Het zoet en zuur van de perinatale glucose homeostase. Terry Derks Mirjam van Albada

Het zoet en zuur van de perinatale glucose homeostase Terry Derks Mirjam van Albada

Take work message

Zorg voor de afname van de juiste samples gedurende een hypoglycemie!

Inhoud n 

Introductie

n 

4 casus

n 

Samenvatting

Introductie

n 

Veel discussie: ¨  ¨  ¨ 

Normaalwaarden / definitie hypoglycemie? Drempel voor behandeling? Drempel irreversibele neurologische beschadiging?

n 

Wanneer aanvullend onderzoek?

n 

Wanneer overleg met de kinderendocrinoloog?

n 

Wanneer overleg met de kinderarts metabole ziekten?

Glucose homeostase

Ruderman. Ann Rev Med. 1975.

Passieve foetale glucose homeostase

n 

Foetus: afhankelijk van placenta, geen endogene productie

n 

Transfer: GLUT1 (maternaal) en GLUT3 (foetaal)

n 

Belangrijk: opslag in derde trimester ¨  ¨ 

Glycogeen: synthese start 2de trimester, tot 36 weken Vet: 16% van lichaamsgewicht van a terme neonaat

Platt. Semin Fetal Neonatal Med. 2005.

Blood glucose

Neonatale transities glucose homeostase

Hours Lactate Glycog enolys is

sis eogene n o c u l G

K

ene etog

sis

Mitanchez. Archives de Pediatrie. 2007.

Blood glucose

Neonatale transities glucose homeostase

Hours Lactate Glycog enolys is

n  n  n  n 

De normale glucoseconcentratie varieert in eerste 24 uur Hormonale veranderingenneogenesis Gluco Zeer beperkte reservevoorraad esis n e g Alternatieve brandstoffen noodzakelijk (lactaat, alanine, glycerol, o Ket ketonen) Mitanchez. Archives de Pediatrie. 2007.

Vraag Hee7 u zich ooit gerealiseerd dat er slechts 1 hormoon is om de glucoseconcentra:e in het bloed te verlagen, terwijl er meerdere hormonen zijn om een hypoglycemie te voorkomen ?

Endocriene veranderingen perinataal n 

Hormonen ¨  ¨ 

Glucagon 3-5 voudig ↑ Insuline ↓ n  n 

¨ 

n 

Catecholamine surge → groeihormoon ↑

Receptoren ¨  ¨ 

n 

respons na 20 weken, gereguleerd door glucocorticoiden Insuline reguleert foetale glucosemetabolisme niet, maar is anabool!

↓ Insulinereceptoren (intra-uterien voor anabolisme/groei) Functioneel worden glucagonreceptoren

Enzymactiviteit ¨  ¨ 

Glycogeensynthase activiteit ↓ Fosforylasen ↑

Hormonale regulatie in gevaste toestand Hormoon

Glycogenolyse Gluconeogenese lever lever

Insuline

Remt

Glucagon

S:muleert

Cor:sol

Remt

Ketogenese lever

Remt

Remt S:muleert

S:muleert

Groeihormoon Adrenaline

Lipolyse vet

S:muleert S:muleert

S:muleert

S:muleert

S:muleert

Casus 1: Marleen

0

Eerste kind, a terme geboren/3310 gram Goede start – kraamafdeling Eerste nacht veel spugen

Dag

Casus 1: Marleen

1

Grauw, ma:g gecirculeerd DD? •  Infec:e (sepsis/meningi:s – GBS) •  Gastro-‐intes:naal Obstruc:e Volvulus Malrota:e

Dag

Casus 1: Marleen

1

Grauw, ma:g gecirculeerd Glucose 0,6 mmol/l Infuus met glucose → normoglycemie Amoxicilline/gentamycine Icterus (< 24 uur) waarvoor fototherapie

Dag

Vraag Doen we aanvullende diagnos:ek in verband met deze hypoglycemie?

