheel gelegen op een basale membraan. De testes hebben een bloed-testis barrière. De testis zelf zijn dus avasculair. Bij trauma kan het zijn dat de bloed-testis barrière verbroken is, in dit geval zal Ig tegen de eigen spermacellen gevormd worden wat leidt tot een verminderde motiliteit omdat de spermacellen vol antilichamen hangen. De leydigcellen hebben de bloedbaan nodig voor hun functie en liggen dus achter de basale membraan buiten de bloed-testisbarrière.

Spermacellen ontstaan vanaf stamcellen, spermatogonia genaamd. Deze stamcellen verzekeren de fertiliteit tot op latere leeftijd ( in tegenstelling tot de vrouw die een menopauze heeft ), deze stamcellen verklaren ook waarom fertiliteit regenereert bij de man na een (niet te zware => vernietigen stamcellen) chemotherapie. De testikel is de belangrijkste site voor de productie van androgenen (5% in bijnier). De belangrijkste cel hiervoor is de Leydigcel. In de leydigcel zal cholesterol via pregnenolone naar testosteron worden omgezet. Testosteron heeft een direct effect op spieren en interne genitaliën, op de andere organen heeft het een indirect effect, dit omdat het moet worden omgezet door 5α-reductase tot DHT (dihydroxytestosteron) wat veel actiever (tot 40 maal) is ter hoogte van de androgeenreceptor. DHT heeft een veel hogere affiniteit thv de testosteron receptor dan gewoon testosteron, dit verklaard ook waarom deze veel actiever is. Testosteron kan worden omgezet tot oestradiol (E2) via aromatase in

11

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie targetcellen. DHT daarentegen kan niet worden gemetaboliseerd via aromatase. Testosteron heeft ook een inhibitorische actie op de hypothalame-hypofysaire-gonadale axis. Inhibines geven een negatieve feedback naar de anterieure hypofyse, testosteron geeft een negatieve feedback naar anterieure hypofyse en hypothalamus. En heeft bovendien ook een invloed op het sexuele gedrag. 2.3 Coöperatie tussen LC en SC bij het inzetten van de puberteit: 1) Stijgen van LH en FSH spiegels 2) Proliferatie van leydigcellen en groei seminifere tubulen => testiculaire vergroting 3) Stijgen van testosteronspiegels => zorgt samen met groeihormoon voor groeispurt. Andere androgeen-afhankelijke effecten tijdens de pubertiet zijn: haargroei, lager worden van de stem, groei secundaire geslachtskenmerken ( penis, scrotum ). Noodzakelijk voor een goede spermatogenese zijn: beide celtypes(Leydig/Sertoli) + spermatogonia de 2 gonadotrofines (LH/FSH) 1 androgeen (Testosteron)

Testosteronspiegels kennen enkele pieken voor de puberteit, doch hun functie is niet volledig gekend. Tijdens de puberteit stijgen de testosteronspiegels en blijven ze op een plateau tot op latere leeftijd waar we nu weten dat ze dalen. Deze daling zou vele ouderdomsverschijnselen kunnen verklaren, zoals het verlies van been- en spiermassa, verminderde eetlust, verminderde haargroei en libido. Het geven van testosteron aan oudere mannen neemt deze problemen deels weg.

12


De Leydigcel maakt testosteron dat zal inwerken op de sertolicel. De sertolicel: 1) converteert testosteron naar een klein beetje oestrogeen wat een effect heeft op de leydigcel. (volwassen mannen hebben weinig aromatase (p450 aromatase)) 2) Groeifactoren worden gemaakt oiv FSH, deze groeifactoren verhogen de expressie van de LH receptor op de leydigcellen 3) Hoge ABP concentraties => non genomische werking van testosteron. ( werking niet via androgeenreceptor maar via membraanreceptor ) => hogere proteïnesynthese in spermatocyt. 4) Inhibine B: antagoniseert de werking van FSH op sertolicel. Limiteert de groei van tubuli seminiferi, zonder deze limitatie ontwikkelen zich tumoren. 5) Transferrine: ijzerionen zijn nodig voor de cytochromen. Transferinne fungeert als shuttle systeem om ijzerionen door de bloedtestisbarrière te krijgen voor de mitochondriale cytochromen. LC: Steroïdogenese na puberteit bij mannen is LH-afhankelijk LH => LH-receptor => PKA => STAR => expressie p450 SCC (side chain cleavage) => zorgt voor het afsplitsen van de eerste keten van cholesterol. STAR: proteïne aanwezig in de binnenmembraan van de mitochondria zorgt voor het transport van cholesterol naar de binnenkant van het mitochondrion waar het p450 SCC er dan pregnenolone van maakt. 2.4 Testosteron: productie, metabolisme en werking De precursor van testosteron is cholesterol, er zijn twee manieren om aan cholesterol te komen, ofwel vanaf LDL via de voeding, ofwel via de novo synthese vanaf acetaat. De preferentiële weg voor hormoonsynthese gaat via DHEA en androsteendiol. De Leydigcel maakt 95% van het testosteron in de circulatie maar secreteert ook de voorlopermoleculen alsook DHT en een beetje E2. Bij hypersecretie van LH (bv in adolescent) kan dat E2 zorgen voor gynaecomastie (borstvorming) maar dit normaliseert zich mettertijd.

13

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Het merendeel van het DHT wordt in de targetcellen gemaakt door het 5α-reductase. Androstenedion wordt in perifere weefsels omgezet tot oestrogenen.(80-90%) uit vetweefsel, er is een correlatie tussen BMI en gynaecomastie bij de man. De bijnier maakt DHEA, DHEAS, androsteendion (zwakke androgenen) wat een belangrijke bijdrage geeft aan androgeenspiegels maar slechts een beperkte stimulatie van de groei van de mannelijke accessoire organen. Testosteron kan dus worden gemaakt uit zijn precursormoleculen, maar ook andersom. Testosteron kan in de huid weer worden omgezet tot androstenedion. Voorbeelden van sterke androgenen zijn: oestrogeen en DHT die bv in de huid aangemaakt worden door aromatase en 5α-reductase. Slechts 2% van het testosteron is vrij en kan in de cel diffunderen waar het biologisch actief is. 45% is SHBG gebonden (reservefunctie) en 55% is albuminegebonden. Er zijn drie mogelijkheden voor het vrije testosteron: 1) bindt op de nucleaire androgeenreceptor (zal zich gedragen als transcriptiefactor als testosteron bindt) 2) omgezet door 5α-reductase tot DHT wat 30-50 maal meer bioactief is en op dezelfde androgeenreceptor bindt. 3) Non-genomisch effect van testosteron: niet via androgeenreceptor - in hersenen: door aromatase omgezet tot oestrogeen - in prostaat: effect via adenylylcyclase/PKA systeem 2.5 Uitrijping mannelijk germinatief weefsel Het volledig uitrijpen van een spermatogonium tot een functioneel spermatozoön duurt ongeveer 74 dagen. (bij de vrouw duurt het uitrijpen van een follikel 84 dagen) Er zijn twee types spermatogonia: spermatogonia type A en B. De type A zullen een mitose ondergaan, de twee dochtercellen hebben de keuze tussen stamcel blijven en verder differentiëren tot type B spermatogonia. Door dit systeem krijgen we al een clonale expansie nog voor de differentiatie begonnen is. De spermatogonia type B zullen verder differentiëren tot rustende primaire spermatocyten. In dit stadium zullen ze hun twee reductiedelingen uitvoeren om een haploïd genoom te bekomen. Mitose I duurt ongeveer 23 dagen, mitose II slechts 8 uur. Na de reductiedelingen spreken we van een secundaire spermatocyt. Deze differentiëren verder tot ronde spermatiden, deze hangen vast aan elkaar door cytoplasmatische bruggen. Tijdens de differentiatie naar lange spermatiden en uiteindelijk spermatozoa zal de spermatide loskomen uit de cytoplasmatische bruggen en zal het cytoplasma beginnen uitstoten tot alleen kern met acrosomaal vesikel overblijft. De differentiatie van spermatogonia tot spermatiden noemt men spermacytogenese (functionele

14

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie differentiatie). De differentiatie van spermatide tot spermatozoön noemt men spermiogenese (morfologische differentiatie). . De twee samen noemt men spermatogenese. 2.6 De morfologische differentiatie 2.6.1 Spermiogenese De spermiogenese verloopt in 4 fasen: 1) Golgi fase: De anterieure-posterieure as wordt vastgelegd, omdat het golgi apparaat anterieur het acrosomale vesikel (de kop) produceert, en posterieur de 2 centriolen het axonemaal complex (de staart) initieren. 2) De cap fase: De acrosomale vesikel plat af en vormt een kap 3) Acrosoom fase: Proximale centriole verbindt zich met de nucleus tot vorming van het middenstuk. Het cytoplasma wordt naar achteren geduwd waardoor mitochondriën rond het middenstuk de mitochondriale schede gaan vormen 4) Maturatie fase: het cytoplasma wordt afgesplitst en gefagocyteerd door sertolli cel. De spermatozoa bekomen de elementen die ze nodig hebben voor hun functionaliteit. haploid chromosoom (heterogeen genoom door: meiotische crossing over, en random toekenning van chromosoom van vader of moeder ) acrosoom met enzymes voor penetratie van: mucus in de eileider corona rond de eicel zona pellucida flagel voor beweging mitochondria voor de productie van ATP 2.6.2 De verdere rijping van de spermatozoa Vanuit de tubuli seminiferi gaan de spermatozoa naar het rete testis en naar de epididymis waar ze ongeveer 7 tot 14 dagen blijven. Tijdens de ejaculatie gaan ze dan over het vas deferens naar de ampulla en in de ductus ejacolatoris naar de urethra. Op dit traject komt vocht uit prostaat en Versicullae seminales bij het ejaculaat. 2.6.3 Spermamaturatie in de epididymis tot in de rete testes zijn de spermatozoa immotiel. Het is slechts na hun verdere uitrijping in de epididymis dat ze hun motiliteit bekomen. Vooraleer ze hier raken hebben ze dus een passief transport nodig. Het zijn de gladde spiercellen rondom de ductuli efferentes die dit transport verzekeren. De epididymis bestaat uit 3 delen: kop: zaad nog niet in staat tot fertilisatie tussenstuk: zaad hieruit is gedeeltelijk in staat tot fertilisatie staart: gewoonlijk competent om te fertiliseren Het maturatieproces bestaat uit: verkrijgen motiliteit acrosoommaturatie reorganisatie van de plasmamembraan verkrijgen receptoren voor zonabinding verhogen disulfidebruggen thv cysteïneresidus in nucleoproteïnen verkleinen celvolume door dumping cytoplasma regionalisatie van de glycosideresidus thv de periacrosomiale membraan Elk van deze stappen is noodzakelijk voor de natuurlijke fertilisatie. Dit kan problemen met fertiliteit veroorzaken na een infectie.

15


2.7 Accessoire klieren zaadvocht wordt samengesteld door de accessoire klieren: vesicullae seminales prostaat bulbo-urethrale klieren Semen bestaat voor 10% uit zaad en 90% uit seminaal plasma. 2-3ml alkalisch visceus vocht wordt geleverd door de vesiculae seminales ( fructose als energiebron voor productie ATP ) 1-2ml waterig(zuur) vocht uit de prostaat (citroenzuur, zure fosfatasen, zinc, lage pH) deze stoffen kunnen gemeten worden om een diagnose te kunnen stellen bij fertilisatieproblemen. Zodus kan men zien of het probleem ligt bij de prostaat. Ejaculaat liquefieerd op kamertemperatuur na 10-30min tgv het PSA (prostaat specifiek antigen) wat een serine protease is op de semenoglobinen (welke het zaad coaguleren) De rol van de spermatozoa is dubbel: enerzijds moeten ze een haploid chromosoom afleveren, en anderzijds moeten ze de eicel die op pauze stond weer reactiveren om tot een normale embryologische ontwikkeling te komen. 2.8 De acrosoomreactie De zaadcel heeft tijdens haar maturatie species-specifieke receptoren gekregen voor zona-binding. De binding aan deze receptoren zal de acrosoomreactie opstarten. De plasmamembraan zal fuseren met de buitenste acrosomale membraan waardoor openingen ontstaan en de inhoud van het acrosomale vesikel vrijkomt. De enzymes zullen een weg openen voor het spermatozoön door de zona pellucida, waarna het oölemma zal fuseren met het equatoriale segment van de zaadcel. Er zijn drie proteïnen in de zona pellucida: ZP1 ZP2 ZP3 Deze drie vormen een netwerk waardoor de zaadcel niet kan zonder de acrosoomreactie. ZP3 is het eerste ligand. Deze proteïnes zijn species-specifiek, de verschillen liggen vooral op het posttranslationaal niveau. Het mRNA voor ZP3 is enkel te vinden in de eicel.

16


H3: Gametogenese 3.1 Terminologie Syngamy: de unie van twee sex cellen Sexual dimorphism: zijn de verschillen tussen de sexen van eenzelfde species Meiose is een proces dat verdeeld wordt in twee fasen: scheiden van de homologe chromosomen gedurende meiose I en het scheiden van de chromatiden gedurende meiose II. Gender identity: betekent het zelf bewustzijn van hyet individu dat “hij of zij” hoort bij “man of vrouw” in de maatschappij. 3.2 Inleiding Het vrouwelijk geslacht (XX) heeft 1 populatie van eicellen en is dus een homogametische sexe. Het mannelijk geslacht (XY) heeft 2 populaties van zaadcellen en is dus van heterogametische aard. In het algemene kan men stellen dat de aanwezigheid van een Y-chromosoom zal leiden tot de ontwikkeling van de mannelijke gonade (testikel). Het Y-chromosoom is klein, en het meeste van zijn DNA bestaat uit heterochromatine (maw gecondenseerd DNA, dat niet in staat is RNA te synthetiseren). Eigenlijk is het een gen (SRY-gen / Sex determining Region Y), dat normaal gezien gesitueerd is tegen het einde van de korte arm van het Y-chromosoom dat ervoor zal zorgen dat een individu de mannelijke gonade zal ontwikkelen. Het SRY-gen codeert voor een proteine (TDF / Testis Determining Factor). Dit TDF gaat specifieke sequenties binden van het DNA in de kern en zal hierdoor DNA-bending veroorzaken. Dit is kenmerkend voor controller genen die andere genen downstream beïnvloeden. Soms gebeurt het dat het SRY gen getranslokeerd wordt op het X chromosoom gedurende de meiose. Het gevolg hiervan is een met met 46,XX: een klinisch voorbeeld hiervan is Klinefelter syndroom. Wat eveneens kan gebeuren is dat het SRY stukje ontbreekt op de Y chromosoom, waardoor men een vrouw krijgt met 46,XY (dit is volledige gonadale dysgenesie). Het enige actieve X chromosoom in spermatogonium wordt geïnactiveerd tijdens de meiose; een functionele X is NIET nodig voor de vorming van fertiel sperma. In oogonia wordt het 2de X gereactiveerd en beide X-en zijn nodig voor een normale eicelontwikkeling. 1 X bij de vrouw wordt geïnactiveerd op het morula stadium. Dit inactiveren gebeurt in elke cel ad random.

