Het haematopoietische systeem bevat: beenmerg, lever, milt, lymfeknopen en thymus

ZSO 1 Gestoorde hemoglobinesynthese Plasma = de vloeistofcomponent van bloed, het bevat oplosbaar fibrinogeen. Serum = wat achterblijft na vorming van de fibrineklont. Het haematopoietische systeem bevat: beenmerg, lever, milt, lymfeknopen en thymus. Overleving:  Erythrocyten: 120 dagen.  Trombocyten: 7 dagen.  Granulocyten: 7 uur. 2 doelen stamcellen:  Self-renewal  Proliferatie en differentiatie in progenitorcellen Van de pluropotente stamcel komen 2 grote stamcellijnen:  Lymfocytische: T- en B-cellen.  Myeloide: progenitor CFU-GEMM: o Granulocyt o Erythrocyt o Monocyt o Megakaryocyt Groeifactoren pluripotente stamcellen: IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, β-catenine en stamcelfactoren. Groeifactoren lijngebonden progenitorcellen: IL’s, CSF’s, EPO. Groeifactoren trombocyten: TPO (trombopoietine), IL-6, IL-11. De BSE wordt beïnvloed door:  Pathologisch proces: verhoogd bij immunologisch proces, infectie, ischemie, maligniteit, trauma.  Leeftijd: hoger bij hogere leeftijd.  Geslacht: hoger bij vrouwen.  Hb-waarde: verhoogd bij ernstige anemie. Erythropoiese: Pronormoblasten  normoblasten  reticulocyten  erythrocyten. Reticulocyten bevatten nog een kern met RNA. Ze blijven 1-2 dagen in het merg, gaan dan de circulatie in, en worden na 1-2 dagen erythrocyten. Haemoglobine synthese Functies hemoglobine:  O2 naar de weefsels toebrengen.  CO2 van de weefsels naar de longen brengen. Het Hb molecuul bestaat uit 2α en 2β globine polypeptideketens. Hemoglobinesynthese vindt plaats in de mitochondria van de ontwikkelende erythrocyt. De rate-limiting step is de omzetting van glycine en succinic acid naar δ-aminolaevulinic acid (ALA) door ALA synthase. Het benodigde co-enzym hiervoor is vitamine B6, wat gestimuleerd wordt door EPO en geremd door haem. Haemoglobine functie Als de pO2 hoog is is de affiniteit van Hb voor O2 hoog, is de pO2 laag dan is ook de affiniteit laag. 1

In volwassen hemoglobine wordt een haemgroep aan elk van de 4 globineketens gebonden. Cooperatieve binding = de binding van 1 O2 molecuul aan deoxyhemoglobine verhoogd de affiniteit voor zuurstof van de andere bindingsplaatsen. Dit is de reden dat de dissociatiecurve een sigmoidvorm heeft. Haldane effect = oxygenatie van Hb verlaagd de affiniteit voor CO2. Zorgt voor betere gasuitwisseling. Factor pO2 pCO2 pH Temperatuur BPG/DPG

Verhoging, effect affiniteit Hogere affiniteit Lagere affiniteit Hogere affiniteit Lagere affiniteit Lagere affiniteit

Verlaging, effect affiniteit Lagere affiniteit Hogere affiniteit Lagere affiniteit Hogere affiniteit Hogere affiniteit

P50 = de pO2 waarbij Hb voor 50% gesatureerd is met O2. P50 stijgt als: de primaire limitatie voor zuurstoftransport in de periferie is (inspanning, anemie). Om zuurstofontlading te vergemakkelijken. P50 daalt als: de primaire limitatie voor zuurstoftransport in de longen is (longziekte, grote hoogte). Om zuurstoflading te vergemakkelijken. Microcytaire anemie Oorzaken:  IJzerdeficiëntie: meest voorkomend!!! o Verhoogde behoefte o Verlies: tractus digestivus o Resorptiestoornissen o Deficiënt dieet  Chronische ziekte  Sideroblastaire anemie: laat sideroblasten zien (erythrocyten in het beenmerg met ijzergranula in het cytoplasma).  Thalassemie Eerste 3: defect in de haemsynthese. Laatste: defect in de globinesynthese. Dagelijkse ijzerintake: 15-20 mg. Normaal 10% geabsorbeerd; tijdens deficiëntie en zwangerschap 20-30%. IJzerabsorptie vindt voornamelijk plaats in het duodenum. Eenmaal in de mucosale cel kan het ijzer:  Door de cel gaan in het plasma.  Opgeslagen worden als ferritine; dit ijzer gaat verloren als de cellen vernieuwd worden. Eenmaal geabsorbeerd kan het lichaam ijzer niet meer uitscheiden. Het normale ijzergehalte in het bloed is 13-32 μmol/L. De waarden zijn ’s ochtends hoger. IJzer wordt in het bloed getransporteerd gebonden aan transferrine. Het meeste ijzer komt van macrofagen in het reticuloendotheliale systeem. 2/3 van het totale lichaamsijzer bevindt zich in de circulatie als hemoglobine (2,5-3 g in een normale volwassen man).

2

IJzer wordt opgeslagen in reticuloendotheliale cellen, hepatocyten en skeletspiercellen (5001500 mg). 2/3 hiervan is opgeslagen als ferritine en 1/3 als hemosiderine. Kleine hoeveelheden (4 mg gebonden aan transferrine) bevinden zich in het plasma. Ferritine = een wateroplosbaar complex van ijzer en proteine. Hemosiderine = een onoplosbaar ijzer-protein complex in macrofagen in het beenmerg, lever en milt. Elke dag gaat 0,5-1,0 mg ijzer verloren in de ontlasting, urine en zweet. Menstruerende vrouwen verliezen 30-40 mL bloed per maand (0,5-0,7 mg ijzer per dag). IJzergebrek Oorzaken:  Bloedverlies  Verhoogde vraag (groei, zwangerschap)  Verminderde absorptie  Slechte intake Meeste ijzergebrek door bloedverlies via de uterus of tractus digestivus. Symptomen ijzergebrek(anemie):  Broze nagels  Koilonychia (lepeltjesnagels)  Atrofie van de papillae van de tong  Angulaire stomatitis  Bros haar  Syndroom van dysfagie en glossitis (Plummer-Vinsion of Paterson-Brown-Kelly syndroom) Normaal serum ferritine:  Mannen: 30-300 μg/L = 11,6-144 nmol/L.  Vrouwen: 15-200 μg/L = 5,8-96 nmol/L.

MCV Serum ijzer Serum ijzerbindingscapaciteit Serum ferritine Serum oplosbaar transfer receptor IJzer in merg IJzer in erythroblasten

IJzergebrek Verlaagd

DD microcytaire anemie Chronische ziekte Thalassemie Laag-normaal

Zeer laag

Verlaagd Verhoogd

Verlaagd Verlaagd

Normaal Normaal

Verlaagd Verhoogd

Normaal/verhoogd Normaal

Afwezig Afwezig

Aanwezig Afwezig/verlaagd

Normaal Normaal/ verhoogd Aanwezig Aanwezig

Sideroblastische anemie Laag in congenitaal type, maar verhoogd in verworven. Verhoogd Normaal Verhoogd Normaal/verhoogd Aanwezig Ringvormig

Behandeling: onderliggende oorzaak opsporen en behandelen. IJzertekort en voorraden aanvullen. Monitoring ijzertherapie m.b.v. reticulocytenaantal en Hb. Hb moet 1g/dL per week stijgen.

3

Meest voorkomende oorzaken van falen ijzertherapie:  Slechte compliance  Voortdurende haemorrhagie  Incorrecte diagnose Normocytaire, normochrome anemie Wordt gezien bij:  Chronische ziekte  Sommige endocriene stoornissen: hypopituitarism, hypothyreoidie, hypoadrenalisme.  Sommige hematologische aandoeningen: aplastische anemie, sommige hemolytische anemieen.  Acuut gevolg van bloedverlies Macrocytaire anemieen Megaloblastaire anemie Gekarakteriseerd door erythroblasten met verlate nucleaire maturatie (megaloblasten) in het beenmerg. Dit komt door een defecte DNA synthese. Vaak wordt ook een karakteristieke abnormaliteit van de leukocyten gezien: giant metamyelocyten. Oorzaken megaloblastaire anemie:  Vitamine B12 deficientie of abnormaal vit. B12 metabolisme.  Foliumzuur deficiëntie of abnormaal foliumzuur metabolisme.  Andere defecten in de DNA synthese: congenitale enzym deficiënties (orotic aciduria), medicamenteus (hydroxycarbamide, azathioprine, zidovudine).  Myelodysplasie door dyserythropoiese. Hematologische waarden:  MCV: > 96 fl.  Bloeduitstrijk: macrocyten zijn hypersegmentale polymorfen met 6 of meer lobben in de kern.  Leukopenie en trombocytopenie als het ernstig is. Vitamine B12 Wordt gesynthetiseerd door bepaalde micro-organismen. Komt voor in vlees, vis, eieren en melk. Het algemene dagelijkse dieet bevat 5-30 μg vitamine B12, waarvan 2-3 μg geabsorbeerd wordt. De gemiddelde volwassene slaat 2-3 mg op, vooral in de lever, en het duurt minimaal 2 jaar voor zich een vit. B12 deficiëntie ontwikkeld wanneer gestopt wordt met de absorptie. Het verlies is namelijk slechts 1-2 μg. De belangrijkste functie is de methylering van homocysteine naar methionine met de demethylatie van methyl THF polyglutamaat naar THF. Het wordt opgenomen in het ileum. Oorzaken vitamine B12 deficiëntie:  Pernicieuze anemie: meest voorkomende oorzaak!  Dieet (sporadisch)  Malabsorptie, pancreasinsufficiëntie  Ileitis terminalis/ileumresectie  Bacterie overgroei  Gastrectomie (geen intrinsic factor meer) Pernicieuze anemie Is een auto-immuunziekte met atrofische gastritis met verlies van parietaal cellen in de maagmucosa met daardoor falen van de productie van intrinsic factor en vit. B12 malabsorptie. 4

