Het ligt veel ingewikkelder dan we dachten

juni 2013 • VOL 4 • NR 3

103

05

08

Beroerte op jonge leeftijd slechter dan gedacht

Alzheimer PEThology’: de rol van amyloïdplaques

09

Glucosemetabolisme in beeld met FDG-PET-scan

12

Parkinson Expertise­ centrum Groningen

Toekomst voor intraarteriële behandeling?

03

Migraine blijkt niet geassocieerd met atherosclerose

07

LCIG verlicht motorische verschijnselen bij Parkinson

12

Alzheimer nauwkeurig voorspeld bij mensen met MCI

14

Exoom sequencing onthult mutatie betrokken bij Leigh

05

05

Inzicht etiologie van cognitieve problemen bij FLE

11

Epilepsie-experts bespreken casuïstiek in De Vanenburg

12

Natalizumab effectiever wanneer vroeg wordt gestart

15

Proefschrift diepe hersenstimulatie en het cerebellum

15

13

Korte berichten

Agenda

Waarde MRI-onderzoek bij hernia kritisch tegen het licht gehouden

Redactioneel

Niet alles is zoals het leek Bovenstaande lijkt wel het thema of de rode draad door deze editie van Neurology News International. MRI van de lumbale wervelkolom blijkt minder aanvullende waarde te hebben voor de diagnostiek van de lumbale HNP dan werd aan­ genomen. Migraine en atheroscle­ rose blijken niet zo zeer samen te hangen als werd gedacht. Patiënten met klinisch gediagnosticeerde Alz­ heimer blijken lang niet altijd een positieve amyloïd PET-scan te heb­ ben. Wat is nu de gouden standaard, hoor je Ossenkoppele denken. Jonge stroke-patiënten zijn eigen­ lijk ‘minder bijzonder’ dan wordt onderwezen: de FUTURE-studie toont aan dat veel van de jonge patiënten dezelfde risicofactoren hebben als de oudere patiënt. En ten slotte: drie publicaties uit de NEJM beroeren de wortels van de gedachte dat intra-arteriële trombolyse beter is dan intra­veneuze. En dat is nu precies de waarde van wetenschappelijk onderzoek: nieuwe inzichten geven en oude inzichten ter discussie stellen. Van de eerste categorie ook twee mooie

10

voorbeelden: maar liefst twee nieuwe medicijnen onderzocht voor MS en goedgekeurd door de EMA en multidisciplinaire par­ kinsonzorg op evidence gestoeld in een nieuw expertisecentrum in het hoge noorden. Fraai voorbeeld ook van samenwerking tussen een academisch en perifeer centrum. In het licht van bovenstaande blijft het verontrustend dat de Neder­ landse overheid blijft bezuinigen op onderzoekssubsidies. Alleen toegepast onderzoek, en alleen dat wat direct voordeel oplevert voor de patiënt komt voor subsi­ die in aanmerking. Fundamen­ teel, klinisch en dus langer durend onderzoek moet in toenemende mate uit andere bronnen worden gefinancierd, met een uitdruk­ kelijke verwijzing naar de EU. De klinisch onderzoeker voelt zich in toenemende mate bekneld tussen hogere eisen aan de zorg en meer inspanningen om subsidies bin­ nen te halen voor onderzoek. Geen goed vooruitzicht.

“Het ligt veel ingewikkelder dan we dachten” Met de komst van de mogelijkheid om MRI-onderzoek te doen bij hernia’s, waren behandelaars zó blij, dat ze eigenlijk een beetje vergeten zijn om zichzelf af te vragen of deze diagnostische techniek nu echt wel zoveel meerwaarde heeft in de beslissing wel of niet te opereren, stellen acht onderzoekers. Een van hen, Wilco Peul, legt uit welke gevolgen dit heeft voor de praktijk. MRI-onderzoek als onderdeel van studiefollow-up na een jaar bij patiënten die waren behandeld voor een lumbale hernia liet geen onderscheid zien tussen patiënten met een gunstige of een ongunstige uitkomst van die behandeling. Tot deze conclusie kwamen acht onderzoekers van de Leids/Haagse Spine Intervention Prognostic Study Group op basis van een gerandomi­ seerde klinische studie onder 283 patiënten, waarbij een vergelijking

werd gemaakt tussen chirurgie en conservatieve behandeling. De patiënten ondergingen bij baseline en na een jaar MRI-onderzoek. “Dat MRI-onderzoek na een jaar heeft eigenlijk nooit ter discussie gestaan”, zegt een van hen, neu­ rochirurg Wilco Peul (LUMC en Medisch Centrum Haaglanden). “Toen die techniek pakweg 20 jaar geleden beschikbaar kwam voor wervelkolomdiagnostiek, werd het

Prof. dr. Ph. Scheltens, lid wetenschappelijk adviesraad NNI

Onafhankelijk platform

voor medici

Neurology News International en www.care4cure.nl Vanaf heden zijn alle nummers (sinds december 2010) van Neurology News International te raadplegen en te downloaden via www.care4cure.nl

Voor PC, iPhone, iPad en Android Scan de QR-code om direct toegang te krijgen tot www.care4cure.nl

Prof. dr. W.C. Peul, neurochirurg LUMC en MC Haaglanden

al snel hét onderzoek op dit gebied. Tot die tijd konden we alleen gebruikmaken van myelografie en recenter CT-scan, die weliswaar de botstructuren in beeld bracht, maar die toch veel minder infor­ matie bood dan een MRI. Maar we hebben nooit onderzocht of dat MRI-onderzoek na een jaar ook echt op evidence based gronden de gouden standaard is. We nemen het gewoon aan. Het was voor mij een lees verder op pagina 1 

Hernia

  vervolg van pagina 1, “Het ligt veel ingewikkelder dan we dachten”

eyeopener toen we een artikel over ons onderzoek voorlegden aan de New England Journal of Medicine en van de redactie de vraag kregen of de diagnostische meerwaarde van dat onderzoek eigenlijk ooit helder was aangetoond voor de baselinestudie na enkele weken klachten. Dat is dus niet het geval. We waren gewoon 20 jaar geleden zó blij dat die techniek beschikbaar kwam dat we die klak­ keloos zijn gaan gebruiken.”

Kritische vragen bij MRI Het onderzoek waarover de acht publiceerden, werpt de vraag op of dat MRI-gebruik wel terecht is. “We wilden weten welke invloed wel of niet opereren op het herstel van

dit veroorzaakt is verdwenen als je die druk opheft. We zijn in ons denken stil blijven staan na het moment dat we tot de conclusie waren gekomen dat een hernia­ klacht een kwestie is van compres­ sie van de zenuw. We denken dat het MRI-beeld de anatomie van de rug in beeld brengt zoals die daad­ werkelijk is, maar misschien zegt dat beeld dus helemaal niet zo veel. Kortom: de conclusie is dat we feitelijk helemaal niet zoveel weten over de hernia als we altijd dachten. Op anatomisch niveau weten we er heel veel over, maar onze kennis over de oorzaak ervan is nog duidelijk ontoereikend. Het gaat niet altijd om compressie.

Conclusie is dat we feitelijk helemaal niet zoveel weten over hernia als we altijd dachten een hernia heeft”, vertelt Peul, “en dus wilden we naast de subjectieve weergave van pijn en functieher­ stel een objectieve uitkomstmaat, namelijk de MRI. Bij opereren haal je immers wel de hernia weg, maar dat zegt verder niets over het klach­ tenpatroon en vice versa.” “De uitkomst van ons onderzoek is dat we ons standpunt moeten herzien dat er sprake is van druk op een zenuw en dat de klacht die

Misschien is er wel sprake van een post-compressiesyndroom. Wie zal het zeggen? We weten ook nog niet op individueel patiëntniveau hoe snel zenuwschade optreedt.”

Meer onderzoek nodig De onderzoekers hebben dus laten zien dat meer onderzoek op het gebied van hernia nodig is, en dat de focus in dit onderzoek moet worden verlegd. “Onze bevinding

Hernia in internationaal perspectief De toepassing van MRI-onderzoek bij een hernia is in de meeste westerse landen vergelijkbaar met Nederland. Een uitzondering vormt Engeland. “Dit land is van oudsher altijd al wat terughoudender geweest met dit onderzoek”, vertelt Wilco Peul. “Dit heeft onder andere te maken met het feit dat de herniapatiënt daar vaker bij de reumatoloog terecht komt dan bij de neuroloog. Reumatologen overwegen eerst injectietherapie en zetten minder snel in op chirurgisch ingrijpen. Overigens is voor deze injectietherapie ook geen evidence beschikbaar.” In landen waar minder geld beschikbaar is voor gezondheidszorg, bestaat een heel ander beeld. Dergelijk onderzoek is daar niet aan de orde, maar ook opereren bij een hernia is er veel minder gemeengoed. Peul vertelt: “Nog niet zo lang geleden begeleidde ik hier in Leiden en Den Haag een Nigeriaanse collega die hier als fellow rondliep. Hij was verbaasd over de manier waarop we hier in de westerse wereld met de problematiek omgaan. ‘In mijn land met 160 miljoen inwoners opere­ ren we hooguit 20 hernia’s per jaar’, zei hij. Dit staat in schril contrast met de meer dan 10.000 patiënten die we hier opereren.” Ook de relatie tussen niet kunnen werken van de pijn en opereren kent een economische component, zo ontdekte Peul in gesprek met een col­ lega uit India. Peul: “Die zei me: ‘Dat probleem herkennen wij niet, er is in ons land gewoon geen geld om te opereren’. Ik prijs mij overigens heel gelukkig dat dit probleem in Nederland niet aan de orde is. Het is een goede zaak dat de herniaoperatie tot de verzekerde zorg behoort. We kunnen er alleen wel wat anders mee omgaan.”

2

juni 2013 • VOL 4 • NR 3

“Onze bevinding noodzaakt ons de weg naar nieuwe onderzoekslijnen te exploreren. We zullen ons weer meer moeten richten op basis van fysisch-diagnostisch onderzoek, en we zullen ook nieuwe MRI-technieken moeten onderzoeken.”

noodzaakt ons de weg naar nieuwe onderzoekslijnen te exploreren”, vertelt Peul. “We zullen ons weer meer moeten richten op basis van fysisch-diagnostisch onderzoek, en we zullen ook nieuwe MRItechnieken moeten onderzoeken. Bovendien zullen we meer basaal moleculair onderzoek van de zenuw moeten doen, meer in de richting van biomedical imaging moeten gaan denken dus. Het ligt allemaal veel ingewikkelder dan we tot voor kort dachten.” Dat is een confronterende conclu­ sie, maar Peul is wetenschapper genoeg om tegelijkertijd ook de schoonheid en de troost hiervan in te zien. “Het opent de weg naar nieuwe samenwerkingsverbanden in onderzoek”, zegt hij, “bijvoor­ beeld met neurologen die zich meer met de zenuwen bezighouden, maar ook met radiologen en met

den. Maar er zijn er ook die zeg­ gen: ‘O, nu mogen we dus minder opereren?’. En dat is natuurlijk een constatering met een grote maat­ schappelijke impact. Die MRI na een jaar is steeds meer gemeengoed geworden. Zeker nu de huisarts de mogelijkheid heeft om die recht­ streeks aan te vragen, ongeacht de vraag of er een operatie-indicatie is, en nu de MRI-centra overal in het land als paddenstoelen uit de grond komen. Dat is een probleem op zich, want de klachten moeten worden beoordeeld door iemand die neurologisch geschoold is. We zien onszelf dus geconfronteerd met een veel te ruime toepas­ sing van die MRI-techniek. En de patiënt ziet hierin een rechtvaardi­ ging om linea recta door te stromen naar de neurochirurg, ongeacht of sprake is van zenuwpijn die deze operatie rechtvaardigt. Er kan

Het is sowieso bij de meeste patiënten verantwoord om een afwachtend beleid te voeren pijnbestrijders. Die zien heel veel patiënten die ondanks het ontbre­ ken van druk op de zenuw na een jaar toch nog klachten hebben.”

Wisselende reacties De reacties op het onderzoek zijn heel wisselend. Peul: “Er zijn col­ lega’s die er een bevestiging in zien van wat ze zelf al langer vermoed­

ook sprake zijn van een ontstoken zenuw of van een zenuwbeschadi­ ging. En dan is een herniaoperatie niet de aangewezen weg. Het is sowieso bij de meeste patiënten verantwoord om een afwachtend beleid te voeren, zo lang ze maar geen klachten ervaren. Het wordt een ander verhaal als die klach­ ten dusdanig zijn dat ze mensen

weerhouden van deelname aan het arbeidsproces. Dat heeft een grote impact op het leven van die mensen en kost de maatschappij bovendien veel geld.”

Terughoudend beleid Maar zo lang dat niet het geval is, is een meer terughoudend beleid aangewezen. Peul beseft dat dit een keuze is die goed aan patiënten moet worden uitgelegd. “Ik ben zelf ook wat conservatiever gewor­ den en ik merk dat dit invloed heeft op mijn patiëntencontact”, zegt Peul. “Ik ben meer tijd kwijt aan uitleg aan en overleg met mijn patiënten, ondanks het feit dat de zorgverzekeraars hiervoor geen vergoeding beschikbaar stellen. Maar als dit betere zorg is dan ope­ reren, moet dit aspect misschien ook nog maar eens tegen het licht worden gehouden.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

Migraine

Migraine niet geassocieerd met atherosclerose Het verhoogde cardiovasculaire risico bij patiënten met migraine kan niet worden verklaard door een toegenomen risico op atherosclerose. Dat concluderen Anine Stam en collega’s van het LUMC en Erasmus MC in Cephalalgia op basis van de resultaten van een casecontrolstudie. Observationele studies hebben aangetoond dat migraine het risico op een herseninfarct verdubbelt. Daarnaast lijkt ook de kans op car­ diovasculaire aandoeningen toe­ genomen. Deze bevindingen sug­ gereren dat vasculaire disfunctie bij migrainepatiënten niet beperkt blijft tot de hersenen, maar ook systemisch aanwezig is. Het mecha­ nisme dat ten grondslag ligt aan de associatie tussen migraine en cardiovasculaire aandoeningen is echter onbekend, hoewel er aan­ wijzingen zijn dat een ongunstig cardiovasculair risicoprofiel een rol speelt. Studies naar de mediërende rol van atherosclerose gaven echter tegenstrijdige resultaten.

Atherosclerose Dit cross-sectionele casecontrol­ onderzoek bij deelnemers van de Erasmus Rucphen Family-studie

had als doel te onderzoeken of een toegenomen risico op atheroscle­ rose het verhoogde cardiovascu­ laire risico bij migrainepatiënten verklaart. Hiervoor werden 360 migrainepatiënten (209 zonder aura en 151 met aura) en 671 deel­ nemers zonder migraine geïnclu­ deerd. Naast het cardiovasculaire risicoprofiel werd de mate van atherosclerose gekwantificeerd op basis van intima-mediadikte, ‘pulse wave velocity’ en enkelarmindex. Migrainepatiënten – in het bijzonder patiënten met aura – bleker vaker rokers en

hadden vaker lagere HDL-cho­ lesterolwaarden. Ook hadden migrainepatiënten vaker diabetes. Er werden geen verschillen gezien tussen de groepen in parameters voor atherosclerose.

Andere factoren Op basis van deze resultaten lijkt het onwaarschijnlijk dat het ver­ hoogde cardiovasculaire en strokerisico bij migrainepatiënten wordt gemedieerd door atherosclerose. De auteurs suggereren echter dat het atherosclerotische proces op subklinisch niveau een rol zou

ISSN 2211-1689 Nederlandse editie Juni 2013, vol. 4 - nr. 3 Redactieadres Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected]

kunnen spelen. Ook noemen ze de potentiële invloed van microembolieën veroorzaakt door een open foramen ovale, de associatie met een pro-inflammatoire, procoagulatieve staat, het gebruik van geneesmiddelen met een vasocon­ strictieve werking of een lage drem­ pelwaarde voor ‘spreading depres­ sion’. Deze laatste hypothese wordt onderbouwd door recente bevin­ dingen in dierstudies. Stam AH, Weller CM, Janssens AC, et al. Migraine is not associated with enhanced atherosclerosis. Cephalalgia. 2013;33: 228-35.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Tabel. Atheroscleroseparameters bij migrainepatiënten versus controles

Alle migrainepatiënten

MO

MA

controles

p-waarde

IMT (mm)

0,77 (0,16)

0,77 (0,17)

0,77 (0,14)

0,79 (0,20)

0,55

PWV (m/s)

9,0 (1,5)

9,0 (1,5)

9,1 (1,5)

9,3 (1,9)

0,55

ABI

1,07 (0,11)

1,06 (0,11)

1,07 (0,10)

1,07 (0,12)

0,62

IMT: intima-mediadikte, PWV: pulse wave velocity, ABI: enkel-armindex, MO: migraine zonder aura, MA: migraine met aura. Gemiddelden en p-waarden zijn gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, opleiding, HDL-cholesterol en roken.