Casus 1: Marleen

7

Persisterend spugen, ma:ge groei Gas, lactaat gb Cholestase, echo lever/galwegen gb TSH 8,2 mU/l, FT4 22,2 pmol/l (normaal)

Dag

Casus 1: Marleen

16

Persisterend spugen, ma:ge groei Na 140 mmol/l Totaal bilirubine 260 umol/l, direct bilirubine 34 umol/l Gamma-‐GT 481 umol/l ASAT 30 U/l, ALAT 11 U/l ACTH < 1,1 pmol/l Cor:sol 12 nmol/l Normaal prolac:ne Normale gonadotrofines

Dag

Casus 1: Marleen (Meest waarschijnlijk) geïsoleerde ACTH-‐deficien:e

Dag

17 Start hydrocor:son Afname van spugen Groei Afname cholestase MRI geen afwijkingen

Casus 1: Marleen Geïsoleerde ACTH-‐deficien:e

Dag

? Muta:e in beide allelen TPIT-‐gen (Gevonden bij 2/3 van gevallen van geïsoleerde ACTH-‐deficien:e)

Casus 2: Lina

1

Thuis: 39+3 / 2780 gram Veel huilen, slecht drinken Afdeling: Cardiorespiratoire verslechtering Hypoglycemie 0.4 mmol/L

dinsdag geboren

Dag

Vraag Wat is de glucose behoe7e (endogene glucose produc:e) van deze 2.8 kg zware pasgeborene?

Endogene glucoseproductie Endogenous Glucose Production (mg/kg/min)

12 10 8

37°C

6 4 2

0 0

10

20

30

40

Body Weight (kg) Bier DM et al. Diabetes. 1977.

50

60

70

Endogene glucoseproductie vs. temperatuur 12

Endogenous Glucose Production (mg/kg/min)

41°C 40°C

10

39°C 38°C

8

37°C

6 4 2

0 0

10

20

30

40

Body Weight (kg) Bier DM et al. Diabetes. 1977 & Du Bois EF. JAMA. 1921.

50

60

70

Casus 2: Lina

1

dinsdag geboren

Thuis: 39+3 / 2780 gram Veel huilen, slecht drinken Afdeling: Cardiorespiratoire verslechtering Hypoglycemie 0.4 mmol/L Werkdiagnose: sepsis-‐meningi:s Behandeling: CPAP & 2x NaCl 0.9% bolus Glucose bolus 5 ml/kg gluc 10% Lab: CRP 70 mg/L Lactaat 10 mmol/L

Dag

Casus 2: Lina

2

woensdag VT’s

Dag

Casus 2: Lina

7

maandag overleg

Dag

Casus 2: Lina

maandag overleg

Plasma acylcarni:nes: (C16+C18:1)/C2= 4 Urine organische zuren:

Alapgrens = 0.04 Volgen Dag

7 RIVM hielprikuitslag afwijkend voor: IVA: C5 2.6 umol/L (< 1) C5/C2 0.93 (< 0.06) LCHADD: C16OH 0.13 umol/L (< 0.08)

Vraag Hee7 Lina 2 erfelijke metabole aandoeningen?

Casus 2: Plasma acylcarni:nes: (C16+C18:1)/C2= 4 Urine organische zuren:

Alapgrens = 0.04 glutaarzuur, ethylmalonzuur Dag


Casus 2: Lina heeft glutaaracidurie type 2 Plasma acylcarni:nes: (C16+C18:1)/C2= 4 Urine organische zuren:

Alapgrens = 0.04 glutaarzuur, ethylmalonzuur Dag


Mitochondriële vetzuuroxidatie

Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006.

Mitochondriële vetzuuroxidatie


stap 1

Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2


stap 1



stap 2


VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD


stap 2




stap 3



RT ETFα/ ETFβ ETD-DH Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006.

stap 3




stap 4




stap 4

mHMG-CoA synthase HMG-CoA lyase




stap 3

Casus 2: Lina heeft glutaaracidurie type 2

n 

Functioneel gecombineerd defect van: ¨  ¨  ¨ 

Lange/middenlange/kortketen mitochondriële vetzuuroxidatie (7) Aminozuur metabolisme (2) Koppeling mitochondriële ademhalingsketen

n 

Synoniem: multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie

n 

Homozygote mutatie promotorregio ETFα-gen

n 

Behandeling: erg moeizaam (dieet + andere trucjes)

Casus 3: Jeroen

1

G1P0, 42 wk/3630 gram Goede start

Dag

Casus 3: Jeroen

6,5

Zwabberende ogen, symmetrisch schokken armen en benen, Nadien slap. Geen contact, niet goed doorademen. Door ambulance stesolid en zuurstof toegediend