Is geassocieerd met andere auto-immuunziekten, m.n.: thyroidziekte, Addison’s en vitiligo. De incidentie van maagcarcinoom is bij patiënten met pernicieuze anemie 1-3%, is aanzienlijk hoger! Klinische kenmerken: het begin is verraderlijk met progressief verergerende symptomen van anemie. Soms citroengeel uiterlijk door een combinatie van bleekheid en icterus. Soms zijn glossitis (een rode pijnlijke tong) en angulaire stomatitis aanwezig. Tevens kunnen zich neurologische symptomen voordoen als het vit. B12 < 60 ng/L komt. Onderzoeken:  Haematologisch: megaloblastaire anemie.  Beenmerg: megaloblastaire erythropoiese.  Serum bilirubine: kan verhoogd zijn door verhoogde afbraak van ontwikkelende erythrocyten.  Serum vit. B12: vaak < 160 ng/L.  Serum foliumzuur: normaal of hoog; de erythrocyt foliumzuur is normaal of verlaagd door de inhibitie van de normale foliumzuursynthese. Schilling test: er wordt eerst oraal radioactief B12 gegeven, daarna i.m. non-radioactief B12, zodat de B12 proteinen gesatureerd zijn. De urine wordt 24 uur verzameld, bij een normaal persoon zou > 10% van de orale dosis uitgescheiden worden. Is dit afwijkend dan wordt de test herhaald maar dan met toevoeging van orale intrinsic factor capsules. Is de uitslag nu normaal dan wordt de diagnose pernicieuze anemie of gastrectomie gesteld. Is de uitslag nog steeds abnormaal dan is het of een probleem in het terminale ileum of bacteriële overgroei. Het laatste kan getest worden door de test te herhalen na een antibioticakuur. Foliumzuur Foliumzuur wordt afgebroken en opgenomen in het bovenste deel van de tractus digestivus. Het zit in groene groenten zoals spinazie en broccoli, en offal? zoals lever en nier. Door koken gaat 60-90% van het foliumzuur verloren. De minimale dagelijkse behoefte is 100 μg. Oorzaken foliumzuurdeficiëntie:  Slechte intake: meest voorkomend o Leeftijd o Alcohol o Gastrointestinale ziekte: partiele gastrectomie, Crohn, coeliakie o kanker  Verhoogde vraag: zwangerschap, lactatie.  Malabsorptie  Medicatie: antifoliumzuurmedicijnen  anticonvulsants, methotrexaat, pyrimethamine, trimethoprim. De voorraden voor foliumzuur zijn maar klein, bij een deficiënt dieet kan zich in 4 maanden een foliumzuurdeficiëntie ontwikkelen. Onderzoek: Bij een foliumzuurdeficiëntie heb je een megaloblastaire anemie. Bloed:  Serum foliumzuur: normaal 4-18 μg/L (5-63 nmol/L).  Foliumzuur in erythrocyten: normaal 160-640 μg/ml. Macrocytose zonder megaloblastaire anemie Fysiologische oorzaak: zwangerschap.

5

Pathologie:  Alcohol.  Leverziekte.  Reticulocytose.  Hypothyreoidie.  Sommige hematologische aandoeningen: aplastische anemie, sideroblastische anemie, pure red cell aplasia).  Medicijnen: cytotoxica (azathioprine). Anemie door beenmergfalen (aplastische anemie) Definitie aplastische anemie = pancytopenie met hypocellulariteit (aplasie) van het beenmerg; er zijn geen leukemische, kanker of andere abnormale cellen in het perifere bloed of beenmerg. Het komt door een vermindering in het aantal pluripotente stamcellen samen met een fout in degene die overblijven of een immunologische reactie tegen deze resterende zodat ze het beenmerg niet kunnen repopuleren. Falen van slechts 1 cellijn kan ook voorkomen. Oorzaken:  Primair: o Congenitaal: Fanconi’s anemie o Idiopathisch verworven  Secundair: o Chemicaliën o Medicijnen: chemotherapeutica, idiosyncratische reacties  Insecticiden  Ioniserende straling  Infecties: viraal (hepatitis, EBV, HIV, parvovirus), tuberculose  Paroxysmale nocturnale haemoglobinurie  Overig: zwangerschap Geactiveerde cytotoxische T-cellen in bloed en beenmerg zorgen voor het beenmerg falen. Klinische kenmerken: anemie, bloeding, infectie. Bloeding meestal het dominante teken voor eerste presentatie; hematomen bij kleine traumata en bloedblaartjes in de mond. L.O.: ecchymosen, bloedend tandvlees, epistaxis. Mondinfecties komen regelmatig voor. Lymfadenopathie en hepatosplenomegalie zijn zeldzaam. Onderzoek:  Pancytopenie  Afwezigheid van reticulocyten  Een hypocellulair of aplastisch beenmerg met verhoogde vetruimten Behandeling: ondersteunende zorg (kans op infectie zo klein mogelijk maken) en behandeling om het herstel van het beenmerg te versnellen. ZSO 2 Hemolyse Hemolytische anemie wordt veroorzaakt door een verhoogde afbraak van erythrocyten. Afbraak van normale erythrocyten vindt plaats in de macrofagen van beenmerg, lever en milt. Gecompenseerde hemolytische ziekte = als het erythrocytverlies gecompenseerd kan worden door een verhoogde aanmaak van het beenmerg. Het beenmerg kan 6-8x zoveel aanmaken door de proportie cellen voor erythropoiese te verhogen (erythroid hyperplasie) en door het volume van actief beenmerg te vergroten. 6

Er worden onrijpe erythrocyten, reticulocyten, afgegeven. Deze zijn groter dan rijpe cellen. Plaatsen van hemolyse:  Extravasculair: bij de meeste ziekten.  Intravasculair: erythrocyten worden in de circulatie afgebroken, Hb komt vrij. Het vrije Hb in de circulatie komt in de urine en de niertubuli, daar wordt het afgebroken en slaat het neer als hemosiderine. Verhoogde erythrocyt afbraak leidt tot:  Verhoogd ongeconjugeerd bilirubine.  Verhoogd urinair urobilinogeen (door afbraak van bilirubine in de darm).  Verlaagd plasma haptoglobine.  Verhoogd serum LDH (lactic dehydrogenase). Verhoogde erythrocytproductie leidt tot:  Reticulocytose.  Erythroid hyperplasie van het beenmerg.  Evt.: spherocyten, sickle cellen, erythrocytfragmenten. Congenitale hemolytische anemie  Erythrocyt membraandefecten: o Erfelijke spherocytose o Erfelijke elliptocytose  Hemoglobine abnormaliteiten: o Thalassemie  β-thalassemie  α-thalassemie o Sickle cell ziekte  Metabole defecten/enzymdeficienties: o Glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie o Pyruvaat kinase deficiëntie Membraandefecten Erfelijke spherocytose (HS) Meest voorkomende erfelijke hemolytische anemie bij noordelijke Europeanen, 1:5000. Autosomaal dominante overerving, maar ook spontane mutatie. Probleem is een defect in een membraaneiwit, meestal ankyrine, waardoor de cel delen van de celmembraan verliest als hij de milt passeert. Spherocyten zijn stijver en minder vervormbaar dan de normale cellen en ze kunnen dan ook niet door microcirculatie van de milt, ze gaan dood. Klinische kenmerken: icterus (bij geboorte), anemie, splenomegalie en ulcera op het been. Het beloop kan ook aplastische (na infectie, m.n. parvovirus), hemolytische en megaloblastaire (door hyperactiviteit van het beenmerg raken de foliumzuurvoorraden uitgeput) crises vertonen. Chronische hemolyse leidt tot pigment galstenen. Onderzoek:  Anemie: meestal mild, kan ook ernstig.  Bloeduitstrijk: spherocyten en reticulocyten.  Hemolyse: serum bilirubine en urinair urobilinogeen verhoogd.  Directe Coomb’s test: negatief; auto-immuun is uitgesloten. Behandeling: splenectomie en evt. profylactisch foliumzuur.

7

Hemoglobine abnormaliteiten Komt voor bij:  Globine productie: thalassemie.  Structuur van globine: sickle cell ziekte.  Gecombineerd defect: sickle cell β-thalassemie. β-thalassemie Bij homozygoten worden ofwel helemaal geen normale β ketens geproduceerd (β0), ofwel zeer verlaagd (β+). Er is een overschot aan α ketens, die in de erythroblasten en erythrocyten verblijven en een ineffectieve erythropoiese en hemolyse veroorzaken. De α ketens die te veel zijn combineren met de andere ketens waardoor er een verhoogde aanmaak is van Hb A2, Hb F en, het best, kleine hoeveelheden Hb A. Heterozygoten hebben meestal een symptoomloze microcytose met of zonder milde anemie. De defecten zijn vooral puntmutaties waardoor er defecten ontstaan in de transcriptie, RNA splicing en modificatie, translatie via frame shifts en nonsense codons. Dit leidt tot instabiele β-globines die onbruikbaar zijn. Vorm Minor

Intermedia Major (Cooley’s anemie)

3 klinische syndromen bij β-thalassemie Algemene Kenmerken omschrijving Symptoomloze Anemie is mild of afwezig. De erythrocyten zijn heterozygoten. hypochroom en microcytair met een lage MCV en MCH. Het serum ferritine en de ijzervoorraden zijn normaal. Vaak een verhoogd Hb A2 en Hb F. Milde anemie, vrijwel Milde anemie (Hb 7-10 g/dL). Patiënten kunnen nooit transfusies nodig. splenomegalie en botdeformiteiten hebben. Recidiverende beenulcera, galstenen en infecties worden ook gezien. Ernstige anemie, vaak Presenteren het eerste levensjaar met: transfusies nodig.  Failure to thrive en recidiverende bacteriële infecties.  Ernstige anemie van 3-6 maanden als de switch van γ naar β-keten productie normaal optreedt.  Extramedullaire hemopoiese die leidt tot hepatosplenomegalie en botexpansie. Klassiek thalassemie uiterlijk. Schedel röntgenfoto’s laten de klassieke ‘hair on the end’ van benige trabeculatie zien a.g.v. de expansie van het beenmerg in het corticale bot.

Behandeling: doelen:  Ineffectieve erythropoiese onderdrukken  Benige deformaties voorkomen  Zorgen voor normale activiteit en ontwikkeling Long-term foliumzuur supplementen moeten worden gegeven en regelmatige bloedtransfusies (iedere 4-6 weken) om het Hb boven 10 g/dL te houden. Als meer transfusies nodig zijn moet splenectomie worden overwogen. Tevens is ijzer chelatietherapie nodig om hemochromatose te beperken. Hiervoor wordt desferrioxine gebruikt, wordt als overnight subcutane infusie 5-7 nachten per week gegeven. Ook wordt ascorbinezuur 200 mg per dag gegeven zodat de urinaire excretie van ijzer beter wordt. α- thalassemie Wordt vaak veroorzaakt door gendeleties. Het gen voor de α ketens is verdubbeld op beide chromosomen 16. Er kan deletie van 1 gen (α+) of beide genen (α0) op elk chromosoom plaatsvinden.

8

Gen deletie 4 genen

3 genen 2 genen 1 gen

Soorten α-thalassemie Omschrijving Geen α-keten synthese en alleen Hb Barts (γ4) is aanwezig, dit kan geen O2 dragen en is dus niet verenigbaar met het leven. Baby’s worden doodgeboren bij 28-40 weken of overlijden kort na geboorte. Kenmerken: bleek, oedemateus, zeer grote lever en milt (bij elkaar hydrops foetalis). Matige anemie (Hb 7-10 g/dL) en splenomegalie. Vaak niet transfusie afhankelijk. Hb A, Hb Barts en Hb H (β4) zijn aanwezig. Hb A2 is normaal of verlaagd. Microcytose met of zonder milde anemie. Hb H kan gezien worden bij bloeduitstrijk. Bloedbeeld is gewoonlijk normaal.