Zien wat Alzheimer zag: Beeldvorming van amyloïdplaques met PET-scans

Reeds in 1907 beschreef Alois Alzheimer de casus Auguste D. – de eerste patiënte met de ziekte van Alzheimer. Bij neuropathologisch onderzoek werden er uitgebreide amyloïdplaques-deposities gevonden. Aanhangers van de ‘amyloïd cascade hypothese’ veronderstellen dat stapeling van het eiwit amyloïd-bèta aan het begin staat van een cascade aan cerebrale processen die uiteindelijk leiden tot de ziekte van Alzheimer. De exacte rol van amyloïdplaques bij het ontstaan en de manifestatie van de ziekte van Alzheimer is echter onduidelijk. Rik Ossenkoppele heeft in zijn promotieonderzoek met behulp van PET-hersenscans getracht hier meer inzicht in te krijgen. Positron emissie tomografie (PET) is een beeldvormende techniek waar­ bij een driedimensionale afbeelding wordt gevormd van functionele pro­

beld Pittsburgh Compound-B ([11C] PIB) is een belangrijke PET-tracer voor de ziekte van Alzheimer (AD) omdat het kan worden gebruikt om

zoeken bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en milde cognitieve stoornissen (MCI) en bij cognitief normale ouderen.

vraag op of er eveneens verschillen zijn in de onderliggende neuropa­ thologie. Amyloïd-PET-scans toon­ den aan dat jonge AD-patiënten meer amyloïdplaques in de parië­ tale cortex hebben vergeleken met oudere patiënten. Tevens bleek de hoeveelheid pariëtale amyloïdsta­ peling samen te hangen met pres­ taties op neuropsychologische tests voor visuospatieel functioneren.

Conversie naar AD

Personen met amyloïdplaques vertoonden op FDG-PET verhoogd cerebraal glucosemetabolisme cessen in het lichaam. PET maakt gebruik van uiterst geringe hoeveel­ heden radioactieve stoffen, zoge­ noemde tracers. Koolstof-11-gela­

fibrillaire amyloïdplaques in vivo te visualiseren en kwantificeren. Deze techniek werd gebruikt om de rol van amyloïdplaques te onder­

Pariëtale stapeling Ongeveer 30% van de patiënten met AD op jonge leeftijd (< 65 jaar) ervaart initieel vooral non-amnes­ tische klachten zoals agnosie, apraxie en afasie. Dit verschil in klinische presentatie met typische oudere AD-patiënten (96% heeft vooral geheugenklachten) roept de

MCI-patiënten hebben geob­ jectiveerde cognitieve klachten (meestal van het geheugen) die niet ernstig genoeg zijn om te vol­ doen aan een diagnose dementie. Circa 50% van deze heterogene groep vertoont binnen drie jaar progressie naar AD. In de andere

Wetenschappelijke Adviesraad Dr. E.A.C. Beenakker, neuroloog Leeu­ warden, dr. J.S.P. van den Berg, neuro­ loog Zwolle, mw. dr. R.A.J. Esselink, neuroloog Nijmegen, prof. dr. Ph. Scheltens, hoogleraar neurologie VU Amsterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. A. van Aken, mw. drs. S. Claes­ sens, dr. J.H. van Dierendonck, drs. D. Dresden, prof. dr. W. Peul, drs. K. Ver­ meer, drs. F. van Wijck Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg 40A 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzi­ gingen Tel. 035-6955355, [email protected] Met Neurology News International willen wij neurologen, artsen in opleiding tot neuroloog en ziekenhuisapothekers die zich betrokken voelen bij de behande­ ling en zorg voor patiënten met neuro­ logische ziekten op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van neurologie. Neurology News International staat voor actuali­ teit, wetenschap en betrokkenheid bij de neurologische praktijk. Wij brengen nieuws over de professionele actuali­ teit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale neuro­ logen, verslaggeving van de belangrijk­ ste congressen, het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken, en hulpmid­ delen voor de dagelijkse praktijk van de neuroloog. Neurology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toege­ zonden aan neurologen en specialisten die bij de behandeling van neurologische aandoeningen betrokken zijn, zoals art­ sen in opleiding tot neuroloog en zie­ kenhuisapothekers. Oplage: 1500 exem­ plaren. Jaarabonnement Nederland: v 92,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland: v 143,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabe­ stellingen op aanvraag. Neurology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schrifte­ lijke toestemming van de uitgever. Neurology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Neurology News Internatio­ nal kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitma­ ken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verant­ woordelijk. In (artikelen op basis van) vraagge­ sprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congres­ nieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceu­ tisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontro­ leerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepas­ sing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2013, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

lees verder op pagina 4  3

Alzheimer

  vervolg van pagina 4, Beeldvorming van amyloïdplaques met PET-scans

gevallen kunnen de klachten wor­ den veroorzaakt door psychiatri­ sche problematiek of een ander type dementie. 23 MCI-patiënten ondergingen PIB-PET-scans om te onderzoeken of AD reeds in een prodromaal stadium kan worden aangetoond. Van de 12 MCI-patiën­ ten met een positieve amyloïd-PETscan converteerden er 10 naar AD, terwijl er van de 11 MCI-patiënten met een negatieve amyloïd-PETscan geen enkele patiënt 2,5 jaar later de diagnose AD kreeg.

deze ouderen had 35% een Alz­ heimer-achtige amyloïd-PET-scan met uitgebreide corticale amy­ loïddeposities. Zij ondergingen aanvullende glucose-PET-scans (FDG-PET). Hieruit kwam naar voren dat individuen met amy­ loïdplaques verhoogd cerebraal glucosemetabolisme vertoonden. Tevens bleek dat hoger glucoseme­

om de neurotoxische effecten van amyloïd-bèta – in ieder geval tijde­ lijk – tegen te gaan.

Wijzigen van diagnose Tot slot onderzochten Ossenkop­ pele en collega’s de toegevoegde waarde van amyloïd- en glucosePET-scans bij 154 patiënten die de geheugenpolikliniek van het VUmc

Het vertrouwen van de arts in de diagnose Alzheimer steeg van 71% voor PET tot 87% na PET

Glucosemetabolisme Aan de Universiteit van Californië te Berkeley onderzocht Ossenkop­ pele 81 cognitief normale ouderen van gemiddeld 75 jaar oud. Van

tabolisme samenhing met beter behoud van cognitieve functies. Dit suggereert een compensatie­ mechanisme dat in werking treedt

De Promotie Rik Ossenkoppele promoveerde op 8 mei 2013 aan de Vrije Universiteit medisch centrum te Amsterdam op het proefschrift getiteld: ‘Alzheimer PEThology’. Prof. dr. Philip Scheltens en prof. dr. Adriaan Lammertsma waren de promotoren en dr. Bart van Berckel en dr. Wiesje van der Flier de copromotoren. Rik Ossenkoppele is momenteel als post-doc­ onderzoeker verbonden aan het VUmc Alzheimercentrum. In 2014 zal hij verder (PET-)onderzoek doen naar de subtypen van de ziekte van Alzheimer aan de Universiteit van Californië, te San Francisco.

Alzheimercentrum bezochten. Deze patiënten ondergingen eerst het standaard diagnostische pro­ tocol, onder andere bestaand uit neurologisch en neuropsycholo­ gisch onderzoek en een MRI-scan van de hersenen. Op basis hiervan werd een diagnose gesteld tijdens het multidisciplinaire overleg. Ver­ volgens ondergingen de patiënten aanvullende PET-scans die werden besproken tijdens een maande­ lijkse bijeenkomst. Na het bekend maken van de PET-resultaten werd de behandelend arts gevraagd om opnieuw een diagnose te stellen, maar nu met inachtneming van de PET-scans. Dit leidde tot een

Rik Ossenkoppele promoveerde op 8-mei op het proefschrift getiteld: ‘Alzheimer PEThology’

verandering van diagnose bij 23% van de patiënten. Daarnaast nam het vertrouwen van de arts in de diagnose toe van 71% voor PET tot 87% na PET.

Conclusies Amyloïdplaques spelen een belangrijke rol bij het ontstaan en de manifestatie van de ziekte van Alzheimer. Dit blijkt uit de samen­ hang tussen de locatie van amyloïd­ stapeling en de symptomen van de patiënt. Daarnaast is de aanwezig­

heid van amyloïd bij MCI-patiën­ ten voorspellend voor het krijgen van dementie op basis van AD. Ver­ der komen amyloïdplaques voor bij cognitief normaal functionerende ouderen en hangen samen met ver­ hoogd glucosemetabolisme in dit stadium. Tot slot is amyloïd-PET (in combinatie met FDG-PET) van toegevoegde waarde in een geheu­ genpolikliniek-setting. Dr. R. Ossenkoppele

Positieve aanbevelingen nieuwe MS-medicijnen Het Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) heeft op 21 maart positieve aan­ bevelingen gegeven voor toelating tot de Europese markt van twee experimentele MS-medicijnen; dimethylfumaraat (Tecdifera) en teriflunomide (Aubagio). De aanbevelingen betreffen de behandeling van volwassen patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose. Wanneer de Europese Commissie definitief markttoegang verstrekt – in feite een formaliteit – kan het middel via de reguliere weg worden voorgeschreven en verstrekt. Aan de biografie van de verbinding dimethylfumaraat kan een nieuw hoofdstuk worden toegevoegd. Het werd in 1959 al gebruikt voor de

behandeling van psoriasis en is ook een tijdlang gebruikt als anti­ schimmelmiddel, onder meer om te voorkomen dat sofa’s gingen

schimmelen tijdens transport. Men ontdekte echter dat dit uitslag en blaren veroorzaakte bij de mensen die vervolgens op de banken zaten; een gebeurtenis bekend geworden als het poison chair incident. Nu heeft de CHMP gesteld dat het medicijn tot de markt wordt toe­ gelaten voor de behandeling van patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose vanwege het feit dat dit het aantal relapsen kan verminde­ ren. Zij merkt daarbij op dat de meest voorkomende bijwerkingen opvlie­ gers en gastro-intestinale bijwerkin­ gen zoals diarree, misselijkheid en maagpijn zijn. De toelating tot de markt komt met de voorwaarde dat een programma voor geneesmiddel­ bewaking moet worden opgezet.

Afname relapsrate De positieve aanbeveling voor 4

juni 2013 • VOL 4 • NR 3

dimethylfumaraat is mede geba­ seerd op de uitkomsten van de CONFIRM-, en DEFINE-studies die afgelopen september in New England Journal of Medicine werden gepubli­ ceerd. Aan beide studies namen meer dan 2600 patiënten deel, die in sommige gevallen in extensiestu­ dies inmiddels meer dan vier jaar worden gevolgd. In DEFINE leidde een tweemaaldaagse behande­ ling met dimethylfumaraat tot een afname van de jaarlijkse relapsrate (ARR) met 53% en verminderde dit het aantal patiënten dat een relaps kreeg met 49% in vergelijking met een placebobehandeling. Daarbij verminderde de behandeling de progressie van invaliditeit met 28% ten opzichte van placebo. In CON­ FIRM werd een afname van de ARR gezien van 44% en een afname van de patiënten die een relaps kregen met 38%.

(On)duidelijke werking Ook teriflunomide heeft een posi­ tieve aanbeveling gekregen. De toelating van het medicijn is mede gebaseerd op de TOWER-studie,

waarvan de resultaten halverwege 2012 bekend werden. In deze stu­ die werd gevonden dat behandeling met teriflunomide leidde tot een afname van de ARR en de sustained accumulation of disability. Hoe dit anti-inflammatoire medi­ cijn precies werkt bij MS is niet dui­ delijk, schrijft de CHMP, maar het is bekend dat het de proliferatie van lymfocyten remt door het blokke­ ren van een mitochondriaal enzym. Van dit medicijn zijn de meest voor­ komende bijwerkingen bovenste luchtweg- en urineweginfecties, diarree, misselijkheid, paresthe­ sieën, alopecia en een verhoging van het leverenzym alanineamino­ transferase. Ook aan de toelating van teriflunomide is een farmaco­ vigilantieprogramma gekoppeld. Verder merkt de commissie op dat een behandeling met teriflunomide moet worden geïnitieerd en gesu­ perviseerd door een arts met erva­ ring met de behandeling van MS. Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Frontaalkwabepilepsie

Kinderen met frontaalkwabepilepsie:

MRI voorspelt hersenschade na beroerte

Connectiviteit in de hersenen en cognitief functioneren Tijdens een werkgeheugentaak vertonen kinderen met frontaalkwabepilepsie (FLE) een verminderde connectiviteit in de hersenen ten opzichte van gezonde controles, zo concluderen onderzoekers van de Universiteit Maastricht en epilepsiecentrum Kempenhaeghe in Epilepsia. Patiënten met cognitieve problemen vertonen specifiek een afname in de sterkte van frontaalkwabverbindingen. FLE is een veelvoorkomende vorm van lokalisatiegebonden epilepsie. Bij kinderen is FLE vaak geassocieerd met een breed scala aan cognitieve problemen zoals aandachtstoornis­ sen, verminderd executief functi­ oneren, afname van IQ, taal- en geheugenproblemen. De etiologie van deze cognitieve problemen is echter onbekend. In deze cohortstudie werd met MRI de relatie onderzocht tussen activatie in de hersenen, functi­ onele connectiviteit en cognitief functioneren bij kinderen met FLE en gezonde controles. Hiervoor ondergingen 32 patiënten met FLE tussen de 8 en 13 jaar en 41 gezonde controles neuropsycholo­ gisch onderzoek en structurele en functionele MRI van de hersenen. Onderzocht werd in welke mate hersenactiviteit werd gezien tijdens een werkgeheugentaak. Daarnaast werd de functionele connectiviteit tussen verschillende hersengebie­ den bestudeerd.

Activiteit en connectiviteit Kinderen met FLE vertoonden vaker verminderd cognitief func­ tioneren (50%) ten opzichte van controles (7%). Hoewel bij patiënten in verschillende hersen­ gebieden verminderde activiteit werd gezien tijdens de werkgeheu­ gentaak, bleken de verschillen niet statistisch significant. Bij kinde­ ren met FLE werd een afname van

Tabel. Verminderde frontaalkwabconnectiviteit bij FLE-patiënten met cognitieve problemen ten opzichte van patiënten zonder cognitieve problemen.

Verbindingen tussen hersengebieden

p-waarde Signaalverandering bij Signaalverandering bij patiënten met cognitieve patiënten zonder cognitieve problemen, gemiddelde +/- SD problemen, gemiddelde +/- SD

Anterior cingulaire cortex – linker lobus parietalis superior

0,70 +/- 0,30

0,44 +/- 0,31

0,017

Rechter insula – rechter frontale pool

0,78 +/- 0,24

0,44 +/- 0,38

0,009

Linker gyrus precentralis – rechter lobus parietalis superior

0,48 +/- 0,45

0,30 +/- 0,33

0,035

Linker gyrus precentralis – rechter gyrus temporalis medius

0,59 +/- 0,32

0,37 +/- 0,28

0,048

Linker gyrus precentralis – rechter gyrus temporalis superior

0,46 +/- 0,36

0,26 +/- 0,26

0,026

Linker gyrus precentralis – rechter hippocampus

0,38 +/- 0,35

0,15 +/- 0,35

0,042

Linker gyrus precentralis – linker globus pallidus

0,43 +/- 0,32

0,16 +/- 0,27

0,021

Linker gyrus precentralis – rechter globus pallidus

0,35 +/- 0,35

0,17 +/- 0,32

0,016

Linker gyrus precentralis – linker frontale pool

0,40 +/- 0,25

0,28 +/- 0,22

0,004

Rechter gyrus precentralis – rechter lobus parietalis superior

0,58 +/- 0,30

0,32 +/- 0,37

0,004

Rechter gyrus precentralis – cerebellum

0,46 +/- 0,24

0,25 +/- 0,40

0,045

Rechter gyrus precentralis – rechter gyrus supramarginalis

0,83 +/- 0,37

0,47 +/- 0,26

0,004

Linker lobus parietalis superior – rechter frontale pool

0,58 +/- 0,37

0,36 +/- 0,37

0,015

Linker gyrus temporalis superior – rechter frontale pool

0,53 +/- 0,24

0,36 +/- 0,22

0,025

SD: standaarddeviatie

functionele connectiviteit gezien in de gehele hersenen ten opzichte van gezonde controles. Deze glo­ bale afname in connectiviteit was vergelijkbaar bij patiënten met en zonder cognitieve problemen en lijkt dus gerelateerd aan FLE. Ten opzichte van patiënten zonder cognitieve problemen vertoonden kinderen met FLE die cognitieve problemen hadden echter een spe­ cifieke afname in de sterkte van 14 frontaalkwabverbindingen. Het

betrof zowel verbindingen binnen de frontaalkwab als verbindingen van de frontaalkwab met de parië­ tale kwab, temporale kwab, cere­ bellum en basale ganglia, zie tabel. Deze veranderingen in connecti­ viteit waren niet geassocieerd met klinische kenmerken van epilepsie.