17

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie 3.3 De vroege ontwikkeling van de menselijke gonade In de vroegste fase van de ontwikkeling zijn de mannelijke en vrouwelijke gondae niet van mekaar te onderscheiden. De primordia in de genitale groeve ontwikkelen vanaf 3,5 à 4,5 weken. Op dag 30 na fertilisatie bevinden de meeste van de PGC zich in de regio rond de genitale groeve, waar ze samen met de cellen van de medullaire strengen en de primitieve sex strengen afkomstig van coeloomisch epitheel de gonade zullen vormen. De impregnatie van een Y chromosoom zal slechts duidelijk worden in de zesde week, wanneer alle PGC zich in de gonade bevinden. Dan zal er zich een duidelijke proliferatie voordoen van de sex strengen tot diep in de medullaire zone van de gonade, waardoor er een contact gevormd wordt met de ingroeiende strengen van de mesonefros. Op deze manier worden de definitieve testis strengen gevormd (syn: semineferous cords). Deze gaan verder ontwikkelen tot de tubuli seminiferi. Bij de vrouw zullen de medullaire strengen degenereren (degenerating rete ovarii), zodat er GEEN verbinding meer bestaat met de mesonefrische regio. De ingroeiende cellen vanaf mesonefros en coeloomisch epitheel zullen zich eerder condenseren in de corticale zone van het ovarium. 3.4 primair (of echt) hermafroditisme Wanneer individuen een mengsel hebben van ovarieel en testiculair weefsel kan het karyotype zijn: 46XX (met SRY positief), mozaïek 46XX/ 46XY en 46XY (zelden). Het SRY gen speelt een rol totdat de foetale gonade gevormd is. De verdere sexuele differentiatie pre- en postnataal staat onder controle van de gonade zelf. 3.5 Verdere differentiatie van de 2 sexen staat onder endocriene controle van de foetale testes Leydig cellen: adrogenen Sertoli cellen: MIS(müllerian inhibiting substance) of AMH (anti-müllerian hormoon) De sexuele differentiatie richting man wordt als ACTIEF beschouwd. Terwijl die leidende tot de vrouw als DEFOLD wordt beschouwd. 3.6 Ontwikkeling van het urogenitaal systeem De mannelijke en vrouwelijke interne genitalia ontwikkelen vanaf 2 verschillende precursoren door inwerking van androgenen en AMH. 3.6.1 Vorming van de interne genitalia tijdens het foetale leven tweevoudig ductaal systeem: mesonefrishce ductus = kanaal van Wolff → die zal leiden tot de ontwikkeling van: rete testis, epididymis, vas deferens en vesiculae seminalis paramesonefrische ductus = kanaal van Müller → die zal differentiëren tot: eileiders, baarmoeder en bovenste ½ van de vagina oiv de hormonale secretie productie van de testis zal differentiatie optreden. Rond de 7-8ste week zullen er twee processen optreden. Enerzijds regressie van de kanaal van Müller door het AMH (dit gebeurt locoregionaal). En anderzijds zal door testosteron (dit gebeurt algemeen) de ductus van Wolff vitriliseren en wanneer testosteron door 5α-reductase wordt omgezet tot DHT zal dit leiden tot de ontwikkeling van externe genitalia en prostaat.

18

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Gecoordineerde actie van al deze systemen is nodig voor de normale ontwikkeling van de mannelijke differentiatie. (einde 3de maand) 3.6.1 Vorming van de externe genitalia tijdens het foetale leven De primordia van de externe genitalia zijn bipotentieel. Ongedifferentieerd bestaan ze uit: genitale tuberkel genitale zwelling (syn: labioscrotale zwelling) urethrale plooi cloacale membraan Bij de vrouw blijven de genitale zwelling en urethrale plooi gescheiden, deze zullen de labia majora en minora vormen. De genitale tuberkel zal de clitoris vormen. Bij de man zullen door androgenen geproduceerd uit de testis, de genitale zwelling en urethrale plooi samensmelten, waardoor de schacht van de penis ontstaat. Beide zijden van de genitale zwelling fuseren tot de scrotum. De genitale tuberkel zwelt tot de glans penis. Wat gebeurt er indien: ovaria foetaal worden weggenomen? → geen veranderingen de vrouwelijke foetus blootgesteld wordt aan androgenen? → “masculinisatie” van de externe genitalia de mannelijke foetus gecastreerd wordt? → billaterale castratie: “feminisatie van de externe genitalia → unilaterale castratie: experiment van Jost: In dit experiment zal men in een embryo van een konijn naast het ovarium een testikkel inplanten. Onder invloed van het testosteron zal dan de ductus van Wolff blijven en onder invloed van het AMH zal lokaal (slechts aan 1 kant) de ductus van Müller regresseren. De effecten zijn dus slechts lokaal en gaan niet naar de andere kant van het lichaam. 3.7 Abnormale sexuele differentiatie 3.7.1 Genotypisch man Inadequate gemasculiniseerde man = mannelijk pseudo of secundair hermafroditisme karyotype = XY gonade = exclusief testis fenotype = vrouwelijk in verschillende graden mogelijke mechanisme: defect in testo synthese: bvb. Enzymendeficiëntie: T↓ DHT↓ => ambigue genitlia insensitiviteit van eindorgaan: 5α-reductase deficiëntie in targetweefsel: hierdoor wordt er geen DHT gevormd, waardoor er geen normale mannelijke externe genitalia ontstaan: hypospadias, open urethra aan basis penis, gereduceerde prostaat. Bij de pubertijd is er een ↑ T en hierdoor kan gewoon testo een deel van de effecten uitoefenen zoals: een toename in de virilisatie, toename van de hypospadische fallus, toename in testisvolume en soms zelfs spermatogenese. Deze patiënten schijnen van sexe te veranderen, dit wordt ook “penis at 12” syndroom genoemd. Eveneens is er een toename van spiervolume en een diepere stem. Maar sebum en haarontwikkeling zijn defectueus, want DHT afhankelijk. Onmogelijkheid om op androgenen te antwoorden: Testiculaire feminisatie. Dit komt doordat de receptoren op het eindorgaan ofwel afwezig zijn ofwel een veranderde AZ sequentie hebben. Dit defect kan ofwel slaan op Testo en/of 5α-DHT, waardoor er een spectrum van klinische

19

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie abnormaliteiten ontstaan. AMH zal wel bij deze patiënten zijn rol spelen, maw regressie van de kanaal van müller. Indien testosteron en DHT insensitief zullen er zich vrouwelijke externe genitalia ontwikkeld worden. Maar aangezien AMH werkt zal er geen ontwikkeling van de bovenste 1/3 van de vagina optreden, dit wordt ook blinde vagina genoemd. Eveneens zal hierdoor geen uterus noch tubae gevormd worden. Indien androgenen niet “gevoeld” worden, zal er geen Wolffiaanse ontwikkeling, noch epididymis, noch vesicula seminalis, noch vas deferens zijn. Dus men krijgt een XY met testikel (intern) maar met vrouwelijke externe genitalia zonder vrouwelijke interne delen. Deze patiënten worden opgevoed als meisjes. Er zullen zich borsten vormen tijdens de puberteit tgv afwezige testo die de oestrogenen kan counteren. Er is geen pubaire en axillaire beharing (DHT insensitief). Deze patiënten komen voor als grote struise vrouwen. Abnormale AMH productie of abnormale gevoeligheid voor AMH: kenmerken hiervoor zijn: genotypisch XY persistentie van de afgeleiden van kanaal van Müller (tgv inadequate AMH impregnatie) androgenen afgeleid uit de foetale testikel doen hun werk, maw stimulatie van de externe genitalia en persitenie van de kanaal van Wolff afgeleiden. Het gevolg is: een genetisch gonadale man met interne genitalia van beide sexen.

3.7.2 Genotypisch vrouw Het natuurlijke tegengestelde van testiculaire feminisatie is het “adrenogenitaal syndroom” bij de vrouwelijke foetussen. Deze zijn genotypisch XX en vormen ovaria. Maar de bijnier vormt overdreven veel androgenen, tgv een enzymdeficiëntie op de metabole weg van de gluco-en mineralocorticoïden in de cortex surrenalis. Deze androgenen stimulleren de vorming van de afgeleiden van het wolffiaanse kanaal, alsook de masculinisatie van de externe genitalia. Het mulleriaanse systeem blijft bestaan, want er is geen AMH (geen embryonale testikel). Dus men krijgt fenotypisch een man met een penis en scrotum dat leeg is. Genetisch en gonadaal vrouwelijk met interne genitalia van beide sexen.

20


H4. Pubertaire veranderingen: De puberteit is de overgang tussen juveniele en adulte status waarin men secundaire geslachtskenmerken ontwikkeld, de adolescente groeispurt doormaakt en de mogelijkheid tot voortplanting verwerft. Tijdens de puberteit zullen de gonaden veranderen van infantiele naar adulte conditie. Dit gaat gepaard met physiologische, morphologische en psychologische veranderingen. Definitieve en duidelijke tekens: De duidelijke tekens van puberteit zijn menstruatie (vrouw) en zaadlozing (man). Deze tekens zijn een bewijs van een stimulatie van de gonaden en een transformatie naar een adulte activiteit. Meestal zal tijdens deze eerste stadia de persoon in kwestie nog niet fertiel zijn. Tekens bij de man: Het eerste teken bij de man is de toegenomen omvang van de testikels(>2,5cm) als groei van enerzijds toegenomen groei van seminifere tubulen en anderzijds van een proliferatie van leydigcellen. Een tweede teken is spermarchy ( het verschijnen van spermatozoa in de ochtendurine ) rond de 13,4 jaar. Als laatste teken zien we een pubaire groeispurt veroorzaakt door groeihormonen en testosteron. Effecten van androgenen bij de man: De puberteit bij de man wordt vooral gestimuleerd door testiculaire androgenen, androgenen uit de bijnieren stimuleren haargroei. Haargroei en genitale ontwikkeling worden dus best apart bekeken. Androgenen kunnen anabole effecten ( op somatische weefsels ) of androgene effecten ( op sexuele karakteristieken ) hebben: ontwikkeling secundaire geslachtskenmerken ( penis, scrotum, prostaat, ves. Seminales ) ontwikkeling genitalia Stemverzwaring mannelijk patroon haargroei stimulatie lineaire lichaamsgroei spierontwikkeling Tekens bij de vrouw: bij de vrouw zijn er verschillende eerste tekens van puberteit: menarche (eerste maandstonden) thelarche (borstontwikkeling) adrenarche (verhoging androgeensynthese in bijnier)

Historisch gezien valt de puberteit steeds vroeger bij vrouwen, hiervoor vermoed men verschillende oorzaken. Een ervan is de verbeterde nutritionele factoren, maar ook afstand van de evenaar en lagere hoogtes kunnen voor een vervroegde puberteit zorgen. Tijdens de puberteit zal de hypothalamus pulsatiel GnRH beginnen vrijstellen (uit de nucleus arcuatus) tijdens de REM-slaap. Hierdoor zullen secundaire geslachtskenmerken beginnen

21

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie veranderen. Later zal deze pulsatiliteit ook tijdens de dag voorkomen. De verschijning van deze GnRH-pulsen is geassocieerd met een verminderde gevoeligheid van het hypothalame-hypofysair systeem voor circulerende sex-steroïden. Waardoor de negatieve feedback minder sterk wordt en hormoonspiegels zullen stijgen. Uiteindelijk zal dit leiden tot de eerste LHpiek. Voordat deze duidelijke tekens waarneembaar zijn zijn reeds enkele jaren subtielere veranderingen aan de gang in verschillende organen. Deze veranderingen zijn afhankelijk van stijgende spiegels aan steroïden afkomstig van gonade en bijnier, en van de groeihormoonsecretie. 5 veranderingen zijn: 1) groeispurt bestaande uit 3 stadia: 1. leeftijd bij de start van de groeispurt 2. leeftijd bij de piekwaarde van de groeispurt 3. stoppen van de groei door het sluiten van de groeischijven 2) veranderingen in lichaamscompositie: Voor de puberteit is de lichaamscompositie vergelijkbaar bij meisjes en jongens. Tijdens de puberteit veranderd deze. De man wordt ongeveer 1,5 keer zwaarder dan de vrouw voornamelijk door een toename aan spiermassa (onder invloed van testosteron) en zijn skeletmassa wordt ook met 1,5 vermenigvuldigd. De vrouw haar vetmassa stijgt echter tot ze ongeveer dubbel zo groot is als die van de man. 3) 1. 2. 3. 4.

veranderingen van de secundaire geslachtskenmerken: borsten genitalia baardgroei stemverandering

Oestrogenen zorgen voor de ontwikkeling van de externe vrouwelijke genitalia en borsten Androgenen vanuit ovarium en bijnier controleren haargroei in d eoksels en pubische beharing. Testiculaire androgenen: zorgen voor de ontwikkeling van de genitalia, beharing en vergroting van larinx (stemverzwaring) 4) hypofysaire veranderingen: De puberteit wordt in hoofdzaak gedreven door een primaire verandering in de GnRH uitscheiding in de hypothalamus. 1. Vroege puberteit: stijging van LH tijdens de slaap 2. Late puberteit: stijging van de pulsaliteit overdag 5) vroegste endocriene veranderingen: De eerste veranderingen zijn de stijgende spiegels van zwakke androgenen uit de bijnier (DHEA, DHEAS) => adrenarche. De functie van deze zwakke androgenen is de controle van de pubische beharing en het okselhaar. Trigger tot opstarten puberteit: Er wordt geloofd dat nutritionele factoren de trigger zijn voor het opstarten van de puberteit. Het

22

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie lichaamsgewicht blijkt een kritische determinant te zijn van het inzetten van de puberteit, 45kg voor vrouwen, 55kg voor mannen. De boodschapper zou het hormoon leptine uit de vetcellen zijn. Deze zou de hypothalamus aanzetten tot productie van GnRH. Dit verklaard waarom we een vertraging van de puberteit kunnen zien bij topsporters die dus een tekort aan veet hebben. Bijkomend bewijs voor deze hypothese is de observatie dat een tekort aan leptine ( mutatie in obese-gen ) of een defecte receptor samengaan met deficiëntie van de hypothalamische GnRH secretie.