Sickle cell anemie Door een single-base mutatie van adenine naar thymine, wat zorgt voor een verandering van valine naar glutamine op het 6e codon van de β-globine keten (α2β26 glu  val). De homozygoten hebben Sickle cell anemie, beide genen zijn abnormaal (Hb SS), de heterozygoten hebben slechts 1 afwijkend gen (Hb AS). De heterozygoten zijn beschermd tegen Plasmodium falciparum malaria. Meestal presenteert de ziekte zich pas als het Hb F level daalt rond 6 maanden. De flexibiliteit van gedeoxygeneerde Hb S moleculen is verminderd en ze worden stijf en krijgen het karakteristieke sickle cell uiterlijk. In het begin is het reversibel, later niet meer. Deze irreversibele sickle cellen zijn gedehydreerd en compact en zullen niet meer normaal worden wanneer ze geoxygeneerd worden. Gevolgen:  Verkorte levensduur van erythrocyten.  Verstoorde passage van de cellen door de microcirculatie  obstructie en infarcering. Sickling wordt versneld door infectie, dehydratie, koude, acidose en hypoxie. Hb S laat zijn O2 makkelijker vrij aan weefsel dan normaal Hb, daardoor voelen patiënten zich vrij goed ondanks de anemie. Klinische kenmerken: eerste presentatie in de eerste levensjaren is acute pijn in handen en voeten (dactylitis) door occulsie van kleine vaten. Ernstige pijn in andere botten (femur, humerus, vertebrae, ribben, bekken) komt voor bij oudere kinderen en volwassenen. Koorts is vaak een begeleidend verschijnsel. Chronische anemie zorgt voor een stabiele Hb-waarde (6-8 g/dL), kan acuut dalen door:  Splenic sequestration: vaso-occlusie zorgt voor een acute pijnlijke vergroting van de milt. Er vindt ophoping van erythrocyten plaats in de milt en hypovolemie, wat kan leiden tot shock en dood. Gebeurt in de vroege kinderjaren voor multipele miltinfarcten.  Beenmergaplasie: komt meestal voor na infectie met parvovirus B19, die de proliferende erythroid progenitoren binnengaan. Snelle daling van Hb zonder reticulocyten.  Verdere hemolyse Groei en ontwikkeling Botten

Infecties Respiratoir

Long-term problemen Jonge kinderen zijn klein, maar hebben als volwassenen en redelijk normale lengte. Houden wel een laag gewicht. Vaak verlate seksuele rijping. Chronische infarcten. Avasculaire necrose van de heupen, schouders, compressie van de vertebrae en verkorting van de botten in de handen en voeten komen voor. Pijn is een groot probleem. Osteomyelitis komt vaker voor (Salmonella, S. aureus, S. pneumoniae). Meestal in weefsel vatbaar voor vaso-occlusie  botten, longen, nieren. Het acute sickle cell chest syndroom komt bij 30% voor, en pulmonale hypertensie en chronische longziekte zijn de meest voorkomende doodsoorzaken van volwassenen met sickle cell ziekte. Dit syndroom wordt veroorzaakt door infectie,

9

Beenulcera Cardiaal Neurologisch Cholelithiasis Lever Nieren Genitaal Oog Zwangerschap

vet embolie van necrotisch beenmerg of pulmonale infectie door sequestratie van sickle cellen. Kenmerken: dyspneu, pijn op de borst, hypoxie. Infecties kunnen veroorzaakt zijn door chlamydia, mycoplasma of S. pneumoniea. Komen spontaan voor (vaso-occlusieve episoden) of na trauma. Meestal op de mediale of laterale malleoli. Raken vaak geïnfecteerd. Cardiomegalie, arytmieen, ijzer overload cardiomyopathie. MI door trombotische episoden. Bij 25% van de patiënten. TIA’s, toevallen, herseninfarcten, hersenbloedingen en coma. Pigmentstenen door chronische hemolyse. Chronische hepatomegalie en leverdisfunctie door vastlopen van sickle cellen. Chronische tubulo-interstitiele nefritis. Priapisme = een ongewilde, pijnlijke erectie door vaso-occlusie. Kan leiden tot impotentie. Achtergrond retinopathie, proliferatieve retinopathie, glasvochtbloedingen, netvliesloslatingen. Verminderde placentaire bloedflow veroorzaakt een spontane abortus, intrauteriene groeiachterstand, pre-eclampsie en foetale dood. Pijnlijke episoden, infecties en ernstige anemie komen voor bij de moeder.

Onderzoek:  Bloedwaarden: Hb is 6-8 g/dL, reticulocytenaantal is 10-20%.  Bloeduitstrijk: kenmerken van hyposplenisme, sickling van cellen.  Sickle solubility test: een mengeling van Hb S en sodium dithionite geeft een troebel aspect, Hb geeft een helder aspect.  Hb electroforese: altijd voor een bevestiging van de diagnose. Geen Hb A, 80-95% Hb SS en 2-20% Hb F. Behandeling:  Acute pijnlijke aanvallen: i.v. vloeistoffen, zuurstof, antibiotica, analgetica.  Crises: sterk analgeticum zoals morfine.  Profylaxe: penicilline 500 mg per dag, vaccinatie tegen pneumokokken en H. influenzae B en foliumzuur.  Anemie: transfusie bij hartfalen, TIA’s, beroerte, acute chest syndrome, acute splenic sequestratie, aplastische crises.  Algemeen: o Hydroxycarbamide: verhoging Hb F en verlaging neutrofielen. Verminderd de episoden met pijn, acute chest syndrome en de behoefte aan transfusies. o NO inhalatie: remt plaatjesfunctie, vermindert de adhesie van erythrocyten en is een vasodilator. Verminderd behoefte voor opiaten tijdens acute episoden. o Beenmergtransplantatie: patiënten < 16 jaar met ernstige complicaties een HLA-matching donor zijn de beste kandidaten. Enzymdeficiënties Enzymsystemen voor de energieproductie en vermindering kracht zijn:  De glycolytic pathway (Embden-Meyerhof pathway): glucose  pyruvaat + lactaat + ATP.  De hexose monofosfaat (pentosefosfaat) pathway: verminderde kracht in de vorm van NADPH. Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) deficiëntie Het enzym G6PD heeft een belangrijke functie in de hexose monofosfaat shunt; oxidatie van glucose-6fosfaat naar 6-fosfoglyceraat met de reductie van NADP naar NADPH. Deze reactie is de enige bron van NADPH, wat de cel moet beschermen tegen oxidatieve schade. Het gen voor G6PD ligt op chromosoom Xq28, vlakbij het factor VIII gen.

10

Klinische syndromen:  Acute drug-induced hemolyse: meestal dosis gerelateerd.  Favism: na het eten van tuinbonen.  Chronische hemolytische anemie.  Neonatale icterus  Infecties en acute ziekte zal de hemolyse versnellen bij patiënten met G6PD deficiëntie.  Mottenballen met naftaleen kunnen ook hemolyse veroorzaken. Klinische kenmerken: anemie, icterus en hemoglobinurie; door de snelle intravasculaire hemolyse. Onderzoeken:  Bloedwaarden: normaal tussen aanvallen. Tijdens een aanval: onregelmatig samengetrokken cellen, bite cells (cellen met indeuking in de membraan), blister cells (cellen waarin het Hb partieel losgeraakt is van de membraan), Heinz bodies, reticulocytose.  Hemolyse: evident. Behandeling:  Medicatie van invloed moet gestopt worden (aspirine, phenacetine, primaquine, pyrimethamine, quinine, chloroquine, pamaquine, sulfonamide, dapsone, nitrofurantoine, chlooramfenicol, quinolonen, vitamine K, probenecide, nalidixinezuur, quinidine, dimercaprol, fenylhydrazine).  Onderliggende infectie behandelen.  Bloedtransfusie kan levensreddend zijn, splenectomie meestal niet zinvol. Pyruvaatkinase deficiëntie Er is een verminderde productie van ATP wat zorgt voor stijve erythrocyten. Het erft autosomaal recessief over. Homozygoten hebben hemolytische anemie en splenomegalie. Onderzoeken:  Anemie: Hb 5-10 g/dL. De zuurstof dissociatiecurve is naar rechts verschoven door een verhoging van het intracellulaire 2,3 BPG, en dit vermindert de ernst van de symptomen door anemie.  Bloeduitstrijk: prickle cellen en reticulocytose.  Pyruvaat kinase activiteit: laag; homozygoten hebben een waarde van 5-20%. Behandeling: evt. bloedtransfusies tijdens infecties en zwangerschap. Splenectomie kan de klinische conditie verbeteren, wordt vaak aangeraden bij frequente transfusies. Verworven hemolytische anemie  Immuun: o Auto-antilichamen o Drug-induced antilichamen o Allo-antilichamen  Non-immuun: o Verworven membraandefecten: paroxysmale nocturnale hemoglobinurie. o Mechanische factoren: kunstkleppen, microangiopathische hemolytische anemie. o Secundair a.g.v. systemische ziekte: nier- en leverziekte.  Overig: o Toxische substanties die de celmembraan kapotmaken: arseen, producten van Clostridium welchii). 11

o o o o o

Malaria: verlaagde erythrocytoverleving en verminderde productie. Hypersplenisme: verlaagde erythrocytoverleving. Ernstige brandwonden: denaturatie van de erythrocytmembraan en verminderde erythrocytoverleving. Medicatie: oxidatieve hemolyse met Heinz bodies (dapsone, sulfasalazine). Ingenomen chemicaliën: ernstige oxidatieve hemolyse met acuut nierfalen (sodium chloride).

Auto-immuun hemolytische anemie Deze anemieen worden gekarakteriseerd door een positieve directe Coomb’s test. IgM of IgG erythrocytantilichamen activeren de complementcascade wat de lyse van erythrocyten in de circulatie in gang zet (intravasculaire hemolyse). IgG activeert vaak niet het complement waardoor extravasculaire hemolyse optreedt.

Temperatuur waarbij antilichamen het best hechten aan erythrocyten Type antilichaam Directe Coomb’s test Oorzaken primaire condities Oorzaken secundaire conditie

Kliniek

Auto-immuun hemolytische anemieen Warm Koud 37 ºC < 37 ºC IgG alleen, IgG + complement of complement alleen. Sterk positief. Idiopathisch.  Auto-immuunziekten: SLE  Chronische lymfatische leukemie  Lymfomen  Hodgkin’s lymfoom  Carcinomen  Medicatie: methyldopa Vaak middelbare vrouwen. Milt palpabel.

IgM Positief. Idiopathisch.  Infecties: EBV, mycoplasma pneumoniae.  Lymfomen  Paroxysmale koude hemoglobinurie *CHAD: meestal ouderen, na blootstelling aan kou acrocyanose door erythrocyt autoagglutinatie. *PCH: vaak kinderinfecties.

Onderzoeken

Behandeling

Spherocytose, auto-immuun trombocytopenie en/of neutropenie (Evans’ syndroom).

Prednisolon 1 mg/kg per dag. Steroïden verminderen zowel de productie van de antistoffen en vernietigen de antilichaamcoated cellen. Splenectomie kan nodig zijn. Evt. azathioprine of cyclofosfamide bij therapieresistentie.