Etiologie Verminderde connectiviteit binnen en met de frontaalkwab lijkt der­ halve geassocieerd met cognitieve

problemen bij kinderen met FLE. Deze bevindingen bieden nieuwe inzichten in de etiologie van een breed scala aan cognitieve proble­ men bij deze patiënten. Braakman HM, Vaessen MJ, Jansen JF, et al. Frontal lobe connectivity and cognitive impairment in pediatric frontal lobe epilepsy. Epilepsia. 2013;54:446-54.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Levensverwachting jonge beroertepatiënten minder gunstig dan eerder aangenomen

‘Klassieke’ oorzaken spelen ook op jonge leeftijd een rol Patiënten die voor hun 50ste een beroerte krijgen hebben een minder gunstige levensverwachting dan tot nu toe werd aangenomen. Dat blijkt uit een prospectieve cohortstudie van de Radboud Universiteit Nijmegen, gepubliceerd in JAMA. “Het overlijdensrisico na 20 jaar is bij deze patiënten drie- tot viermaal verhoogd ten opzichte van de algemene populatie,” aldus dr. Frank-Erik de Leeuw, neuroloog en laatste auteur van de publicatie. Onderzoek naar de gevolgen van beroerte is voornamelijk gericht op oudere patiënten terwijl circa

10% van alle beroertes optreedt bij mensen tussen de 18 en 50 jaar. De Leeuw: “Juist voor deze jongere

patiënten is inzicht in de prognose op lange termijn van belang. Zij leven veel langer met de gevolgen van een beroerte en draaien nog volop mee in de maatschappij.” Een andere reden waarom relatief weinig studies zijn gericht op jon­ gere patiënten is de assumptie dat zij een goede prognose hebben op lange termijn. De Leeuw: “Deze aanname is echter niet goed onder­

Korte berichten

bouwd, omdat deze patiënten slechts kort worden gevolgd.”

FUTURE In de prospectieve cohortstudie FUTURE (Follow-Up of Transient ischemic attack and stroke patients and Unelucidated Risk factor Eva­ luation) werd de overlevings­ kans van jonge patiënten met een

Ondanks dat het de kans op herstel verhoogt, ontvangt – door strikte richtlijnen – slechts 5-10% van de patiënten met een ischemische beroerte antistollingsmiddelen. Een accurate voorspelling van de ontwikkeling van hersen­ schade na een beroerte biedt mogelijkheden voor het opstel­ len van een gepersonaliseerd behandelplan, waardoor meer patiënten voor deze therapie in aanmerking kunnen komen. In zijn proefschrift beschrijft Mark Bouts dat het combineren van diverse MRI-technieken in statistische voorspellingsal­ goritmen kan leiden tot een betere voorspelling van de ont­ wikkeling van hersenschade. Universiteit Utrecht, 7 mei 2013

Geheugenproblemen en apathie Het UMCG start binnenkort een onderzoek naar milde geheugenproblemen en apathie bij mensen van 60 tot 80 jaar. Uit eerdere studies is gebleken dat patiënten met milde geheu­ genproblemen en apathie een groter risico hebben op het ont­ wikkelen van dementie. Doel van het nu te starten onderzoek is om te achterhalen welke ver­ anderingen in de hersenen bij deze patiënten optreden. Het onderzoek wordt gecoördineerd door prof. dr. Aleman van het Neuro Imaging Center en prof. dr. De Deyn van de afdeling Neurologie van het UMCG.  UMCG, 13 mei 2013

Obesitas paradox Ernstig zieke patiënten met obesitas hebben een betere overlevingskans tijdens een intensive care-opname dan patiënten met een normaal gewicht. Dat blijkt uit onder­ zoek van Peter Pickkers van het UMC St Radboud. Op basis van data van 154.308 patiënten die de afgelopen 10 jaar op intensive care-afdelingen van 62 ziekenhuizen in Nederland opgenomen zijn geweest con­ cluderen de onderzoekers dat patiënten met een BMI van 35 tot 40 een 14% lager risico heb­ ben om te overlijden tijdens intensive care-opname dan patiënten met een normaal gewicht (BMI 20 tot 25). UMC St Radboud, 23 mei 2013

lees verder op pagina 6  5

Beroerte op jonge leeftijd

  vervolg van pagina 6, ‘Klassieke’ oorzaken spelen ook op jonge leeftijd een rol

of iedere behandelaar van jonge patiënten zich wel realiseert dat ook op jonge leeftijd die ‘klas­ sieke’ oorzaken zo’n belangrijke rol spelen bij het ontstaan van de beroerte. Daarnaast verdwijnen deze jonge patiënten vaak al snel uit beeld, waardoor therapietrouw afneemt.” De Leeuw adviseert dan ook deze mensen veel langer te ver­ volgen en beter te controleren op (het ontstaan van) risicofactoren: “Dat kan waarschijnlijk groten­

deels in de eerste lijn gebeuren, in samenwerking met de neuroloog.”

Vervolgstudies Naast de effecten op de overleving beschrijft De Leeuw in een binnen­ kort te verschijnen manuscript ook het risico op het opnieuw optreden van hart- en vaatziekten bij jonge beroertepatiënten. De Leeuw: “Ook hebben we gezien dat bij jonge patiënten in de loop van het leven veel cardiovasculaire risicofactoren

ontstaan. Ten tijde van de beroerte is bij veel jonge patiënten mis­ schien nog (net) geen sprake van hypertensie of diabetes, maar we zien nu dat dat vijf jaar later vaak anders is. Dat zie je uiteraard pas als je patiënten langer vervolgd.” Rutten-Jacobs LC, Arntz RM, Maaijwee NA, et al. Long-term mortality after stroke among adults aged 18 to 50 years. JAMA. 2013;309:1136-44.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Dr. Frank-Erik de Leeuw, neuroloog UMC St Radboud Nijmegen

beroerte vergeleken met die van op leeftijd en geslacht gematchte controles uit de algemene bevol­ king (m.b.v. CBS-gegevens). Tussen 1980 en 2010 werden 959 patiënten geïncludeerd die met een eerste TIA (n = 262), herseninfarct (n = 606) of hersenbloeding (n = 91) werden opgenomen in het UMC St Rad­

in de periode vlak ná het event ver­ hoogd, maar ook in de volgende decennia.” Voor patiënten die een hersenbloeding doormaakten is het verschil met de algemene popula­ tie kleiner (20 jaar: 13,7 vs 5,6%). De Leeuw: “Deze groep was ech­ ter relatief klein en de sterfte bin­ nen 30 dagen groot, waardoor de

Voor Beroepsbeoefenaren in Gezondheidszorg

Bij jonge patiënten ontstaan in de loop van het leven veel cardiovasculaire risicofactoren boud. Het primaire eindpunt was sterfte na 20 jaar bij patiënten die 30 dagen na het event nog in leven waren. De gemiddelde followupperiode was 11,1 jaar (SD 8,7).

Levensverwachting Aan het eind van de follow-up­ periode bleek 20% van de patiënten die op jonge leeftijd een beroerte doormaakten overleden. Voor elk type beroerte was de overlijdens­ kans 3 tot 4 keer verhoogd ten opzichte van die in de algemene populatie. Bij patiënten die een ischemische beroerte doormaakten was het overlijdensrisico gedurende de gehele follow-upperiode ver­ hoogd ten opzichte van de controle­ populatie (20 jaar: 26,8 vs 7,6%). Voor patiënten met een TIA is dat met name het geval vanaf 10 jaar na de TIA (20 jaar: 24,9 vs 8,5%). De Leeuw: “Het risico is dus niet alleen 6

juni 2013 • VOL 4 • NR 3

‘slechte’ patiënten niet lang konden worden gevolgd.” Bij 34% van de patiënten die een TIA doormaakten en 55% van de patiënten met een herseninfarct, was het overlijden gerelateerd aan harten vaatziekte. De Leeuw: “Dit sugge­ reert dat factoren die ten grondslag liggen aan de beroerte ook op lange termijn een risicofactor blijven.”

Risicofactoren De Leeuw: “Bij jonge patiënten met een beroerte denken we vaak aan vrij zeldzame oorzaken zoals stol­ lings- of stofwisselingsstoornissen. Het wordt nu echter steeds duidelij­ ker dat veel jonge patiënten de klas­ sieke risicofactoren – hypertensie, hypercholesterolemie, diabetes – voor beroerte hebben, zoals we die vaak bij oudere patiënten zien. Deze factoren zijn goed te behan­ delen. Het is echter onduidelijk

Prod. mei 2013-265 Exp. mei 2015 NL/RTG/0016/13

LCIG bij Parkinson

Uitkomst interim-analyse: jejunaal levodopa-carbidopa verlicht motorische verschijnselen in het reduceren van levodopa-gere­ lateerde motorische complicaties, waaronder het verbeteren van de motorische scores en scores voor de kwaliteit van leven (QOL).7

In de jaren 60 van de vorige eeuw werd voor het eerst aangetoond dat dopamine-vervangende behande­ ling met levodopa een verbetering van de klinische tekenen en symp­ tomen van de ziekte van Parkinson kan bewerkstelligen.2 Sindsdien vormt dit de belangrijkste behan­ deling van parkinsonpatiënten. Bij de meerderheid ontstaat echter een vernauwing van het therapeutisch venster, wat leidt tot motorische verschijnselen, zoals off-perioden en levodopa-geïnduceerde dyskine­ sieën.3 Deze verschijnselen vormen een belangrijke bron van ongemak en beperkingen en zijn lastig te behandelen met orale therapie.4

Lopende studie

Maaglediging gebypasst Levodopa-geassocieerde motori­ sche verschijnselen zijn mogelij­ kerwijs gerelateerd aan de beperkte capaciteit van conventionele levodopa-regimes, om een fysio­ logische, continue dopaminerge stimulatie te bewerkstelligen.3,4 Levodopa wordt voornamelijk in de proximale dunne darm geab­ sorbeerd. Het ledigen van de maag

speelt een belangrijke rol bij de mate van absorptie van conventio­ nele formularia van oraal levodopa. Een gestoorde maaglediging vormt een veelvoorkomend probleem bij parkinsonpatiënten. Dit mecha­ nisme draagt waarschijnlijk bij aan het onvoorspelbare karakter van de motorische responsen, die worden gevonden bij oraal toegediende vor­ men van levodopa.5 Levodopa-carbidopa intestinale gel (LCIG) is een carboxymethylcellu­ lose gel op waterbasis die op directe en continue wijze in het proximale jejunum wordt toegediend via een percutane endoscopische gastro­ jejunostomie (PEG-J) sonde, die is verbonden met een draagbare infuuspomp.6 Met een dergelijke continue infusie van LCIG wordt de barrière van de maaglediging geby­ passt, wat bijdraagt aan een meer continue levodopa-spiegel en een betere levodopa-respons. Een recente meta-analyse, waarin de focus lag op LCIG-infusie bij patiënten met gevorderde Parkinson, beschreef een consistente effectiviteit

Onlangs werden de resultaten gepubliceerd van een vooraf geplande interim-analyse van een prospectieve, internationale, open­ label, 54 weken durende studie, waarin LCIG wordt onderzocht bij parkinsonpatiënten die last houden van fluctuerende motorische ver­ schijnselen ondanks een optimale medicamenteuze behandeling. Deze studie is een onderdeel van de registratieaanvraag van LCIG in de Verenigde Staten. De patiënten gebruikten bij aanvang minstens één anti-parkinsonmiddel. Deze analyse werd uitgevoerd bij de 192 geïncludeerde patiënten, bij wie op dat moment de PEG-J sonde minstens 12 weken aanwezig was. De primaire eindpunten voor deze studie zijn onder andere door de patiënt gerapporteerde motorische fluctuaties en veiligheid. Secun­ daire eindpunten zijn onder meer de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), de Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I), Parkinson’s Disease Ques­ tionnaire (PDQ-39).1

16 14 +4,3 (3,5)

12

+4,9 (3,6)

+5,3 (2,7)

+4,6 (3,5)

+4,6 (3,9)

*

*

*

-3,9 (3,2) *

-4,2 (3,3) *

-3,8 (3,3) *

-0,4 (3,1)

* -1,1 (2,6)

-0,7 (2,2)

week 36 (n = 86)

week 54 (n = 61)

*

Tijd (in uren)

Een vooraf geplande interim-analyse van een groot patiënten­ cohort met gevorderde Parkinson dat behandeld is met levodopacarbidopa in het proximale jejunum (LCIG) laat zien dat toe­diening in deze groep leidt tot een significante verlichting van de motorische verschijnselen.1

*

10 7,7 (2,3)

8 6

6,7 (2,4) -3,8 (3,1) *

4 2 1,5 (2,1)

0

Baseline (n = 189)

*

*

-0,5 (2,6)

-0,7 (2,5)

week 4 (n = 169)

week 12 week 24 (n = 166) (n = 144) Bezoek

-4,6 (2,8) * *

'On'-periode zonder dyskinesieën plus 'on'-periode met niet-beperkende dyskinesieën 'Off'-periode 'On'-periode met beperkende dyskinesieën Figuur. Gemiddelde dagelijkse off-periode, on-periode met hinderlijke of beperkende dyskinesieën en de on-periode waarin de dyskinesieën afwezig of niet hinderlijk waren1* p < 0,05 vergeleken met uitgangsniveau

nale pijn (30,7%), complicaties bij de insertieplaats (21,4%) en pro­ ceduregerelateerde pijn (17,7%) het meest frequent voor. Adverse events kwamen met name voor in de eerste 2 weken na plaatsing van de PEG-J. Ernstige AE’s traden op bij 60 (31,3%) patiënten, ech­ ter slechts in 14 (7,3%) gevallen werd LCIG gestopt vanwege AE’s. Vier deelnemers (2,1%) overleden, hoewel dit in geen van de gevallen werd gerelateerd aan de LCIG.1

Definitieve resultaten zullen volgen nadat alle beoogde 320 patiënten de volledige looptijd van de studie (54 weken) hebben doorlopen. Daar­ naast kan een mogelijk placeboeffect niet worden uitgesloten. Gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbeldummy-studies – welke tevens zijn uitgevoerd als onderdeel van de registratieaanvraag van LCIG in de Verenigde Staten – zullen hier een antwoord op geven.

Referenties

Reactie dr. G. Tissingh, Heerlen “De bevindingen uit deze interim-analyse bevestigen eerdere data als­ mede ervaringen uit mijn eigen praktijk. De continue toediening van levodopa intraduodenaal leidt bij de meeste patiënten tot een aan­ zienlijke verbetering in het motorisch en soms ook non-motorisch functioneren, vergeleken met het meest optimale en/of ‘haalbare’ orale medicatieschema. De complicaties zijn in het algemeen niet erg ingrij­ pend en de meeste mensen kunnen goed met het pompje omgaan, al dan niet met enige ondersteuning van mantelzorger of thuiszorg. Wanneer is het moment daar dat je zou kunnen beginnen met een der­ gelijke therapie? En wie komen er wel of niet voor in aanmerking? Is er een leeftijdsgrens? Is dementie een contra-indicatie? En hoe verhoudt de behandeling zich tot andere therapievormen in de gevorderde fase, denk aan DBS of behandeling middels apomorfine s.c. Dit zijn vragen die nog maar ten dele kunnen worden beantwoord. Het is en blijft maatwerk waarbij de wensen en draagkracht van de patiënt en zijn nabije omgeving een cruciale rol spelen. Zelf behandelen we – tot volle tevredenheid – meerdere patiënten boven de 75 en een aantal zelfs boven de 80 jaar met levodopa intraduodenaal. Deze oudere popula­ tie lijkt ook vaker problemen te hebben met het soms complexe orale medicatieschema waardoor compliance minder is en dientengevolge ook het (motorisch) functioneren. Begin vroegtijdig over andere opties dan alleen de tabletten; je moet blijven streven naar een zo optimaal mogelijk functioneren.”

Effectiviteit en tolerantie

Conclusies

De gemiddelde (± standaarddevi­ atie) blootstelling aan LCIG was 256,7 (± 126,0) dagen. De gemid­ delde off-periode bij aanvang was 6,7 uur per dag. De off-periode nam af met gemiddeld 3,9 (± 3,2) uur per dag, terwijl de on-periode toenam met gemiddeld 4,6 (± 3,5) uur per dag na 12 weken in verge­

Deze eerste interim-resultaten op 12 weken van een cohort met 192 patiënten met gevorderde Parkin­ son laten zien dat LCIG-therapie kan leiden tot klinisch relevante verbeteringen in de motorische verschijnselen en scores voor de kwaliteit van leven. Hoewel LCIG in het algemeen goed werd ver­

LCIG leidde tot klinisch relevante verbeteringen in de motorische verschijnselen lijking met uitgangsniveau, waar­ bij geen hinderlijke dyskinesieën optraden (zie figuur). Daarnaast werd een substantiële en duurzame verbetering (p < 0,001 versus base­ line) waargenomen in UPDRS en PDQ-39 scores. CGI-I benaderde tijdens het toedienen van LCIG rating 2 (‘much improved’). Van de 168 patiënten (87,5%) die minstens één adverse event (AE) rapporteerden, kwamen abdomi­

dragen, wordt waakzaamheid ten aanzien van sonde- en procedure­ gerelateerde complicaties geadvi­ seerd. Deze complicaties waren in de meeste gevallen mild in ernst en veelal gerelateerd aan de plaatsing van de PEG-J.1 Hoewel de huidige resultaten de gerapporteerde effecten van LCIG in eerdere studies ondersteunen, zijn deze interim-uitkomsten mogelijk nog onderhevig aan verandering.