23


Hoofdstuk 5: Adenohypofyse en groei: I. Soorten Hormonen: Er zijn 3 grote families van hormonen: Afgeleiden van POMC (Pro Opio Melano Cortine), een Prohormoon. Vooral ACTH (Adrenocorticotroop hormoon) Glycoproteïne H: TSH, FSH, LH en hCG dat zich in de placenta bevindt. Somatommamotrope H: GH (groeihormoon), PRL (prolactine) en hPL dat zich in de placenta bevindt, deze laatste heeft 92% homologie met het GH. II. Werking: In het algemeen werken ze allemaal via: G-proteine gekoppelde receptoren deze worden steeds deels via cAMP gemedieerd. Uitz: GH en PRL => via JAK-STAT (JAnus Kinase: een tyrosine proteine kinase, en Signal Transducer of Activator of Transcription) Stockeren H in secretoire granules (vroeger kon men deze aankleuren, en hierop werd hun benaming gedaan. Men kon basofiele 10%, acidofiele 40% en chromofobe 50% onderscheiden. Deze laatste kleurden immers niet aan. De dag van vandaag wordt alles via immunohistochemie gedaan) III. Localisatie: De gonadotrope en somatotrope vindt men posterolateraal van de pars distalis. Meest vulnerabel voor trauma: FSH en LH: ↓ eerst wanneer er mechanische verstoring is thv Hypofyse De corticotrope en thyreotrope vindt men anteromediaal van de pars distalis. ACTH en TSH: meest resistent tegen mechanische hinder (tumor granuloma)

De lactotropen zijn verspreidt over vele cellen

IV. Veranderingen: Veranderingen kunnen optreden als gevolg van zwangerschap of door het ontstaan van hypofysaire adenomen. Bij de zwangerschap, treedt er hyperplasie op van de lactotrofe cellen, dit is een oestrogeen gemedieerd proces. Hierdoor zal de hypofyse in volume toenemen, tot tweemaal zijn normale waarde. Na de zwangerschap zal de hypofysaire volume terug normaal worden, doch

24

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie gedeeltelijk kleiner. Het feit dat het een oestrogeen gemedieerd proces is, kan men verklaren oa, doordat bij een verlengde innname van E's en hyperplasie en PRL secreterende adenomen ontstaan. De rangschikking van de frequentie van het voorkomen van hypofysaire adenomen (meest→ minst frequent) PRL > GH > >ACTH > GnF, LH, FSH > TSH. Kenmerken zijn: volwassenen monoclonaal microadenoom (<10mm) in situ macroadenoom (>10mm) suprasellaire uitbreiding Functionele gevolgen: geen normale feedback regulatie meer gaan onafhankelijk van hypothalamus functioneren stoornissen gezichtsveld bloedingen met gevolg: vermindering of destructie van ganse hypofyse V. Functie: Alle hypofysaire hormonen worden gesecreteerd op een pulsatiele wijze (of episodische), maw bijb dag/nacht of slaap. Dit komt doordat de hypothalamische neurohormonen op een episodische wijze worden gesecreteerd. Deze synchronisatie tgv netwerkvormige neuronale organisatie heet “pulse generator”(de suprachiasmatische nucleus). Alle adenohypofysaire hormonen behalve PRL staan onder een stimulatoire controle van de hypothalamus. PRLstaat onder inhibitoire invloed van Dopamine. De meeste adenohypofysaire hormonen oefenen een werking uit op specifieke en discrete doelorganen. Een buitenbeentje hierop zijn: GH en PRL die inwerken op multipele doelorganen. GH-IGF-I As A. GH I. Groeihormoon (GH) inleiding: GH (syn: somatotropine) is de hoofdregulator van de groei van het skelet en “zachte” weefsels. Het is ook een regulator van het metabolisme voor de homeostase van de mineralen en hematologische parameters. Vanwege GH is een biologische weg te verwachten door 2 mechanismen: directe werking op GH receptor via aanmaak van IGF-I (lever of ander weefsel en zo via IGF-I receptor zijn werking uitoefenen) II. Structuur: GH en PRL hebben eenzelfde ancestraal gen. Gelegen op Chrom 17 voor GH en Chrom 6 voor PRL. Door alternatieve splicing van het hGH gen bekomt men GH onder 2 vormen: één van 22 kDa en één van 20kDa. Doordat er zekere structuuranalogieën zijn tussen GH en PRL kan er kruisreactie ontstaan thv de PRL receptor. Een voorbeeld hiervan is een acromegaal (maakt zeer veel GH aan) dat soms galactorrhea (verlies van vocht thv tepel oiv PRL) heeft. III. Transport: Als vrij GH in associatie met GH-bindingsproteïne (GH-BP). Dit GH-BP is in feite het extracellulaire deel van de GH-receptor dat vrijkomt door proteolytische klieving. Dit stelt ongeveer 30-40% van

25

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie de getransporteerde GH voor. GH-BP voor vrijlating van GH tussen de episodische secretiepieken, maw wanneer de vrije GH fractie te laag geworden is. Als “BIG GH” = GH-GH (ttz groeihormoon complexen). Hierdoor is er een afname van de biologische activiteit tgv sterische hindering. GH receptor + 1 GH: dimerisatie van receptoren (enzym linked receptor; er moet cross-fosforylatie optreden) Dit zal uiteindelijk leiden tot de activatie van de JAK/STAT pathways. Elk ligand (GH molecule) heeft 2 sites voor binding aan de receptor. Dimerisatie van de receptor kan slechts optreden als een bindingssite op GH vrijblijft. Maar er moeten eveneens veel vrije receptoren zijn anders geen dimerisatie. IV. Regulatie:

Acute effecten van GH: GH heeft tegengestelde effecten als insuline, daarom wordt GH ook wel een diabetogeen hormoon genoemd. Dynamische testen: GHRH: synthetische analoog: Sermorelin, Hexarelin Somatostatine: synthetische analoog: Octreotide

Voorwaarden normale GH syunthese impliceert normale: glucocorticoïde thyroïde GHRH Pit-1 Transcriptie Factor Pit-1 Transcriptie Factor is een transcriptiefactor die specifiek is voor de hypofyse. Deze reguleert de genexpressie van: GH, PRL en β subeenheid TSH. Indien er een mutatie van Pit-1 optreedt, kan men simultane deficiëntie zien van GH, PRL, TSH (dit werd beschreven in Small Dwarf Mice). Dit is waarschijnlijk de belangrijkste oorzaak van gecombineerde pituitaire hormoon deficiëntie bij de mens.

26

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Mutatie in PROP-I (Prophet Of Pit-1” = transcriptiefactor die fungeert als een vroege enhancer voor Pit-1 genexpressie. GH receptor is sterk species specifiek. Alleen rec GH kan thans nog gebruikt worden voor therapie. Vroeger GH uit cadavers, maar die konden gecontamineerd zijn met prionen => Jacob Creutzfeld encephalopathie: Kuru mad cow disease scrapie Farmacologie: Recombinant GH kan dienen als therapie voor groeistoornissen zoals: dwerggroei turnersyndroom wasting disease GH receptor antagonist kan dienen bij: gigantisme acromegalie Hte pricipe hierachter is dat men maar 1 AZ gaat wijzigen. Site 1 zal kunnen binden, maar dimerisatie zal niet kunnen optreden aangezien er een mutatie is aangebracht thv site 2. IGF-1 (insulin like growth factor 1): synthese van IGF-1 en in mindere mate IGF-2 zijn afhankelijk van GH. Het is een polypeptide van 70 AZ met een 3D-structuur gelijkend op pro-insuline. De IGF-1 receptor vertoond ook gelijkenissen met de insulinereceptor, het is een hetrotetrametrische tyrosine kinase receptor met 2 extracellulaire alfa-ketens en 2 transmembranaire Beta-ketens met een intrinsieke tyrosine kinase activiteit. In weefsels die zowel insuline als IGFreceptor tot uiting brengen kunnen zelfs hybride receptoren ontstaan met een alfa en Beta-keten van zowel insuline als IGF-1. Deze receptoren kunnen zowel interageren met insuline als met IGF-1 maar de affiniteit voor IGF is veel groter. Bovendien is ook gebleken dat de groeipromotie van IGF1 al op een lagere concentratie kan plaatsgrijpen dan zijn metabole effecten. IGF komt in bloed bijna niet ongebonden voor, 99% is gebonden aan IGF-BP's aangemaakt door de lever. Omdat IGF gebonden is aan deze BP's zal de vrije concentratie (=biologisch actief) constant blijven. Daarom kunnen we de IGF-concentratie gebruiken in klinische tests als maat voor de GHactiviteit. Groeihormoon zelf wordt enkel gemeten na inspuiten RH als metabole test. Een tweede functie van de BP's is het faciliteren van transport van IGF naar zijn doelwitweefsels. Effecten van IGF-1: IGF-1 heeft verschillende werkingen: metabole effecten: glucose metabolisme (diabetogeen hormoon = tegengesteld aan insuline) lipide metabolisme groeifactor effecten directe stimulatie van proliferatie (=mitogenen) promotie van differentiatie verhinderen apoptose

27

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Beide effecten samen leiden tot groei van skelet en zachte weefsels. IGF-2 heeft enkel prenataal effecten, maar deze kunnen gecompenseerd worden met IGF-1 IGF-1 heeft effecten pre- en postnataal. Als de IGF-1receptor niet werkt overlijden knock-out muizen door hypoplasie van de spieren ( niet ademen ) GH-deficiëntie prenataal heeft geen effect, dus GH-receptor kan geactiveerd worden door alternatieve liganden (hPL) GH-receptor deficiëntie: kort, laaggewicht => GH-R/IGF-1 as is de regulator van de prenatale groei. Noot: Schildklierfunctie is belangrijjk voor de GH/IGF-1 werking: promoot de werking van IGF-1 in bot en zachte weefsels onderhoudt GH-productie onderhoudt GH-stimulatie van IGF-1

28

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Abnormale secretie: hypersecretie: voor sluiten groeischijven: Gigantisme Na sluiten groeischijven: Acromegalie Veroorzaakt door adenoom in de hypofyse of ectopische productie van GH of GHRH hyposecretie: dwerggroei: (klein, obesitas, hypoglycemie ) Larondwerg: disfunctie GH-receptor pygmee: ontbrekende pubertaire stijging IGF-1 hypothyroidie Sheehan's syndroom (postbevalling: acute bloeddrukval => necrose hypofyse ) mutaties GH-gen Pit-1 defect neurosecretoire deficiëntie GHRH-secretie tumorgroei in hypofyse neurosecretoire GH-deficiëntie: GHRH-secretie is verminderd door maternaal deprivatie syndroom => psychosociale dwerggroei

29


Hoofdstuk 6: Prolactine: De basiseenheid van de borst is de alveolus, georganiseerd in lobulen met elk hun eigen ductus, 1520 van deze ducti gaan samen naar een ductus lactiferens. De maturatie van de borst hangt af van verschillende hormonen maar vooral oestrogenen en progesteron. Tijdens de zwangerschap: Prolactine hPL (human placental lactogen) hoge oestrogeen- en progesteronspiegels Prolactine is een ketenvormig proteïne van 22kD met verschillende vormen ( little, Big, Big-Big, macro, geglycosyleerde vorm ) met een halfwaardetijd van enkel 20 minuten want het is niet gebonden aan serumproteïnes. Als in een bloedstaal het prolactinegehalte verhoogt is, moeten we voorzichtig zijn met de diagnose. Het is immers mogelijk dat in het labo ook de macrovorm (gebonden aan IgG) gemeten is. Deze vorm is niet biologisch actief dus moeten we deze precipiteren. Meestal zal in het geval van een verhoogd prolactine sprake zijn van galactorrhea (verliezen vocht via de tepel). Prolactine is structureel verwant met GH en zal ook op dezelfde familie van receptoren binden, zijn receptor gaat via de Jak/STAT weg en is aanwezig in borst, ovarium en lever. Zijn effecten worden teweeg gebracht door tyrosine kinase activiteit en Ca-influx. Maar het exacte mechanisme is niet gekend. Aangezien GH en PRL verwant zijn kunnen ze kruisreageren bij hogere dosissen, zodat bv bij acromegalie waar een overproductie GH aanwezig is er ook galactorrhea zal optreden. Prolactine heeft verschillende effecten: (minstens85) het heeft een rol bij de foetale ontwikeling maar de belangrijkste functies bij de mens zijn: mammogenese (proliferatie van alveolaire en ductale cellen) lactogenese (initiatie van melkproductie door alveolaire cellen) galactokinese (contractie myoepitheliale cellen => melkejectie) galactopoiese (behouden melkproductie) Mammogenese: Voor de puberteit vinden we enkel atrofische ducti terug. Onder invloed van oestrogeen, GH, cortisol krijgen we ductale groei. Vervolgens onder invloed van de maandelijke cyclus (oestrogeen, progesteron, prolactine, GH, cortisol, hPL ) zal lobuloalveolaire groei optreden. Tijdens de zwangerschap zullen oestrogenen, progesteron, hPL, en Prolactine de verder ontwikkeling van de klier ondersteunen, de lactatie zelf kan echter plas plaatsvinden als de spiegels van oestrogeen en progesteron (aangemaakt door placenta) dalen. Lactogenese: = de initiëring van de melkproductie De lactogenese wordt geïnitieerd door de daling van oestrogenen en progesteron na de bevalling samen met een stijging van Prolactine en Cortisol (stress tijdens de bevalling) Cortisol zet de lactatie in gang, Prolactine onderhoudt ze. Bovendien zal prolactine een verhoogde transcriptie van melkproteïnen veroorzaken (caseïne, lactalbumine en enzymes belangrijk voor lactoseproductie) Galactopoiese:

30

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie = behoud van de melkproductie Voor de galactopoiese zijn 2 hormonen belangrijk, Prolactine en Oxytocine. Deze hormonen blijven hoog 8 tot 10 weken postpartum, normaal stijgen ze daarna tenzij borstvoeding gegeven wordt, dan zal door het zogen hun spiegel hoog blijven. Andere effecten van prolactine: daling van GnRH-secretie => anovulatie Dit is een beschermingsmechanisme tegen een tweede zwangerschap, aangezien een moeder het energetisch niet aankan om twee kinderen tegelijk te voeden. FSH-synthese komt weer op gang door de daling in oestrogeen en progesteron, LH komt echter pas weer op gang als Prolactine daalt. Als men geen borstvoeding geeft dan komt de eerste ovulatie ongeveer na 6 weken. Hierdoor kunnen soms 2 kinderen op een jaar geboren worden als men flesvoeding geeft. Noot: Als men tijdens de zwangerschap LH-spiegels meet zullen deze heel hoog zijn omdat door de meetmethode ook het hCG gemeten wordt. Regulatie van PRL-secretie: Prolactine is normaal onder inhibitorische controle van dopamine. Zuigen verminderd de dopamine afgifte in het poortadersysteem waardoor de inhibitie wegvalt en prolactine gesecreteerd wordt.

31


Stimuli voor PRL remming: dopamine agonisten somatostatine TSH GH Stimuli voor PRL-secretie: zogen en borststimulatie stress slaap oestrogenen TRH Het Prolactinegehalte bij de vrouw is dus veel hoger dan dat van de man door de hogere oestrogeenconcentratie. We moetne dus andere referentiewaarden gebruiken aangezien de concentratie van de vrouw nog normaal is als die van de man al verhoogd is. Oestrogenen stimuleren PRL op 4 manieren: Pit-1 transcriptiefactor

32


inhiberen dopamine turnover hyperplasie van lactotrofe cellen verhogen gevoeligheid voor TRH

We kunnen de secretie van PRL testen door TRH toe te dienen. Inaccurate prolactinesecretie kan veroorzaakt worden door: farmacologische oorzaken: oestrogeentherapie DA blokkerende agentia (metaclopramide = motilium ) DA reuptake blokker DA depleting agentia pathologische oorzaken: hypothalamische lesie granuloma acromegalie cushing's disease prolactinoma's adenoma's hypothyroidie nierfalen

33


Hoofdstuk 7: De Neurohypofyse De posterieure hypofyse reguleert de water balans & uteriene contractie. Het is een neuro-endocrien orgaan In hypothalame nuclei: - magnicellulaire neuronen: axonen eindigen in de pars nervosa - parvicellulaire neuronen: axonen eindigen in de eminentia mediana (thv het hypofysair portaal systeem) → produceren ADH (=AVP) & oxytocine (=OT) → snel axonaal transport naar de glandula, waar ze gestockeerd worden in zenuwuiteinden tot ze vrijgesteld worden in respons op gepaste stimuli.