Maand

Glucose 2,4 mmol/l, insuline 4,4 mU/l (normaal nuchter 4,3-‐16,9 mU/l) FT4 18 Cor:sol 650 nmol/l Lactaat 1,2 mmol/l, ketonen nega:ef Carni:neprofiel normaal

Casus 3: Jeroen

6,5

Zwabberende ogen, symmetrisch schokken armen en benen, Nadien slap. Geen contact, niet goed doorademen. Door ambulance stesolid en zuurstof toegediend Glucose 3,3 mmol/l, insuline 18,3 mU/l

Maand

Casus 3: Jeroen

6,5

Met intake van 6 mg/kg/min normoglycemie Vader als kind passagere hypoglycemieen gehad, waarvoor medicamenteuze behandeling Glucose 3,3 mmol/l, insuline 18,3 mU/l Ammoniak 118 umol/l

Maand

Casus 3: Jeroen

Diagnose: Hyperinsulinisme hyperammoniemie syndroom (GLUD-‐1 muta:e) 6,5 Behandeling met diazoxide en hydrochoorthiazide Maximale nachtpauze 8 uur Muta:e in GLUD-‐1 gen beves:gd (autosomaal dominant) Echter bij vader dezelfde muta:e niet aangetoond (mozaiek?)

Maand

Diagnose hyperinsulinisme

n 

Glucose-intake > 10 mg/kg/min

n 

Lage ketonen en vrije vetzuren bij hypo

n 

Normaal of verhoogd insuline

n 

Stijging bloedglucose van > 1,5 mmol/l in reactie op 1 mg glucagon IM/IV

Kliniek van hyperinsulinisme

n 

Belangrijk ¨ 

n 

Hersenen hebben geen alternatieve brandstof

Daarbij ¨ 

Neonaten genereren vaak inadequate cortisolrespons op hypoglycaemie

Hussain et al., J Clin Endocrinol Metab 2003 Hussain et al., Diabetes 2005

Lord and De León International Journal of Pediatric Endocrinology 2013, 2013:3

Hyperinsulinemische hypoglycemie n 

n 

n 

Passagere hyperinsulinisme (soms medicatie nodig) ¨  IUGR, prematuriteit ¨  IV glucose gedurende bevalling ¨  Kind van diabetische moeder ¨  Asfyxie Congenitaal hyperinsulinisme ¨  Ernstig fenotype (macrosoom, hoge glucoseintake > 20) n  Recessieve K-kanaal mutaties (Kir6,2, SUR1) n  Focale K-kanaal mutaties (loss of heterozygosity maternale 11p15) ¨  Milder fenotype n  Glutamaat dehydrogenase (GLUD1) n  Glucokinase n  Dominante K-kanaal mutaties n  SCHAD (HADHSC) n  Overig: HNF-4alfa, UCP-2, MCT-1 Hyperinsulinsme geassocieerd met syndroom (oa. Beckwith-Wiedemann)

Congenitaal hyperinsulinisme

n 

Congenitaal hyperinsulinisme ¨  Ernstig fenotype n  Recessieve K-kanaal mutaties (Kir6,2, SUR1) n  Focale K-kanaal mutaties ¨  Milder fenotype n  Glutamaat dehydrogenase n  Glucokinase n  Dominante K-kanaal mutaties n  SCHAD n  Overige

Hyperinsulinisme hyperammoniemie syndroom n  n  n  n 

Normaal geboortegewicht Hypoglycemieen op leeftijd 1-2 jaar Autosomaal dominant Gain of function mutatie ¨  ¨ 

n 

Mitochondrieel matrixenzym – reguleert aminozuur metabolisme in oa betacel Leucine stimuleert insulinesecretie (o.a. eieren, rijst, aardappelen, vis, soja en tarwekiemen)

Asymptomatische hyperammoniemie – geen behandeling nodig

Behandeling - medicamenteus

n 

Diazoxide ¨  ¨  ¨  ¨  ¨ 

KATP-kanaal opener Bindt aan SUR1 eiwit Effectief bij 15 – 60% van de patiënten Bijwerkingen: vochtretentie en hypertrichosis In combinatie met hydrochloorthiazide