1. Fernandez HH, Vanagunas A, Odin P, et al. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s disease open-label study: interim results. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:33945. 2. Yahr MD, Duvoisin RC, Schear MJ, et al. Treatment of parkinsonism with levodopa. Arch Neurol. 1969;21:34354. 3. Hauser RA. Levodopa: past, present, and future. Eur Neurol. 2009;62:1-8. 4. Olanow CW, Obeso JA, Stocchi F. Continuous dopamine-receptor treatment of Parkinson’s disease: scientific rationale and clinical implications. Lancet Neurol. 2006;5:677-87. 5. Kurlan R, Rothfield KP, Woodward WR, et al. Erratic gastric emptying of levodopa may cause “random” fluctuations of parkinsonian mobility. Neurology. 1988;38:419-21. 6. Lundqvist C. Continuous levodopa for advanced Parkinson’s disease. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007;3:335-48. 7. Fernandez HH, Odin P. Levodopa-carbidopa intestinal gel for treatment of advanced Parkinson’s disease. Curr Med Res Opin. 2011;27:907-19. 8. Summary of product characteristics Duodopa (januari 2013).

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist Dit artikel is financieel mogelijk gemaakt door AbbVie

7

Multiple Sclerose

Extensiestudie met alemtuzumab toont aanhouden van effect Een interim-analyse van de extensiefase van de fase-III-studies met alemtuzumab laat zien dat het effect gezien in de twee jaar durende studies in het derde jaar stabiel blijft. Zo had meer dan 80% van de patiënten geen derde behandeling nodig tijdens de extensiefase. Daarbij bleven de relapsrates laag en bleef de mate van invaliditeit onder patiënten grotendeels stabiel. De resultaten van de extensiefase van de CARE-MS-studies werden gepresenteerd op de 65e jaarlijkse bijeenkomst van de American Aca­ demy of Neurology (AAN), eind maart in San Diego. Aan de exten­ siestudie namen zowel patiënten deel uit CARE-MS 1, waarin niet eerder behandelde patiënten wer­ den geïncludeerd, als uit CARE-MS 2, met deelnemers die een relaps hadden op een eerdere behande­ ling. In beide studies werd een behandeling met alemtuzumab (acht keer intraveneus tijdens de twee jaar durende studieperiode)

vergeleken met een behandeling met interferon bèta-1a. Gedurende de extensiestudie werden patiënten in de gelegenheid gesteld om een extra behandeling met alemtuzu­ mab te krijgen wanneer sprake was van een toenemende ziekteactiviteit.

Invaliditeit verbeterd Bij meer dan 80% van de deelne­ mers aan de extensiestudie (349 uit CARE-MS 1 en 392 uit CARE-MS 2) was geen derde behandelkuur nodig. Verder vertelde Edward Fox (Multiple Sclerosis Clinic of Cen­ tral Texas, Round Rock, VS) dat

meer dan de helft van de patiënten (67% in CARE-MS 1 en 55% in CARE-MS 2) die deelnamen aan de extensiestudie ook in het derde jaar van de studie geen relaps had gehad. De jaarlijkse relapsrate was in het derde jaar vergelijkbaar met de relapsrates gezien in de eer­ ste twee jaren van de studie (in CARE-MS 1 was deze 0,24 in het derde jaar en 0,22 en 0,13 in jaar 1 en 2, in CARE-MS waren de cijfers respectievelijk 0,25, 0,28 en 0,25). Verder was in jaar drie de mate van invaliditeit – gemeten met EDSS – stabiel of verbeterd bij 72,4% van

de patiënten uit de CARE-MS 1-stu­ die en bij 70% van de patiënten uit de CARE-MS 2-studie. Gezien over de gehele studieperiode kwam een bevestigde sustained accumula­ tion of disability (SAD) niet voor bij respectievelijk 88 en 80% van de patiënten.

Aanhoudend voordeel Fox meldde eveneens dat tijdens de extensiefase geen nieuwe bij­ werkingen zijn waargenomen. De frequentie en aard van de bijwer­ kingen waren grotendeels vergelijk­ baar met het bijwerkingenprofiel gezien in de originele fase-III-stu­ dies. De meest voorkomende bij­ werkingen waren infecties, veelal milde tot gemiddeld ernstige luchtweg- en urineweginfecties. De

cumulatieve incidentie van autoimmuniteit tegen de schildklier was over drie jaar gezien 29,9%, wat vergelijkbaar is met de inciden­ tie gezien in de fase-II-studies met het medicijn. Fox concludeerde dat de bevindin­ gen uit de extensiestudie belang­ rijk zijn omdat ze laten zien dat de eerder waargenomen voordelen van alemtuzumab aanhouden, ondanks dat de meeste patiënten geen nieuwe dosis kregen. Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Proefschrift: glucosemetabolisme in beeld met FDG-PET-scan Neurodegeneratieve hersenziekten zijn hersenaandoeningen waarbij de zenuwcellen in bepaalde gebieden langzaam afsterven en verloren gaan. Bekende voorbeelden zijn de ziekte van Parkinson (PD) en de ziekte van Alzheimer (AD). Deze patiënten hebben er belang bij dat er in een vroeg stadium een juiste diagnose wordt gesteld. In de klinische praktijk blijkt het lastig een onderscheid te maken tussen de verschillende vormen van parkinsonisme en/of dementie, omdat de symptomen in de beginfase op elkaar kunnen lijken. Het is echter voor de prognose en de behandeling wel van belang om in een vroeg ziektestadium een precieze diagnose te kunnen stellen. Een [18F]-fluorodeoxyglucose (FDG)-­ PET-scan kan behulpzaam zijn bij het vaststellen van de diagnose. Bij dit onderzoek wordt de radio­ tracer FDG ingezet. Door een FDG-PET-scan van de hersenen te maken wordt het energieverbruik in de hersenen zichtbaar gemaakt. Patronen van verminderd energie­ verbruik (glucosemetabolisme) zijn voor elke neurodegeneratieve hersenziekte anders. Het doel van dit proefschrift was om met behulp van een FDG-PETscan het glucosemetabolisme in de hersenen bij neurodegeneratieve hersenziekten in beeld te brengen. Daarnaast werden verschillende analysetechnieken en ook andere beeldvormende MRI-technieken onderzocht om de ziektespecifieke metabole patronen weer te geven.

Typische verschillen Univariate methoden zoals de voxel-based statistical parametric 8

juni 2013 • VOL 4 • NR 3

mapping (SPM-)analyses kun­ nen worden gebruikt om groeps­ verschillen tussen patiënten met neurodegeneratieve hersenaan­ doeningen en gezonde controles te identificeren. Teune en colle­ ga’s vonden met behulp van deze methode typische karakteristieke verschillen van verlaagde metabole hersenactiviteit voor elke van zeven onderzochte patiëntengroepen ten opzichte van de controlegroep. De wiskunde rekentechniek SSM/ PCA is een multivariate methode gebaseerd op principale compo­

metabool patroon. Met behulp van deze methode zijn de patronen voor PD en twee andere parkinso­ nismen multisysteem atrofie (MSA) en progressieve supra­­­nucleaire parese (PSP) gevalideerd met hoge sensitiviteit en specificiteit.

Nieuw metabool patroon Het grote voordeel van deze ana­ lysemethode is bovendien dat ook de bijdrage van elk individu ten opzichte van het patroon kan worden berekend. Teune heeft in haar onderzoek een nieuw meta­

Teune heeft in haar onderzoek een nieuw metabool co-variantiepatroon ontwikkeld voor AD nentanalyse (PCA) waarmee het verschil in hersenpatronen in een gecombineerde groep gezonden en patiënten kan worden gevonden en weergegeven in een ziektespecifiek

bool co-variantiepatroon ontwik­ keld voor AD. Dit patroon is toe­ gepast bij een prospectieve groep patiënten onderverdeeld in twee groepen: waarschijnlijk en niet-

Laura Teune promoveerde op 8 mei op het proefschrift: ‘Glucose Metabolic Patterns in Neurodegenerative Brain Diseases’

Parkinson Expertisecentrum

waarschijnlijk ziekte van Alzhei­ mer. Voor elke patiënt in de pros­ pectieve groep werd een z-score berekend voor het AD-gerelateerde patroon die weergeeft hoeveel die patiënt lijkt op het ziektespecifieke AD-groepspatroon. Hoe hoger de z-score, hoe groter de kans dat die patiënt ook die bepaalde ziekte heeft. Het bleek dat de patiënten uit de ‘waarschijnlijke’ AD-groep inderdaad een hoge score hadden voor het AD-patroon en patiënten met ‘niet-waarschijnlijke’ AD een lage score hadden.

GLIMPS Op dit moment loopt er een lan­ delijk databaseproject genaamd GLIMPS (GLucose IMaging in Par­ kinsonismS) dat als doel heeft om in de klinische praktijk bij te dragen aan de differentiaaldiagnose van neurodegeneratieve hersenaandoe­ ningen bij individuele patiënten. De mogelijke aanwezigheid van een ziektespecifiek metabool her­ senpatroon bij een individuele patiënt wordt berekend met behulp van de SSM-analyse. Hierbij wordt gebruikgemaakt van de tot nu toe

door Teune en collega’s geïdentifi­ ceerde metabole hersenpatronen (PD, MSA, PSP en AD). De uitkomst van de SSM-analyse van de indivi­ duele scans wordt vergeleken met de uiteindelijke klinische diagnose om de effectiviteit van deze mathemati­ sche analyse te evalueren. Ook wordt het steeds duidelijker dat een combinatie van diverse beeldvormende technieken zoals verschillende MRI-scans, kun­ nen bijdragen aan een verbeterde omschrijving van ziektespeci­

De Promotie Laura K. Teune promoveerde op 8 mei aan de Rijksuniversiteit Gro­ ningen op het proefschrift getiteld: ‘Glucose Metabolic Patterns in Neu­ rodegenerative Brain Diseases’. Promotoren waren prof. dr. K.L. Leenders en prof. dr. R.A.J.O. Dierckx. Als copromotor trad op dr. R.J. Renken. Sinds oktober 2012 is Teune in opleiding tot neuroloog in het UMCG.

fieke metabole patronen van de hersenen. Vervolgonderzoek zal moeten uitwijzen wat de precieze waarde is. Daarnaast is het verder ontwikkelen en verbeteren van de

analysemethodes onderwerp van vervolgstudie. Mw. dr. L.K. Teune

Parkinson Expertisecentrum Groningen biedt geïntegreerde zorg

Initiatiefnemers van het nieuwe centrum zijn met name de neurolo­ gen Wijnand Rutgers (Martini Zie­ kenhuis) en Teus van Laar (UMCG). Het doel is om de tweedelijns par­ kinsonzorg in de regio te bundelen, vertelt Van Laar. “Er is al een lang bestaande samenwerking tussen de drie partijen, en Noord-Nederland kent een goede parkinsonzorg. Maar toch is die zorg nog te versnip­ perd. Tijd en deskundigheid zijn niet overal voldoende beschikbaar, waardoor veel patiënten niet opti­ maal worden behandeld.” In het expertisecentrum worden klinische, poliklinische zorg en dagbehandeling ondergebracht. Vanuit het centrum zal er tevens een link zijn met de eerste lijn via een ambulant team. Zij zul­ len onder meer huisartsen onder­ steunen en kunnen eventueel bij

initiatieven die vanuit het UMC St Radboud in Nijmegen worden genomen, zoals de uitrol van het ParkinsonNet voor zo veel moge­ lijk disciplines die bij parkinson­ zorg zijn betrokken.”

zorgen voor continuïteit en bewa­ king van de medicatie-uitgifte. Dat is erg belangrijk, want met medi­ catie worden veel fouten gemaakt die leiden tot complicaties, zoals fracturen door vallen.”

Beter op hun plek

Regionaal plan

Fysiek komt het centrum bij ver­ pleeghuis Maartenshof in Gronin­ gen-Zuid. Dat is volgens Van Laar efficiënter dan in een ziekenhuis. “Maartenshof heeft al een aantal jaren een parkinsonunit, met een vast multidisciplinair team waarin een specialist ouderengenees­ kunde, een parkinsonverpleegkun­ dige, verzorgenden, een fysiothe­ rapeut, een activiteitenbegeleider, neurologen en een maatschap­ pelijk werker samenwerken. Daar zijn patiënten goed op hun plek. Door het expertisecentrum daar te vestigen, kunnen we efficiënt

Het tweede deel van het plan voor betere parkinsonzorg in Noord-Nederland bestaat uit het verbinden van de expertise van behandelaars in de drie noorde­ lijke provincies. Van Laar legt uit: “Sinds 2010 bestaat het Parkinson­ platform Noord-Nederland, het PPNN. Daaraan nemen 10 tot 15 neurologen deel, die zich speci­ aal willen inzetten voor goede parkinsonzorg. Bij de start van dit platform zijn we ondersteund vanuit de parkinsonvereniging om gespecialiseerde verpleegkundigen aan te stellen in de deelnemende centra, voor zover dat nog niet was gebeurd. In de regio willen we zo komen tot expertisecentra die de komende jaren met elkaar de zorg voor parkinsonpatiënten gaan vormgeven.” Van Laar is zich er van bewust dat dit laatste niet eenvoudig zal wor­ den. Hij denkt dat het veel discus­ sie zal geven binnen maatschap­ pen. “Want wie gaat dit trekken binnen een maatschap? Specialis­ ten willen vaak zo breed mogelijk blijven werken. Veel mensen zijn vóór concentratie, maar als puntje

Veel mensen zijn vóór concentratie, maar vinden het toch moeilijk om taken af te stoten een patiënt thuis polshoogte gaan nemen. “Dit resulteert in geïnte­ greerde ketenzorg”, zegt Van Laar. “We brengen alle schakels van de eerste- en tweedelijn plus parame­ dici in één keten en zo ontstaat een relatie tussen alle parkinsonbehan­ delaars in de regio. De opzet van dit centrum sluit nauw aan bij de

gebruikmaken van de bestaande infrastructuur en logistieke pro­ cessen. Vanuit het UMCG en het Martini Ziekenhuis brengen we kli­ nische bedden naar Maartenshof. Dat bespaart kosten, want een bed in een verpleeghuis is goedkoper dan in een ziekenhuis. We streven naar een eigen apotheek, wat zal

bij paaltje komt vindt men het toch moeilijk om taken af te sto­ ten. Toch moeten we deze discussie aangaan. Er zijn nu al maandelijkse besprekingen met het platform, waarin we met elkaar patiënten bespreken. Dat is efficiënt en heeft een goed effect op de uniformiteit van werken. Hiermee stellen we bovendien gezamenlijk de indicatie voor complexe behandelingen zoals DBS, apomorfine en levodopa-car­ bidopa-intestinale-gel. Zo besparen we extra consulten en daarmee ook reiskosten en ongemak voor par­ kinsonpatiënten.”

Duidelijke loketten Daarnaast wordt nadrukkelijk gezocht naar betere samenwerking met huisartsen. Met de Groninger Huisartsen Coöperatie zijn bespre­ kingen gestart voor het opstellen van eenduidige protocollen voor pro­ blemen rondom Parkinson. Daarin wordt beschreven wat de huisarts zelf kan doen en waarvoor patiënten mogen worden verwezen. Patiënten kunnen zo langer in de eerste lijn worden behandeld. De meerwaarde van het nieuwe expertisecentrum is volgens Van Laar vooral dat kennis en ervaring lees verder op pagina 10 

Henx fotografie

Het UMCG, Martini Ziekenhuis en Zorggroep Groningen werken aan een Parkinson Expertisecentrum voor geïntegreerde multidisciplinaire zorg aan parkinsonpatiënten in Groningen en omgeving. Dit centrum – dat naar verwachting in 2014 open gaat – vormt bovendien een spil in een regionaal netwerk van gespecialiseerde zorgaanbieders in de drie noordelijke provincies. Dit netwerk bestaat onder meer uit neurologen, verpleegkundigen, specialisten ouderengeneeskunde en alle therapeuten die zijn aangesloten bij het landelijke ParkinsonNet.

T. van Laar: “Het doel is om de tweedelijns parkinsonzorg in de regio te bundelen”

9

Korte berichten

Parkinson Expertisecentrum

  vervolg van pagina 9, Parkinson Expertisecentrum Groningen biedt geïntegreerde zorg

Zelfherstellend vermogen Functieverlies van de armen na een beroerte is bij twee derde van de patiënten blijvend. Helaas is er nog geen bewijs dat het herstelproces kan wor­ den versneld of veranderd door revalidatie-interventies. De Hersenstichting laat met een bijdrage van 150.000 euro onderzoek doen naar het zelf­ herstellend vermogen van de hersenen. Dit onderzoek wordt geleid door revalidatiearts dr. Carel Meskers van het LUMC. Hij richt zich in de zoektocht naar nieuwe revalidatietech­ nieken op het aanspreken van de neuroplasticiteit. In het onderzoek is een rol wegge­ legd voor het gebruik van een robotarm. Hersenstichting, 13 mei 2013

worden geconcentreerd. Allerlei zorg kan geïntegreerd worden aan­ geboden in goed onderling overleg, onder andere wat betreft alle para­ medische zorg en thuiszorg. Voor de patiënten betekent dit dat de ‘loket­ ten’ duidelijker worden. “De zorg wordt rond de patiënt georganiseerd,

en niet andersom. De informatie en zorg worden afgestemd op de wen­ sen en behoeften van de individuele patiënt. We willen ook nadrukkelijk tijd creëren voor iedere patiënt. Dat is nodig vanwege de complexiteit van de ziekte en vanwege het vaak ver­ traagde denken van patiënten.”