Legende: 1. Supraoptische nucleus 2. Paraventriculaire nucleus → hypothalamus: uitlopers naar de hypofyse 3. Eminentia mediana 4. Truncus infundibularis 5. Processus infundibularis (pars nervosa) → vormen alledrie de neurohypofyse 6. Aa. hypophysialis inferior & mediana Zie vooral: boulpaep p 1016 fig 47-3 In tegenstelling tot de anterieure hypofyse, is de posterieure lob echt een deel van de hersenen. Doch wordt het gecatalogeerd onder de zogenoemde circumventriculaire organen, wiens vezels de bloedhersenbarrière doorbreken en zo zorgen dat het gesecreteerde AVP en OT de systemische circulatie bereiken. De neurohypofyse bevat zenuwuiteinden van grote (diameter) neuronen, wiens cellichamen zich bevinden in de supraoptische en paraventriculaire nuclei van de hypothalamus. De kleine (diameter) neuronen in de hypothalamus produceren releasing factoren, die inwerken op de trophische cellen in de anterieure hypofyse. De grote (diameter) neuronen synthetiseren arginine vasopressine en oxytocine. Daarna worden deze hormonen getransporteerd langs de axonen van

34

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie deze neuronen, naar de releasing site in de posterieure hypofyse. Zodus: zowel de posterieure als anterieure hypofyse stellen peptide hormonen vrij. In beide gevallen is de vrijlating van deze hormonen onder controle van de hypothalamus. De hypothalame axonen verplaatsen zich door de posterieure hypofyse en combineren zo de verplaatsing van deze factoren met de synthese tot hormonen. Uiteindelijk worden de hormonen vrijgesteld in een uitgebreid veneus netwerk. 1. ADH (anti diuretisch hormoon) = AVP (arginine – Vasopressine) genen voor ADH en oxytocine liggen op chromosoom 20 De productie begint in de supraoptische en paraventriculaire kernen: - ADH < vnl uit supraoptische kern - oxytocine < vnl uit paraventriculaire kern OT en ADH hebben een gemeenschappelijk voorstadium: vasotocine in amfibiën en andere nietzoogdieren. Ze worden beide vrijgesteld door hypothalame nuclei als precursoren en na axonaal transport biochemisch omgezet in de neurohypofyse. Precursoren & Structuur Nonapeptiden → ADH precursor ADH = proneurophysine II Pre-propressophysine → ADH is geassocieerd met Neurophysine II (afklieving gebeurt in de neuronen tijdens transport naar de posterieure hypofyse) precursor OT = proneurophysine I Preprooxyphysine → oxytocine is geassocieerd met Neurophysine I opm. Indien de transport functie hiervan deficiënt is → apoptose [Oxytocine verschilt enkel 2 residues van de nonapeptide sequentie met AVP en dus slechts 1 aminozuur] In beide gevallen wordt de proneurophysine gesplitst gedurende axonaal transport. Als het geactiveerd neurohormoon gesecreteerd is, zal diens residueel neurophysine ge-co-secreteerd worden in dezelfde hoeveelheid. Defecten in het verwerken van de neurophysine precursoren kan leiden tot een nadelig beïnvloede hormoonsecretie. Bv. Bij ADH kan dit leiden tot gedeeltelijke of volledige diabetes insipidus. ADH en Oxytocine worden gestockeerd in membraangebonden granules in de terminale delen van de neuronen in de posterieure hypofyse (neurosecretie). Werking ADH Primaire rol: verhogen van de permeabiliteit van het distale nefron voor water Bij hoge dosis vasoconstrictor (bv. Via angiotensine II) ACTH secretie stimulatie (CZS) - door het potentialiseren van de werking van CRH op de corticotrofe (CRH : real factor voor ACTH) - door directe actie op ACTH release Inhibitie ADH: De afferente vezels van de atriale receptoren die projecteren naar het Nc tractus solitarius, nemen

35

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie ook een synaps daar met de neuronen die projecteren naar magnocellulaire neuronen in de paraventriculaire Nc. Deze produceren dan AVP en axonaal transporteren die naar de neurohypofyse, alwaar er vrijstelling in het bloed gebeurt. Toegenomen atriale uitrekking inhibeert deels AVP secretie (daling), wat zorgt voor diurese en een daling van het totale lichaamsvolume. Komt tot expressie in verschillende neuronengroepen functie : - neurotransmitter - antipyretische werking - verbetering geheugencapaciteit (hippocampus) ADH & oxitocine circuleren vrij (ongebonden op proteïne) halfwaardetijd = 15 à 20 min Afbraak ADH door proteolyse voornamelijk in lever en nier (belang in pathologie lever & nier) Effecten ADH STRESS hormoon “acute toestanden” bv. Hypovolemie ten gevolge van een acuut bloedverlies. promoot reabsorptie van H2O ‘vrije fractie’ door de renale tubuli (luminale pool van de collecting tubuli en de collecting ducts). → V II receptor (Gs mediated rec) = 2nd messenger cAMP AVP bindt op de V2 receptor ter hoogte van het basolaterale membraan van de doelwitcellen. AVP → V2 rec → Gs → [cAMP]i ↑ → urine met een hoge osmolaliteit en retentie van water en stimulatie van Na reabsorptie: - dikke stijgende lus (Henle) : - stimulatie apicale NKCC2 & K channels - initiele & corticale collecting duct: stimulatie Na transport door toegenomen aantal open Na kanalen (apicaal) OVERZICHT second messenger system: adenylyl cyclase weefseldistributie: nier functie: antidiurese door de mobilisatie van AQP2 in de collecting ducts + stimulatie van NaCl reabsorptie in de dikke stijgende loop (Henle) + stimulatie van UT1 gemedieerde urea reabsorptie in de terminale binnenste medullaire collecting ducts. Zie zeker ook fig 38-9 boulpaep p 847 contractie gladde spiercellen (mesangiale cellen): vasoconstrictie (ook in lever, hersenen, bijnier) →V I receptor (Gq mediated receptor) = 2nd messenger is phosphoinositol + DAG (Ca++↑) opm. V I receptor wordt ook wel de V 1a genoemd. V1a → Gαq → PLC↑ → [IP3]i↑ → IP3 rec (SR) → ↑Ca2+ release → [Ca2+]i ↑ AVP bindt met V1a rec op VSMCs, dat zorgt voor vasoconstrictie. Dit gebeurt enkel bij concentraties hoger dan die die sterk antidiuretisch zijn. Hemorrhagische shock zorgt voor een toegenomen AVP release en vasoconstrictie, die dan bijdraagt tot een transiënte restauratie van de arteriële bloeddruk.

36


OVERZICHT 2nd messenger systeem: PLC/PLA2, DAG, IP3, Ca2+, arachidonaat metabolieten weefseldistributie: glad spierweefsel in de mesenteriale arterie functie: vasoconstrictie V 3 receptor (Gq mediated receptor) → cAMP (Ca++↑) → potentialiseert werking van CRH → ACTH↑ opm. V III receptor wordt ook wel de V1b genoemd. OVERZICHT 2nd messenger systeem: PLC/PLA2, DAG, IP3, Ca2+, arachidonaat metabolieten weefseldistributie: hypofyse functie: ACTH vrijlating, gedeeltelijk door het potentiëren van de CRH actie. Zie ook: fig 47-4B boulpaep (p 1020) Regulatie van de posterieure hypofyse signalen voor ADH secretie → = gestegen osmolaliteit Osmoreceptoren in hypothalamus is organum vasculosum (bloedvoorziening < carotis interna) in anteroventrale regio van het derde ventrikel. (De cellen die deze osmoreceptoren bevatten staan in connectie met de magnicellulaire neuronen) → staan in verbinding met ADH productie cellen van supraoptische kern en paraventriculaire kern = neuro endocriene reflex. Het regulatoir systeem is gevoelig voor serum osmolaliteitsveranderingen in het interval tussen 280 – 295 mOsm/kg → 1% verandering hierin induceert reeds een significante AVP vrijlating. De neurohypofyse secreteert AVP in respons op verhoogde plasma osmolaliteit. Inname van grote volumes water zorgen voor een daling in de plasma osmolaliteit, wat dus leidt tot gereduceerde AVP secretie. In gezonde individuen, is de plasma osmolaliteit 290 mOsm. De drempel voor AVP release is iets lager (op 280 mOsm). Een toename in de osmolaliteit van enkel 1% is sufficiënt voor de productie van detecteerbare toename in [AVP]pl . Hyperosmolaliteit leidt tot toegenomen levels van AVP, die de feedback loop doorlopen ter stimulatie van de nieren om water op te houden. Als respons op een toename in osmotisch druk in het ECV, krijgt men een AVP vrijlating in de neurohypofyse, die in de eerste plaats zorgt voor toegenomen water absorptie in de collecting ducts, en in de 2e plaats verhoogde vasculaire weerstand. Ondanks de physiologische fluctuaties in AVP levels, blijft de totale renale bloedtoevoer en GFR bijna constant. AVP kan de bloedstroom naar de renale medulla doen afnemen, waarbij de doorstroming van de hypertone medulla tot een minimum wordt herleid. Deze hypertoniciteit is essentieel voor de vorming van geconcentreerd urine. Ernstige afname in het effectief circulerend volume (bv. Shock) veroorzaakt een massieve vrijlating van AVP via nonosmotische stimuli. Enkel onder deze omstandigheden zal AVP systemische vasoconstrictie produceren en dus bijdragen tot het onderhoud van de systemische bloeddruk. Volume expansie: dit reduceert AVP secretie, via het desensitiveren van de centrale osmoreceptoren voor veranderingen in de plasma osmolaliteit. Bv. Bij hyperalderonisme. (mogelijk hypernatriëmie ontwikkelend) Fig 40-9 p 877: invloeden en feedback van osmolaliteit (boulpaep)

37

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Volumereceptoren Lage druk rec. veneuze kant atria venae thoracica via craniale zenuwen IX en X = hoge druk rec. arteriële kant sinus carotis hersenstam aortaboog → synaptische kernen ↑ Volumereceptoren reageren niet op kleine veranderingen. Ze moeten > 10-15% zijn vooraleer er stimulatie optreedt → deze regulatie is dus GEEN fine tuning systeem voor bloedvolume. Retentie van vrij water is immers ook geen effectief systeem om volume te compenseren want slechts 1 ml op 12 ml vrij water blijft in de bloedbaan (rest wordt verdeeld over alle compartimenten) → dit compensatiesysteem met ADH schiet slechts in gang bij levensbedreigende hypovolemie (bv. Bij hemorraghie) (dus vooral bij plotse en grote veranderingen) Samenwerking van de 2 receptoren: indien er een daling is in perfusie volume OF in druk → stijging van de gevoeligheid van de osmoreceptoren → gevolg: verlaging van de drempel voor ADH secretie als antwoord op de gestegen osmolaliteit. Algemene regel: ADH secretie bij: - Toename in Extracellulaire osmolaliteit = toename distale nefron water permeabiliteit = water retentie - Grote reducties in effectief circulerend volume (bv. Hemorrhagie) + promotie van Na retentie Indien de volume depletie klein is: preferentiële bewaring van de osmolaliteit. Indien de volume depletie groot is: osmolaliteit wordt opgeofferd om de integriteit van de circulatie te vrijwaren. Opm. verdedigingsmechanismen voor het behoud van het effectief circulerend volume zijn prioritair boven het behoud van osmolaliteit. (Na en H2O retentie mechanismen) uitzondering: ernstige dehydratatie (correctie hyperosmolaliteit door water inname en retentie & door natriurese) Werking ADH op tubulaire cel: ADH is een neuropeptide hormoon dat intereageert met de collecting duct van de nier, ter bevordering van de water reabsorptie. Distaal deel van de loop van Henle, collecting tubuli, collecting ducts → 10% van het water wordt gereabsorbeerd. opm. 90% van het water wordt gereabsorbeerd ter hoogte van de proximale & distale tubulus + de lus van Henle (AQ1) → ook protonen opname dus… ADH receptor (V2) is basolateraal gelegen op target cell → activering Adenylaat cyclase → cAMP → PKA → permeabiliteit voor H2O2 ↑ ADH induceert biosynthese van aquaporine 2 (AQP2)

38

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie opm. regulatie van de Na/H2O balans via ADH gevoelige cellen: ADH → AC → cAMP → kinase → cytoplasmatische tubulus met waterdoorlaatbare kanalen migreert & fusioneert met het luminaal membraan → de kanalen worden geinsereert in het membraan. AVP reguleert de variabele fractie water reabsortpie in de 4 nefron segmenten (intiele en corticale collecting ducts, binnenste en buitenste medulaire collecting ducts). Osmotische permeabiliteit van de collectin tubules en ducti voor water worden door AVP in gang gezet (H2O reabsorptie). OPMERKING: Verwar onder geen geval de effecten van aldosteron op de zoutbalans (determinatie van het extracellulair volume) en de effecten van ADH, die de vrije water balans reguleert. H2O passeert vrij over de celmembranen en beinvloedt de concentratie van Na en andere oplossingen. Integenstelling tot aldosteron, maakt AVP enkel een kleine bijdrage tot het onderhoud van het extracellulair volume. AVP reguleert de serum osmolaliteit, en dus de Na concentratie. Men kan dus aldosteron zien als de primaire regulator van het extracellulair volume (effect op reële Na reabsorptie) en AVP als de primaire regulator van de plasma osmolaliteit (effect op de vrije water balans). Opm. AVP stimuleert onrechtstreeks de distale K secretie (p831)

Regulatie van ADH Effect van ADH = H2O retentie Gevolg: - daling osmolaliteit van ECV - stijging van volume van ECV ADH secretie en dorst worden beide geregeld door 2 feedback systemen: 1. Osmoreceptor controle 1 à 2 % ↑ in osmolaliteit → ADH↑ Treshold = 280-284 mOsm/kg H2O 2. Baroreceptor controle minstens 10% à 15% ↓ → ADH↑ Deze 2 feedbackmechanismen werken gecoördineerd Opm.: - productie ADH gaat sneller toenemen bij kleine veranderingen in de osmolaliteit, dan bij dezelfde volumeverandering - Dorst treedt op wanneer de plasma osmolaliteit > 290 mOsm/kg (te hoge osmolaliteit = teveel deeltjes per volume eenheid) - normogram: aanpassing van de drempel en gevoeligheid van osmoreceptoren voor ADH secretie. Wijziging van de relatie tussen osmolaliteit en ADH, afhankelijk van de toestand van de patiënt (hypo of hypervolemie - hypo of hypertensie) bv. Snellere aanmaak ACTH bij lagere osmolaliteit bij hypovolemie. Ook andere factoren reguleren ADH secretie:

39

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie POSITIEVE STIMULATIE ADH: - stress via endogene opioiden - posturale veranderingen: opstaan na lang liggen: ADH↑ - angiotensine II werkt synergetisch met osmoreceptor: ADH↑ en dorst↑ - nicotine - E2 en P: H2O retensie tijdens luteale fase - toegenomen lichaamstemperatuur NEGATIEVE STIMULATIE ADH: - alcohol inhibeert ADH secretie, daarom zullen alcoholrijke dranken eerder leiden tot deshydratatie dan tot bloedvolume expansie. - gedaalde lichaamstemperatuur Pathways van AVP release in respons op afgenomen effectief circulerend volume & gedaalde arteriële bloeddruk: - Reductie art. druk (door volumedepletie) → lage druk rec (li atrium) → minder frequente afvuring van de vagale afferenten → stimulatie hypothalamus. Dus bij constante osmolaliteit verandert de AVP secretie omgekeerd in functie van de atriale druk. -Laag effectief circuleren volume → granulaire cellen (JGA) → renine vrijlating → angiotensine II vorming → rec in organum vasculosum lamina terminalis → stimulatie AVP vrijlating -Arteriële bloeddrukval → hoge druk rec (carotis sinus) →AVP release Bv. Bij hemorrhagische shock en hypovolemisch shock (zorgen beide voor hyponatriëmie) Gereduceerde effectieve circulerend volume door congestief hartfalen, kan leiden tot een ongewenste toename in AVP levels. De waterretentie in dit geval kan zo ernstig zijn dat de patiënt een hyponatriëmie ontwikkeld (hypoosmolaliteit). Regulatie van dorst Eveneens door distincte osmoreceptoren gelegen in circumventriculaire organen. Drinkgedrag is een belangrijke component van de vochtbalans regeling. Dorst wordt gereguleerd door veel factoren die eveneens de ADH secretie reguleren. - gestegen osmolariteit van serum indien Osm = 295 mOsm/Kg - gedaald vasculair volume: Vagus → beide zijn effectieve stimuli voor de dorst De osmoreceptoren die de dorst regelen liggen in de mediale hypothalame regio, dicht bij deze die de ADH secretie regelen. Angiotensine II zou ook en hoofdrol spelen in dorstregulatie →ageert op osmoreceptor Nog andere factoren omvatten chemische, sociale en pharyngeale & gastrointestinale factoren (bepaalde voedingsbestanddelen). Dorstsensatie wordt opgewekt door: - Hyperosmolaliteit - Diepgaande volume contractie - Grote afname bloeddruk - Laag effectief circulerend volume → stimulatie dorst centra in hypothalamus (AVP release) Disregulaties van ADH secretie: ADH

40

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie diabetes insipidus (1) syndrome of inapropiate secretion of ADH (SIADH) (2) centrale (defect secreties) nefrogene (perifere resistentie van ADH) ectopische productie Behandeling: desmopressine receptor herkening faalt zorgt voor vlugge ADH secretie Tekens - hoog normaal natriëmie en geen geconcentreerde urine (vrij water vloeit weg) soms tot 25l/d - lage plasma osmolaliteit en geen maximaal gedilueerde urine (abnormaal geconcentreerd) ADH dosage in bloed Interpretatie in functie van de osmolaliteit van plasma Externe invloed AVP vrijstelling: Stimulatie van AVP (geen diurese): pijn, misselijkheid & drugs (morfine/nicotine/barbituraten overdosis). Postoperatief ! Depressie AVP (diurese) : alcohol en opiaat antagonisten Oxytocine Nonapeptide halfwaardetijd: 5-12 min (nier, lever eliminatie) hypothalamus: neurotransport naar posterieure hypofyse (bloedbaan) Vrijlating oxytocine - “rek” receptoren thv cervico-vaginale regio → neurosensorieel (bv. Bij bevalling, borstvoeding, …) - stimulatie tepel, clitoris → neurosensorieel - bij borstvoeding: door psychosensoriële stimulatie + zuigen van de baby → horen wenen van de baby/zien van de baby/verzorgen van de baby. Neurohormonale reflex: sensorische banen eindigen op de magnicellulaire neuronen → oxytocine productie zie boulpaep p 1190 fig. 56.12 - dehydratatie - stress Inhibitie oxytocine vrijlating: alcohol ! Inhibitie thv. Nc. Arcuatus: 1. Dopamine rem = prolactine ↑ 2. Paraventriculaire en supraoptische Nc. = secretie oxytocine ↑ = contr myoepitheel (melkejectie reflex) 3. Synthese LH/RH onderdrukt → geen normale cycli of ovulatie bij borstvoeding Werking oxytocine OT is een neuropeptide dat gesecreteerd wordt door de neurhypofyse; doch zijn primaire

41

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie biologische actie is het stimuleren van gladde spiervezels van de uterus tot contractie gedurende de geboorte & van de borstklier gedurende het zogen. Receptor (gen op chromosoom 3): heptahelicale receptor → Gαq/II → phospholipase C → Ca2+ vrijlating van intracellulaire stocks → Ca2+ openen de Ca geactiveerde chloride en cation kanalen → depolarisatie myometriale cellen → opent de voltage dependente calcium kanalen → Ca2+ influx uit ECV → contractie van de myoepitheliale cellen. Circuleren OT + Gαq gekoppeld OT receptoren (plasma membraan van de gladde spiercellen van de uterus) → PLC cascade → IP3 → Ca release (uit interne opslagruimten) → [Ca]i ↑ →activatie calmoduline → myosine light chain kinase fosforyleert de regulatoire lichte keten → contractie gladde spiercellen van de uterus → toegenomen intrauterine druk. OT + receptor deciduale cellen →stimulatie PGF2α productie

42

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Lokale werking oxytocine CENTRAAL - promotie van “maternale” houding: aanvaarden van de pasgeborene - inhibeert geheugen (↔ADH) via werking thv hippocampus = vergeten van het pijnlijk voorval van de bevalling PERIFEER - op gladde spiercellen: uterus, cervix, vaatboom, borst borst & aortaboog effect ! regelmatige contracties door rekreceptoren in de baarmoederhals. - bij lactatie (galactopoiese: gestimuleerd door systemische hormonen: PRL, Cortisol, Insuline) OT doet de bevalling doorstaan: - oestrogeen = ↑aantal OT rec (zowel myometriaal als deciduaal) → uterus blijft ongevoelig voor OT totdat (na 20 weken zwangerschap) het aantal OT receptoren 80x hoger zijn als voorheen → (na 36 weken zwangerschap) een plateaufase → (begin bevalling) 200x zoveel rec. - Het aantal OT receptoren is een meetschaal voor de toename in spontane myometriale contracties (zelfs bij afwezigheid van toegenomen plasma OT levels). opm. uterus is pas OT gevoelig op het einde van de zwangerschap, maar is gedurende de gehele zwangerschap gevoelig voor prostaglandines ! - materneel OT staat niet in voor de initiatie van de bevalling, maar helpt wel in het onderhouden ervan. Foetale OT, die zich verplaatst naar de maternele circulatie, is betrokken bij het initiëren van de bevalling, omdat de foetale plasmalevels van OT sterk stijgen gedurende het eerste stadium van de bevalling. Dus normale foetale niveaus van OT hebben weinig invloed op de bevalling zelf. - na stadium 1 van de bevalling: maternele OT wordt vrijgelaten in vlagen, waarvan de frequentie toeneemt terwijl de bevalling vordert. De eerste stimulatie voor maternaal OT release is de distensie van de cervix (Ferguson reflex). - OT is ook een belangrijke stimulator in de latere stadia van bevalling. In de 2e fase speelt OT een synergische rol in de expulsie van de foetus via stimulatie van prostaglandine vrijlating. - In de 3e fase van bevalling: uteriene contracties (door OT) zorgen voor constrictie van afgerukte bloedvezels (waar de placenta zat), ter promotie van de hemostase (bloedcoagulatie). - De basale maternale plasma OT levels zijn onveranderd na de bevalling, foetale plasma OT levels zijn hoger (vooral bij normale bevalling – minder bij keizersnede). Waarschijnlijk doordat de maternale OT (getriggerd door de Ferguson reflex) door de placenta naar de foetus doorstroomt.

43

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Oxytocine stimuleert de melk-ejectie: Zie ook figuur 56-12 (p 1190 boulpaep) - OT vermeerdert de melkejectie door stimulatie van de contractie van myoepitheliale cellen ronde alveoli en ducti van de borst (galactokinetisch effect). - zorgen voor (psychische stimuli) kan leiden tot uteriene krampen. Zogen daarentegen stimuleert de zenuwuiteinden in de tepel en triggert snelle vlagen van OT release. Deze neurogene reflex wordt overgedragen via de medulla spinalis → mesencephalon → hypothalamus: paraventriculaire en supraoptische nuclei = OT vrijlating naar de neurohypofyse → systemische circulatie → myoepitheel cellen van de borst (longitudinaal langs de lactifereuze ducti en rond de alveoli) OT rec → contractie (gelijkaardig als in de uterus) → melkrelease na 40 à 60 sec (Let-Down Reflex) - OT release stimulatie ook door andere psychische stimuli (kind) kind zien of horen → anticipatie van zogen door endocriene factoren inhibitie door: angst – woede – andere stressoren Opmerking: Zogen heeft 4 effecten: - stimulatie sensorische zenuwen → m.s. → hersenen - Nc arcuatus (hypothalamus) ontvangt de afferente input van de tepel → inhibitie dopamine releasing neuronen → geen onderdrukking PRL vrijlating in de lactotrofe cellen (anterieure hypofyse) → toename PRL vrijlating - supraoptische en paraventriculaire kernen → productie & release OT - preoptische area & Nc arcuatus: inhibitie GnRH → geen transport door het hypothalame portaal systeem naar de anterieure hypofyse → dus geen stimulatie synthese/release FSH & LH = inhibitie van de ovariumcyclus. Farmacologisch gebruik bij bevalling Inductie van de arbeid verhogen van de contracties gedurende arbeid Inleiding bevalling na termijn zwangerschap UTERUS: - contractie: 40 à 60 sec - relax: 2,5 à 4 min en opnieuw (steeds herhalend) oxytocine verhoogt: amplitude & frequentie van de contractie !! uteriene tetanie = geen relaxatie meer = daling oxygenatie foetaal bloed = foetale hypoxie = cerebral palsy (hersenverlamming).< !! scheuring hals door constante contractie OT infuus in de foetale circulatie stimuleert de uteriene contracties. Na de bevalling Gebruik oxytocine als Vasoconstrictor en vasocompressor → daling bloeding van het postpartum Vermijden van uteriene atonie → daling bloeding van het postpartum afklieven placenta : bloeding stop

44


Gegeven in zeer hoge dosis kruisreactie met V2 receptor voor ADH in nier → vochtretensie → zoals SIADH syndroom

45


Hoofdstuk 8: Schildklier Fysiologie: Anatomie gewicht 10-25 gr goed gevasculariseerd bilobulair vergroting van de schildklier = kropgezwel/goiter/struma (focaal : modulair of diffuus) → !! kan voorkomen met verschillende types van schildklierfunctie problemen (eu-, hypo-, hyper-thyroïdie) Parathyreoïden: 4 kliertjes die posterolateraal gelegen zijn. → Ca2+ homeostase Tijdens een thyreoïdectomie kan schade worden aangebracht aan zowel de parathyroïden, als aan de N. recurrens. Bij operaties: oppassen voor bloedingen & schade aan N. vagus De schildklier produceert ook calcitonine (synthese door thyroid C-cellen → geen onderdeel folliculair gedeelte van de klier). Embryologie De schildklier is de eerste klier die ontwikkelt: 24d na fertilisatie folliculair epitheel < ductus thyreoglossus = endodermale uitgroei (divertikel) van de primitieve pharynx (van de eerste pharyngeale instulping P1) → eerst holle structuur Vanaf P3 en P4 pharyngeale instulpingen worden respectievelijk de superieure en inferieure parathyreoïden gevormd. parafolliculaire cellen < neurale groeve → migreren in thyreoïd - soms bestaan er defecten van migratie van de ductus thyreoglossus → linguale of ectopische localisatie - soms ontstaan er (zelden) ovariële teratomas met ectopisch schildklierweefsel De aanvankelijk holle structuur involueert tot er een aantal bolvormige secretaire eenheden (gevuld met colloïd) = ongeveer 30% van de SK massa → bevat thyroglobuline (Tg) = precursor voor schildklierhormonen → zijn verbonden met elkaar via tight junctions → de hoogte van het epitheel wordt bepaald door de activiteit van de TSH receptor → door cAMP status. → In het stroma vindt men parafolliculaire cellen (clear cells) = calcitonine cellen TSH↑ → activiteit TSH receptor ↑ → cAMP↑ → epitheel wordt columnair + verhoogde Tg productie Bidirectionele Tg secretoire activiteit Cyclus: Tg gaat uit het lumen (colloid) via endocytose in de schildkliercellen → secretie naar het interstitium (→ bloed: T3 & T4) + via lysosomale proteolyse secreteren de schildkliercellen

46

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie wederom Tg naar het lumen. = lipofiel, dus ze hoeven niet geexocyteerd te worden.

- ertussen ook lymfatische vezels, capilairen, sympathische zenuwuiteinden - rond elk colloïd gevulde eenheid, gevormd uit thyroid epitheliale cellen, zit er een basement membraan met een ingekapselde C-cell - vrije C-cellen ook terug te vinden - non-actieve schildklier heeft kleine epitheliale cellen en veel colloïd in het lumen - overactieve klier uitgerekte ep. Cellen, maar weinig colloïd (geprocessed tot thyroïdhormoon)

! geen enkel T3 of T4 hormoon is vrij in het colloïd gevulde lumen (thyroglobuline) TSH receptor (TSHR) en de biosynthese van schildklierhormonen TSH = thyroïd stimulerend hormoon TSHR is de hoofdregulater van de thyreoïdfunctie TSH afhankelijke of onafhankelijke stimulatie van TSHR op het celmembraan. TSHR is een G-proteïne gekoppelde zeven transmembraan-segment proteïne TSH onafhankelijke stimulatie gebeurt via antilichamen of andere glycoproteïne hormonen bv. HCG (choriocarninoom) of Anti-TSH receptor antilichaam

47


Boulpaep p 1053 fig 49-8 Thyrotropine releasing hormoon (TRH) stimuleert de thyrotrophe cellen tot secretie van Thyrotropine die de T3/4 synthese stimuleert. Stimulatie van TSHR - veroorzaakt elk aspect van schildklierhormoon synthese en secretie + morfologische veranderingen van de folliculaire cel. - stimuleert de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) secretie door de folliculaire cellen: positieve actie op de pericyten → vascularisatie van de klier ↑ → hypervascularisatie van de klier + cardiac output↑ (door effect van gestegen schildklierhormoon op het hart) → veroorzaakt het bruisen bij de auscultatie van de schildklier regio in geval van hyperthyreoïdie - induceeert de proliferatie van het folliculair epitheel → hyperplasie → vorming van een kropgezwel (goiter) Kenmerken van TSHR De TSH receptor is een polypeptide waarvan het extracellulair gedeelte kan afgeklieft worden door een protease → afscheiding van het A subdeel - De TSHR is noisy: hij functioneert op een basaal niveau zonder dat hij getriggerd wordt door een ligand. De afgekliefde A subeenheid komt in de circulatie, maar zal (in tegenstelling tot bv. De GH rec) geen TSH binden, en is dus geen carrierproteïne. - De TSHR heeft een site waar autoantilichamen worden tegen opgewekt. (2 types: binden aan verschillende regio’s van TSHR) 1. Anti TSHR (stimulatoir) = TSI of TSAb (vroeger LATS) → veroorzaakt basedown of Graves ziekte 2. Anti TSHR (blokkerend) = TSBAb (TSH blokkerend antilichaam) → binden op TSHR en verhinderen de binding van TSH op de TSHR : ↓adenylcyclase activiteit → veroorzaken idiopatisch myxoedeem of Hashimoto ziekte. TSHR auto AL zijn IgG → door placenta → blijven lang in de foetale circulatie → congenitale hyperthyreose of hypothereose (T3 en T4 belangrijk voor psychomotorische controle) opm; Het ongewone aspect van de TSHR is diens cleaving aan 2 kanten ! Het C peptide segment wordt verwijderd via de generatie van 2 ketens (disulfide bruggen). Het A

48

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie subunit wordt afgescheiden, de C-residuen worden gelabeld met C indicating cysteïnes. Expressie van TSHR ook in: - adipocyten → “pretibiaal myxoedeem” - perimysiale fibroblasten van het orbitaal bindweefsel → “exophtalmie” → bij de ziekte van Graves hypothalamus maakt TRH (inhibitoire factor) → thyrotrophe doelwitcel in de anterieure hypofyse → TSH wordt vrijgesteld → doel: thyroid folliculaire cellen = stimulatie tot Thyroid hormoon aanmaak