*CHAD: Agglutinatie bij kou of kamertemperatuur. *PCH: Donath-Landsteiner test: bloed van patient incuberen bij 4ºC en het opwarmen tot 37ºC. *CHAD: Onderliggende oorzaak behandelen. Patiënten moeten koude vermijden. Steroïden en splenectomie is meestal ineffectief. Evt. rituximab. *PCH: vaak self-limiting, evt. ondersteunende bloedtransfusies met warm bloed.

*CHAD = Chronic cold Haemagglutinin Disease. *PCH = Paroxysmal Cold Haemoglobinuriea.

12

Drug-induced hemolytische anemie De interactie kan 2 soorten antilichamen maken:  Drug-dependent: binden aan het medicijnen en de celmembraan maar niet aan ieder apart. De ernstige intravasculaire hemolyse stopt snel na terugtrekken van het medicijn.  Drug-independent: reageren met erythrocyten in vitro zonder dat het medicijn erbij zit. Er is extravasculaire hemolyse. Allo-immuun hemolytische anemie Antilichamen van 1 individu reageren met de erythrocyten van de ander. Komt voor bij:  Hemolytische ziekte van de pasgeborene.  Hemolytische transfusie reacties.  Na allogene beenmerg-, nier-, lever- of harttransplantatie als donor lymfocyten in het allograft worden overgebracht. Hemolytische ziekte van de pasgeborene Maternale IgG allo-antilichamen gaan via de placenta naar de foetus waar ze de erythrocyten kapotmaken. Meestal heeft de moeder bloedgroep O en de foetus A. Klinische kenmerken: kan mild zijn tot intra-uteriene dood vanaf 18 weken door hydrops foetalis. Kernicterus komt voor in de neonatale periode, waarbij het ongeconjugeerd bilirubine stijgt tot over 250 μmol/L en de galpigmenten neerslaan in de basale ganglia. Kan leiden tot permanente hersenschade, choreoathetose en spasticiteit. In milde gevallen doofheid. Non-immuun hemolytische anemie Paroxysmale nocturnale hemoglobinurie (PNH) Zeldzaam verworven erythrocytdefect waarbij een kloon erythrocyten sensitief is voor vernietiging door geactiveerd complement. Plaatjes en granulocyten kunnen ook getroffen zijn en er kan dus ook een trombocytopenie en neutropenie zijn. Het onderliggende defect is dat PNH cellen geen glycosylfosfatidylinositol (GPI) kunnen maken wat hen moet beschermen tegen afbraak door complement. Klinische kenmerken: intravasculaire hemolyse, veneuze trombose en hemoglobinurie. Hemolyse kan versneld worden door infectie, ijzertherapie of operatie. Karakteristiek is alleen de nacht- en ochtendurine donker. IJzerverlies via de urine kan ernstig genoeg zijn voor ijzerdeficiëntie. Veneuze trombose komt vooral voor in hepatische (Budd-Chiari syndroom), mesenterische en cerebrale venen. Onderzoeken:  Intravasculaire hemolyse: evident.  Flow cytometrische analyse: van erythrocyten met anti-CD55 en anti-CD59.  Beenmerg: soms hypoplastisch of zelfs aplastisch. Behandeling: chronische aandoening die ondersteunende maatregelen nodig heeft zoals bloedtransfusies. Er moet bloed zonder leukocyten gebruikt worden zodat er niet nog meer complement geactiveerd wordt. Eculizumab (voorkomt de klieving van C5) is een nieuw middel wat de symptomen kan doen verminderen. Long-term antistolling kan nodig zijn bij herhaal trombotische gebeurtenissen. Bij patiënten met beenmergfalen kan immunosuppressiva of beenmergtransplantatie worden overwogen. Beloop: kan stabiel blijven, maar kan ook leiden tot aplastische anemie of acute leukemie. Mediane overleving is 10-15 jaar.

13

ZSO 3 Bloedstolling en hemostase Functies vaatwand voor bescherming tegen trombose:  Negatieve lading.  Trombomoduline en heparan sulfaat expressie.  Synthese van prostacycline (PGI2) en stikstofoxide (NO)  vasodilatatie en inhibitie plaatjesaggregatie.  Productie van plasminogeenactivator. Functies vaatwand voor stoppen bloeding:  Reflex vasoconstrictie.  Verlies van antitrombotische factoren.  Activatie van plaatjes en coagulatie.  Inhibitie van fibrinolyse. Plaatjes:  Plaatjesadhesie: adhesie aan collageen. GP1a bindt aan collageen, GP1b bindt aan von Willebrand factor (vWF) die bindt aan collageen. Na adhesie ondergaan plaatjes een verandering van discusvorm naar spherische vorm, spreiden langs het subendotheel en laten de inhoudt van hun cytoplasmische granulen vrij.  Plaatjes afgifte  Plaatjesaggregatie: fibrinogeen bindt plaatjes in een geactiveerd aggregaat waarna verdere plaatjes afgifte plaatsvindt. Er ontstaat een cirkel.  Coagulatie Factor I = fibrinogeen. Factor II = protrombine. De stollingsfactoren worden in de lever gesynthetiseerd. De factoren XII, XI, X, IX en trombine zijn enzymprecursors, de factoren V en VIII zijn cofactoren. Fibrinogeen  fibrine. Coagulatie: 1. Begint door binding van geactiveerde factor VII in plasma aan tissue factor. 2. TF:VII complex activeert factor IX. 3. Geactiveerde factor IX werkt samen met factor VIII om de cruciale activatie van factor X te beginnen. Deze reactie amplificeert de generatie van trombine en faalt bij hemofilie A en B. 4. Geactiveerde factor X induceert de conversie van protrombine naar trombine. 5. Trombine hydrolyseert de peptidebanden van fibrinogeen, waardoor fibrinopeptiden A en B vrijkomen, en zorgt voor polymerisatie tussen fibrinogeen moleculen voor vorming van fibrine. 6. Tegelijkertijd activeert trombine factor XIII die de fibrineprop stabiliseert door crosslinking van fibrinemoleculen. 7. Trombine helpt ook bij de activatie van de factoren XI, V, VIII en XIII. vWF wordt gesynthetiseerd door endotheelcellen en megakaryocyten en wordt opgeslagen in plaatjes, granula en endotheelcellen. Limitatie van coagulatie:  Antitrombine: hoort bij de serine protease inhibitor superfamilie. Het inactiveert de serine proteases doordat het stabiele complexen ermee vormt.  Geactiveerd proteine C: wordt gemaakt uit zijn vitamine K-afhankelijke precursor door de actie van trombine. Trombine activatie van proteine C wordt versterkt als trombine bindt aan trombomoduline. Geactiveerd proteine C vernietigd factor V en VIII, waardoor verdere trombine generatie afneemt. 14



Proteine S: is een cofactor voor proteine C. werkt door versterking van de binding van geactiveerd proteine C aan het fosfolipide oppervlak. 60-70% circuleert gebonden aan C4b, de rest is ongebonden en actief.

Fibrinolyse: plasminogeen wordt omgezet in plasmine door plasminogeen activatoren uit het plasma of bloedcellen (intrinsieke activatie) of uit de weefsels (extrinsieke activatie). Plasmine breekt fibrinogeen en fibrine in fragmenten X, Y, D en E (fibrine afbraak producten/FDP’s). D-dimeren ontstaan als cross-linked fibrine afgebroken wordt. Plasmine kan ook factor V en VIII afbreken. Het fibrinolytisch systeem wordt geactiveerd door de aanwezigheid van fibrine. De belangrijkste plasminogeenactivator is tissue-type plasminogeen activator (t-PA) uit het vasculaire endotheel. De afgifte hiervan wordt o.a. gestimuleerd door trombine. Onderzoek van bloedingsstoornissen Vraag Ondersteunende bevindingen Is er een gegeneraliseerd hemostatisch Bloeding in meerdere plaatsen, spontane bloeding, defect? excessieve bloeding na verwonding. Is het defect congenitaal of verworven? Familiegeschiedenis. Congenitaal: vaker jonger begonnen. Is de bloeding suggestief voor een Vasculair/plaatjes: makkelijk hematomen, spontane vasculair/plaatjes defect of coagulatie bloeding van kleine vaten, bloeding in de huid, bloeding defect? van mucosa (neus en mond). Coagulatie: haemarthros en spierhematomen, bloeding na verwonding of operatie. Vaak een korte delay tussen de uitlokkende gebeurtenis en haemorrhagie of hematoomformatie.

Purpura:  Petechiae = kleine bloedingen in de huid varieren van pinpoint grootte tot een paar mm in diameter die niet wegdrukbaar zijn.  Ecchymosen = grotere gebieden van bloedingen in de huid. Labonderzoeken:  Plaatjesaantal: normaal 150-400 x 109 / L.  Bloedingstijd: meet plaatjes prop formatie in vivio. Er worden 2 sneetjes gemaakt waarna de tijd tot het bloeden stopt wordt gemeten. Normaal is dit 3-10 min.  Coagulatietesten Test PT = protrombine tijd APPT = activated partial tromboplastine time TT = trombinetijd

9

Plaatjesaantal (x 10 /L) > 500

Coagulatietesten Normale waarde Defecten met afwijkende waarden 16-18 sec. Factoren VII, X, V, II, I, leverziekten en bij warfarine gebruik. 30-50 sec. Deficienties of inhibitoren van 1 of meer van de volgende factoren: XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I. 12 sec. Fibrinogeendeficientie, dysfibrinogenaemie (normale concentratie fibrinogeen maar afwijkende functie) of inhibitoren zoals heparine of FDP’s. Klinische effecten bij bepaalde plaatjeswaarden Klinisch defect Haemorrhagie of trombose.

15

500-100 100-50 50-20 < 20

Geen klinisch effect. Matige haemorrhagie na verwonding. Soms purpura, haemorrhagie na verwonding. Vaak purpura, spontane haemorrhagie uit mucosa, zelden intracraniale haemorrhagie.

Coagulatiestoornissen kunnen congenitaal of verworven zijn. Bij congenitale is het meestal een deficiëntie van slechts 1 stollingsfactor, bij een verworven zijn vaak meerdere stollingsfactoren betrokken.

Defect

Congenitale coagulatiestoornissen Hemofilie A Hemofilie B Concentratie VIII:C is Deficiëntie van factor verlaagd, de concentratie IX. vWF is normaal.

Overerving

X-gebonden recessief.

Zie hemofilie A.

Von Willebrand Er is een deficiëntie of abnormaliteit van vWF. Hierdoor ontstaat een defecte plaatjesfunctie en een factor VIII:C deficiëntie. Type 1: milde reductie in vWF, autosomaal dominant. Type 2: autosomaal dominant.

Kliniek

Concentratie < 1%: frequente spontane bloedingen vanaf jonge leeftijd. Haemarthros met gewrichtsvervorming, bloeding in spieren.

Zie hemofilie A.

Type 3: ernstigere bloedingen, maar geen haemarthros en spierbloedingen.

