Het zoet en zuur van de perinatale glucose homeostase Terry Derks Mirjam van Albada
Take work message
Zorg voor de afname van de juiste samples gedurende een hypoglycemie!
Inhoud n
Introductie
n
4 casus
n
Samenvatting
Introductie
n
Veel discussie: ¨ ¨ ¨
Normaalwaarden / definitie hypoglycemie? Drempel voor behandeling? Drempel irreversibele neurologische beschadiging?
n
Wanneer aanvullend onderzoek?
n
Wanneer overleg met de kinderendocrinoloog?
n
Wanneer overleg met de kinderarts metabole ziekten?
Glucose homeostase
Ruderman. Ann Rev Med. 1975.
Passieve foetale glucose homeostase
n
Foetus: afhankelijk van placenta, geen endogene productie
n
Transfer: GLUT1 (maternaal) en GLUT3 (foetaal)
n
Belangrijk: opslag in derde trimester ¨ ¨
Glycogeen: synthese start 2de trimester, tot 36 weken Vet: 16% van lichaamsgewicht van a terme neonaat
Platt. Semin Fetal Neonatal Med. 2005.
Blood glucose
Neonatale transities glucose homeostase
Hours Lactate Glycog enolys is
sis eogene n o c u l G
K
ene etog
sis
Mitanchez. Archives de Pediatrie. 2007.
Blood glucose
Neonatale transities glucose homeostase
Hours Lactate Glycog enolys is
n n n n
De normale glucoseconcentratie varieert in eerste 24 uur Hormonale veranderingenneogenesis Gluco Zeer beperkte reservevoorraad esis n e g Alternatieve brandstoffen noodzakelijk (lactaat, alanine, glycerol, o Ket ketonen) Mitanchez. Archives de Pediatrie. 2007.
Vraag Hee7 u zich ooit gerealiseerd dat er slechts 1 hormoon is om de glucoseconcentra:e in het bloed te verlagen, terwijl er meerdere hormonen zijn om een hypoglycemie te voorkomen ?
Endocriene veranderingen perinataal n
Hormonen ¨ ¨
Glucagon 3-5 voudig ↑ Insuline ↓ n n
¨
n
Catecholamine surge → groeihormoon ↑
Receptoren ¨ ¨
n
respons na 20 weken, gereguleerd door glucocorticoiden Insuline reguleert foetale glucosemetabolisme niet, maar is anabool!
↓ Insulinereceptoren (intra-uterien voor anabolisme/groei) Functioneel worden glucagonreceptoren
Enzymactiviteit ¨ ¨
Glycogeensynthase activiteit ↓ Fosforylasen ↑
Hormonale regulatie in gevaste toestand Hormoon
Glycogenolyse Gluconeogenese lever lever
Insuline
Remt
Glucagon
S:muleert
Cor:sol
Remt
Ketogenese lever
Remt
Remt S:muleert
S:muleert
Groeihormoon Adrenaline
Lipolyse vet
S:muleert S:muleert
S:muleert
S:muleert
S:muleert
Casus 1: Marleen
0
Eerste kind, a terme geboren/3310 gram Goede start – kraamafdeling Eerste nacht veel spugen
Dag
Casus 1: Marleen
1
Grauw, ma:g gecirculeerd DD? • Infec:e (sepsis/meningi:s – GBS) • Gastro-‐intes:naal Obstruc:e Volvulus Malrota:e
Dag
Casus 1: Marleen
1
Grauw, ma:g gecirculeerd Glucose 0,6 mmol/l Infuus met glucose → normoglycemie Amoxicilline/gentamycine Icterus (< 24 uur) waarvoor fototherapie
Dag
Vraag Doen we aanvullende diagnos:ek in verband met deze hypoglycemie?