Zomerschool Polysomnografie Op 20 en 21 juni 2013 orga­ niseert expertisecentrum Kempenhaeghe een unieke Zomerschool Polysomnogra­ fie voor professionals. Hierin komen alle aspecten van het polysomnografisch onderzoek aan de orde. De nadruk ligt op het zelf oefenen van het scoren en interpreteren onder leiding van de slaapgeneeskundigen en KNF-laboranten van Kem­ penhaeghe. In verband met de praktische en individuele bena­ dering is het aantal cursusplaat­ sen beperkt. Medisch specia­ listen met slaapgeneeskundige praktijk kunnen zich inschrij­ ven via een email naar: com­ [email protected]. Kempenhaeghe, 12 mei 2013

A.W.F. Rutgers, Martini Ziekenhuis, is een van de initiatiefnemers van het Parkinson Expertisecentrum

juni 2013 • VOL 4 • NR 3

Patiënten worden in eerste instan­ tie door de huisarts verwezen naar het UMCG of het Martini Zie­ kenhuis als de diagnose nog niet duidelijk is en aanvullende diag­ nostiek nodig is. Als de diagnose is gesteld, kan de patiënt naar het expertisecentrum voor de verdere behandeling. Van Laar: “Momen­ teel werkt een commissie van de NVvN en het ParkinsonNet aan een set van kwaliteitsindicatoren met de daarbij behorende instru­ menten, die kunnen worden ingezet om de kwaliteit van zorg te evalueren. De bedoeling is om

hiermee in 2014 voor het eerst aan de slag te gaan in een aantal proef­ regio’s.” Volgens Van Laar loopt NoordNederland voorop met deze ont­ wikkelingen in de parkinsonzorg. Na Groningen zal ook in Friesland een geïntegreerd expertisecentrum worden gevestigd, in samenwer­ king met het Medisch Centrum Leeuwarden en verpleeghuis Bor­ nea Herne aldaar. Daarna zal op dezelfde wijze ook Drenthe volgen. Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist

TYSABRI® productinformatie Samenstelling: TYSABRI® 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Een injectieflacon bevat 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie met daarin 300 mg natalizumab (20 mg/ml). Indicaties: TYSABRI® is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: volwassen patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon of volwassen patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting MS. Dosering en wijze van toediening: TYSABRI® 300 mg wordt elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend. Na verdunning moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet de patiënt tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op aanwijzingen voor en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de hulpstoffen. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën, bv. mitoxantrone of cyclofosfamide, immunogecompromitteerd zijn geraakt). Combinatie met bèta-interferonen of glatirameer acetaat. Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom. Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Waarschuwingen en voorzorgen: TYSABRI® therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Alle artsen die overwegen TYSABRI® voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd zijn met de informatie en behandelrichtlijnen voor de arts. Aan patiënten die met TYSABRI® worden behandeld moet de speciale waarschuwingskaart worden gegeven en zij moeten over de risico’s van TYSABRI® worden geïnformeerd. Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico’s van TYSABRI®, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege aanwijzingen voor, en symptomen van PML. Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij een infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met TYSABRI® worden behandeld. Het gebruik van TYSABRI® is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML. De volgende risicofactoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML: aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen, de duur van de behandeling, met name langer dan 2 jaar, en gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van TYSABRI®. Het testen op anti-JCV-antilichamen levert ondersteunende informatie op voor risicostratificatie van behandeling met TYSABRI®. Testen op anti-JCV-antilichamen in serum voorafgaand aan de start van de TYSABRI® therapie of bij patiënten die TYSABRI® ontvangen terwijl hun antilichaamstatus onbekend is, verdient aanbeveling. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest verdient aanbeveling. De anti-JCV-antilichamentest (ELISA) mag niet worden gebruikt voor het diagnosticeren van PML. Voorafgaand aan de behandeling met TYSABRI® moet als referentie een recente MRI (niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn en deze moet jaarlijks routinematig worden herhaald om deze referentie actueel te houden. Wanneer PML wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI® permanent worden gestaakt. In bijna alle gevallen treedt bij PML patiënten IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) op, enige tijd (dagen tot weken) na stopzetten of verwijderen van TYSABRI® door middel van plasmaferese. Er moet worden gecontroleerd op het ontwikkelen van IRIS. Er zijn bij gebruik van TYSABRI® andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante co-morbiditeit. Als een patiënt die TYSABRI® ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI® permanent worden gestaakt. Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met TYSABRI®. Patiënten dienen geobserveerd te worden tijdens de infusie en tot een uur na voltooiing van de infusie. Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met TYSABRI® permanent worden gestaakt. Patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva, inclusief cyclofosfamide, mitoxantron en azathioprine, kunnen een verlengde immunosuppressie ervaren en kunnen daarom een verhoogd risico voor PML hebben. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Leverbeschadiging werd als spontane ernstige bijwerking gemeld in de post-marketing fase. Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om contact op te nemen met hun arts als zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met TYSABRI® moet de arts zich ervan bewust zijn dat TYSABRI® gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed aantoonbaar blijft, en daar farmacodynamische effecten heeft (bv. verhoogd aantal lymfocyten). Interacties: Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met TYSABRI® worden gebruikt. Zwangerschap en lactatie: Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van TYSABRI® bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. TYSABRI® dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als een vrouw tijdens het gebruik van TYSABRI® zwanger wordt, moet staken van de behandeling met TYSABRI® worden overwogen. TYSABRI® wordt in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend welk effect natalizumab op pasgeborenen/ zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met TYSABRI®. Bijwerkingen: In klinische onderzoeken werden de volgende vaak voorkomende bijwerkingen geconstateerd: urineweginfectie, nasofaryngitis, urticaria, overgevoeligheid, hoofdpijn, duizeligheid, PML, braken, misselijkheid, TYSABRI®® is een product van Biogen Idec en Elan. artralgie, rigors, pyrexie, vermoeidheid, stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen, maar geen hogere neutrofielwaarden. Soms voorkomende bijwerkingen waren overgevoeligheid en PML. Afleverstatus: UR. Vergoedingsstatus: BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, intramurale financiering voor add-on systematiek. Registratienummer: EU/1/06/346/001. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Elan Pharma International Ltd., Monksland, Athlone, County Westmeath, Ierland. Datum van opstellen van de tekst: DECEMBER 2012. Raadpleeg 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000 de Samenvatting van de Productkenmerken en “Informatie voor artsen en Richtlijnen voor de behandeling van patiënten met MS die met TYSABRI® worden behandeld” voor aanvullende informatie. TYSABRI® is een product van Biogen Idec en Elan. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA www.biogenidec.nl Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000 www.biogenidec.nl en www.TYSABRI®.nl