Concentratie 1-5%: ernstige bloeding na verwonding en regelmatig spontane episoden.

Lab.

Behandeling

Concentratie > 5%: bloeding na verwonding of operatie. Verlengde APTT, verlaagde factor VIII:C. PT, bloedingstijd en vWF zijn normaal. Bloeding behandelen met factor VIII. Concentratie moet zijn:   

Kleine bloeding: 20-30%. Ernstige bloeding: ≥ 50%. Grote operatie: 100% preoperatief, > 50% tot genezing.

Type 3: amper meetbare waarden van vWF, recessief. Type 1 + 2: bloeding na klein trauma of operatie, epistaxis, menorrhagie.

Zie hemofilie A.

Met factor IX concentraten. Profylactische dosen worden 2x per week gegeven. Desmopressine is ineffectief!

Bloedingstijd verlengd, PT normaal, APTT normaalverlengd, VIII:C en vWF verlaagd. Desmopressine, factor VIII of vWF toedienen bij bloeding of operatie.

Halfwaardetijd van factor IX is 18 uur.

Desmopressine zorgt voor een verhoging in factor VIII:C.

16

Complicaties

Overig

Halfwaardetijd van factor VIII is 12 uur. 30% van de patiënten met ernstige hemofilie ontwikkeld antilichamen tegen factor VIII:C gedurende hun leven. Infectiegevaar bij transfusies. Via een vlokkentest kan bij 11-12 weken de antenatale diagnose vastgesteld worden.

Infectiegevaar bij transfusies.

Komt veel minder voor dan hemofilie A. de incidentie is slechts 1 op 30.000 mannen.

Gen gelokaliseerd op chromosoom 12.

Verworven coagulatiestoornissen Vitamine K deficiëntie Vit. K is nodig voor de γ-carboxylatie van glutaminezuur residuen op coagulatiefactoren II, VII, IX en X en proteine C en S. Vindt dit niet plaats, dan kunnen deze factoren geen calcium binden. Oorzaken vitamine K deficiëntie:  Onvoldoende opslag: haemorrhagische ziekten bij baby’s, ernstige ondervoeding.  Malabsorptie: het is een vetoplosbaar vitamine, dus dit komt voor bij cholestatische icterus door een tekort aan intraluminale galzouten.  Orale coagulantia: zijn vit. K antagonisten. De PT en APTT zijn verlengd en kenmerken kunnen zijn: snel hematomen, haematurie en gastrointestinale of cerebrale bloedingen. Kleine bloedingen worden behandelend met phytomenadione (vitamine K1) 10 mg i.v. Classical haemorrhagic disease of the newborn: bloedingen in de eerste levensweek door de lage concentratie van de neonaat. Late haemorrhagic disease of the newborn: bloedingen in 2-26 weken na de geboorte; deze kunnen leiden tot ernstige bloedingen bv. intracraniaal. Dit komt door een vit. K deficiëntie. Leverziekte Dit kan resulteren in de volgende defecten in de homeostase:  Vitamine K deficiëntie: door intrahepatische of extrahepatische cholestase.  Verminderde synthese stollingsfactoren: door ernstige hepatocellulaire schade.  Trombocytopenie: door hypersplenisme door splenomegalie geassocieerd met portale hypertensie of door foliumzuurdeficientie.  Functionele abnormaliteiten: in de functie van plaatjes en fibrinogeen, vaak bij leverfalen.  Gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC): bij acuut leverfalen. DIC: De stollingscascade en plaatjesaggregatie worden geactiveerd wat leidt tot wijdverspreide intravasculaire coagulatie. Dit leidt weer tot: 1. Plaatjesverbruik  trombocytopenie  bloeding. 2. Fibrinevorming  vermindering stollingsfactoren  bloeding. 3. Fibrinevorming  activatie van fibrinolyse  FDP’s. 4. Occasional trombotic events  activatie van fibrinolyse  FDP’s.

17

Oorzaken DIC:  Maligniteit.  Sepsis: Gram-negatieve en meningococcen.  Haemolytische transfusie reactie.  Obstetrische oorzaken: abruptio placentae, vruchtwater embolie.  Trauma, brandwonden, operatie.  Andere infecties: plasmodium falciparum (malaria).  Leverziekte.  Slangenbeet. Klinische kenmerken: acute ziekte. Patiënt kan bloeden of juist niet. Bloeding kan voorkomen uit de mond, neus en venepuncture plaatsen en er kunnen wijdverspreide ecchymosen zijn. Er kan trombose optreden waarbij de huid, hersenen en nieren het vaakst geraakt worden. Onderzoek:  Ernstig met haemorrhagie: o PT, APTT en TT verlengd en fibrinogeen waarde verlaagd. o Hoge waarden van FDP’s + D-dimeren. o Ernstige trombocytopenie. o Gefragmenteerde erythrocyten op de bloeduitstrijk.  Mild zonder bloeding: o Verhoogde synthese van stollingsfactoren en plaatjes. o Normale PT, APTT, TT en trombocytenaantal. o FDP’s verhoogd. Behandeling: onderliggende oorzaak behandelen. ZSO 4 Bloedverlies door verhoogde bloedingsneiging Vasculaire stoornissen:  Hereditairy haemorrhagic teleangiectasia: zeldzaam, autosomaal dominante overerving. Dilatatie van de capillaire en arteriolen zorgt voor karakteristieke kleine rode puntjes in de huid en mucosa (m.n. neus en tractus digestivus) die wegdrukbaar zijn. Recidiverende bloedneuzen en chronische intestinale bloedingen zijn de grootste problemen.  Easy bruising syndrome: komt regelmatig voor bij vrouwen. Wordt gekarakteriseerd door hematomen op de armen, benen en romp door minimale traumata; waarschijnlijk veroorzaakt door fragiele huid bloedvaten.  Senile purpura en purpura door steroïden: door atrofie van het vasculair ondersteunend weefsel.  Purpura door infecties: door schade aan het vasculaire endotheel.  Henoch-Schonlein purpura: vooral bij kinderen. Type III overgevoeligheidsreactie, wordt vaak voorafgegaan door een acute bovenste luchtweginfectie. De purpura komen vooral voor op de benen en billen. Buikpijn, artritis, haematurie en glomerulonefritis komen ook voor. Herstel is meestal spontaan, soms nierfalen.  Episodes of inexplicable bleeding or bruising: door misbruik. Expressie van ernstige emotionele of psychiatrische stoornissen. Plaatjesstoornissen Bloedingen door trombocytopenie of een abnormale plaatjesfunctie wordt gekenmerkt door purpura en bloeding uit de mucosa.

18

Trombocytopenie Oorzaak:  Verminderde aanmaak in het beenmerg: o Beenmergfalen. o Megaloblastaire anemie. o Leukemie. o Myeloom. o Myelofibrose. o Solide tumor infiltratie. o Aplastische anemie: medicijnen, chemicaliën, virussen, paroxysmale nocturnale haemoglobinurie.  Verhoogde afbraak: o Immuun. o ITP = Idiopathische Trombocytopenische Purpura. o Secundair immuun: SLE, CLL, virussen, medicijnen (heparine). o Alloimmune neonatale trombocytopenie. o Post-transfusie purpura. Idiopathic Trombocytopenic Purpura (ITP) Door een auto-immuun reactie zitten de trombocyten vol met antistoffen waardoor ze via binding aan Fc receptoren door macrofagen worden vernietigd. 2 vormen:  Bij kinderen: is acute maar self-limiting. Volgt meestal op een virale infectie of immunisatie.  Bij volwassenen: vaak minder acuut dan bij kinderen. Wordt karakteristiek gezien bij vrouwen en houdt misschien verband met andere auto-immuunziekten (SLE, thyroid problemen, auto-immuun haemolytische anemie), chronische lymfatische leukemie en solide tumoren en na infecties met virussen zoals HIV. Klinische kenmerken: makkelijk hematomen, purpura, epistaxis en menorrhagie komen vaak voor. Onderzoek: enige bloedafwijking is trombocytopenie. In het beenmerg kunnen normale of verhoogde aantallen megakaryocyten worden gevonden. Behandeling:  Kinderen: meestal niet nodig. Wel nodig dan hoge dosis prednisolon voor korte duur.  Volwassenen: patiënten met een trombocytenaantal > 30 x 109/L geen behandeling, behalve als ze een operatie moeten ondergaan. o Eerstelijnstherapie: orale corticosteroiden 1 mg/kg, IgG i.v. als snel een hogere waarde trombocyten wenselijk is. o Tweedelijnstherapie: splenectomie; hoge dosis corticosteroiden, hoge dosis i.v. IgG, i.v. anti-D, vinca alkaloiden, danazol, immunosuppressiva (azathioprine, ciclosporine, dapsone). Heparin-Induced Thrombocytopenie (HIT) Zeldzame complicatie van behandeling met heparine. Komt meestal voor 5-14 dagen na de eerste blootstelling aan heparine. Het probleem is een immuunrespons gericht tegen heparine/plaatjes factor 4 complexen. Het grootste risico is ernstige trombose. De heparine moet worden gestopt maar er moet wel een ander antistollingsmiddel gegeven worden! Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) Zeldzame maar ernstige aandoening. Karakteristiek symptomencomplex van floride purpura, koorts, fluctuerende cerebrale dysfunctie en haemolytische anemie met erythrocyt 19

fragmentatie, vaak vergezeld van nierfalen. Het coagulatieonderzoek is vaak normaal maar de concentraties LDH (lactic dehydrogenase) zijn verhoogd door hemolyse. Onderliggende oorzaak is endotheelschade geassocieerd met de aanwezigheid van multimeren van de vWF in de circulatie die accumuleren door de afwezigheid van een protease die normaal de vWF degradeert. Deze afwezigheid komt door mutaties in het ADAMTS 13 gen. TTP is geassocieerd met zwangerschap, orale contraceptiva, SLE, infectie en medicatie. Behandeling: plasmaferese. Plaatjesfunctie stoornissen Congenitale typen:  Glanzmann’s thrombasthenia: gebrek aan glycoproteine IIb/IIIa complex resulterend in defecte fibrinogeen binding en falen van de plaatjesaggregatie.  Bernard-Soulier syndrome: gebrek aan glycoproteine Ib, de bindingsplaats voor vWF, wat leidt tot falen van de plaatjesadhesie en matige thrombocytopenie.  Storage pool disease: gebrek aan de opslagruimte van plaatjes dense bodies. Zorgt voor een slechte functie van de plaatjes. Verworven typen:  Myeloproliferatieve stoornissen  Renale en leverziekten  Paraproteinemien  Drug-induced: bv. aspirine Trombocytose (> 400 x 109/L) Oorzaken:  Splenectomie  Hodgkin lymfoom en andere maligniteiten  Inflammatoire aandoeningen zoals RA, colitis ulcerosa en Crohn  Grote operatie Trombocytose is een onderdeel van de acute fase reactie, hoewel het na een splenectomie te wijten is aan het verlies van een belangrijke plaats voor trombocytafbraak. ZSO 5 De patiënt met een veranderd uiterlijk I Ziekte van de hypofyse kan zowel een overactiviteit als onderactiviteit veroorzaken van de hypothalame-hypofysaire-eindorgaan as. Hypofyse ruimte-innemende processen en tumoren Hypofysetumoren zijn de meest voorkomende oorzaak van ziekte aan de hypofyse, waarvan het meerendeel benigne hypofyse adenomen zijn. Problemen kunnen veroorzaakt worden door:  Te veel hormoonsecretie  Lokale effecten van de tumor  Inadequate productie van een hormoon: hypopituitarisme Het onderzoek van een tumor volgt 3 lijnen: 1. Is er een tumor? 2. Is er een overschot aan hormonen? 3. Is er een deficiëntie van een hormoon/hormonen?