Schildklierhormonen zijn sterk geiodineerde aminozuurderivaten = “iodothyronines” → zijn het resultaat van de koppeling van specifieke tyrosyl residus van Tg via ether binding bijzonder is: de cruciale stappen van de schildklierhormoon synthese gebeuren in de extracellulaire ruimte = colloid in het folliculaire lumen. afsplitsing gebeurt in lysosomen (intracellulair) op enzymatische wijze (hydrolyse) tyrosine → tyrosine + benzylgroep → thyronine → thyroxine (T4) : Moleculaire structuur= ether link tussen tyrosine molecule aan een benzyl groep van den 2e tyrosine molecule + 1 à 2 iodine atomen aan de benzylgroep. Biosynthese schildklierhormonen omvat de volgende stappen: Accumulatie van iodide Biosynthese van het glycoproteïne “thyreoglobuline” (Tg) in de folliculaire cel en secretie ervan naar het colloïd. Extracellulaire posttranslationele modificatie Tg - organificatie van Iodide → door iodinatie van Tyrosylresidus van Tg → Dit kan pas na voorafgaandelijke peroxidatie van iodide - Koppeling van specifieke iodotyrosylresidus van Tg om iodothyronines te vormen op de peptide keten. Stokering van geiodineerd Tg als colloïd in het folliculair lumen Endocytose van colloïd en samensmelting met primaire lysosoom Secretie proteolyse van Tg in peptiden, AZ, schildklier H

49

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Metabolisatie van de hormonen door de deiodinase enzymen → potentialisering (T4→3) en afbraak Biosynthese der schildklierhormonen

THYROID HORMONE SYNTHESIS - I- trapping (TSH stimulatie): uit bloed en periferie → folliculaire cel - I- wordt omgevormd tot I2 onder invloed van thyroid peroxidase (oxidatie) - I2 (TSH stimulatie) en Tg (tyrosine) ondergaan organificatie (inbouw I in tyrosine) - overdracht naar het colloid: T4-T3-MIT-DIT + thyroglobuline - complex (TSH stimulatie) heropname in de folliculaire cell - proteolyse complex ondergaat proteolyse en wordt overgebracht naar bloed en de periferie - bloed/periferie: T4 verliest een I- = T3 → de schildklier maakt meer T4 vrij dan T3 dus de plasma conc T4 is 40x hoger dan T3 → perifere ionisatie van T4 zorgt voor het meeste T3 (dit gebeurt meestal in de lever) T4 wordt bijgevolg beschouwd als een prohormoon T4 is relatief inactief bij biologische concentratie → bezit een affiniteit die 100x lager is dan die van T3 + T4 komt moeilijk over het celmembraan = bereikt dus geen concentraties die hoog genoeg zal zijn om de receptoren te bezetten. zie vooral: boulpaep p 1046 fig 49-3 Mechanisme van iodiumopname in de schildklier Iodide penetreert normaal niet in de folliculaire cel. Actief transport → concentreert 20 à 40 x tov de plasmaconcentratie = 15 à 30 nM (2-4 µg/l) Indien TSH↑ → tot 100x meer iodide in schildklier dan in plasma Dietaire deficiëntie → < 50 µg iodide/dag → onvoldoende om normale hoeveelheid schildklierhormoon aan te maken Om tot in folliculair lumen te komen moet iodide door 2 membranen - uit bloed: I actief getransporteerd over het basolateraal membraan via een symporter (NIS) = Na/I uitwisseling

50

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie - over het apicaal membraan via diffusie: een iodide kanaal I/CL transporter (pendrine) naar het colloïd voor het actief transport is er ATP nodig De Na exit is de drijvende kracht voor de I opname (Na/K ATPase → 2 Na) TSH opreguleert NIS (natrium iodide symporter) expressie TG accumulatie in colloïd onderdrukt NIS Interferentie met transportsysteem - lithium inhibeert NIS → hypothyreoidie - perchloraat (Cl O4-) bindt NIS - pertechnetaat (Tc O4-) 99mTcO4- radioimagening → halfwaardetijd=6u - nitraat (NO3-) → in milieu: iodide transport inhibitoren (drinkwater & cassava = ongeroot in centraal afrika) - thiocyanaat (SCN-) → in milieu: iodide transport inhibitoren (drinkwater & cassava = ongeroot in centraal afrika) - Bromide (Br2-) - Selenocyanaat (SeCN-) Wat is het rationale voor de toediening van iodide bij een nucleaire ramp? 30 à 100 mg/d → verzadigde stocks → geen opname van de radioactieve iodium isotopen ! Thyroglobuline (Tg) Tg = 660 kDa glycoproteïne = ongeveer 2748 AZ (is een dimeer van 2 identieke subunits 330 kDa) carbohydraatgehalte = ongeveer 10% - de bulk wordt gesecreteerd naar folliculair lumen → colloïd - beetje lekt naar bloedsomloop = iodiumvrij Tg: 3-42 µg/l Thyroglobuline is gesynthetiseerd op het rER, wordt verpakt in het Golgi complex en vrijgesteld via kleine vesicels in het folliculaire lumen, om daar gestockeerd te worden als colloïd. Als er stimulatie optreedt van thyrotrophine, wordt de colloïd terug geïntroduceerd in de cel onder de vorm van colloïd druppels. Lysosomen fusioneren met die druppels en via hun zure hydrolasen degradeert de thyroglobuline, wat leidt tot een eventuele vrijstelling van de thyroid hormonen in de lokale capillairen. Deze zijn gefenestreerd en omgeven door een basaal membraan. Tight junctions schermen het colloïd af. Antilichamen tegen Tg zijn normaal aanwezig bij 10% van de normale populatie bij autoimmuniteit → anti-Tg Ab↑ → herkennen andere epitopen dan deze AntiTg Ab die bij de normale populatie voorkomen. → destructie tgv ontstekingsreactie → Tg met I = immunogener dan Tg alleen Mechanisme van Iodinatie van Tg Enzymatisch = Thyroperoxidase (TPO) in vesikels (uit golgi) onder inactieve vorm Ter hoogte van apicale celrand: activatie van TPO ( zijn haemoproteïnes) NADPH oxidase genereert H2O2 (TSH afhankelijke productie) → is electron acceptor voor de

51

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie generatie van reactief jodide I- + H2O2 = 2OH- + TPO-IIs reactief iodium (= zal zich substitueren aan H in posities 3 en 5) → wordt dan getransfereerd naar een tyrosylrest op Tg Terloops SCN- en Carbamide drugs = blokkeren werking van TPO : inhibitie van organificatie van I bij behandeling van Hyperthyeoidie. voorbeeld Carbamide drug: methimazole (strumazol) en propylthiouracyl (PTU) Vorming van T4 en T3 Slechts 20-30 tyrosylresidus van de 134 worden gejodineerd (25% dus) Slechts 6 à 8 tyrosylresidus hiervan zijn hormonogeen (dwz dat ze aanleiding geven tot vorming van schildklierhormoon) Koppelingsreactie door TPO Onder invloed van MIT (3-monoiodotyrosyl) en DIT (3,5-diiodotyrosyl) wordt een koppelingsreactie door TPO in gang gezet (hyroperoxidase) waarbij H2O2 generatie nodig is. Vorming van een etherbrug: 2DITs → T4 MIT+ DIT → T3 (minder rT3 = inactief) 2MIT → T2 (inactief) Terloops Bij iodiumdeficiëntie → preferentieel T3 vorming = actiever = compensatie voor tekort. Degradatie van Tg TSH → endocytose Tg → endocytose vesicels + lysosoom → cathepsines klieven Tg → peptiden, AZ → hergebruik van het I- dat van MIT en DIT vrijkomt: reorganificatie Metabolisatie van schildklierhormonen door : - deiodinatie - conjugatie (sulfatatie) - deaminatie - decarboxylatie → zijn allemaal niet mutueel exclusief Deiodinatie = predominante metabole weg Al naargelang het soort weefsel en de nood ervan aan actief schildklierhormoon zal het type deiodinase verschillend zijn. De deiodinatie reacties worden uitgevoerd door 3 types van deiodinases (enzymen)

52

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Deiodinases - zijn selenoproteines (bevatten een selenocysteine residu op hun actieve site) [Se deficiënties leidt tot disfunctie van het enzyme] - de regulatie van de deiodinase activiteiten gebeurt door de schildklierstatus zelf → dit is een regulatie systeem om de T3 spiegels in plasma en weefsels te normaliseren. Expressie type sites deiodinase Effect Doel hersenen, deiodinase lever, Type III zuiver hormoon degradeert: placenta (5'deiodinase) T3 -> 3,3'T2 of T4 -> rT3 effect van SKH beperken deiodinase mixte functie: substraat lever, nier, type I (Schildklierhormoon) schildklier (5'deiodinase) afhankelijk -> degradatie of activatie Dit is essentieel voor de feedback regulatie om hersenen, cruciaal om hoge de TSH secretie mogelijk te maken in hypofyse, deiodinase intracellulaire waarden te hersenweefsel. In bruin vet is dit enzym nodig bruin vet, Type II bekomen voor T3 in specifieke om snelle adaptatie bij koude mogelijk te skeletspier (5'deiodinase) targetweefsels voor T3 maken. OPMERKING over TYPE I: In lever en nier geschiedt de perifere conversie van T4→T3: deze organen zijn de bron van 75% van circulerend T3: - breekt gesulfoconjugeerd T4 en T3 af voor reutilisatie van I - breekt gesulfoconjugeerd rT3 af voor reutilisatie van I - T4 → T3 (= 3 à 8 keer actiever hormoon) Deiodinisatie type I wordt geinhibeerd door calorische restrictie en in geval van erge ziekte → T3↓: gevolg is daling van de metabolic rate OPMERKING over TYPE II: wordt niet beïnvloed door proteocalorische restrictie. Productie: T4/T3 ratio = 10/1 weefsels in lichaam kunnen T4 deiodineren naar T3 of rT3 → diiodothyronines → inactivatie tot T1 Activiteit T3 >> T4 2 deiodinasen converteren T4 tot T3: 5’3’ vorm → I van outer ring → T3 actief (T3 naar T2 = inactivatie) 5,3 vorm → I van inner ring → rT3 inactief (rT3 naar T2 = inactivatie) bestaat onder 2 vormen 1. Type I: in lever, nier, schildklier → T3 uit circulatie 2. Type II: hypofyse, CZS, placenta → FB lokaal in hypofyse → Tyrotrofe cel : lokale generatie van T3 afkomstig van de T4 in de weefsels Maar substraat preferentie: SK afhankelijke toestand sulfo T3, T4 > rT3 T1 >T4>T3 T2 T4=rT3 T3

Hypo Hyper ↓ ↑ ↓

↑ ↓ ↑

53

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Type I deiodinase wordt geinhibeerd door calorie restrictie & stress. → T3 daalt in periferen en defold rT3 stijgt (door dalende conversie door zelfde enzyme naar T2) → metabolic rate ↓ en TSH ↑? = neen, want het is Type II (niet calorie restrictie gevoelig !) dat de lokale generatie van T3 reguleert. → gevolg: hypofyse blijft blijkbaar lokaal adequate hoeveelheden T3 te produceren vanaf T4. Bv. Euthyroïd sick syndrome (= low T3 syndrome) echte hypothyreoïdie T4 laag tot Normaal, laag laag T3 laag laag TSH normaal hoog ↑ ↑ niet behandelen want is natuurlijke compensatie behandelen wat er bestaat een tekort

Schildklierhormoontransport in bloed/ serumconcentraties van schildklierhormonen Fysiologische rol van de carrierproteines - helpen bij de uniforme distributie van SKH in de weefsels anders: te snelle absorptie: gradiënt - helpen reentry van SKH (vetoplosbaar) uit weefsels naar plasma (waterige fractie) vrije fractie = biologisch actief fT4 : 0,04% van totale concentratie T4 fT3: 0,4% van totale concentratie T3 Schildklierhormonen: lipofiel → circuleren proteïnegebonden op 3 proteïnes 1. thyroxine bindend globuline (TBG) bindt 68% van totale T4, en 80% van totale T3 (hoge affiniteit voor SKH) 2. Thyroxine bindend prealbumine (TBPA) bindt 9à11% van de totale T4, lage affiniteit voor T3 3. Albumine: bindt 20% van de totale T4, 20% van de totale T3 (lage affiniteit, grote capaciteit) De extensieve binding van thyroid hormonen aan plasma proteïnen zorgt voor een grote pool in de circulatie, zodat de actieve concentratie weinig veranderd in een min tot min basis. De binding verlengt ook het halfleven van T3&T4. Een grote pool van T4 zorgt er ook voor dat er een reserve prohormoon beschikbaar blijft voor de synthese van T3 (= meest bio-activiteit). Terloops geen enkel carrierproteïne is essentieel voor het leven (familiale afwezigheid van TBG) Aspirine kan competeren met bindingssites voor T3 en T4 → Transitoire ↑ in vrije hormoonwaarde Werking van SKH intracellulair 1. Via intracellulaire receptoren → behoren tot de superfamilie van de steroïde – thyreoïde hormoon receptoren: ze fungeren als transcriptiefactoren. 2. In sommige cellen zouden er actieve transmembranaire carrier mechanismen bestaan voor schildklierhormonen. 3. Voor schildklier H bestaan er 2 soorten receptor sites: nucleaire receptoren en mitochondriale sites.