TYSABRI® Samenstelling: TYSABRI® 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Een injectieflacon bevat 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie met daarin 300 mg natalizumab (20 mg/ml). Indicaties: TYSABRI® is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: volwassen patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon of volwassen patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting MS. Dosering en wijze van toediening: TYSABRI® 300 mg wordt elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend. Na verdunning moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet de patiënt tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op aanwijzingen voor en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Er moeten middelen TYS1028 Advertentie_bijsluiter 210x50.indd 1 16-05-13 09:23 beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Contraindicaties: Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de hulpstoffen. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën, bv. mitoxantrone of cyclofosfamide, immunogecompromitteerd zijn geraakt). Combinatie met bèta-interferonen of glatirameer acetaat. Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom. Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Waarschuwingen en voorzorgen: TYSABRI® therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Alle artsen die overwegen TYSABRI® voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd zijn met de informatie en behandelrichtlijnen voor de arts. Aan patiënten die met TYSABRI® worden behandeld moet de speciale waarschuwingskaart worden gegeven en zij moeten over de risico’s van TYSABRI® worden geïnformeerd. Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico’s van TYSABRI®, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege aanwijzingen voor, en symptomen van PML. Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij een infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met TYSABRI® worden behandeld. Het gebruik van TYSABRI® is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML. De volgende risicofactoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML: aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen, de duur van de behandeling, met name langer dan 2 jaar, en gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van TYSABRI®. Het testen op anti-JCV-antilichamen levert ondersteunende informatie op voor risicostratificatie van behandeling met TYSABRI®. Testen op anti-JCV-antilichamen in serum voorafgaand aan de start van de TYSABRI® therapie of bij patiënten die TYSABRI® ontvangen terwijl hun antilichaamstatus onbekend is, verdient aanbeveling. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest verdient aanbeveling. De anti-JCV-antilichamentest (ELISA) mag niet worden gebruikt voor het diagnosticeren van PML. Voorafgaand aan de behandeling met TYSABRI® moet als referentie een recente MRI (niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn en deze moet jaarlijks routinematig worden herhaald om deze referentie actueel te houden. Wanneer PML wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI® permanent worden gestaakt. In bijna alle gevallen treedt bij PML patiënten IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) op, enige tijd (dagen tot weken) na stopzetten of verwijderen van TYSABRI® door middel van plasmaferese. Er moet worden gecontroleerd op het ontwikkelen van IRIS. Er zijn bij gebruik van TYSABRI® andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante co-morbiditeit. Als een patiënt die TYSABRI® ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI® permanent worden gestaakt. Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met TYSABRI®. Patiënten dienen geobserveerd te worden tijdens de infusie en tot een uur na voltooiing van de infusie. Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met TYSABRI® permanent worden gestaakt. Patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva, inclusief cyclofosfamide, mitoxantron en azathioprine, kunnen een verlengde immunosuppressie ervaren en kunnen daarom een verhoogd risico voor PML hebben. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Leverbeschadiging werd als spontane ernstige bijwerking gemeld in de post-marketing fase. Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om contact op te nemen met hun arts als zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met TYSABRI® moet de arts zich ervan bewust zijn dat TYSABRI® gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed aantoonbaar blijft, en daar farmacodynamische effecten heeft (bv. verhoogd aantal lymfocyten). Interacties: Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met TYSABRI® worden gebruikt. Zwangerschap en lactatie: Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van TYSABRI® bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. TYSABRI® dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als een vrouw tijdens het gebruik van TYSABRI® zwanger wordt, moet staken van de behandeling met TYSABRI® worden overwogen. TYSABRI® wordt in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend welk effect natalizumab op pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met TYSABRI®. Bijwerkingen: In klinische onderzoeken werden de volgende vaak voorkomende bijwerkingen geconstateerd: urineweginfectie, nasofaryngitis, urticaria, overgevoeligheid, hoofdpijn, duizeligheid, PML, braken, misselijkheid, artralgie, rigors, pyrexie, vermoeidheid, stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen, maar geen hogere neutrofielwaarden. Soms voorkomende bijwerkingen waren overgevoeligheid en PML. Afleverstatus: UR. Vergoedingsstatus: opgenomen op de lijst Beleidsregel dure geneesmiddelen. Registratienummer: EU/1/06/346/001. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Elan Pharma International Ltd., Monksland, Athlone, County Westmeath, Ierland. Datum van opstellen van de tekst: DECEMBER 2012. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken en “Informatie voor artsen en Richtlijnen voor de behandeling van patiënten met MS die met TYSABRI® worden behandeld” voor aanvullende informatie. TYSABRI® is een product van Biogen Idec en Elan.BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000 www.biogenidec.nl en www.tysabri.nl Verkorte smpc december 2012 FAMPYRA® : Samenstelling: Elke Fampyra® tablet met verlengde afgifte bevat 10 mg fampridine. Indicatie: Fampyra® is geïndiceerd voor de verbetering van het lopen bij volwassen patiënten met multiple sclerosis met beperkt loopvermogen (EDSS 4-7). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met Fampyra® mag uitsluitend plaatsvinden op voorschrift en onder supervisie van artsen die ervaring hebben met de behandeling van MS. De aanbevolen dosis is tweemaal daags een tablet van 10 mg, met 12 uur tussenpauze. Fampyra® mag niet vaker of in een hogere dosis worden toegediend dan wordt aanbevolen. De tabletten moeten zonder voedsel worden ingenomen. De tablet moet in zijn geheel worden ingeslikt. De tablet mag niet worden gebroken, geplet, opgelost, opgezogen of gekauwd. Fampyra® dient aanvankelijk slechts voor de duur van 2 weken te worden voorgeschreven omdat klinische voordelen over het algemeen binnen 2 weken na het starten met Fampyra® kunnen worden vastgesteld. Een looptest, bijv. de Timed 25 Foot Walk (T25FW), wordt aanbevolen om verbetering na twee weken te beoordelen. Indien geen verbetering wordt waargenomen of wanneer de patiënt geen verbetering meldt, moet de behandeling met Fampyra® worden gestaakt. Bij oudere patiënten moet de nierfunctie worden gecontroleerd voordat de behandeling met Fampyra® wordt gestart. De veiligheid en werkzaamheid van Fampyra® bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor fampridine of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen die fampridine (4-aminopyridine) bevatten. Patiënten met een voorgeschiedenis van toevallen of met toevallen in de huidige anamnese. Patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <80 ml/min). Gelijktijdig gebruik van Fampyra® met geneesmiddelen die een remmer zijn van de Organic Cation Transporter 2 (OCT2), bijvoorbeeld cimetidine. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Door behandeling met fampridine neemt het risico op een toeval toe. Fampyra® moet met voorzichtigheid worden toegediend indien er sprake is van factoren die zorgen voor een lagere drempel voor het optreden van toevallen. Fampyra® moet worden gestaakt bij patiënten die tijdens de behandeling een toeval krijgen. Patiënten met een nierfunctiestoornis hebben hogere plasmaconcentraties die in verband worden gebracht met een toename van bijwerkingen, in het bijzonder van neurologische effecten. Voor alle patiënten wordt aanbevolen dat de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling wordt bepaalden regelmatig tijdens de behandeling wordt gemonitord (in het bijzonder bij oudere patiënten van wie de nierfunctie verminderd kan zijn). Voorzichtigheid is geboden wanneer Fampyra® gelijktijdig wordt voorgeschreven met andere geneesmiddelen die substraten zijn van OCT2, bijvoorbeeld carvedilol, propranolol en metformine. Voorzichtigheid moet worden betracht bij toediening van Fampyra® aan patiënten met cardiovasculaire symptomen van hartritmestoornissen en sinoatriale of atrioventriculaire geleidingsstoornissen (deze effecten worden waargenomen bij een overdosis). Er zijn slechts beperkte veiligheidsgegevens over deze patiënten beschikbaar. Bij gebruik van Fampyra® is in de eerste 4 tot 8 weken van de behandeling een toename waargenomen van de incidentie van duizeligheid en evenwichtsstoornissen en dit kan leiden tot een verhoogd risico op vallen. Patiënten die loophulpmiddelen gebruiken, moeten deze naar behoefte blijven gebruiken. Interacties: Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen die fampridine (4-aminopyridine) bevatten, is gecontra-indiceerd. Fampridine wordt voornamelijk via de nieren geëlimineerd waarbij de actieve niersecretie verantwoordelijk is voor ongeveer 60%. OCT2 is het transporteiwit dat verantwoordelijk is voor de actieve secretie van fampridine. Derhalve is het gelijktijdig gebruik van fampridine in combinatie met geneesmiddelen die OCT2 remmen, bijvoorbeeld cimetidine, gecontra-indiceerd en moet voorzichtigheid worden betracht met het gelijktijdige gebruik van fampridine in combinatie met geneesmiddelen die substraten zijn van OCT2, bijvoorbeeld carvedilol, propranolol en metformine. Interferon: fampridine werd gelijktijdig met interferon-bèta toegediend en er werd geen farmacokinetische wisselwerking tussen de geneesmiddelen waargenomen. Baclofen: fampridine werd gelijktijdig met baclofen toegediend en er werd geen farmacokinetische wisselwerking tussen de geneesmiddelen waargenomen. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding: Zwangerschap: Er zijn geen gegevens over het gebruik van fampridine bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Fampyra® te vermijden tijdens de zwangerschap. Borstvoeding: Het is niet bekend of fampridine in de moedermelk of in dierlijke melk wordt uitgescheiden. Het gebruik van Fampyra® door vrouwen die borstvoeding geven wordt niet aanbevolen. Vruchtbaarheid: Bij experimenteel onderzoek op dieren zijn geen effecten op de vruchtbaarheid waargenomen. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen: Fampyra® heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen omdat Fampyra® duizeligheid kan veroorzaken. Bijwerkingen: De veiligheid van Fampyra® is beoordeeld in gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek, in open-label studies en in de post-marketing etting. De gevonden bijwerkingen zijn meestal neurologisch en omvatten toevallen, slapeloosheid, angst, evenwichtsstoornis, duizeligheid, paresthesie, tremor, hoofdpijn en asthenie. Dit is consistent met de farmacologische activiteit van fampridine. De hoogste incidentie van bijwerkingen die zijn gevonden in placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij multiplesclerosepatiënten met Fampyra® gegeven in de aanbevolen dosis wordt gemeld als urineweginfectie (bij ongeveer 12% van de patiënten). Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn: Infecties en parasitaire aandoeningen: Urineweginfectie. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn: Psychische stoornissen: Slapeloosheid, Angst; Zenuwstelselaandoeningen: Duizeligheid, Hoofdpijn, Evenwichtsstoornis, Paresthesie, Tremor; Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Dyspneu, Faryngolaryngeale pijn; Maagdarmstelselaandoeningen: Misselijkheid, Braken, Constipatie, Dyspepsie; Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Rugpijn; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Asthenie. Soms voorkomende bijwerkingen zijn: Zenuwstelselaandoeningen: Toeval. Afleverstatus: UR. Verpakking: Fampyra® wordt geleverd in flessen of blisterverpakkingen. Flessen: HDPE (hoge dichtheid polyethyleen) fles met polypropyleen dop, elke fles bevat 14 tabletten en een silicagel desiccans. Verpakkingsgrootte van 28 (2 flesjes van 14) tabletten of van 56 (4 flesjes van 14) tabletten. Blisterverpakkingen: Blisterfolie (aluminium/aluminium), elke blister bevat 14 tabletten. Verpakkingsgrootte van 28 (2 blisters van 14) tabletten of van 56 (4 blisters van 14) tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Bewaarcondities: Na het voor het eerst openen van de fles binnen 7 dagen gebruiken. Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht en vocht. Registratienummers: EU/1/11/699/001, EU/1/11/699/002, EU/1/11/699/003, EU/1/11/699/004. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Verenigd Koninkrijk. Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 juli 2011. Datum van laatste hernieuwing: 25 juli 2012. Datum van herziening van de tekst: MEI 2012. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor aanvullende informatie. Fampyra® is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000 www.biogenidec.nl. AVONEX®: Samenstelling: Voorgevulde injectiespuit en voorgevulde pen van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 30 microgram (6 miljoen IE) interferon bèta-1a.Samenstelling BIO-SET: Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bevat 30 microgram (6 miljoen IE) interferon bèta-1a per injectieflacon. Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat de injectieflacon 1 ml oplossing. Indicaties: patiënten waarbij de diagnose relapsing multiple sclerose (MS) is gesteld. Tijdens klinisch onderzoek werd dit gekenmerkt door 2 of meer acute exacerbaties in de voorafgaande 3 jaren zonder aanwijzingen voor continue progressie tussen de exacerbaties in; AVONEX® vertraagt de progressie van invaliditeit en verlaagt de frequentie van exacerbaties. AVONEX® is ook geïndiceerd voor de behandeling van patiënten die een enkele episode van demyelinisatie met een actief ontstekingsproces hebben doorgemaakt als deze exacerbatie ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te rechtvaardigen, als alternatieve diagnoses zijn uitgesloten en als het is vastgesteld dat deze patiënten een verhoogd risico lopen op de ontwikkeling van klinisch definitieve MS. Behandeling met AVONEX® dient te worden gestaakt bij patiënten bij wie een progressieve vorm van MS ontstaat. Dosering en wijze van toediening voorgevulde injectiespuit en voorgevulde pen: 30 microgram (in een oplossing van 0,5 ml), welke wekelijks éénmalig intramusculair (IM) geïnjecteerd wordt. Dosering en wijze van toediening injectiepoeder (BIO-SET): 30 microgram (in een oplossing van 1 ml), welke wekelijks éénmalig intramusculair (IM) geïnjecteerd wordt. De aanvang van de behandeling dient te geschieden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte. Voorafgaand aan en 24 uur na elke injectie wordt toediening van een antipyretisch analgeticum geadviseerd teneinde de griepachtige symptomen, gerelateerd aan toediening van AVONEX®, te verminderen. De veiligheid en werkzaamheid van AVONEX® bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot 16 jaar en bij kinderen onder de 12 jaar zijn nog niet vastgesteld. Contra-indicaties: initiatie van de behandeling tijdens de zwangerschap, patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant interferon-β, voor menselijk serumalbumine (alleen aanwezig in BIO-SET) of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met een actuele ernstige depressie en/of suïcidale gedachten. Waarschuwingen en voorzorgen: De meest voorkomende bijwerkingen die verband houden met interferon bèta zijn symptomen van het griepachtig syndroom. Deze treden gewoonlijk vooral op bij de aanvang van de behandeling en nemen bij voortzetting van de behandeling in frequentie en ernst af. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van AVONEX® aan patiënten met eerdere of actuele depressieve stoornis, met name bij die stoornissen met voorboden van suïcidale gedachten. Het is bekend dat dat depressie en suïcidale gedachten in toenemende frequentie optreden bij patiënten met multiple sclerose en in samenhang met gebruik van interferon. Aan patiënten die met AVONEX® worden behandeld, moet worden geadviseerd symptomen van depressie en/of suïcidale gedachten onmiddellijk aan de voorschrijvend arts te melden. Patiënten die symptomen van depressie vertonen, moeten tijdens behandeling met AVONEX® goed worden geobserveerd en waar nodig worden behandeld. Staken van de behandeling met AVONEX® moet worden overwogen. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van AVONEX® aan patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies, bij patiënten die met anti-epileptica worden behandeld, met name indien de epilepsie niet afdoende kan worden gereguleerd met anti-epileptica. Voorzichtigheid is geboden en nauwgezette observatie moet worden overwogen bij het toedienen van AVONEX® aan patiënten met ernstige nier- en leverinsuffciëntie en aan patiënten met ernstige myelosuppressie. Bij het gebruik van interferon bèta is post-marketing leverbeschadiging gemeld, waaronder verhoogde leverenzymconcentraties in serum, hepatitis, auto-immune hepatitis en leverinsuffciëntie. In sommige gevallen traden deze reacties op bij gebruik van andere geneesmiddelen die in verband worden gebracht met leverbeschadiging. Niet vastgesteld is wat het eventuele bijkomende efect is van meerdere geneesmiddelen of andere hepatotoxische middelen (zoals alcohol). Patiënten moeten worden gecontroleerd op aanwijzingen voor leverbeschadiging en voorzichtigheid moet worden betracht wanneer interferonen gelijktijdig worden gebruikt met andere geneesmiddelen die in verband worden gebracht met leverbeschadiging. Het is aan te bevelen om gedurende de behandeling met AVONEX® een bepaling van het aantal en het type leukocyten, het aantal thrombocyten en bloedchemie, waaronder leverfunctietesten, uit te voeren. Gegevens verkregen met patiënten die tot twee jaar zijn behandeld met AVONEX® duiden erop dat ongeveer 5% tot 8% van de patiënten neutraliserende antilichamen ontwikkelt. De afsluitdop van de voorgevulde injectiespuit bevat droog natuurlijk rubber dat allergische reacties kan veroorzaken. Interacties: Er zijn geen formele studies bij de mens uitgevoerd naar interactie van AVONEX® met andere geneesmiddelen. De klinische studies duiden erop dat MS-patiënten tijdens exacerbaties gelijktijdig met AVONEX® en corticosteroïden of ACTH kunnen worden behandeld. Voorzichtigheid is geboden indien AVONEX® wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die voor klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P450 systeem in de lever, bijv. anti-epileptica en sommige klassen antidepressiva. Zwangerschap en lactatie: zie contra-indicaties. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken. Als patiënte tijdens het gebruik van AVONEX® zwanger wordt of van plan is zwanger te worden, dient zij te worden geïnformeerd over de mogelijke gevaren en moet het staken van de behandeling worden overwogen. Het is niet bekend of AVONEX® in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen bij zogende baby’s moet worden besloten hetzij de borstvoeding, hetzij de behandeling met AVONEX® te staken. Bijwerkingen: De hoogste incidentie van bijwerkingen die samenhangen met de behandeling met AVONEX® zijn gerelateerd aan griepachtige symptomen. De meest gerapporteerde griepachtige symptomen zijn spierpijn, koorts, koude rillingen, zweten, asthenie, hoofdpijn en misselijkheid. Deze griepachtige symptomen komen vooral bij aanvang van de behandeling voor maar nemen bij voortzetting van de behandeling zowel in frequentie als ernst af. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn: Zenuwstelselaandoeningen: hoofdpijn; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: griepachtige symptomen, pyrexie, koude rillingen, transpireren. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn: Voedings- en stofwisselingsstoornissen: anorexie; Psychische stoornissen: insomnia, depressie; Zenuwstelselaandoeningen: hypo-esthesie, spasticiteit; Bloedvataandoeningen: blozen; Ademhalingsstelsel-, borstkas-, en mediastinumaandoeningen: rhinorrhoea; Maagdarmstelselaandoeningen: braken, diarree, misselijkheid; Huid- en onderhuidaandoeningen: uitslag, verhoogde transpiratie, contusie; Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: spierkramp, nekpijn, myalgie, artralgie, pijn in de extremiteiten, rugpijn, spierstijfheid, skeletspierstijfheid; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: pijn op de injectieplaats, erytheem of bloeduitstorting op de injectieplaats, asthenie, pijn, vermoeidheid, malaise, nachtelijk transpireren; Onderzoeken: In bloed: verlaagd aantal lymfocyten, witte bloedcellen of neutrofielen, verlaagde hematocrietwaarde, verhoogde kaliumwaarde, verhoogde ureumstikstofwaarde. Zie de geregistereerde productinformatie voor een compleet overzicht. Preklinische veiligheid: In studies bij resusapen naar de efecten van interferon bèta-1a op vruchtbaarheid en ontwikkeling werden bij zeer hoge doseringen anovulatoire en abortieve effecten waargenomen. Er zijn geen teratogene effecten of effecten op foetale ontwikkeling waargenomen maar de beschikbare informatie over de effecten van interferon bèta-1a in de peri- en post-natale periode is beperkt. Afleverstatus: UR. Verstrekkingsstatus: Volledig vergoed binnen de geldende criteria. Verpakking injectiepoeder (BIO-SET): 1 doos bevat vier doses. Elke dosis bevat een glazen injectieflacon met BIO-SET applicatie van 3 ml met daarin 30 μg interferon bèta-1a, een voorgevulde glazen injectiespuit van 1 ml met oplosmiddel en 1 naald. Bewaren beneden 25°C. NIET IN DE VRIEZER BEWAREN. Nummer in het communautaire geneesmiddelenregister: EU/1/97/033/002. Verpakking voorgevulde injectiespuit: AVONEX® 30 microgram/ 0.5ml oplossing voor injectie1 doos bevat 4 of 12 voorgevulde injectiespuiten van 0,5 ml. Iedere injectiespuit is verpakt in een verzegeld plastic bakje dat 1 injectienaald bevat en1 ml voorgevulde injectiespuit van glas die 0,5 ml oplossing bevat. Bewaren bij 2-8 °C in de koelkast. NIET IN DE VRIEZER BEWAREN. Nummer in het communautaire geneesmiddelenregister: EU/1/97/033/003 en EU/1/97/033/004 Verpakking voorgevulde pen: AVONEX® 30 microgram/ 0.5ml oplossing voor injectie in voorgevulde pen. Iedere AVONEX® PEN voor eenmalig gebruik is verpakt in een individuele doos, met injectienaald en pendop. Bewaren bij 2-8 °C in de koelkast. NIET IN DE VRIEZER BEWAREN. Nummer in het communautaire geneesmiddelenregister: EU/1/97/033/005 en EU/97/033/006 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BIOGEN IDEC LIMITED, 5 Roxborough Way, Maidenhead Berkshire SL6 3UD, Verenigd Koninkrijk. Datum van herziening van de tekst: Juli 2012. Raadpleeg de SPC voor nadere informatie. BIOGEN IDEC International B.V. • Postbus 42 • 1170 AA Badhoevedorp • Tel.: 020-5422000 • www.biogenidec.nl en www.AVONEX.nl

BIO1034 adv Lancet Neurology#4.indd 2

10

De bestaande parkinsonunit in Maartenshof is een ‘short-stay’-unit met acht bedden voor complexe patiënten die thuis zijn ‘vastgelopen’. Rond deze unit werken het UMCG, het Martini Ziekenhuis en Maartenshof samen: Van Laar en Rutgers zijn hierbij al meer dan 10 jaar consulent. Van Laar vertelt dat driekwart van de patiënten na zes weken weer naar huis kan, waar zij verdere ondersteuning krijgen. “Dat is goed voor de patiënt, want die voelt zich thuis prettiger. En het betekent minder zorgkosten, want de patiënt hoeft niet langer te worden opgenomen in een verpleeghuis. De kosten zijn maar liefst 60% lager dan in een ziekenhuis. Als je mensen goed instelt op hun medicatie, dan is daarna minder zorg nodig. Dat is van alle kanten een win-winsituatie.”

Kwaliteitsindicatoren

9,4 Tesla MRI-scanner Met de levering en installatie van een 9,4 Tesla MRI-scanner is sinds 3 mei het Maastrichtse Brains Unlimited scannerlab compleet. Brains Unlimited, onderdeel van de Maastricht Health Campus, is een imaging platform voor wetenschappers en bedrijfsleven waar onder­ zoek wordt gedaan naar Alz­ heimer, Parkinson, epilepsie, schizofrenie en MS en naar de ontwikkeling van menselijk gedrag. Op dezelfde locatie bevindt zich ook de nieuwe huisvesting voor de Faculty of Psychology and Neuroscience en voor spin-offbedrijven. Universiteit Maastricht, 2 mei 2013

‘Short-stay’-unit

14-01-13 17:05

Epilepsie Casuïstiek

Epilepsie-experts in De Vanenburg Kasteel De Vanenburg in Putten was op 19 en 20 april opnieuw het toneel van een ‘invitational conference’ waar epilepsieexperts spraken over bijzondere aspecten van epilepsie. Een geselecteerde groep van ongeveer 30 (kinder)neurologen wisselde hier van gedachten over door de deelnemers zelf ingebrachte casuïstiek, onder meer op het gebied van refractaire epilepsie. Hieronder twee casussen die voor het voetlicht werden gebracht. aldus De Weerd. “Dit beeld blijkt inherent aan het ziektebeeld, en kan dus ook tijdens de slaap voor­ komen.” Een behandeling met acetazolamide bleek vervolgens uitkomst te bieden.

Agressief Dr. Kim Beerhorst, werkzaam in het Atrium medisch centrum te Heerlen, bracht tijdens de ses­ sie over refractaire epilepsie een casus aan van een 28-jarige man die wegens tonisch-klonische aan­ vallen werd opgenomen in het Limburgse ziekenhuis. Tijdens de anamnese meldde hij dat hij de voorafgaande week last had van hoofdpijn, die echter niet zoda­ nig ernstig was dat hij daarvoor de huisarts had bezocht. Verder waren er geen bijzonderheden in zijn medische voorgeschiedenis of wat betreft gebruikte medicatie. Wel rookte hij en gaf hij aan soms

Een hypnogram toonde dat de meeste slaap feitelijk wakker werd doorgebracht ernstige encefalopathie was het slaapbeeld zodanig verstoord dat je eigenlijk niet meer kon spreken van een slaapspoor.”

Onrustige nacht Na een slaapregistratieonderzoek rees het vermoeden dat er tijdens de onrustige periodes ’s nachts moge­ lijk sprake was van ademhalings­ problematiek. Dit bleek te kloppen: er waren aanwijzingen zichtbaar voor het zeer frequent voorkomen van apneus. “Wat we hieruit kun­ nen concluderen is dat het hier zeer waarschijnlijk gaat om een centrale apneu die zeer frequent voorkwam”, aldus De Weerd. In de medischwetenschappelijke literatuur wordt sporadisch melding gemaakt van het zowel overdag als ’s nachts voor­ komen van centrale apneus, vonden de behandelend artsen. “Het was dus niet zo dat de patiënt gedurende de nacht de ene epilep­ tische aanval na de andere kreeg”,

wiet te gebruiken. Toen de patiënt werd opgenomen, was hij stabiel en was er geen sprake van koorts of opvallende afwijkingen. Het aan­ vullende onderzoek en de labwaar­ den vertoonden niets opmerkelijks. “Het enige wat opviel was dat de patiënt grof is in zijn taalgebruik en soms agressief is”, vertelt Beerhorst. “Ook was de patiënt erg onrustig.” Tijdens de observatie van de patiënt worden op de eerste dag van de opname herhaalde­ lijk tonisch-klonische aanvallen gezien. Behandeling hiervan heeft uiteindelijk onvoldoende effect en er ontstaat een status epilepti­ cus die vervolgens zeer moeilijk te behandelen bleek.

Hyperintens signaal Doordat de man inmiddels is gese­ deerd, is verder onderzoek moge­ lijk. Dat laat onder meer een lichte lymfocytaire pleiocytose zien, met een overwegend mononucleair

Locatie kasteel De Vanenburg te Putten

beeld. Tevens wordt een continue EEG-registratie gestart en een MRIscan gemaakt. “De MRI-scan laat aan beide kanten van de hersenen mesotemporaal een hyperintens signaal zien”, vertelt Beerhorst. “Dit plaatje doet denken aan lim­ bische encefalitis. Omdat dit kan worden veroorzaakt door een autoimmuunreactie werd daarna getest op de aanwezigheid van antistof­ fen. De EEG-registratie liet daar­ naast zowel links als rechts tempo­ raal een aantal afwijkingen zien, en bevestigde het beeld gezien op de MRI.” Vervolgens werd gestart

met een behandeling met immuun­ suppressiva, waaronder intraveneus gammaglobulines.