20

1

Is er een tumor?

3 lijnen van het onderzoek van een tumor Kan symptomen veroorzaken door druk op of infiltratie van:  Visuele systeem: gezichtsvelddefecten en beperking.  Sinus cavernosus: laesies van n. III, IV en VI.  Benige structuren en hersenvliezen rond de fossa: hoofdpijn.  Hypothalame systeem: verhoogde eetlust, obesitas, dorst, slaperigheid/waakzaamheid, vervroegde puberteit.  Ventrikels: onderbreking van de CSF flow  hydrocephalus.  Sinus sphenoidea met invasie: CSF rinorrhoea.

2

Is er een overschot aan hormonen?

3

Is er een deficiëntie van een hormoon/hormonen?

Onderzoeken:  Laterale X-schedel: vergroting van de fossa.  Gezichtsveldonderzoek: veel voorkomende defecten zijn uppertemporal quadrantanopia en bitemporale hemianopia.  MRI hypofyse 3 belangrijke condities die vaak worden veroorzaakt door oversecretie door een hypofyseadenoom:  Prolactine overschot: prolactinoma of hyperprolactinemie. Zijn chromofoob.  GH overschot: acromegalie of gigantisme. Somatotrofe adenomen, zijn acidofiel.  ACTH oversecretie: Cushing of Nelson. Corticotrofe adenomen, zijn basofiel. L.O. kan hierover informatie geven. Bv.:  GH deficiëntie: kind met groeiachterstand.  TSH en/of ACTH deficiëntie: langzame, slome volwassene met bleke huid.

Behandeling van een tumor heeft 3 doelen:  Verwijdering/controle van de tumor: o Operatie: trans-sphenoidaal. o Radiotherapie  Vermindering van oversecretie van hormonen: vaak door operatie, soms medicamenteus.  Substitutie van hormoondeficiënties Hypopituitarisme Panhypopituitarisme = deficiëntie van alle hormonen van de voorste hypofysekwab. Meestal door tumoren, operatie of radiotherapie. GH en gonadotrofinen worden meestal eerst getroffen, TSH en ACTH als laatste. Deficiëntie van de hormonen van de achterste hypofysekwab komt zelden voor bij een ongecompliceerd hypofyseadenoom. Klinische kenmerken: de symptomen van een deficiëntie van een hypofyse-stimulerend hormoon komen overeen met de symptomen van een primaire deficiëntie in de perifere endocriene klier. Specifieke syndromen gerelateerd aan hypopituitarisme:  Syndroom van Kallmann: geïsoleerde GnRH deficiëntie.  Syndroom van Sheehan: infarcering van de hypofyse door postpartum haemorrhagie.  Hypofyse apoplexie: een hypofysetumor groeit vaak snel door infarcering of haemorrhagie. Dit zorgt voor ernstige hoofdpijn en plotseling ernstig gezichtsverlies, soms gevolgd door acuut levensbedreigend hypopituitarisme.

21



Empty sella syndroom: wordt gezien bij een MRI-scan. Meestal ligt de hypofyse dan plat tegen de bodem of plafond van de fossa.

As Voorste hypofysekwab HP-ovarieel HP-testiculair

Hypofyse hormoon

LH FSH

Groei

LH FSH GH

Prolactine HP-thyroid HP-adrenaal

Prolactine TSH ACTH

Achterste hypofysekwab Dorst en osmoregulatie

Basale onderzoeken Eindorgaan Common product/functie dynamische testen

Ovarium US LHRH test

Oestradiol Progesteron (dag 21 van cyclus) Testosteron IGF-1 IGF-BP3

Insuline tolerantie test.

Prolactine Vrij T4, T3 Cortisol

Insuline tolerantie test. Short synacthen.

Sperma test LHRH test GH respons op slaap, inspanning of arginine infusie. GHRH test TRH test Glucagon test. CRH test. Metyapone test.

Plasma/urine osmolaliteit

Water deprivatie test.

Hypertone saline infusie.

De schuingedrukte woorden zijn de normale initiële onderzoeken. As Bijnier Schildklier Gonadaal:  Man  Vrouw  Vruchtbaarheid Groei Dorst Borst

Overige

Substitutietherapie bij hypopituitarisme Normale substitutietherapie Hydrocortison 15-40 mg per dag. Thyroxine 100-150 μg per dag. Testosteron (i.m., oraal, transdermaal of implantaat). Cyclisch oestrogeen/progesteron (oraal of pleister). HCG + FSH of pulsatiel GnRH om testiculaire ontwikkeling, spermatogenese of ovulatie te ontwikkelen. Recombinant humaan GH voor normale groei bij kinderen. Wordt ook bij volwassenen gebruikt voor effecten op de spiermassa en het welzijn. Desmopressine 10-20 μg 1-3x per dag neusspray of oraal 100-200 μg 3x per dag. Dopamine agonist voor prolactine inhibitie.   

Stoornissen bij de man Hypogonadisme Klinische kenmerken: kleine en zachte testes, verlaagd libido, impotentie, verlies van secundair seksueel haar. Onderzoeken: waarden van testosteron, LH en FSH bepalen voor onderscheid tussen primair gonadaal falen en hypothalame-hypofyse ziekte. Evt. nog zaadanalyse en chromosoomanalyse. Daarna een MRI-scan van de hypofyse. Behandeling: substitutietherapie. Primair gonadaal falen moet behandeld worden met androgenen. Bij hypothalame-hypofyse stoornissen LH en FSH of pulsatiel GnRH voor vruchtbaarheid.

22

Groeihormoonoverschot: gigantisme en acromegalie GH stimuleert de groei van skelet en zacht weefsel. Een overschot aan GH produceert daarom gigantisme bij kinderen (als het verworven is voor het verdwijnen van de epifysaire groeischijven) en acromegalie bij volwassenen. Acromegalie Meestal door hypofysetumor. Klinische verschijnselen acromegalie Symptomen Tekenen  Verandering in uiterlijk  Prominente supraorbitale rand  Vergrote handen en voeten  Prognathisme = vooruitstekende kaken  Hoofdpijn  Interdentale separatie  Overmatig zweten  Grote tong  Visuele verslechtering  Hirsutisme  Vermoeidheid  Dikke vettige huid  Gewichtstoename  Spade-achtige handen en voeten  Amenorrhoe/oligomenorrhoe  Strakke ringen  Galactorrhoe  Carpale tunnel syndroom  Impotentie of verminder libido  Gezichtsvelddefecten  Zware stem  Galactorrhoe  Vergrote schildklier  Hypertensie  Dyspnoe  Oedeem  Pijn/tintelende handen  Hartfalen  Polyurie/polydipsie  Arthropathie  Spierzwakte  Proximale myopathie  Arthralgie  Glycosurie  Evt. symptomen van hypopituitarisme  Evt. tekenen van hypopituitarisme

Onderzoeken:  GH waarden: normaal is < 1 mU/L behalve tijdens stress of een GH pulse. Als het niet detecteerbaar is, is het uitgesloten, is het detecteerbaar is het non-diagnostisch.  Glucose-tolerantie test: diagnostisch. 25% heeft een diabetische glucose tolerantie test.  IGF-1 waarden: bijna altijd verhoogd. Een enkel IGF-1 plasma level reflecteert 24uurs GH waarden.  Gezichtsvelddefecten: komen vaak voor.  MRI-scan: laat vrijwel altijd het hypofyseadenoom zien.  Hypofysefunctie: partieel of compleet anterior hypopituitarisme komt vaak voor.  Prolactine: milde tot matige hyperprolactinemie komt bij 30% van de patiënten voor. Bij sommigen secreteert het adenoom zowel GH als prolactine. Behandeling: onbehandeld gaan de meesten dood aan hartfalen, coronairlijden en hypertensie gerelateerde oorzaken. Het doel van de behandeling is nu om een GH waarde te krijgen van 5 mU/L. Monitoring gebeurd d.m.v. GH en IGF-1 waarden. Operatief Radiotherapie

Somatostatine analogen

Behandeling van acromegalie Meestal trans-sphenoidaal. In 60-90% van de gevallen met een microadenoom klinische remissie, en 50% bij de macroadenomen. Wordt meestal gebruikt na een operatie als de GH waarden niet normaliseren. Radiotherapie wordt vaak gecombineerd met somatostatine analogen of dopamine agonisten omdat de reactie erop zeer traag is (≥ 10 jaar). Octreotide en lanreotide zijn de behandeling van keus voor therapieresistente gevallen. Ze worden maandelijks geïnjecteerd en worden vaak goed verdragen. Wel meer galstenen en ze zijn kostbaar.

23

Dopamine agonisten Groeihormoon antagonisten

Kunnen worden gegeven om de tumor te verkleinen voor definitieve therapie of om de symptomen te onderdrukken. Pegvisomant is een GH receptor antagonist die zijn effect heeft op de binding aan en voorkomen van dimerisatie van de GH receptor. Het normaliseert de IGF-1 waarden bij 90% van de patiënten. Wordt gebruikt wanneer operatie, radiotherapie en somatostatine analogen geen/onvoldoende effect hebben.