54


T3 en T4 werken via nucleaire receptoren en reguleren zo de transcriptie van celproteïnen. Genomische pathway: resulteert in NaK pomp – gluconeogenische enzymen – respiratoire enzymen – myosine zware keten – β adrenerge receptoren etc. non-Genomische pathway: in hart/spier/vet/hypofyse → verbetering van de mitochondriale oxidatieve fosforylatie + invloed op ionkanalen/2nd messengers/proteïne kinasen. Nucleaire werking Modulaire structuur van de schildklierhormoon receptor 1. HORMOON BINDING SITE: +T3 = conformationele verandering → 2. 2. DNA BINDING SITE: activeert 3. 3. TRANSCRIPTIE-ACTIVATIE DOMEIN: versterken of verzwakken van transcriptie door RNA polymerase Gevolg: werken als hormoon responsieve transcriptie factoren die de genexpressie reguleren. bv. Repressie van genen die TSH produceren of activatie van genen die GH produceren Stappen in het proces 1. T4 bindt met lagere affiniteit dan T3 op de hormoonbindingssite 2. Activatie van thyroïd hormoon response element (TRE) na fysische verandering (conformationeel) van het receptor proteïne zal het DNA binding domein het TRE van het target gen activeren 3. Stijging of daling van transcriptie door RNA polymerase Soorten receptoren 2 cellulaire proto-oncogenen: c-erb-α en c-erb-β → deze coderen voor 2 groepen SKH receptoren: α (1&2) en β (1&2) receptoren → weefsel specifieke expressie van deze 2 groepen receptoren. Verklaart de verschillen in gevoeligheid van verschillende weefsels voor schildklierhormonen. Mitochondriale werking Er bestaan hoge – affiniteit - receptoren voor SKH in mitochondria van bepaalde cellen, maar niet in milt, testes, hersenen → betekenis? (slecht gekend) Het verhoogd metabolisme → BMR ↑ zou te wijten zijn aan een verhoging in intracellulaire concentratie van enzymes die het catabolisme regelen in de cel. Hyperthyreoïdie: verhoging van anabole en catabole processen met een balans hellend naar catabolisme Effecten op metabolisme 3 aangrijpingspunten 1. Effect op proteïne expressie en –activiteit 2. Stijging metabolisme door temperatuurstijging (SKH zijn calorigeen) 3. Effect via: upregulatie van β-adrenerge receptoren & verhoogde expressie van G proteïnes → cAMP responsen ↑

Gevolgen

55

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie zuurstof verbruik↑ tgv energieconsumptie ↑ (tgv stijging van de activiteit van Na-K ATPase) → worden voorzien door de SKH activiteit nl. 1. Cardiac output ↑ (ook tgv β adr rec) 2. Ademhalingsritme ↑ 3. EPO ↑ → RBC↑ →O2 transport ↑

Jodium & schildklierfunctie Jodium is niet alleen een component van de SK hormonen, maar ook een regulator van hun synthese en secretie (2nd messenger) I bepaalt de gevoeligheid van de folliculaire cel voor de TSH stimulus. Overmaat Iodium inhibitoir effect (inhibitie van organificatie) Wolff-Chaikoff effect: tgv H2O2 productie ↓ → koppelingsreactie I - tyrosyl ↓ → Jodide transport ↓ Dit is echter slechts een tijdelijk effect; er bestaan een zogenaamd “escape fenomeen”. Iodiumtekorten Aangeraden dagelijks aanvoer aan Jodium = 150 µg (I-) In USA: 240-740 µg: geiodeerd zout / broodsupplement / zeeproducten (vis) Opname onder de vorm van I- of IO3- (jodaat in maag = jodide) opname door dunne darm organificatie door de schildklier: 75µg/d verliezen: 95% via urine, minder door faeces & zweten Tijdens zwangerschap en borstvoeding: significante Iodiumtransfer naar kind. → er ontstaan dan verhoogde behoeften = 175 à 200µg/d Wat indien de dagelijkse toevoer lager is dan 150µg/d ? schildklier secreteert meer SKH dan het aanmaakt vanaf het Tg gebonden deel in colloïd. Indien de tekorten persisteren voor meer dan 3 maand : uitputting schildklierreserve → secretie ↓ van SKH → TSH↑ → hyperplasie en hypertrofie schildklierweefsel → kan meer kapteren ondanks lage Iconcentratie → nog steeds euthyreoïdie (= gecompenseerde jodiumdeficiëntie voor een bepaalde periode) Indien toevoer minder dan 50 µ/d: Krop met klinische hypothyreoïdie 5.10. Endemische Krop - geografische distributie - adulten: krop, hypothyreoïdie “endemische krop” - kinderen: mentale retardatie /dwerggroei “endemisch cretinisme” → profylaxis: gejodeerd zout eten, brood supplementen, water supplementen Invloed van thyroidhormonen op het lichaam Maturatieeffecten en differentiatieeffecten hypothyreoïde kind: vertraagde botleeftijd & vertraagde puberteit Neurologische effecten

56

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Schildklierhormoon is nodig voor de foetale en neonatale hersenontwikkeling (moleculair substraat?) Onopgespoorde congenitale hypothyreoïdie = mentale retardatie bij volwassene zorgt hormoontekort voor: - lethargie - verlengde reflextijden - trage spraak - excessieve slaapperioden Hormoon excess zorgt voor het omgekeerde. Effecten op groei ernstige groeivertraging bij afwezigheid hormoon SKH stimuleren expressie van de genen voor GH SKH stimuleren expressie van structurele proteïnes vb. in mitochondria. Metabole effecten Controle basaal metabolisme - zijn calorigeen → verhogen zuurstofverbruik → verhogen oxidatieve fosforylaties - verhogen het membranair Na-K ATPase concentratie en verhogen de Na en K permeabiliteit van de membranen (15 à 40 van de energie van de cel wordt gebruikt om de gradiënt correct te houden) → ze verhogen dus het energieverbruik. Regulatie intermediair metabolisme Het zijn amplificatoren voor de acties van andere hormonen SKH zijn zowel anabool als katabool: de effecten zijn dosisafhankelijk PROTEINE BALANS In hypothyreoide persoon zal T4 toediening een anabole werking hebben: proteïne anabolisme + stikstof uitscheiding ↓ Hoge T4 dosis: netto catabolisme (stimulatie proteïne turnover) & verhoogde urinaire stikstof excretie hypothyreoïdie: proteïne synthese ↓ & degradatie ↓↓ : licht gewichtsverlies Hyperthyreoïdie: proteïne synthese ↑ & degradatie ↑↑: sterke vermagering VETBALANS SKH stimuleren de lipogenese maar kunnen ook hormoongevoelige lipase verhogen. Gewoonlijk is afbraak meer belangrijk dan synthese Hypothyreoïdie: vetsynthese ↓ vet afbraak ↓↓ → netto: vettoename op langere termijn “hypercholesterolemie” Hyperthyreoïdie: vetsynthese ↑ vetafbraak ↑↑ → netto: vetafname (cfr. vermageringspillen) KOOLHYDRAATBALANS Glycogeen metabolisme: hypothyreoïdie: leversynthese ↓ degradatie ↓↓: netto glycogeen ↑ Hyperthyreoïdie: leversynthese ↑ degradatie↑↑ : netto glycogeen ↓

57

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Abnormale OGTT (orale glucose tolerantie test): snelle GI absorptie + insulineresistentie ↑ + insulineafbraak ↓ → snellere stijgende glucose spiegels dan normaal Effecten op het sympatisch zenuwstelsel de SKH verhogen de gevoeligheid voor de β-adrenerge stimulus. Effecten op de skeletspier verhogen de plasmalemma electrogene Na K pomp en het rust potentiaal. Verhogende snelheid en hoeveelheid van calcium uptake. → meer Ca2+ voorhanden voor stimulatie verhogen de myosine ATP-ase activiteit Hypo- en Hyperthyreoïdie gaat gepaard met myopathie. Cardiovasculaire effecten verhogen membranair Na-K ATP-ase (electrogene pomp) verhogen myosine ATP-ase activiteit dus intrinsiek effect op verhoging hartsnelheid (pos chronotroop effect) & verhoging myocardiale contractiliteit (pos inotroop effect). naast stimulatoir effect via de potentialisatie van de catecholaminen. Samenvattende tabel: fysiologische effecten van schildklierhormonen euthyreoïdie Metabole graad hypothyreoïdie

Hyperthyreoïdie BMR ↑ synthese ↑ degradatie ↑ BMR ↓ synthese ↓ degradatie ↓ turnover ↑ catabolie als er turnover ↓ BW ↓ (% met proteïne insufficiëntie is van dietary proteïnen verlies) proteïne anabolie protein synthese ↓ degradatie ↓ turnover ↓ Β-oxidatie ↑ synthese ↑ degradatie ↑ turnover BW ↑ (% afh van lipide toename) lipolyse ↑ ↑ BW ↓ (afh van lipide afname) lipiden serum cholesterol ↑ lipogenesis ↑ serum cholesterol ↓ normaal serum glucose: glucose normaal normaal abnormaal OGTT synthese ↓ degradatie ↓ turnover ↓ synthese ↑ degradatie ↑ turnover glycogeen glycogeen ↑ \ ↑ glycogeen ↓ zelfde effect als β adr stimulatie : aantal en affiniteit β rec ↑ en AC actie met SNS \ \ gevoeligheid ↑ HR ↑ CO ↑ contr ↑ directe cardiovasculair polsdruk ↑ e acties amplitude ECG golven ↓ actine&myosine ↑ amplitude ↑ Ecg golven BMR : basal metabolic rate BW: body weight SNS: sympathetic nervous system HR: Hart rate CO: cardiac output ECG: electrocardiogram Thyroïd hormonen binden aan intracellulaire receptoren die de metabole ratio reguleren. THRec in hart, vasculair glad spierweefsel, skelet spier, lever, nier, huid & CZS.

58

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Negatieve feedback: - vrije T3/T4 inhibeert zowel de TRH synthese als de TSH vrijlating. - indirecte pathway: intracellulair T3 doet het aantal TRH rec afnemen ter hoogte van de thyrotrofe cellen. Dus inhibitie TSH vrijlating door het reduceren van de gevoeligheid van de thyrotrofe cellen voor TSH - directe pathway: intracellulair T3 inhibeert de synthese van α & β ketens van TSH (promotor regio’s T3 gevoelig) - somatostatine en dopamine → inhiberen TSH secretie (thyrotrofe cellen worden gevoeliger gemaakt voor de inhibitie van intracellulair T3) Ziektetoestanden van de schildklier (frequentste) Hypothyreoïdie bij het kind endemische vorm; endemisch cretinisme - myxoedemateuse vorm (centraal Afrika) - neurologische vorm (Nepal – Himalaya) Sporadische congenitale Hyperthyreoïdie: verschillende redenen: - SK agenesis - defecten in biosynthese SKH - zeldzame hereditaire vorm - blokkerende antilichamen via moeder met auto-immune aandoening Er bestaat een screeningsprogramma dat bij wet verplicht is in vele Westerse landen. Cretinisme: mentale retardatie – korte gestalte – achtergestelde motorische ontwikkeling – ruw haar – protuberant abdomen (endemische Jodine deficiëntie) Op gebied van groei is Hyperthyreoïdie veel minder erg dan hypothyreoïdie. Hypothyreoïdie volwassene: symptomen - hypothermie: overgevoeligheid aan koude - droge huid: tgv zweten↓ (er is onvoldoende ATP om zweten toe te laten) - bradypsyche - myxoedeem: tgv accumulatie van glycosaminoglycanen in interstitiële ruimte (hyaluronzuur en chondroïtine sulfaat) → oedeem door osmotische werking - haarbroosheid - constipatie - bradycardie - oedemen tgv bloeddruk↓ + perfusie druk weefsels ↓ Bloed: cholesterol ↑ triglyceriden ↑ Hyperthyreoïdie frequentste vorm Ziekte van Graves (Basedown) = auto-immune ziekte → T lymfo’s worden gesensitiseerd door SK antigenen → B lymfo’s maken er IgG’s tegen = TSIs → binden TSH rec → effecten zijn in functie van aard van de IgGs: soms: cytotoxisch / stimulerend / inhiberend

59


Hyperthyreoïdie tekens - ex-oftalmie: tgv retroorbitale inhoud aan weefsels die toeneemt → mechanisme? Tgv immuunrespons ! is niet T3/T4 gemedieerd → GAGs ↑ (glycosaminoglycanen) → oedemen → proptose van de oogbol -pretibiaal myxoedeem: huidverdikking met plaques en nodules ook auto-immuun gemedieerd via GAGs. Thyreoïditis tgv 1. Virale infectie: subacute Thyreoïditis 2. Auto-immuunproces: Hashimoto Thyreoïditis tgv AL die gesensitiseerd worden tov TPO en/of Tg - AL: wand follikel wordt aangetast = Tg in bloed ↑ - AB: anti-TPO en anti-Tg klinisch verloop: eerste Hyperthyreoïdie tgv initiële vrijkomen van de stock aan SKH dan destructieproces → hypothyreoïdie meestal stelt er zich ook een goiter (kropgezwel) in. Hoofdstuk 9: De bijnier: inleiding: De menselijke bijnier is gelegen boven de nier, en bestaat uit een cortex en een merg. De cortex produceert voornamelijk twee steroïdale hormonen (cortisol en aldosteron) en enkele androgene hormonen. Het merg produceert catecholamines (noradrenaline, adrenaline) de cortex bestaat uit verschillende lagen die elk hun eigen hormonen synthetiseren: zona glomerulosa: aldosteron (mineralocorticoïden => water- en zoutretentie) zona fasciculata + reticularis: Androsteendion/DHEA (bijproducten cortisolporductie) cortisol (glucocorticoïden => verhoogde glucosespiegel) bij hoge concentratie aan hormoon zal er een bepaalde overlap bestaan tussen deze twee steroïdehormonen omdat ze structureel verwant zijn met elkaar. Hun functies verschillen echter sterk. Het merg maakt catecholamines noradrenaline en adrenaline (90%) vanaf het aminozuur tyrosine. Zona fasciculata: Cortisol: cortisol wordt in de zona fasciculata van de bijnier geproduceert. Er is echter geen stockage van hormoon, het wordt geproduceert als het nodig is en direct gesecreteerd. Vandaar dat de tijd tot een meetbare respons bij een stimulatie ongeveer 70-90 minuten duurt terwijl andere hormonen veel sneller een meetbare respons uitlokken. De steroïdogenese: Sterroïdogenese is een tweestapsproces: vrijmaken van cholesterol van de esters beschikbaar stellen van het cholesterol aan de enzymen (p450) in de binnenste mitochondriale membraan

60

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Een belangrijke rol is weggelegd voor het STAR-proteïne (steroïdogenic acute regulatory proteïne) wat onder invloed van ACTH tot expressie zal komen op de buitenste mitochondriale membraan. STAR zal PBR (peripheral type benzodiazepine receptor) stimuleren. Deze receptor zal cholesterol kanalen regelen. Hierdoor zal Pregnenolone doorgelaten worden naar de binnenste matrix waar P450 het verder zal processen. In de bijnier door de delta4 pathway, in de gonaden via de delta5 pathway. PBR is constitutioneel aanwezig in alle steroïdogene weefsels (ovaria, bijnier, ...) STAR zal voor de induceerbaarheid van steroïdogenese zorgen. Cortisol wordt in de bloedbaan sterk gebonden, 75% aan CBG (Corticosteroïd binding globuline) en 15% aan albumine. Er blijft dus 10% vrij cortisol over. Salivair cortisol is een goede estimatie voor de vrije fractie. De urinaire vrije fractie is een goede estematie voor de gestegen vrije fractie bij overdreven cortisolproductie (cushing) => CBG gesatureerd bij 250µg/l dus bij hogere concentraties stijgt de vrije fractie waardoor ook de eliminatie stijgt. De voornaamste manier van uitscheiden is een biotransformatie in de lever (conjugatie met glucuronide of sulfaat) voor meer wateroplosbaarheid en dan renale excretie. De zona fasciculata en reticularis worden gereguleerd door de CRH-ACTH as die een dubbele rol heeft: op gang brengen adaptionele respons als het lichaam onder stress komlt te staan (energie vrijstellen om aan stress te weerstaan) langdurige normocortisolaemie in stand houden zodat hormonen die stress onder controle houden hun werking kunnen uitoefenen. ACTH heeft een circadiaan ritme: piek net voor het ontwaken, dal in de namiddag gegenereerd door de centrale nuclei. Dit ritme is beïnvloedbaar: licht (dag/nacht) tijdstip maaltijden stress/angst hypoxie hypoglycemie daling bloeddruk/circulatoir volume infecties met vrijstelling IL-1beta temperatuur ethanol Het feit dat ACTH een pulsatiel ritme heeft bewijst dat de cortisolsecretie onder invloed van hogere centra staat. Een bijkomend bewijs is het reageren op stress. ACTH is moeilijk te meten door een kort halfleven (7-12min), het plasma moet dus afgekoeld worden en aangerijkt worden met apotinine. ACTH heeft twee receptoren (MC1R en MC2R) MC1R bevindt zich in de epidermis en wordt enkel geactiveerd als ACTHconcentratie hoog is. Met een bruinen tot gevolg. De werking van de receptor is cAMP gemedieerd. MC2R bevindt zich in alle steroïdogene cellen maar enkel in de bijnier hebben de cellen het 17alfa-hydroxylase enzym dat nodig is voor de synthese van cortisol. ACTH wordt pulsatiel afgegeven (CRH is pulsatiel) en zal de corticosteroïdogenese stimuleren en heeft een trofische werking. Indien men Cortisol aan een patiënt geeft zal de bijnier ( zona fasciculata, reticularis ) in atrofie gaan. Bij een abrupte stop zal ACTH snel stijgen, maar er is geen weefsel meer dat kan reageren => Addisoniaanse crisis.