Diagnostiek - behandeling

Giurgea Horm Res 2006;66:289–296

18Fluoro-DOPA

PET-scan

n 

Differentiatie tussen focale en diffuse vorm

n 

In combinatie met CT/MRI-abdomen

n  18Fluoro-L3,4-dihydroxyphenylalanine

n 

positron emissie tomografie

Neuro-endocriene eigenschappen β-cellen waardoor ze aminozuren opnemen

F: focus pancreaskop T: pancreasstaart B: blaas E: epifysairschijf distale femur

Otonkoski et al., Diabetes 2006

Behandeling - medicamenteus n 

Glucagon ¨  ¨  ¨  ¨ 

Mobiliseert glucose uit glycogeen lever Effectief middel, echter stimulator afgifte insuline Combinatie octreotide, vaak overbrugging tot operatie Bijwerkingen: misselijkheid, braken

n 

Octreotide ¨  ¨  ¨  ¨  ¨ 

Somatostatineanalogon Activeert KATP-kanaal Beïnvloedt intracellulair transport Ca2+ Resistentie voor octreotide kan optreden Bijwerkingen: remt afgifte GH en glucagon, malabsorptie, galstenen

Voorhoeve et al., Ned Tijdschr Geneeskd 2004

Behandeling - medicamenteus n 

Glucagon ¨  ¨  ¨  ¨ 

Mobiliseert glucose uit glycogeen lever Effectief middel, echter stimulator afgifte insuline Combinatie octreotide, vaak overbrugging tot operatie Bijwerkingen: misselijkheid, braken

n 

Octreotide ¨  ¨  ¨  ¨  ¨ 

Somatostatineanalogon Activeert KATP-kanaal Beïnvloedt intracellulair transport Ca2+ Resistentie voor octreotide kan optreden Bijwerkingen: remt afgifte GH en glucagon, malabsorptie, galstenen

Voorhoeve et al., Ned Tijdschr Geneeskd 2004

Behandeling - operatief

n 

Bij therapieresistente vormen

n 

Diffuse vorm: 95% pancreatectomie ¨  zeer grote kans op ontwikkelen diabetes mellitus

n 

Focale vorm: partiële pancreatectomie

Cherian et al., J Pediatr Endocrinol Metab 2005

Casus 4: Jade

1

Z’huis: 41+6 / 4190 gram MHVW, olv verloskundige, geen glc controles Thuis: Bijvoeding Ondertemperatuur ‘s Ochtends (18h pp) blauwe lippen, glucose 1.2 mmol/L

Dag

Casus 4: Jade

1

Z’huis: 41+6 / 4190 gram MHVW, olv verloskundige, geen glc controles Thuis: Bijvoeding Ondertemperatuur ‘s Ochtends (18h pp) blauwe lippen, glucose 1.2 mmol/L Afdeling: Glucose onmeetbaar Convulsies wv fenobarbital en midazolam Overplaatsing UMC UMC: 1x lactaat 2.7 mmol/L Uitgebreide aanvullende metabole diagnos:ek: uiteindelijk normaal

Dag

Vragen Wat betekent eigenlijk ‘uitgebreide metabole diagnos:ek’? & Welke metabole aandoening(en) zijn nog niet uitgesloten?

Casus 4: Jade

5

HA-‐post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel

Mnd

Vraag Welk aanvullend onderzoek zou u verrichten?

Casus 4: Jade

Casus 4: Jade

5

HA-‐post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel

Mnd

Casus 4: Jade

5

HA-‐post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel Aanvullende diagnos:ek: Cholesterol 6.6 mmol/L; TG 12.3 mmol/L; urinezuur 0.47 mmol/L Na 3 uur vasten glucose 2.5 mmol/L en lactaat 5.8 mmol/L

Mnd

Casus 4: Jade heeft GSD type 1

5

HA-‐post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel Aanvullende diagnos:ek: Cholesterol 6.6 mmol/L; TG 12.3 mmol/L; urinezuur 0.47 mmol/L Na 3 uur vasten glucose 2.5 mmol/L en lactaat 5.8 mmol/L