Casus 1: Marleen
7
Persisterend spugen, ma:ge groei Gas, lactaat gb Cholestase, echo lever/galwegen gb TSH 8,2 mU/l, FT4 22,2 pmol/l (normaal)
Dag
Casus 1: Marleen
16
Persisterend spugen, ma:ge groei Na 140 mmol/l Totaal bilirubine 260 umol/l, direct bilirubine 34 umol/l Gamma-‐GT 481 umol/l ASAT 30 U/l, ALAT 11 U/l ACTH < 1,1 pmol/l Cor:sol 12 nmol/l Normaal prolac:ne Normale gonadotrofines
Dag
Casus 1: Marleen (Meest waarschijnlijk) geïsoleerde ACTH-‐deficien:e
Dag
17 Start hydrocor:son Afname van spugen Groei Afname cholestase MRI geen afwijkingen
Casus 1: Marleen Geïsoleerde ACTH-‐deficien:e
Dag
? Muta:e in beide allelen TPIT-‐gen (Gevonden bij 2/3 van gevallen van geïsoleerde ACTH-‐deficien:e)
Casus 2: Lina
1
Thuis: 39+3 / 2780 gram Veel huilen, slecht drinken Afdeling: Cardiorespiratoire verslechtering Hypoglycemie 0.4 mmol/L
dinsdag geboren
Dag
Vraag Wat is de glucose behoe7e (endogene glucose produc:e) van deze 2.8 kg zware pasgeborene?
Endogene glucoseproductie Endogenous Glucose Production (mg/kg/min)
12 10 8
37°C
6 4 2
0 0
10
20
30
40
Body Weight (kg) Bier DM et al. Diabetes. 1977.
50
60
70
Endogene glucoseproductie vs. temperatuur 12
Endogenous Glucose Production (mg/kg/min)
41°C 40°C
10
39°C 38°C
8
37°C
6 4 2
0 0
10
20
30
40
Body Weight (kg) Bier DM et al. Diabetes. 1977 & Du Bois EF. JAMA. 1921.
50
60
70
Casus 2: Lina
1
dinsdag geboren
Thuis: 39+3 / 2780 gram Veel huilen, slecht drinken Afdeling: Cardiorespiratoire verslechtering Hypoglycemie 0.4 mmol/L Werkdiagnose: sepsis-‐meningi:s Behandeling: CPAP & 2x NaCl 0.9% bolus Glucose bolus 5 ml/kg gluc 10% Lab: CRP 70 mg/L Lactaat 10 mmol/L
Dag
Casus 2: Lina
2
woensdag VT’s
Dag
Casus 2: Lina
7
maandag overleg
Dag
Casus 2: Lina
maandag overleg
Plasma acylcarni:nes: (C16+C18:1)/C2= 4 Urine organische zuren:
Alapgrens = 0.04 Volgen Dag
7 RIVM hielprikuitslag afwijkend voor: IVA: C5 2.6 umol/L (< 1) C5/C2 0.93 (< 0.06) LCHADD: C16OH 0.13 umol/L (< 0.08)
Vraag Hee7 Lina 2 erfelijke metabole aandoeningen?
Casus 2: Plasma acylcarni:nes: (C16+C18:1)/C2= 4 Urine organische zuren:
Alapgrens = 0.04 glutaarzuur, ethylmalonzuur Dag
7 RIVM hielprikuitslag afwijkend voor: IVA: C5 2.6 umol/L (< 1) C5/C2 0.93 (< 0.06) LCHADD: C16OH 0.13 umol/L (< 0.08)
Casus 2: Lina heeft glutaaracidurie type 2 Plasma acylcarni:nes: (C16+C18:1)/C2= 4 Urine organische zuren:
Alapgrens = 0.04 glutaarzuur, ethylmalonzuur Dag
7 RIVM hielprikuitslag afwijkend voor: IVA: C5 2.6 umol/L (< 1) C5/C2 0.93 (< 0.06) LCHADD: C16OH 0.13 umol/L (< 0.08)
Mitochondriële vetzuuroxidatie
Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006.
Mitochondriële vetzuuroxidatie
Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006.
stap 1
Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2
Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006.
stap 1
Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2
Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006.
stap 2
Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2
VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD
Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006.
stap 2
Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2
VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD
Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006.
stap 3
Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2
VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD
RT ETFα/ ETFβ ETD-DH Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006.
stap 3
Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2
VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD
RT ETFα/ ETFβ ETD-DH Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006.
stap 4
Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2
VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD
RT ETFα/ ETFβ ETD-DH Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006.
stap 4
mHMG-CoA synthase HMG-CoA lyase
Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2
VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD
RT ETFα/ ETFβ ETD-DH Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006.