Subklinische status De aanvallen van de patiënt ver­ minderen uiteindelijk en hij her­ stelde grotendeels. Wel had hij last van cognitieve stoornissen; hij kon met name moeilijk nieuwe dingen onthouden terwijl hij geen moeite had met het herinneren van zaken die hij al wist. De patiënt is daarop voor cognitieve revalidatie verwe­ zen naar een regionaal revalida­ tiecentrum. Een auto-immuunres­

pons tegen de hersenen leidde in dit geval tot een status epilepticus, concludeerde Beerhorst. “Deze jon­ geman had een GABA1b-receptor limbische encefalitis. We hebben totnogtoe geen aanwijzingen voor een verband met een maligniteit gevonden. Er lijkt dus sprake van een auto-immuunvariant.” Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt met een educational grant van GSK

Binnenkort te verschijnen Niet-motorische symptomen bij Parkinson Een nieuwe uitgave in de InFocus-serie, onder redactie van dr. J.P. ter Bruggen, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te ‘s-Hertogenbosch

InFocus

De casus aangebracht door dr. Al de Weerd (SEIN, Zwolle) betrof een meisje van ruim acht jaar oud met het rettsyndroom. Er is bij haar sprake van scoliose en zij krijgt haar voeding via een PEG-katheter. Zoals gebruikelijk bij patiënten met dit syndroom heeft zij veelvuldig periodes met hyperventilatie. Dat kan zodanig zijn dat een centrale apneu ontstaat. Daarbij heeft zij in ieder geval overdag frequent aanvallen die allerlei vormen aan­ nemen. Zij wordt simultaan behan­ deld met drie anti-epileptica. “De ouders klagen erover dat het kind extreem onrustig is gedurende de nacht”, vertelde De Weerd. “Daar­ bij is zij overdag erg slaperig.” Een hypnogram dat vervolgens werd gemaakt, liet een duidelijk afwij­ kend beeld zien. De Weerd: “Dit toonde dat de meeste slaap feite­ lijk wakker werd doorgebracht. Zoals zo vaak bij kinderen met een

Wat komt aan bod in deze uitgave: • Neuropsychiatrische symptomen zoals concentratie, cognitie, vermoeidheid, seksueel functioneren en waarnemingsproblemen • Niet-neuropsychiatrische symptomen zoals nocturie, cardiovasculaire en gastro-intestinale klachten • Medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling Dit compacte boekje (80 pagina’s) gaat over de niet-motorische symptomen bij de ziekte van Parkinson. Naast de veelal bekende motorische verschijnselen die gepaard kunnen gaan met de ziekte van Parkinson, heeft deze uitgave aandacht voor de verschillende (niet-)neuropsychiatrische symptomen en het scala aan mogelijke behandelopties.

Niet-motorische symptomen bij Parkinson

Redactie Dr. J.P. ter Bruggen en mw. M. Drent

© Uitgeverij: Van Zuiden Communications B.V.

11

Korte berichten

MR CLEAN

Voorspellen vasculair risico

Biomarkers voorspellen kans op Alzheimer

Met de SMART-risicoscore kan bij individuele vaatpatiën­ ten het risico op het opnieuw optreden van een hartinfarct of beroerte worden bepaald. Onderzoekers van het UMCU publiceerden hun bevindingen – gebaseerd op gegevens van 5.800 patiënten – in Heart. Bij zes van de 10 patiënten blijkt het tienjaarsrisico minder dan 20% en bij een kwart meer dan 30%. Door dit onder­ scheid kunnen hoogrisicopa­ tiënten worden geselecteerd voor behandeling van risico­ factoren. Voor patiënten die ondanks adequate behandeling van risicofactoren toch nog een hoog risico hebben, moeten echter nieuwe behandelstrate­ gieën worden ontwikkeld. UMCU, 29 april 2013

Muziektherapie dementie Luisteren naar muziek of zelf muziek maken vermindert gedrags­ problemen en onrust bij mensen met dementie, aldus UMCG-­promovenda Annemieke Vink. Verpleeghuis­bewoners met dementie vertonen na muziektherapie minder dwaalen loopdrang, onrust, schreeu­ wen en schelden. Ook verbetert hun sociaal en emotioneel func­ tioneren en wordt het welbevin­ den verhoogd. Vink hoopt dan ook dat in het onlangs gelan­ ceerde Deltaplan Dementie ruimte zal zijn voor doorontwik­ keling van muziektherapie voor dementerenden. UMCG, 7 mei 2013

Glazen Zaaldebat Na het optreden van onver­ wachte complicaties bij nieuwe geneesmiddelen wordt far­ maceutische bedrijven soms verweten om economische redenen middelen te snel te introduceren. Hoe gefundeerd is dat verwijt? Staan veiligheid en commerciële belangen op gespannen voet met elkaar, of moeten we accepteren dat 100% veilig niet bestaat? Welke rol speelt de patiënt hierbij? Tij­ dens Nefarma’s Glazen Zaalde­ bat op 27 juni aanstaande wordt met onder meer CBG-voorzitter Bert Leufkens en Lareb-direc­ teur Agnes Kant gezocht naar antwoorden. Aanmelden kan via [email protected] Nefarma, 2 mei 2013 12

juni 2013 • VOL 4 • NR 3

Uit onderzoek van wetenschappers uit Nederland, Finland en een aantal andere Europese landen kwam naar voren dat bij mensen met mild cognitive impairment (MCI) met behulp van biomarkers nauwkeurig kan worden voorspeld of zij de ziekte van Alzheimer gaan ontwikkelen in de toekomst. Dit gold voor zowel de amnestische als de niet-amnestische vorm van MCI. De diagnose ziekte van Alzheimer wordt pas vrij laat in het ziektepro­ ces gesteld. Met het oog op zorg­ verlening en eventuele toekomstige behandelingen is het belangrijk om zo vroeg mogelijk in te kunnen grijpen in het ziekteverloop. Het identificeren van markers die de kans op progressie naar Alzheimer voorspellen zijn daarom van groot klinisch belang. Eerder onderzoek liet zien dat abnor­ male levels van het eiwitfragment β-amyloïd 1-42 en het eiwit tau in de liquor cerebrospinalis, afgenomen

volume van de hippocampus en het APOE ε4-genotype met grote nauw­ keurigheid de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer gedurende de volgende jaren voorspelt bij mensen met amnestische (a)MCI. In een deels Nederlands onderzoek werd gekeken of dit ook geldt bij nietamnestische (na)MCI.

Studieopzet Uit een multicentercohort van een geheugenstudie werden 339 perso­ nen met aMCI en 226 met naMCI geselecteerd, bij wie de levels van

Aβ1-42 en tau, de Aβ1-42/tau-ratio, het volume van de hippocampus en het APOE-genotype werden bepaald. De deelnemers werden in totaal vijf jaar gevolgd, waarbij niet alleen de verandering in de bio­ markers maar ook de achteruitgang in cognitie werden bijgehouden.

Voorspellende waarde De concentratie Aβ1-42 en tau, het hippocampusvolume en het APOE ε4-allel hadden bij zowel aMCI als naMCI een voorspel­ lende waarde voor progressie naar alzheimerdementie (APOEgenotype niet significant voor naMCI). De mate van accuratesse van voorspellen verschilde niet significant tussen aMCI en naMCI. De Aβ1-42-concentratie was hoger en het volume van de hippocam­

pus was kleiner bij personen met naMCI vergeleken met individuen met aMCI. Dit resulteerde in een lagere sensitiviteit en hogere spe­ cificiteit van deze biomarkers voor het voorspellen van de kans op alzheimerdementie bij personen met naMCI. De auteurs schrijven dat deze bevindingen implicaties kunnen hebben voor de klinische implementatie van de criteria van het National Institute on AgingAlzheimer’s Association. Vos SJ, van Rossum IA, Verhey F, et al. prediction of Alzheimer disease in subjects with amnestic and nonamnestic MCI. Neurology. 2013;80:1124-32.

Mw. drs. A. van Aken, wetenschapsjournalist

Tegenwind vanuit New England Journal of Medicine Intra-arteriële behandeling van een herseninfarct: nodig of overbodig? Na een acuut herseninfarct gaan per minuut twee miljoen neuronen verloren. Dit vormt een plausibel argument voor een zo snel mogelijke, doelgerichte behandeling. Echter, uit drie publicaties in de New England Journal of Medicine blijkt een intra-arteriële toediening van een trombolyticum niet beter te werken dan de reguliere intraveneuze therapie. Prof. dr. D.W.J. (Diederik) Dippel, neuroloog in Erasmus MC te Rotterdam en mede-onderzoeker van de MR CLEAN-trial, ziet desondanks nog steeds een toekomst weggelegd voor de intra-arteriële variant. Bij een intra-arteriële behandeling van een acuut herseninfarct wordt met behulp van een microkathe­ ter ofwel een trombolytisch mid­ del – meestal recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) – in de betreffende intracraniële arterie gespoten, ofwel wordt de afslui­ tende trombus op mechanische wijze verwijderd. De veronderstel­ ling is dat hierdoor ischemisch hersenweefsel kan worden gered en zodoende het herstel van de patiënt kan worden bevorderd. De

endovasculaire behandeling is in veel interventiecentra wereldwijd al gebruikelijk. Volgens het Neder­ landse standpunt is de effectiviteit van deze interventie nog onvol­ doende bewezen.

Verschenen studies De proof of the pudding komt uit gepubliceerde gerandomiseerde trials, waarvan de resultaten onder andere in de New England zijn verschenen. Maar ook uit lopend onderzoek, onder andere

van eigen bodem bij patiënten met een occlusie van de arteria basilaris (BASICS-trial, www. basicstrial.com) en bij patiënten met een occlusie van de voorste circulatie (MR CLEAN-trial, www. mrclean-trial.org). In deze twee Nederlandse onderzoeken wordt de additionele intra-arteriële behan­ deling vergeleken met de huidige standaardbehandeling. Prof. Dip­ pel bespreekt in vogelvlucht de drie in maart verschenen buitenlandse gerandomiseerde trials.

IMS III-studie

Prof. dr. D.W.J. Dippel, neuroloog Erasmus MC en mede-onderzoeker van de MR CLEAN-trial

In de Amerikaanse Interventio­ nal Management of Stroke (IMS) III-studie is bij 656 geïncludeerde patiënten die al intraveneuze trom­ bolyse ondergingen, een intra-arte­ riële behandeling middels trombo­ lyse of mechanische trombectomie vergeleken met de intraveneuze behandeling. Na een followupduur van drie maanden waren echter na een intra-arteriële behan­ deling nauwelijks meer patiënten hersteld tot een zelfstandig functi­ oneel niveau (absolute verschil in

gemodificeerde Rankinschaal van ≤ 2 na 90 dagen was 1,5%; 95% BI -6,1% tot 9,1%). Daarom werd na een geplande interim-analyse de trial voortijdig gestopt. Dit ver­ gelijkbare behandeleffect kan zijn veroorzaakt door het feit dat 23% van de deelnemers in de combina­ tiegroep uiteindelijk geen intraarteriële behandeling kreeg. De belangrijkste reden hiervoor was de afwezigheid van een behandelbare occlusie. “Voordat we gaan stenten, moet tegenwoordig eerst een occlu­ sie zijn aangetoond”, maakt Dippel het verschil met de huidige Neder­ landse trials duidelijk. “Daarom wordt eerst een CT-angio gemaakt.” Daarnaast was in IMS III sprake van een groot tijdsbeloop tussen het begin van de symptomen en de behandeling (gemiddeld 249 minuten). “Na ruim vier uur is er niet veel meer over van het geïn­ farceerde weefsel”, benoemt hij een nadeel van een lang doctor delay. “Die ruime tijdsmarge voor inclu­ sie van zes uur is gekozen omdat we dachten: je behandelt zo spe­ cifiek, dan heb je wel iets meer tijd.” Ten slotte werden slechts vijf patiënten (1,2%) met een stentretriever behandeld.1

SYNTHESIS-trial In de Italiaanse SYNTHESIS-trial werd bij 362 patiënten een directe

MR CLEAN

vergelijking van de intra-arteriële en intraveneuze behandeling gemaakt. In dit onderzoek werden de deelnemers direct gerandomi­ seerd tussen intraveneuze of intraarteriële trombolyse. Net als bij IMS III waren de uitkomsten van de interventies na drie maanden vergelijkbaar. In de intra-arterieel behandelde groep herstelde 4,4% minder patiënten (95% -BI -14,6 tot 5,8%) dan in de groep met intrave­ neuze trombolyse. Het tijdsbeloop tussen het begin van de sympto­

men tot de behandeling was ech­ ter gemiddeld 225 minuten in de intra-arterieel behandelde groep, wat 60 minuten later was dan in de intraveneuze groep. “Je weet niet wat er gebeurd zou zijn indien de intra-arteriële behandeling wel eer­ der had kunnen worden gegeven”, voegt Dippel toe over de mogelijke negatieve gevolgen van deze tijds­ vertraging. Net als in IMS III was ook in dit onderzoek een beves­ tiging van occlusie ten tijde van randomisatie niet nodig en wer­

NOW IS THE TIME

den slechts weinig patiënten (n = 23; 12,7%) met een stent-retriever behandeld.2

MR RESCUE-trial In de relatief kleine Amerikaanse MR RESCUE-trial werd bij 118 patiënten die tevoren intraveneus trombolyse hadden ondergaan, mechanische trombectomie met een retriever vergeleken met de standaardbehandeling. Als aan­ vullende analyse werd gekeken of patiënten met potentieel vitaal

hersenweefsel (penumbra) – vast­ gesteld met een CT- of MRI-scan – een betere behandelrespons hadden dan degenen zonder penumbra. Er kon echter geen gun­ stig effect van de endovasculaire interventie worden aangetoond, ook niet in de subgroep van 58% met een penumbra.3 Overigens traden in alle drie deze trials niet

Tysabri voor een krachtig effect met meer zekerheid dankzij de Stratify JCV test 2-6

TYSABRI VROEGTIJDIG STARTEN BIJ JCV NEGATIEVE MS-PATIËNTEN

“De NEJM-publicaties zijn een extra argument dat we in Nederland op de goede weg zijn” vaker complicaties zoals intrace­ rebrale bloedingen op in de intraarterieel behandelde groep. Ook was de mortaliteit hier niet hoger.

Kanttekeningen

ÉÉN RELAPSE BETEKENT TESTEN MET STRATIFY JCV

1

Al bij één relapse tijdens de eerste lijnsbehandeling, direct testen op anti-JCV antilichamen en op geleide van de Stratify JCV test starten met Tysabri 1

MEER KRACHT - MEER ZEKERHEID 2,3,4

5,6

1. SMPC, DECEMBER 2012 2. POLMAN CH, ET AL., N ENGL J MED 2006; 354:899-910; 3. HUTCHINSON ET AL., J NEUROL 2009; 256:405-415; 4. WIENDL ET AL, P509, PRESENTED AT ECTRIMS 2011, AMSTERDAM 5. PHILLIPS ET AL., MULT SCLER 2011, MARCH 18; 6. BELACHEW ET AL., EUR J NEUROL 2011, VOL 18: 240-245

TYS1028 Advertentie 169x248.indd 1

16-05-13 09:00

caties. “We kijken op dit moment nog niet naar uitkomstdata. De Data Monitoring en Safety commit­ tee, voorgezeten door Prof. Mar­ tin Brown uit Londen, doet dat op gezette tijden wel. Hij heeft tot nu toe geen aanleiding gezien om het advies uit te brengen de MR CLEAN te stoppen.”

De Rotterdamse hoogleraar plaatst enkele kanttekeningen bij deze trials. Ten eerste waren twee van deze drie (SYNTHESIS en MR RES­ CUE) relatief klein. Ten tweede kan gezien de effectschattingen (met aanzienlijke betrouwbaarheidsin­ tervallen die de equivalentielijnen overstegen) niet worden uitgesloten dat de (additionele) intra-arteriële behandeling een gunstig effect heeft. Ten slotte zou een snellere start van de intra-arteriële behan­ deling – net als bij intraveneus rtPA – en het vaker toepassen van stent-retriever mogelijk tot betere resultaten kunnen leiden. “In die studies maakten ze gebruik van een wat oudere techniek”, voegt Dippel toe. “Tegenwoordig wordt een stent door de occlusie heen gelegd.” In de lopende Nederlandse BASICSen MR CLEAN-trial worden alleen patiënten met een aangetoonde occlusie geïncludeerd en wordt voornamelijk gebruikgemaakt van stent-retrievers. Er zijn nog geen voorlopige resul­ taten van deze trials bekend die mogelijk tegenwicht zouden kunnen bieden voor de neutrale NEJM-publi­

Hoopvol De drie onlangs verschenen geran­ domiseerd studies tonen geen dui­ delijk effect van de intra-arteriële behandeling op het functioneel herstel na een acuut herseninfarct. Deze gegevens betekenen volgens Dippel niet dat er geen toekomst is weggelegd voor de intra-arteri­ ële behandeling. Hij vindt dat de NEJM-publicaties een extra argu­ ment zijn dat we in Nederland op de goede weg zijn, om de intraarteriële behandeling verder te analyseren in klinische trials en verder te werken aan een succes­ volle evaluatie en implementatie ervan. “Er is zeker nog ruimte voor endovasculaire behandeling van het herseninfarct, maar dan wel in het kader van een gerandomiseerd onderzoek.”