Mnd

Levergebonden GSD GSD 0 GSD I GSD III GSD IV GSD VI GSD IX GSD XI

glycogeen synthase glucose-‐6-‐phosphatase -‐ type Ia -‐ type Ib debranching enzyme -‐ type IIIa -‐ type IIIb branching enzyme phosphorylase phosphorylase kinase GLUT2

von Gierke Cori

GYS2 G6PC SLC37A4 AGL

Andersen Hers Fanconi-‐Bickel

GBE1 PYGL PHKA2, PHKB en PHKG2 SLC2A2

Levergebonden GSD GSD 0 GSD I GSD III GSD IV GSD VI GSD IX GSD XI

glycogeen synthase glucose-‐6-‐phosphatase -‐ type Ia -‐ type Ib debranching enzyme -‐ type IIIa -‐ type IIIb branching enzyme phosphorylase phosphorylase kinase GLUT2

Levergebonden GSD GSD I

glucose-‐6-‐phosphatase -‐ type Ia -‐ type Ib

Levergebonden GSD TYPE

0

Ia

Ib

IIIa

IIIb

IV

VI

IX

XI

Lever

N

Groot

Groot

Groot

Groot

Groot

Groot

Groot

Groot

Nieren

N

Groot

Groot

N

N

N

N

N

N

Glucose

↓↓

↓↓↓

↓↓↓

↓↓

↓↓

N

↓

↓

↓

Lactaat

N

↑↑

↑↑

N

N

N

N

N

N

Urinezuur

N

↑↑

↑↑

N

N

N

N

N

N

ASAT/ALAT

N

↑

↑

↑↑↑

↑↑↑

↑↑

↑

↑

N

Ketonen

↑

N

N

↑↑

↑↑

N

↑

↑

N

Neutro’s

N

N

(↓↓)

N

N

N

N

N

N

CK

N

N

N

↑↑

N

N

N

N

N

Lipiden

N

↑↑↑

↑↑↑

↑

↑

N

↑

↑

N

Fanconi

N

N

N

N

N

N

N

N

Ja

CMP

N

N

N

HCM

N

DCM

N

N

N

AR

AR

AR

AR

AR

AR

AR

XL/AR

AR

Erfelijkheid

Casus 4: Jade heeft GSD type 1b n 

Functioneel gecombineerd defect van: ¨  ¨ 

n 

Behandeling met exogene koolhydraten: ¨  ¨  ¨ 

n 

Glycogenolyse Gluconeogenese

Overdag frequente voedingen ‘s Nachts continue sondevoeding of ongekookte Maizena Restricties suikers die lactaatvorming geven

Complicaties: ¨  ¨  ¨ 

Lever / nieren / darmen Groei / botten / hematologisch / schildklier Bij type 1b: neutrofielen

Samenvatting: algemeen

n 

Endocrinologische ‘leads’: ¨  ¨  ¨  ¨ 

n 

Hoge glucosebehoefte: Cholestase: Micropenis / niet-ingedaalde testes: Midline defecten:

hyperinsulinisme hypocortisolisme hypofyse hypofyse

Metabole ‘leads’: ¨  ¨  ¨ 

Wel / geen ketonen Hepatomegalie Overige orgaanbetrokkenheid (hersenen / hart / spieren / nieren)

Samenvatting: ‘leads’ naar de diagnose

n 

Casus 1: ACTH deficiëntie

cholestase

n 

Casus 2

VT

n 

Casus 3: GLUD1 deficiëntie familie-anamnese

n 

Casus 4: GSD1b

MADD / GA2

convulsies

Samenvatting: timing van hypoglycemie

GSD1b

Ruderman. Ann Rev Med. 1975.

GA2

Samenvatting: ‘leads’ naar de diagnose

n 

Casus 1: ACTH deficiëntie

cholestase cortisol

n 

Casus 2

MADD/GA2

VT ketonen

n 

Casus 3: GLUD1 deficiëntie familie-anamnese gepaard glucose-insuline, NH3

n 

Casus 4: GSD1b

convulsies hepato/nefromegalie lactaat, urinezuur, TG, chol

Take work message

Zorg voor de afname van de juiste samples gedurende een hypoglycemie!

De ‘juiste’ samples…… glucose, lactaat, pH, NH3 insuline, c-peptide, GH, cortisol, TSH, FT4 ASAT, ALAT, urinezuur, cholesterol, TG vrije vetzuren, acetoacetaat, beta-OH-boterzuur urine ketonen plasma: acylcarnitines, aminozuren urine: ketonen, organische zuren

Het zoet en zuur van de perinatale glucose homeostase. Terry Derks Mirjam van Albada

Recommend Documents