stap 3
Casus 2: Lina heeft glutaaracidurie type 2
n
Functioneel gecombineerd defect van: ¨ ¨ ¨
Lange/middenlange/kortketen mitochondriële vetzuuroxidatie (7) Aminozuur metabolisme (2) Koppeling mitochondriële ademhalingsketen
n
Synoniem: multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie
n
Homozygote mutatie promotorregio ETFα-gen
n
Behandeling: erg moeizaam (dieet + andere trucjes)
Casus 3: Jeroen
1
G1P0, 42 wk/3630 gram Goede start
Dag
Casus 3: Jeroen
6,5
Zwabberende ogen, symmetrisch schokken armen en benen, Nadien slap. Geen contact, niet goed doorademen. Door ambulance stesolid en zuurstof toegediend
Maand
Glucose 2,4 mmol/l, insuline 4,4 mU/l (normaal nuchter 4,3-‐16,9 mU/l) FT4 18 Cor:sol 650 nmol/l Lactaat 1,2 mmol/l, ketonen nega:ef Carni:neprofiel normaal
Casus 3: Jeroen
6,5
Zwabberende ogen, symmetrisch schokken armen en benen, Nadien slap. Geen contact, niet goed doorademen. Door ambulance stesolid en zuurstof toegediend Glucose 3,3 mmol/l, insuline 18,3 mU/l
Maand
Casus 3: Jeroen
6,5
Met intake van 6 mg/kg/min normoglycemie Vader als kind passagere hypoglycemieen gehad, waarvoor medicamenteuze behandeling Glucose 3,3 mmol/l, insuline 18,3 mU/l Ammoniak 118 umol/l
Maand
Casus 3: Jeroen
Diagnose: Hyperinsulinisme hyperammoniemie syndroom (GLUD-‐1 muta:e) 6,5 Behandeling met diazoxide en hydrochoorthiazide Maximale nachtpauze 8 uur Muta:e in GLUD-‐1 gen beves:gd (autosomaal dominant) Echter bij vader dezelfde muta:e niet aangetoond (mozaiek?)
Maand
Diagnose hyperinsulinisme
n
Glucose-intake > 10 mg/kg/min
n
Lage ketonen en vrije vetzuren bij hypo
n
Normaal of verhoogd insuline
n
Stijging bloedglucose van > 1,5 mmol/l in reactie op 1 mg glucagon IM/IV
Kliniek van hyperinsulinisme
n
Belangrijk ¨
n
Hersenen hebben geen alternatieve brandstof
Daarbij ¨
Neonaten genereren vaak inadequate cortisolrespons op hypoglycaemie
Hussain et al., J Clin Endocrinol Metab 2003 Hussain et al., Diabetes 2005
Lord and De León International Journal of Pediatric Endocrinology 2013, 2013:3
Hyperinsulinemische hypoglycemie n
n
n
Passagere hyperinsulinisme (soms medicatie nodig) ¨ IUGR, prematuriteit ¨ IV glucose gedurende bevalling ¨ Kind van diabetische moeder ¨ Asfyxie Congenitaal hyperinsulinisme ¨ Ernstig fenotype (macrosoom, hoge glucoseintake > 20) n Recessieve K-kanaal mutaties (Kir6,2, SUR1) n Focale K-kanaal mutaties (loss of heterozygosity maternale 11p15) ¨ Milder fenotype n Glutamaat dehydrogenase (GLUD1) n Glucokinase n Dominante K-kanaal mutaties n SCHAD (HADHSC) n Overig: HNF-4alfa, UCP-2, MCT-1 Hyperinsulinsme geassocieerd met syndroom (oa. Beckwith-Wiedemann)
Congenitaal hyperinsulinisme
n
Congenitaal hyperinsulinisme ¨ Ernstig fenotype n Recessieve K-kanaal mutaties (Kir6,2, SUR1) n Focale K-kanaal mutaties ¨ Milder fenotype n Glutamaat dehydrogenase n Glucokinase n Dominante K-kanaal mutaties n SCHAD n Overige
Hyperinsulinisme hyperammoniemie syndroom n n n n