De glucocorticoide as Ziekte van Addison: primair hypoadrenalisme Hierbij is er een destructie van de volledige adrenale cortex. Glucocorticoide, mineralocorticoide en sex steroide productie zijn allemaal verminderd. De verminderde cortisol waarden leiden, door feedback, tot verhoogde CRH en ACTH productie. Komt meer bij vrouwen voor en is meestal het gevolg van een auto-immuunziekte (auto-immuun adrenalitis). Klinische verschijnselen Addison Symptomen Tekenen  Gewichtsverlies  Pigmentatie, m.n. nieuwe littekens en handpalmlijnen (door ACTH).  Anorexie  Pigmentatie van het vlak van tand of kies  Malaise gericht naar de wang toe.  Zwakte  Houdingshypotensie door mineralocorticoid  Koorts deficiëntie.  Depressie  Gewichtsverlies  Impotentie/amenorrhoe  Dehydratie  Misselijkheid/braken  Verlies van lichaamshaar  Diarree  Vitiligo  Verwardheid  Syncope door houdingshypotensie  Buikpijn  Constipatie  Myalgie  Gewrichts- of rugpijn

Onderzoeken: bij een acute ernstige zieke patient moet eerst bloed afgenomen worden, daarna moeten hydrocortison 100 mg i.m. en saline i.v. gegeven worden. Normale testen: Onderzoeken bij primair hypoadrenalisme (Addison) Een cortisol < 100 nmol/L tijdens dag is hoog suggestief, > 550 nmol/L maakt de diagnose minder aannemelijk. Korte ACTH stimulatie Een afwezige of verminderde cortisol respons wordt gezien. Dit kan test bevestigd worden door een lange ACTH stimulatie test, om adrenale suppressie door steroïden of ACTH deficiëntie uit te sluiten. 09.00u plasma ACTH Een hoge waarde (> 80 ng/L) met lage of laag-normale cortisol level waarden bevestigd primair hypoadrenalisme. Electrolyten en ureum Klassiek hyponatriemie, hypokaliemie en een hoog ureum. Bloedglucose Kan laag zijn met symptomatische hypoglycaemie. Adrenale antilichamen Vaak aanwezig bij auto-immuun adrenalitis. X-thorax en X-abdomen Kunnen tuberculose en/of gecalcificeerde bijnieren zichtbaar zijn. Serum aldosteron Verlaagd met een hoge plasma renine activiteit. Hypercalciemie en Kunnen gezien worden. anemie Cortisol metingen

Behandeling: long-term is met vervangende glucocorticoiden en mineralocorticoiden.  Glucocorticoiden: o Hydrocortison: 20-30 mg per dag (10 mg bij opstaan, 5 mg om 12.00 uur, 5 mg om 18.00 uur) of 24



o Prednisolon: 7,5 mg per dag (5 mg bij opstaan, 2,5 mg om 18.00 uur). Mineralocorticoiden: fludrocortison: 50-300 μg per dag.

Secundair hypoadrenalisme 2 oorzaken:  Door inadequate ACTH productie.  Door long-term steroid therapie die leidt tot hypothalame-hypofyse-adrenale onderdrukking. Syndroom van Cushing Syndroom van Cushing = de situatie dat er te veel vrij circulerende glucocorticoid is. Oorzaken:  ACTH-afhankelijk: o Hypofyse maakt te veel ACTH = ziekte van Cushing. o Elders een ACTH-producerende tumor. o Iatrogeen: te lang/ te veel ACTH  Non-ACTH-afhankelijk: o Bijnieradenoom o Bijniercarcinoom o Glucocorticoid toediening Klinische verschijnselen Cushing Symptomen Tekenen  Centrale gewichtstoename  Maangezicht  Verandering van uiterlijk  Plethora = hypervolemie  Depressie  Depressie/psychose  Slapeloosheid  Acne  Amenorrhoe/oligomenorrhoe  Hirsutisme  Verminder libido  Frontale kaling (vrouwen)  Dunne huid/makkelijk hematomen  Dunne huid  Haargroei/acne  Hematomen  Spierzwakte  Slechte wondgenezing  Groeistilstand bij kinderen  Pigmentatie  Rugpijn’  Huidinfecties  Polyurie/polydipsie  Hypertensie  Psychose  Osteoporose  Pathologische fracturen, m.n. vertebrae en ribben  Kyphose  Buffalo hump  Centrale obesitas  Striae (rood of paars)  Ribfracturen  Oedeem  Proximale myopathie  Proximaal spierverlies  Glycosurie

2 fasen in het onderzoek:  Bevestigen dat het het syndroom van Cushing is.  Differentiaal diagnose van de oorzaak (hypofyse, bijnier, ectopisch). Bevestiging: demonstreren dat er een ongewenste secretie van cortisol is, die niet onderdrukt wordt door exogene glucocorticoiden.

25

Bevestiging 48-uurs lage dosis dexamethason test 24-uurs urinaire vrije cortisol metingen 24-uurs ritme

Differentiaal diagnose CT of MRI bijnier MRI hypofyse Plasma kalium waarden Hoge dosis dexamethason test Plasma ACTH waarden CRH test X-thorax

Onderzoeken bij Cushing Normaal daalt het cortisol tot < 50 nmol/L. patiënten met Cushing kunnen deze daling niet compleet maken. ? Na 48 uur in het ziekenhuis worden monsters genomen om 09.00u en 24.00u. Cushing patiënten hebben hoge middernacht cortisol waarden (> 100 nmol/L). Bijnier adenomen en carcinomen zijn groot en vrijwel altijd detecteerbaar met de CT. Carcinomen zijn groot, irregulaire omtrek en tekenen van infiltraten of metastasen. Hypofyse adenoom kan gezien worden, vaak klein. Hypokaliemie komt vaak voor bij ectopische ACTH secretie. Falen van significante plasma cortisol daling duidt op een ectopische oorzaak of een bijniertumor. Lage of ondetecteerbare ACTH waarden (< 10 ng/L) op 2 of meer tijdstippen is een betrouwbare indicator voor een nonACTH-afhankelijke ziekte. Een overdreven ACTH en cortisol respons op exogeen CRH wijst op een hypofyse-afhankelijke ziekte van Cushing. Kijken voor bronchuscarcinoom of carcinoid.

Behandeling: onbehandelde Cushing heeft een slechte prognose met dood door hypertensie, MI, infectie of hartfalen. De hypersecretie moet onder controle zijn voor er met operatieve therapie of radiotherapie wordt begonnen. Behandeling ziekte van Cushing:  Trans-sphenoidale verwijdering van de tumor: voorkeur. 75-80% remissie.  Externe hypofyse irradiatie: duurt lang, slechts 50-60% effectief. Wordt gebruikt als operatie faalt. Bij kinderen wel goed resultaat, 80% geneest.  Medicamenteus: zelden effectief.  Bilaterale adrenalectomie: is effectief als laatste redmiddel. Behandeling andere oorzaken:  Bijnieradenoom: resectie na klinische remissie met metyrapone of ketoconazol.  Bijniercarcinoom: zijn agressief met slechte prognose. Zonder metastase moet de tumor verwijderd worden.  Ectopische tumor: verwijdering indien mogelijk. Anders chemotherapie of radiotherapie. Metyrapone of ketoconazol kan goed zijn voor de symptomen. Tevens kan bilaterale adrenalectomie aangewezen zijn. Syndroom van Nelson komt bij 20% van de Cushing patiënten na een bilaterale adrenalectomie voor. Congenitale bijnierhyperplasie (CAH) Door autosomaal recessieve deficiëntie van een enzym (meestal 21-hydroxylase) in de cortisolsynthese pathways. Cortisolsecretie is verminderd en de ACTH secretie wordt verhoogd om toch genoeg cortisol te krijgen; dit leidt tot hyperplasie van de bijnier. 17hydroxyprogesteron, androsteendion en testosteron waarden zijn verhoogd. Ook de aldosteron synthese kan verminderd zijn.

26

Klinische kenmerken: seksuele ambiguïteit bij de geboorte en bijnierfalen (collaps, hypotensie, hypoglycaemie, hyponatriemie) als het ernstig is. Bij meisjes worden vaak clitorale hypertrofie, urogenitale abnormaliteiten en labioscrotale fusie gezien. Onderzoeken:  17-hydroxyprogesteron is verhoogd.  Urinaire pregnanetriol excretie is verhoogd.  Basale ACTH waarden zijn verhoogd. Behandeling: vervanging van glucocorticoid activiteit (en mineralocorticoid als dat nodig is). ZSO 6 Farmacologie van glucocorticoiden De steroïden die gesecreteerd worden door de bijnier hebben 2 acties:  Degenen in een staat van rust die zorgen voor de activiteit van andere hormonen.  Degenen die als respons op een bedreiging reageren. Indeling corticoiden:  Glucocorticoiden: koolhydraat en eiwitmetabolisme. o Hydrocortison o Corticosteron  Mineralocorticoiden: water- en electrolytbalans. o Aldosteron Glucocorticoiden hebben ook een ontstekingsremmend en immunosuppressief effect. Als glucocorticoiden langdurig worden gegeven vindt een verminderde productie van endogene corticoiden plaats, wat op den duur als de behandeling stopt kan leiden tot een deficiëntie. Rang p. 409 fig. 27.4 regelkring glucocorticoiden. De startsubstantie voor de synthese van glucocorticoiden is cholesterol. De eerste stap, omzetting cholesterol naar pregnenolon is de rate-limiting stap en wordt gereguleerd door ACTH. Glucocorticoid effecten berusten op interacties tussen de steroïden en de intracellulaire receptoren die de gentranscriptie reguleren. Glucocorticoiden (hydrocortison, prednison en dexamethson) Metabole effecten Op koolhydraten Verminderde opname en gebruik van glucose en verhoogde gluconeogenese. Neiging tot hyperglycaemie. Op eiwitten Verhoogd catabolisme, verlaagd anabolisme. Op vet Tolerant effect op lipolytische hormonen, redistributie van vet (Cushing). Regulatoire effecten Op hypothalamus en hypofysevoorkwab Op vasculair niveau Op cellulair niveau:  Gebieden met acute inflammatie  Gebieden met chronische inflammatie  Lymfoide gebieden Op inflammatoire en immuunmediatoren

Negatieve feedback resulterend in verminderde afgifte van endogene glucocorticoiden. Verminderde vasodilatatie, verminderde exsudatie. Verminderde influx en activiteit van leukocyten. Verminderde activiteit van mononucleaire cellen, verminderde poliferatie van bloedvaten, minder fibrose.  Verminderde klonale expansie van T en B-cellen en verminderd effect van cytokine afgevende T-cellen. Verminderde productie van effect van cytokinen, verminderde synthese van eicosanoiden, verminderde  

27

Algemeen

synthese van IgG, verminderde complementfactoren in het bloed. Vermindering in chronische inflammatie en autoimmuunreacties maar tevens een verminderde genezing en verkleining van de beschermende effecten van de ontstekingsreactie.

Bijwerkingen:  Verhoogd infectiegevaar  Acute adrenale insufficiëntie na stoppen met de therapie na langdurig gebruik  Effecten op water- en electrolytbalans  Syndroom van Cushing  Osteoporose met fracturen  Diabetes mellitus  Spierverlies en spierzwakte  Bij kinderen: groeivermindering en avasculaire necrose van de femurkop  Euforie, maar evt. depressie of psychose Toedieningswegen:  Oraal  Parenteraal: o Intramusculair o Intraveneus  Topicaal: o Intra-articulair o Inhalatie o Druppels o Crème Endogene glucocorticoiden zitten in het plasma gebonden aan corticosteroid-binding globuline (CBG) en albumine. CBG bindt alleen endogene, albumine ook synthetische. Gebonden zijn de corticosteroiden biologisch inactief. Ze worden gemetaboliseerd in de lever. Klinische toepassingen glucocorticoiden Substitutietherapie Bij bijnierfalen (Addison). AntiAstma, huidziekten, overgevoeligheidsreacties, autoinflammatoire/immunosuppressieve immuunziekten en chronische ontstekingen, grafttherapie versus-host disease voorkomen. Neoplasmata In combinatie met cytotoxica, cerebraal oedeem verminderen bij patiënten met hersenmetastasen of primaire hersentumoren (dexamethason), antiemetische therapie bij chemotherapie.