Referenties 1. Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med. 2013;368:893-903. 2. Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M, et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2013;368:904-13. 3. Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med. 2013;368:914-23.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

13

Tweefasenmodel MS

Vroeg behandelen bij MS

Twee fasen Zij analyseerden gegevens van 2054 patiënten uit de Rennes Mul­ tiple Sclerose database. Op basis van de mate van invaliditeit geme­ ten met de Disability Status Scale (DSS) werden twee fasen geïdenti­ ficeerd: fase 1 van ziekte-onset tot DSS3 en fase 2 van DSS3 tot DSS6. Als uitkomstparameters werden gemeten: duur van fase 1, leeftijd bij DSS3, tijd tot DSS6 vanaf ziekte­ onset, duur van fase 2 en leeftijd bij DSS6. Daarbij werd getracht facto­ ren te identificeren die de duur van de fasen konden voorspellen. De groep werd zowel als geheel geana­ lyseerd als opgesplitst naar feno­ type bij ziekte-onset (1609 relap­ sing en 445 progressief).

Onafhankelijk De resultaten laten zien dat de duur van fase 1 erg variabel is, terwijl de mediane tijd van DSS3 tot DSS6 met 6 tot 9 jaar relatief vergelijk­ baar is. De duur van fase 1 had

geen invloed op het beloop van fase 2, zie figuur. Dit werd gezien bij zowel de gehele populatie als bij de twee fenotypes. Bij RR-MS was de progressie langzamer dan bij pro­ gressieve MS. Geslacht, leeftijd bij onset en relapsgeschiedenis bleken onafhankelijke voorspellende fac­ toren voor invaliditeitsprogressie, echter alleen tijdens fase 1 en bij het relapsing fenotype. Leray con­ cludeert dat het tweefasenconcept gevolgen heeft voor het bepalen van de behandelstrategie en het idee van een ‘therapeutic window’ bij MS versterkt.

Natalizumab Luca Prosperini en collega’s beschrij­ ven in Journal of the Neurological Sciences dat behandeling met nata­ lizumab inderdaad effectiever is indien wordt gestart wanneer er relatief weinig beperkingen zijn en weinig relapsen zijn doorgemaakt. Zij onderzochten in een prospec­ tief postmarketingonderzoek bij patiënten met RR-MS de voorspel­ lende waarde van klinische en MRIvariabelen voor de uitkomst van 24 maanden behandeling met natalizu­ mab. Na 24 maanden natalizumabbehandeling werden 120 (57,1%), 36 (17,1%) en 54 (25,8%) van de 210 patiënten (147 vrouwen en 63 man­ nen) geclassificeerd als ‘full’, ‘partial’ en ‘poor’ responders. Van de partiële responders liet 89% MRI-activiteit zien na zes maanden. De meerder­ heid van hen had > 2 contrastaan­ kleurende laesies op de baseline-MRI of > 2 relapsen in het jaar vooraf­

7 6

DSS-score

5 4

PFO-sluiting

Fase 2

Fase 1

1 0 0

5

10 15 Jaren vanaf onset

20

25

30

Progressie van invaliditeit tijdens fase 2 (DSS3-DSS6) in vijf subgroepen gedefinieerd op basis van de duur van fase 1 (onset-DSS3).

14

juni 2013 • VOL 4 • NR 3

Referenties

Deze resultaten suggereren dat behandeling met natalizumab het meest effectief is wanneer deze in een vroeg stadium van de ziekte wordt gestart. Daarbij bleek MRIactiviteit niet altijd de mate van invaliditeitsprogressie te voorspel­ len. De auteurs adviseren dan ook om therapie niet direct te staken wanneer tijdens de eerste maan­ den van behandeling MRI-activiteit wordt gezien.

1. Leray E, Yaouanq J, Le Page E, et al. Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis. Brain. 2010;133:1900-13. 2. Prosperini L, Giannì C, Barletta V, et al. Predictors of freedom from disease activity in natalizumab treated-patients with multiple sclerosis. J Neurol Sci. 201215;323:104-12.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Exoom sequencing onthult mutatie betrokken bij Leigh Een mutatie in thiamine-transportergen SLC19A3 is geassocieerd met het syndroom van Leigh bij een Marokkaanse familie. Screening voor mutaties in het gen zou moeten worden overwogen bij patiënten met mitochondriale aandoeningen en neurologische symptomen, aldus Mike Gerards in Brain. Deze patiënten hebben mogelijk baat bij hoge doses biotine of thiamine. A

B

70 60 50 40 30 20

18 16 14 12 10 8 6 4

10

2

0

0 mock

wt

mutant

mock

wt

mutant

Figuur. Thiamine-opname assay in HEK293-cellen Opname van thiamine is viermaal hoger in cellen met wildtype SCL19A3 (wt) dan in cellen die zijn getransfecteerd met lege vector (mock) of gemuteerd SLC19A3 (mutant). A: lage concentratie radioactief gelabeld thiamine (15 nM). B: hoge concentratie radioactief gelabeld thiamine (10 µM).

Het syndroom van Leigh is een vaak fatale, progressieve neurodegenera­ tieve aandoening veroorzaakt door mutaties in het mitochondriale of nucleaire DNA. Tot op heden zijn mutaties in meer dan 35 genen gelinkt aan het syndroom, wat duidt op een hoge mate van genetische heterogeniteit. Exoom sequencing zou kunnen bijdragen aan zowel het detecteren van mutaties in bekende kandidaatgenen als het identificeren van nieuwe genen geassocieerd met leighsyndroom in kleine families of geïsoleerde gevallen.

3 2

Vroeg behandelen

pmol/min mg eiwit

Het is bekend dat invaliditeit bij MS is geassocieerd met de mate van axo­ nale schade, inflammatie en neuro­ degeneratie. De relatieve bijdrage van deze factoren aan de klinische ziekteactiviteit is echter onduidelijk. Emmanuelle Leray en collega’s test­ ten de hypothese dat het beloop van MS twee fasen kent met een eerste stadium afhankelijk van focale inflammatie en een tweede fase afhankelijk van diffuse inflammatie en neurodegeneratie, onafhankelijk van focale inflammatie.

gaand aan de start van behandeling. Een volledige respons op natalizu­ mab was het meest waarschijnlijk bij patiënten met ≤ 2 relapsen in het jaar voorafgaand aan starten the­ rapie (OR = 3,68; p = 0,002) en bij patiënten met een EDSS-score ≤ 2,5 op baseline (OR = 3,60; p = 0,001). Patiënten met > 2 relapsen in het jaar voor studieaanvang of een EDSSscore ≥ 3,0 op baseline hadden een grote kans om als slechte responder te worden geclassificeerd.

fmol/min mg eiwit

Franse onderzoekers beschrijven in Brain een tweefasenmodel voor MS waarbij de eerste fase een variabel beloop heeft dat afhankelijk is van focale inflammatie terwijl progressie tijdens de tweede fase een homogener karakter heeft.1 De bevindingen suggereren dat de tijd tot fase 2 kan worden verlengd door patiënten in een vroeg stadium te behandelen. Italiaanse onderzoekers bevestigen dat natalizumab-therapie effectiever is wanneer vroeg wordt gestart.2

Mutatie SCL19A3 In deze studie werd exoom sequen­ cing gecombineerd met homozygo­ sity mapping bij een Marokkaanse familie waarin fataal leighsyn­ droom voorkwam en waarbij het MRI-patroon werd gekenmerkt door abnormale signaalintensiteit in de basale ganglia, thalamus, her­

senstam en cerebellum. De onder­ zoekers ontdekten een ‘nonsense’ mutatie (p.Ser7Ter) in SLC19A3. Hoewel overexpressie van wildtype SLC19A3 in HEK293-cellen leidde tot een toegenomen opname van thiamine, gebeurde dat na over­ expressie van gemuteerd SLC19A3 echter niet, zie figuur.

Thiamine Vervolgens werden 17 andere patiën­­ten met conventionele Sanger sequencing gescreend voor muta­ ties in SLC19A3. Twee niet-verwante patiënten van Marokkaanse afkomst bleken homozygoot voor dezelfde p.Ser7Ter-mutatie. Een van hen vertoonde dezelfde afwijkingen op MRI als de patiënten van de eerder­ genoemde familie. Behandeling met thiamine verbeterde de levensver­ wachting van deze patiënten. Alle patiënten kwamen uit de provincie Al Hoceima in Noord-Marokko. De

mutatie wordt geschat tussen 1250 en 1750 jaar geleden te zijn ontstaan.

Kandidaatgen De auteurs concluderen dat met deze mutatie het spectrum van neurologi­ sche aandoeningen geassocieerd met SCL19A3-mutaties en van pathways betrokken bij leighsyndroom ver­ der wordt uitgebreid. Patiënten met mitochondriale aandoenin­ gen en neurologische symptomen, met name in bepaalde delen van Marokko, zouden moeten worden gescreend op mutaties in SCL19A3. Mogelijk hebben zij baat bij behan­ deling met thiamine en/of biotine. Gerards M, Kamps R, van Oevelen J, et al. Exome sequencing reveals a novel Moroccan founder mutation in SLC19A3 as a new cause of early-childhood fatal Leigh syndrome. Brain. 2013;136:882-90.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

DBS

Diepe hersenstimulatie en het cerebellum Het cerebellum wordt van oudsher een rol in het coördineren van beweging toegedicht. De laatste decennia is er echter steeds meer aandacht voor een rol van het cerebellum in hersenfuncties zoals cognitie, gedrag en taal. De cerebrale hemisferen van zoogdieren, en mensen in het bijzonder, zijn buitenproportioneel groter dan die van andere dieren. Dit geldt eveneens voor de cerebellaire hemisferen. Dit suggereert dat deze fylogenetisch nieuwere structuren een rol spelen in cognitieve functies, waarbij het cerebellum wellicht een coördinerende rol speelt die vergelijkbaar is met de coördinerende rol in beweging. Deze overweging wordt gesteund door toenemend bewijs voor ana­ tomische verbindingen tussen het cerebellum en corticale gebieden die betrokken zijn bij cognitieve functies zoals de prefrontale cortex. Bovendien worden bij patiënten met cerebellaire laesies cognitieve en gedragsproblemen gezien die kun­ nen worden samengevat in het cere­ bellair cognitief affectief syndroom (CCAS). Een variant hiervan, het posterior fossa syndroom (PFS), wordt frequent gezien bij kinderen na resectie van een cerebellaire tumor. Als laatste hebben beeldvormende studies zowel anatomische als functi­ onele veranderingen laten zien in het cerebellum bij patiënten met onder andere psychiatrische aandoeningen.

Diepe hersenstimulatie Alle informatie die het cerebel­ lum binnenkomt wordt op een vergelijkbare manier verwerkt. De neuronale processen waar het cere­ bellum invloed op heeft hangen vooral af van de verbindingen van het cerebellum met andere hersen­ structuren. Diepe hersenstimula­ tie (DBS) kan gebieden op afstand beïnvloeden en kan derhalve wor­ den gebruikt om de aanwezigheid van functionele verbindingen van de gestimuleerde gebieden met het cerebellum te onderzoeken. In haar studies onderzocht Moers-Hornikx de betrokkenheid van het cerebel­ lum bij gedrag dat was gemodu­ leerd door DBS. In dit proefschrift heeft zij de resultaten gepresen­ teerd van een aantal studies waarin ze de neuronale activiteit van de diepe kernen van het cerebellum (DCbN) als gevolg van DBS in dier­ modellen heeft onderzocht.

Amygdala kindling Moers-Hornikx heeft gezien dat DBS van de mediodorsale thala­ muskern leidt tot impulsief gedrag. Dit ging samen met een afname van de activiteit van de DCbN. Stimulatie van de subthalamische kern leidt juist tot een afname van impulsiviteit. Daarbij werd een

Agenda Congressen en symposia 16-20 juni 2013 17th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders Sydney, Australië www.mdscongress2013.org

23-27 juni 2013 30th International Epilepsy Congress Montreal, Canada www.epilepsymontreal2013.org

27-30 juni 2013 International Headache Congress 2013 Boston, VS www.ihc2013.com

15-17 juli 2013 Human Brain Anatomy Course Londen, VK www.neurocourses.com/brainanatomy.html

24-28 juli 2013 Brain Development & Learning: Making Sense of the Science (BDL 2013) Vancouver, Canada http://braindevelopmentandlearning.com/BDL2013 Véronique Moers-Hornikx promoveerde op 1 maart 2013 aan de Universiteit Maastricht op het proefschrift getiteld ‘Deep brain stimulation and the cerebellum’. Als promotoren traden op prof. dr. J.S.H. Vles en prof. dr. Y. Temel. Copromotor was dr. G. Hoogland.

26-28 juli 2013 Movement Disorder Summer School for Young Neurologists Londen, VK www.movementdisorders.org

toename gezien van de activiteit van de DCbN. DBS van het peria­ queductale grijs werd gebruikt als model voor paniekaanvallen. Hier­ bij zag Moers-Hornikx opnieuw een afname van de activiteit in de DCbN. Bij geconditioneerde paniek­aanvallen 12 uur na de DBS was er geen verandering meer in de DCbN. Als laatste heeft Moers-Hor­ nikx amygdala kindling uitgevoerd. Hierbij wordt de amygdala herhaal­ delijk gestimuleerd, wat uiteindelijk leidt tot gegeneraliseerde epilepti­ sche aanvallen. Bij deze proefdieren werd eveneens een afgenomen acti­ viteit in de DCbN vastgesteld.

corticale gebieden. Ondersteuning voor het concept van diaschizis als onderliggend mechanisme voor de rol van het cerebellum in gedrag wordt gezien in studies met func­ tionele beeldvorming waarin bij laesies van het cerebellum hypo­ functie van frontale corticale gebie­ den wordt gezien. Ito, daarentegen, suggereerde dat het cerebellum interne modellen vormt die snelle en accurate uitvoering van motore en mentale processen mogelijk maken. Schmahmann suggereert dat het cerebellum gedrag modu­ leert rondom een homeostatische baseline.

Historie

Verder onderzoek is noodzakelijk om de precieze rol van het cerebel­ lum en de manier waarop het de hersenen beïnvloedt te begrijpen. Dit leidt hopelijk tot meer aan­ dacht voor de aanwezigheid van cognitieve en gedragsproblemen bij patiënten met cerebellaire bescha­ digingen. Als laatste rechtvaar­ digen deze resultaten onderzoek naar directe cerebellaire stimulatie in modellen van neurologische en psychiatrische aandoeningen, op zoek naar onderliggende mecha­ nismen en uiteindelijk naar moge­ lijke therapeutische toepassingen.

Dit proefschrift toont aan dat het cerebellum een rol speelt in het moduleren van gedrag en epilepsie. Afgenomen activiteit in de diepe cerebellaire kernen is geassocieerd met afwijkend gedrag (impulsivi­ teit, angst) en epilepsie. Het is nog niet duidelijk wat precies het onder­ liggende mechanisme is. Monakow suggereerde reeds in 1905 dat cere­ brale laesies leiden tot een ‘func­ tioneel stilstaan’ van gebieden die direct met het beschadigde gebied zijn verbonden en noemde dit concept diaschizis. Mogelijk leidt de onderbreking van cerebellothalamo-corticale banen tot ver­ storing van de functie van frontale

Mw. dr. V. Moers-Hornikx

18-20 september 2013 International Congress on Neurotechnology, Electronics and Informatics (NEUROTECHNIX 2013) Vilamoura, Portugal www.neurotechnix.org

21-26 september 2013 The XXI World Congress of Neurology Wenen, Oostenrijk www2.kenes.com

1-4 oktober 2013 World Parkinson Congress (WPC 2013) Montreal, Canada www.worldpdcongress.org

2-5 oktober 2013 29th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) Kopenhagen, Denemarken www.ectrims.eu

5-9 oktober 2013 26th European College of Neuropsychopharma­ cology Congress (ECNP) Barcelona, Spanje www.ecnp-congress.eu

10-12 oktober 2013 23rd Annual Conference of Alzheimer Europe St. Julian’s, Malta www.alzheimer-europe.org

17-20 oktober 2013 The 8th International Congress on Vascular Dementia & The 1st Cognitive Impairment European meeting Athene, Griekenland www.kenes.com/icvd

15

Kennis is voorsprong

educatie

Samen zijn we sterker

Biogen Idec behoort sinds jaren tot ’s werelds toonaan-

Patiënten zijn voor ons de eerste prioriteit. Dankzij educatie

gevende

van

kunnen patiënten de ziekte beter begrijpen en inzien dat er

hemofilie, neurologie en multiple sclerose in het bijzonder. Voor

toekomst is, ook met multiple sclerose. Ook voor medici en

het bereiken van onze missie – het ontwikkelen van hoogwaardige

paramedici kent Biogen Idec een actief nascholingsprogramma.

geneesmiddelen

Voor de patiënt en de medicus geldt: kennis is voorsprong.

biotechnologische

met

bedrijven

belangrijke

op

het

meerwaarde

gebied

voor

onze

patiënten – is educatie een fundamenteel beginsel.

Biogen Idec International BV, Prins Mauritslaan 13-19, 1171 LP Badhoevedorp www.biogenidec.nl BIIB-NED-0031 december 2012