Normaal geboortegewicht Hypoglycemieen op leeftijd 1-2 jaar Autosomaal dominant Gain of function mutatie ¨ ¨
n
Mitochondrieel matrixenzym – reguleert aminozuur metabolisme in oa betacel Leucine stimuleert insulinesecretie (o.a. eieren, rijst, aardappelen, vis, soja en tarwekiemen)
Asymptomatische hyperammoniemie – geen behandeling nodig
Behandeling - medicamenteus
n
Diazoxide ¨ ¨ ¨ ¨ ¨
KATP-kanaal opener Bindt aan SUR1 eiwit Effectief bij 15 – 60% van de patiënten Bijwerkingen: vochtretentie en hypertrichosis In combinatie met hydrochloorthiazide
Diagnostiek - behandeling
Giurgea Horm Res 2006;66:289–296
18Fluoro-DOPA
PET-scan
n
Differentiatie tussen focale en diffuse vorm
n
In combinatie met CT/MRI-abdomen
n 18Fluoro-L3,4-dihydroxyphenylalanine
n
positron emissie tomografie
Neuro-endocriene eigenschappen β-cellen waardoor ze aminozuren opnemen
F: focus pancreaskop T: pancreasstaart B: blaas E: epifysairschijf distale femur
Otonkoski et al., Diabetes 2006
Behandeling - medicamenteus n
Glucagon ¨ ¨ ¨ ¨
Mobiliseert glucose uit glycogeen lever Effectief middel, echter stimulator afgifte insuline Combinatie octreotide, vaak overbrugging tot operatie Bijwerkingen: misselijkheid, braken
n
Octreotide ¨ ¨ ¨ ¨ ¨
Somatostatineanalogon Activeert KATP-kanaal Beïnvloedt intracellulair transport Ca2+ Resistentie voor octreotide kan optreden Bijwerkingen: remt afgifte GH en glucagon, malabsorptie, galstenen
Voorhoeve et al., Ned Tijdschr Geneeskd 2004
Behandeling - medicamenteus n
Glucagon ¨ ¨ ¨ ¨
Mobiliseert glucose uit glycogeen lever Effectief middel, echter stimulator afgifte insuline Combinatie octreotide, vaak overbrugging tot operatie Bijwerkingen: misselijkheid, braken
n
Octreotide ¨ ¨ ¨ ¨ ¨
Somatostatineanalogon Activeert KATP-kanaal Beïnvloedt intracellulair transport Ca2+ Resistentie voor octreotide kan optreden Bijwerkingen: remt afgifte GH en glucagon, malabsorptie, galstenen
Voorhoeve et al., Ned Tijdschr Geneeskd 2004
Behandeling - operatief
n
Bij therapieresistente vormen
n
Diffuse vorm: 95% pancreatectomie ¨ zeer grote kans op ontwikkelen diabetes mellitus
n
Focale vorm: partiële pancreatectomie
Cherian et al., J Pediatr Endocrinol Metab 2005
Casus 4: Jade
1
Z’huis: 41+6 / 4190 gram MHVW, olv verloskundige, geen glc controles Thuis: Bijvoeding Ondertemperatuur ‘s Ochtends (18h pp) blauwe lippen, glucose 1.2 mmol/L
Dag
Casus 4: Jade
1
Z’huis: 41+6 / 4190 gram MHVW, olv verloskundige, geen glc controles Thuis: Bijvoeding Ondertemperatuur ‘s Ochtends (18h pp) blauwe lippen, glucose 1.2 mmol/L Afdeling: Glucose onmeetbaar Convulsies wv fenobarbital en midazolam Overplaatsing UMC UMC: 1x lactaat 2.7 mmol/L Uitgebreide aanvullende metabole diagnos:ek: uiteindelijk normaal
Dag
Vragen Wat betekent eigenlijk ‘uitgebreide metabole diagnos:ek’? & Welke metabole aandoening(en) zijn nog niet uitgesloten?
Casus 4: Jade
5
HA-‐post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel
Mnd
Vraag Welk aanvullend onderzoek zou u verrichten?