61


Negatieve feedback van cortisol: Cortisol zal een negatieve feedback uitoefenen op zowel CRH (hypothalamus) als ACTH (hypofyse) secretie. Op de hypofyse zal Cortisol met een cytoplasmatische receptor binden welke naar de kern zal migreren. Waar hij de synthese van de CRH receptor en ACTH zal inhiberen. Bovendien inhibeert een hoge plasmacortisol de secretie van ACTH uit granules. Op de hypothalamus heeft cortisol een zelfde werking maar is die minder belangrijk. Cortisol zal de mRNA's voor CRH verminderen en een negatieve invloed hebben op de secretie van vooraf gesynthetiseerd CRH. Effecten van cortisol: Bij stress zal in de eerste plaats adrenaline geproduceerd worden, pas na een uur zal cortisol beginnen toenemen om weerstand te bieden aan stress. 1) veranderingen in koolhydraat-, vet- en proteïnemetabolisme: - tegengestelde metabole effecten van insuline: - proteolytisch - gluconeogenetisch - zwak lipolytisch - stimulatie eetlust - toename totaal lichaamsvet 2) anti-inflammatoire effecten: - onderdukking ontstekingsreactie - onderdukking humorale en cellulaire immuniteit 3) andere: - mineralocorticoïde werking (Na-retentie) - sensitisatie voor noradrenaline (hypertensie) - stimulatie maagzuursecretie (ulceraties) - stimulatie EPOsynthese (polycetemie - ADH antagonist: afwezigheid cortisol = oedeemvorming + waterintoxicatie Zona glomerulosa: Aldesterone: de aldosteronscretie wordt direct gereguleerd door:

De renine – angiotensine as K-concentratie: verhoogt intracellulair Calcium => aldosteronsynthese ACTH

62


De renine-angiotensine as: Angiotensinogeen wordt op constante basis door de lever gesynthetiseerd en gesecreteerd. Onder invloed van het renine uitgescheiden door het juxtaglomerulair apparaat zal angiotensinogeen geprocessed worden tot angiotensine I. Angiotensine I zal dan door het ACE (angiotensine converting enzyme) worden omgezet tot angiotensine II wat de biologisch actieve vorm is. Ace komt voor in: long endothelia proximale tubulus geactiveerde macrofagen hersenregio's

63


AII zal dan met zijn receptoren binden en zijn effect uitoefenen. Er zijn twee soorten receptoren die verschillen door een ander post-receptor mechanisme: type I: receptor van de gladde spiercellen type II: tegenwerken proliferatieve actie van de tyrosine kinases Aldosteron wordt aangemaakt door binding van AII op de receptor in de zona glomerulosa. Regulatie Renine secretie: renine wordt aangemaakt en gestockeerd in de juxtaglomerulaire cellen en zal gesecreteerd worden door elke factor die de renale bloedflow ter hoogte van afferente arteriole zal verminderen. daling druk in de afferente arteriole sympato-adrenaal systeem: Alfa1-adrenerge receptoren: vasoconstrictie van de afferente arteriole Beta1-adrenerge receptoren: rechtstreekse stimulatie van de renine vrijlating feedbackmechanismen: (macula densa, angiotensine II) macula densa: De macula densa is een natriumsensor. De hoevelheid natrium in de tubuli is afhankelijk van de plasmaconcentratie natrium GFR

In geval van volumedepletie (daling Natriumpool), zal minder Natrium gefilterd worden waardoor de macula densa een mindere concentratie voelt en de reninesecretie zal stimuleren. Bij een stijging van de Natriumconcentratie in de distale tubulus zal de macula densa adenosine secreteren. Dit adenosine heeft twee effecten thv de nier: remmen renine secretie constrictie afferente arteriole => daling GFR Feedbackmechanismen voor reninesecretie: 1) Short loop feedback: Angiotensine II werkt vooral op de efferente arteriole, en zal hier het effect van alfa1-adrenerge receptoren op de GFR antagoneren. Anderzijds zal AII de renine secretie inhiberen 2) Long loop feedback: Aldosterone wordt gestimuleerd door angiotensine II, de effecten van aldosterone zullen angiotensine II gaan inhiberen. Aldosteron geeft een natriumretentie en de bijhorende waterretentie. Door deze retentie zal de bloeddruk stijgen waardoor de stimulus voor reninesecretie wegvalt. Werking van aldosterone: aldosterone zal binden op een intracellulaire receptor. Deze zal dan naar de kern migreren en fungeren als transcriptiefactor voor bepaalde genen. De mineralocorticoïde receptor is speciaal want deze kan cortisol en aldosterone binden met dezelfde affiniteit. De cellen die een respons geven op aldosterone zijn echter beschermd door het enzym 11Beta-HSD (hydroxy steroid dehydrogenase) wat cortisol zal omzetten tot cortisone, wat niet op de receptor bindt. In de pathologie kan het zijn dat dit enzym deficiënt is, hierdoor lijkt het alsof er een teveel aan

64

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie aldosteron (apparent mineralocorticoïd excess) is. En zal er een hypertensie ontstaan. Dit enzym wordt ook geïnhibeerd door zoethout (drop) en zal dus ook aanleiding geven tot hypertensie en hypokalemie. Aldosterone zorgt voor: Natriumretentie Kaliumexcretie H-excretie Gevolg is dat de bloeddruk zal stijgen door een toename in plasmavolume en vasoconstrictie Aldosteron heeft een traag effect (aangezien het als transcriptiefactor werkt), bij langdurige toediening zal het effect van Aldosteron verminderen door readaptatie van de feedback controle thv de proximale tubulus. Aldosteron is veel minder gebonden aan plasmaeiwitten dan cortisol en heeft daardoor een korter halfleven. De concentratie in het bloed is ongeveer 1000 maal lager dan die van cortisol. Hoewel het maar 100 keer minder wordt aangemaakt. Aldosteron wordt in de lever gemetaboliseerd (meer wateroplosbaar gemaakt) en door de nier uitgescheiden. De medulla: De medulla is afkomstig van het neuroectoderm, de pheochromocyten zijn eigenlijk gemodificeerde postganglionaire neuronen gestimuleerd door sympatische preganglionaire vezels die acetylcholine vrijstellen. In de medulla worden vooral catecholamines gesynthetiseerd: adrenaline noradrenaline Maar in de granules zit 5 keer meer adrenaline dan noradrenaline ( in tegenstelling tot postganglionaire sympatische neuronen waar enkel noradrenaline zit.)

Synthese van catecholamines: onder invloed van een sympatische stimulatie zal het enzyme tyrosine hydroxylase tyrosine omzetten tot DOPA wat de rate limiting stap van de synthese is. Deze stap wordt gecontroleerd door: phosphorilatie (positief) catecholamines (negatieve feedback) DOPA zal dan worden omgezet tot dopamine en naar een granule getransporteerd worden. De granules zullen adrenaline en noradrenaline beschermen tegen oxidatie door enzymes in het cytosol. Het enzyme dopamine beta OHase zal dopamine omzetten tot noradrenaline. Het noradrenaline zal dan weer in het cytosol terechtkomen waar het door PNMT (phenylethanolamine Nlethyltransferase) wordt omgezet tot adrenaline (geïnduceerd door cortisol). Het adrenaline zal dan via actief transport weer naar de granules getrasnporteerd worden. Sommige granules bevatten alleen noradrenaline of adrenaline, anderen een mengsel van de twee. De verhouding tussen beiden kan ook veranderen. Secretie van catecholamines:

65

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Onder invloed van Acetylcholine zal de Natriumgeleiding stijgen van de chromaffiene celmembraan. Hierdoor zal er een Calciuminflux plaatsvinden, waardoor de microtubuli gefosforyleerd worden. Hierdoor zullen de granules migreren naar de celmembraan en fusioneren. Alle adrenaline in bloed komt van de bijnier, noradrenaline komt deels uit bijnier deels uit sympatische synapsen. Halfleven: noradrenaline: 15sec adrenaline: 10sec De clearance uit bloed wordt vcerzorcht door neuronale en non-neuronale cellen. Beiden worden voornamelijk afgebroken in neuronaal cytosol door: MAO (mono-amine-oxidase) en COMT (catechol-o-methyl-transferase)

66


werking van catecholamines: de werking van adrenaline en noradrenaline kan je samenvatten als: “fright, fight or flight” de catecholamines zorgen voor de snelle reactie op stress, corticosteroïden zorgen voor een trager effect. Bijna alle cellen in het lichaam bezitten receptoren voor catecholamines, ingedeeld in 2 klassen (activatie of inhibitie voor verschillende geneesmiddelen) Alle receptoren kunnen zowel adrenaline als noradrenaline herkennen. Het zijn allemaal Ggekoppelde receptoren met 7 transmembranaire helices.

67

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Adrenaline heeft een sterker effect dan noradrenaline op de beta2 receptor, op alle andere hebben ze eenzelfde werking. Beta1 en 2: Stimuleren adenylaatcyclase via een Gs (stimulatory guanosine binding proteïn) Beta3 aanwezig in adipocyten zorgen voor lipolyse alfa2: inhibitie adenylaatcyclase via een Gi (inhibitory G proteïn) alfa1: via IP3 – DAG => stijging Calcium en PKC => fosforylatie adrenaline in het bijzonder (noradrenaline komt bijna niet in voldoende hoge concentratie voor in het bloed) zal alles in het werk stellen voor de overleving van het organisme door de glycogenolyse, neoglucogenese, lipolyse (metabole effecten) te stimuleren zodat er meer energierijke substraten in het bloed komen die de spieren kunnen gebruiken. (glucose, ketonen, .. ) Adrenaline zal ook cardiovasculaire en pulmonaire effecten uitoefenen: verbeterde cardiale output verbeterde perfusie lever en spieren door vasodilatatie constrictie perifere vaten bronchodilatatie => meer O2 en energierijke substraten naar de organen en spieren om een maximale “fight or flight” respons te verkrijgen. Catecholamines raken niet door de bloed-hersenbarrière en hebben dus geen direct effect maar door de cardiovasculaire veranderingen krijgen ze wel een indirect effect. Natriuretrische peptiden: natriuretrische peptiden worden in het rechter atrium gemaakt door atriale cardiomyocyten. ANP beschermd het lichaam tegen mineralocorticoïd geïnduceerde en dieet gerelateerde zoutretentie en tegen hypertensie.

68

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Effecten ANP: nier en bijnier: stijging GFR inhibitie Na-reabsorptie inhibeert reninesecretie inhibeert aldosteronsecretie bloedvaten: daling perifere weerstand door vasodilatatie van arterie en vene Centraal zenuwstelsel: minder ADH-secretie minder zin in zout

69


Hoofdstuk 10: Het Calcium Metabolisme: Dit hoofdstuk werd vluchtig besproken, enkel de hormonale regeling door PTH en Vitamine D moeten gekend zijn. Calcitonine niet! , hij legde vooral de nadruk op de schema's die achteraan in de bundel staan. Ook vermeldde hij dat er één vraag uit dit hoofdstuk komt.

Hormonale regulatie: PTH (zie afbeeldingen 3,4 en schema achteraan)

Dit hormoon wordt aangemaakt door de bijschildklieren (4 stuks), is 84 aminozuren groot en heeft een halfwaardetijd van 4 minuten. De stimuli voor een verhoogde PTH-productie zijn: verlaagde calciumconcentratie in plasma verhoogde fosfaatconcentratie in plasma verhoogde magnesiumconcentratie in plasma Algemeen zal PTH voor een verhoging van de calciumconcentratie in het plasma zorgen, dit is levensnoodzakelijk. Anderzijds voor een fosfaturie. Effecten van PTH: - Op het bot: PTH zorgt voor een calciumflux van het botvocht naar het extracellulaire vocht. De plasmaconcentratie zal toenemen, terwijl er in het bot demineralisatie optreedt. - Op de nieren PTH zorgt hier ten eerste voor een verhoogde calciumreabsorptie thv TAL (Thick ascending loop), slechts 10% van de calciumreabsorptie kan hiermee geregeld worden, aangezien de grootste reabsorptie thv de PT gebeurt (volledig onafhankelijk van PTH). Ten tweede krijgen we een verlaagde fosfaatreabsorptie thv PT, er zal dus meer fosfaat in de urine terechtkomen (fosfaturie) en minder in het plasma. Ook de bicarbonaatreabsorptie (HCO3-) wordt verlaagd, wat voor een versterking van de botdemineralisatie zal zorgen (zie eerder). PTH zal in de nier ook 1α-hydroxylase gaan stimuleren, wat zorgt voor een activatie van vitamine D3, dat via calcitriol voor een verhoogde reabsorptie van zowel calcium als fosfaat zal zorgen. Merk op: tegenstelling in absorptie van fosfaat, maar het effect op de PT is sterker. VITAMINE D (zie afbeeldingen 5A en schema achteraan)

Dit hormoon is een vetoplosbaar sterol, wat wil zeggen dat het een steroïde is waarvan 1 ring werd geopend. Er zijn 2 varianten, Vitamine D2 en Vitamine D3, ze worden opgenomen via de darmen, maar D3 kan ook endogeen geproduceerd worden. 7-Dehydrocholesterol is aanwezig in de huid en kan omgezet worden naar vitamine D3 (ook wel cholecalciferol genoemd) oiv UV-licht. Dit vitamine D3 wordt in de lever omgezet tot 25-Hydroxycholecalciferol en vervolgens in de nier omgezet tot 1,25-dihydroxycholecalciferol. Deze laatste stof wordt ook wel calcitriol genoemd en is de actieve stof. De omzetting in de nier gebeurt door 1α-hydroxylase, dit enzym wordt gestimuleerd door PTH (zie eerder) en door een lage fosfaatconcentratie.

70

Samenvatting Fysiologie III: Endocrienologie Calcitriol is voor 99% gebonden op transcalciferine en de halfwaardetijd varieert van 5 tot 24 uur. Effecten van calcitriol: - Op het bot (!) Klein directe effect: Versterking van het effect van PTH en activatie van osteoclasten resulteert in een flux van calcium en fosfaat naar de extracelluaire ruimten vanuit het bot. Dit is een demineralisatie. Groot indirect effect: De twee mechanismen hieronder zorgen voor een verhoogde calcium- en fosfaatreabsorptie, de concentraties in het plasma worden dus groter. Door dit effect kan het bot aan mineralisatie doen. Dit effect is tegengesteld aan het eerste maar overschaduwt het wel in grote. Netto zorgt calcitriol voor botmineralisatie. - Op de dunne darm (belangrijkste rol!) De calcium, fosfaat en magnesiumreabsorptie verhoogt. De calciumreabsorptie wordt vooral aangedreven door calbindine (transportproteïne). - Op de nieren De synthese van calbindine wordt gestimuleerd, waardoor de renale reabsorptie van calcium verhoogt. Ook de fosfaatreabsorptie wordt verhoogd.

71

Hey iedereen, ik heb een cursus endocriene fysio vastgekregen. Hier nog een poging om hem naar jullie door te sturen. :D. Tom

Recommend Documents