Casus 4: Jade
Casus 4: Jade
5
HA-‐post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel
Mnd
Casus 4: Jade
5
HA-‐post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel Aanvullende diagnos:ek: Cholesterol 6.6 mmol/L; TG 12.3 mmol/L; urinezuur 0.47 mmol/L Na 3 uur vasten glucose 2.5 mmol/L en lactaat 5.8 mmol/L
Mnd
Casus 4: Jade heeft GSD type 1
5
HA-‐post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel Aanvullende diagnos:ek: Cholesterol 6.6 mmol/L; TG 12.3 mmol/L; urinezuur 0.47 mmol/L Na 3 uur vasten glucose 2.5 mmol/L en lactaat 5.8 mmol/L
Mnd
Levergebonden GSD GSD 0 GSD I GSD III GSD IV GSD VI GSD IX GSD XI
glycogeen synthase glucose-‐6-‐phosphatase -‐ type Ia -‐ type Ib debranching enzyme -‐ type IIIa -‐ type IIIb branching enzyme phosphorylase phosphorylase kinase GLUT2
von Gierke Cori
GYS2 G6PC SLC37A4 AGL
Andersen Hers Fanconi-‐Bickel
GBE1 PYGL PHKA2, PHKB en PHKG2 SLC2A2
Levergebonden GSD GSD 0 GSD I GSD III GSD IV GSD VI GSD IX GSD XI
glycogeen synthase glucose-‐6-‐phosphatase -‐ type Ia -‐ type Ib debranching enzyme -‐ type IIIa -‐ type IIIb branching enzyme phosphorylase phosphorylase kinase GLUT2
Levergebonden GSD GSD I
glucose-‐6-‐phosphatase -‐ type Ia -‐ type Ib
Levergebonden GSD TYPE
0
Ia
Ib
IIIa
IIIb
IV
VI
IX
XI
Lever
N
Groot
Groot
Groot
Groot
Groot
Groot
Groot
Groot
Nieren
N
Groot
Groot
N
N
N
N
N
N
Glucose
↓↓
↓↓↓
↓↓↓
↓↓
↓↓
N
↓
↓
↓
Lactaat
N
↑↑
↑↑
N
N
N
N
N
N
Urinezuur
N
↑↑
↑↑
N
N
N
N
N
N
ASAT/ALAT
N
↑
↑
↑↑↑
↑↑↑
↑↑
↑
↑
N
Ketonen
↑
N
N
↑↑
↑↑
N
↑
↑
N
Neutro’s
N
N
(↓↓)
N
N
N
N
N
N
CK
N
N
N
↑↑
N
N
N
N
N
Lipiden
N
↑↑↑
↑↑↑
↑
↑
N
↑
↑
N
Fanconi
N
N
N
N
N
N
N
N
Ja
CMP
N
N
N
HCM
N
DCM
N
N
N
AR
AR
AR
AR
AR
AR
AR
XL/AR
AR
Erfelijkheid
Casus 4: Jade heeft GSD type 1b n
Functioneel gecombineerd defect van: ¨ ¨
n
Behandeling met exogene koolhydraten: ¨ ¨ ¨
n
Glycogenolyse Gluconeogenese
Overdag frequente voedingen ‘s Nachts continue sondevoeding of ongekookte Maizena Restricties suikers die lactaatvorming geven
Complicaties: ¨ ¨ ¨
Lever / nieren / darmen Groei / botten / hematologisch / schildklier Bij type 1b: neutrofielen
Samenvatting: algemeen
n
Endocrinologische ‘leads’: ¨ ¨ ¨ ¨
n
Hoge glucosebehoefte: Cholestase: Micropenis / niet-ingedaalde testes: Midline defecten:
hyperinsulinisme hypocortisolisme hypofyse hypofyse
Metabole ‘leads’: ¨ ¨ ¨
Wel / geen ketonen Hepatomegalie Overige orgaanbetrokkenheid (hersenen / hart / spieren / nieren)
Samenvatting: ‘leads’ naar de diagnose
n
Casus 1: ACTH deficiëntie
cholestase
n
Casus 2
VT
n
Casus 3: GLUD1 deficiëntie familie-anamnese
n
Casus 4: GSD1b
MADD / GA2
convulsies
Samenvatting: timing van hypoglycemie
GSD1b
Ruderman. Ann Rev Med. 1975.
GA2
Samenvatting: ‘leads’ naar de diagnose
n
Casus 1: ACTH deficiëntie
cholestase cortisol
n
Casus 2
MADD/GA2
VT ketonen
n
Casus 3: GLUD1 deficiëntie familie-anamnese gepaard glucose-insuline, NH3
n
Casus 4: GSD1b
convulsies hepato/nefromegalie lactaat, urinezuur, TG, chol
Take work message
Zorg voor de afname van de juiste samples gedurende een hypoglycemie!
De ‘juiste’ samples…… glucose, lactaat, pH, NH3 insuline, c-peptide, GH, cortisol, TSH, FT4 ASAT, ALAT, urinezuur, cholesterol, TG vrije vetzuren, acetoacetaat, beta-OH-boterzuur urine ketonen plasma: acylcarnitines, aminozuren urine: ketonen, organische zuren