Effecten cortisol (hydrocortison):  Remt de incorporatie van aminozuren in eiwitten.  Induceert en stimuleert enzymsystemen die bij de gluconeogenese zijn betrokken.  Remt de glucoseopname in perifere weefsels. Synthetische glucocorticoiden:  δ-corticoiden (methylprednisolon, prednison, prednisolon): per mg een 4-5x zo groot glucocorticoid effect als het natuurlijke hormoon, minder mineralocorticoid effect.  Gefluorideerde corticoiden (betamethason, dexamethason, triamcinolon): nog mindere mineralocorticoiden werking.

28

Toepassingen:  Ontstekingsremmende werking: o Remming vorming granulatieweefsel: door eiwitkatabool effect. o Stabiliserende werking op de lysosomenmembraan. o Vermindering ontstekingsexsudaat en lokaal oedeem: door vasoconstrictoir en vaatdichtend effect.  Immunosuppressieve werking: o Vermindering van de celmigratie en de fagocytaire activiteit van leukocyten en monocyten. o Afbraak van lymfatisch weefsel Contra-indicaties corticosteroidtherapie:  Acute infectieuze processen.  Voorgeschiedenis met ernstige psychiatrische ziekten: terughoudend.  Diabetes mellitus: bijzondere aandacht regeling diabetes.  Instabiliteit van het gewricht en lokale infectie bij intra-articulaire toediening. Keuze middel:  Substitutietherapie: cortison, hydrocortison.  Algemeen: prednison.  Gevaar voor vochtretentie groot: dexamethason. Maatregelen om kans op bijwerkingen te laten afnemen:  Gebruik van glucocorticoiden met een relatief korte werkingsduur  Lage dosis en toedieningsfrequentie  Korte behandelingsduur  Toediening ’s ochtends ZSO 7 De patiënt met een veranderd uiterlijk II Obesitas WHO classificatie Overgewicht Obesitas:  Klasse I  Klasse II  Klasse III

2

BMI (kg/m ) 25-30 > 30 30-35 35-40 > 40

Risico op comorbiditeit Matig verhoogd Matig verhoogd Ernstig verhoogd Zeer ernstig verhoogd

Centrale distributie van vet is geassocieerd met een hoger mortaliteits- en morbiditeitsrisico omdat dit vet gevoeliger is voor lipolytische stimuli, zodat de abnormaliteiten in de circulerende vetten ernstiger zijn. Metabool syndroom = een cluster van cadriovasculaire risicofactoren geassocieerd met te veel vet. Het samen bestaan van 3 of meer van de volgende abnormaliteiten:  Bloeddruk > 130/85 mm Hg  Serum triglyceriden > 1,5 g/L  Serum LDL cholesterol > 0,4 g/L (mannen), > 0,5 g/L (vrouwen)  Buikomtrek > 102 cm (mannen), > 88 cm (vrouwen)  Nuchter glucose > 1,1 g/L (> 6,1 nmol/L) Over diëten:  Alle low-calorie diëten zorgen voor gewichtsverlies en vetverlies, ongeacht de samenstelling. Korte-termijn gewichtsverlies gaat sneller met een low-carbohydrate dieet door een groter verlies van water. Dit komt er echter weer aan na het diëten. 29

  

Very low-fat diëten bevatten slechts kleine hoeveelheden vit. E, B12 en zink. Ver lowcarbohydrate diëten zijn ook inadequaat en leveren dus ook deficiënties op. Low-fat diëten verlagen de LDL triglyceriden en verhogen het HDL, low-carbohydrate diëten verlagen het HDL zonder verandering in het LDL. Risico’s van low-carbohydrate diëten (hoog vet en eiwit): osteoporose, nierstenen en atheroma (door hoog verzadigd vet, hoge transvetzuren en cholesterol en het te weinig aan fruit, groenten en hele granen).

Aandoeningen bij de vrouw Hyperprolactinemie Veel voorkomende pathologische oorzaken:  Prolactinoma  Co-secretie van prolactine bij acromegalie  Druk door hypofyseadenomen en andere hypofysaire massa’s  Polycysteus ovarieel syndroom  Hypothyreoidie  Idiopathisch Fysiologische prolactinemie gebeurd gedurende zwangerschap, lactatie, ernstige stress, slaap en coitus. Serum prolactine waarden > 5000 mU/L wijzen eigenlijk altijd op een prolactine-secreterende hypofysetumor. Hyperprolactinemie stimuleert de melkproductie in de borst en remt GnRH en gonadotrofine secretie. Klinische kenmerken:  Galactorrhoe, spontaan of ‘uitdrukbaar’.  Oligomenorrhoe of amenorrhoe.  Verminderd libido in beide seksen.  Verminderde potentie man.  Subfertiliteit.  Symptomen of tekenen van oestrogeen of androgeen deficiëntie (op de lange termijn kan osteoporose optreden).  Verlate of gestaakte puberteit in de peripuberale patiënt.  Evt. gezichtsveldproblemen of hoofdpijn door de tumor. Onderzoeken:  Gezichtsveldonderzoek.  Hypothyreoidie uitsluiten.  Hypofysevoorkwabfunctie.  MRI hypofyse: bij sterke verdenking op hypofysetumor of prolactine waarden > 1000 mU/L. Behandeling: hypoprolactinemie moet vooral behandeld worden om de long-term effecten van oestrogeen of testosteron deficiëntie te voorkomen. Behandeling is met een dopamineagonist. Cabergoline 500 μg 1-2x per week wordt het best getolereerd. Bromocriptine wordt gebruikt als de patiënte zwanger wil worden. Bijwerkingen: misselijkheid en braken, duizeligheid en flauwvallen, constipatie en koude acra. Operatieve therapie wordt zelden gedaan vanwege het risico op schade aan de normale hypofysefunctie.

30

De dorst as Dorst en wat regulatie worden vooral gereguleerd door vasopressine (ADH), wat gesynthetiseerd wordt in de hypothalamus, waarna het via neurosecretoire granula naar de hypofyseachterkwab gaat. Vasopressine zorgt ervoor dat de verzamelbuis waterpermeabel wordt waardoor het kan worden geresorbeerd. Aandoeningen van vasopressine secretie of activiteit zijn:  Craniale diabetes insipidus: deficiëntie door een hypothalamus defect.  Inappropriate excess van het hormoon.  Nefrogene diabetes insipidus: de niertubuli zijn ongevoelig voor vasopressine. Diabetes insipidus Meest voorkomende oorzaak is hypothalame-hypofysaire operatie. Klinische kenmerken: polyurie, nocturie, polydipsie. Biochemie:  Hoge of hoog-normale plasma osmolaliteit met lage urine osmolaliteit.  Hoog of hoog-normale plasma natrium.  Hoge 24-uurs urine volumes (< 2 L geen verder onderzoek aangewezen).  Falen van urineconcentratie met vloeistof verlies.  Herstel van urineconcentratie met vasopressine of een analoog. Water-deprivatie test:  Gezond: plasma osmolaliteit normaal, urine osmolaliteit stijgt tot boven 600 mOsm/kg.  Craniale DI: plasma osmolaliteit stijgt, urine osmolaliteit blijft laag. Na vasopressine stijgt deze wel.  Nefrogene DI: plasma osmolaliteit stijgt, urine osmolaliteit blijft laag. Na vasopressine stijgt deze ook niet. Behandeling: thiazidediuretica, carbamazepine (200-400 mg/dag), chlorpropamide (200-350 mg/dag). Andere oorzaken van polyurie en polydipsie:  Diabetes mellitus  Hypokaliemie  Hypercalciemie  Primaire/hysterische polydipsie: psychiatrische stoornis Primaire polydipsie Aan te tonen m.b.v. de water deprivatie test. Lage plasma osmolaliteit aan het begin van de test. De urine wordt langzaam geconcentreerder, dus de initiele urine osmolaliteit stijgt met de duur van de test. Syndrome of Inappropriate AntiDiuretic Hormone (SIADH) Klinische kenmerken: verwardheid, misselijkheid, irritatie, insulten en coma. Geen oedeem. Milde symptomen plasma Na < 125 mmol/L, ernstige symptomen plasma Na < 115 mmol/L. Diagnose:  Verdunnings hyponatriemie door excessieve waterretentie.  Lage plasma osmolaliteit met urine osmolaliteit die hoger dan die van het plasma.  Voortdurende natriumexcretie via de urine > 30 mmol/L.  Afwezigheid van hypokaliemie of hypotensie.  Normale bijnier- en schildklierfunctie. 31

Behandeling: onderliggende oorzaak oplossen. Vloeistofinname beperken, controles. ZSO 8 Schildklierziekten De schildklier bestaat ui 2 lobben die verbonden zijn met een isthmus. Het beweegt bij slikken en is vaak palpabel bij gezonde vrouwen. De schildklier bestaat uit follikels waarin zich een geionideerd glycoproteine, thyroglobuline, bevindt. Dit wordt gesynthetiseerd door de follikelcellen. Elke follikel wordt omgeven door een basaalmembraan waartussen parafolliculaire cellen liggen die calcitonine-secreterende C cellen bevatten. De schildkierhormonen T4 en T3 worden in de klier gesynthetiseerd. Er wordt meer T4 dan T3 geproduceerd, maar T4 wordt in sommige weefsels (lever, nier, spier) omgezet naar het actievere T3. In plasma is meer dan 99% van de schildklierhormonen gebonden aan hormoon-bindende eiwitten (thyroxine-binding globuline TBG, thyroid-binding prealbumin TBPA, albumine). De dagelijkse intake van jodium moet minstens 140 μg bedragen. De as: 1. TRH wordt afgegeven door de hypothalamus en het stimuleert de TSH afgifte van de hypofyse. 2. TSH stimuleert de TSH receptor in de schildklier om de synthese van T4 en T3 te verhogen en opgeslagen hormoon af te geven  verhoogde plasma waarden T4 en T3. 3. T3 heeft een negatieve feedback op de hypofyse en misschien hypothalamus om de secretie van TRH en TSH te verminderen. TSH meting

Vrije T4 test TRH test

Schildklier functietesten TSH waarden kunnen discrimineren tussen hyperthyreoidie, hypothyreoidie en euthyreoidie. TSH hoog: primaire hypothyreoidie, secundaire hyperthyreoidie. TSH laag: primaire hyperthyreoidie, secundaire hypothyreoidie. Wordt alleen gebruikt om een disfunctie op te sporen in het hypothalamus-hypofyse deel.

Problemen bij interpretatie van de functietesten:  Ernstige acute of chronische ziekte o Verminderde concentratie en affiniteit van bindende eiwitten. o Verminderde perifere omzetting van T4 naar T3 met meer rT3. o Verminderde hypothalame-hypofysaire TSH productie.  Zwangerschap en orale anticonceptie o Zeer verhoogde TBG waarden en dus hoog tot hoog-normale totale T4 waarden.  Medicatie o Verminderde binding: NSAID’s, phenytoine. Sick euthyroid syndroom = systemisch zieke patient heeft een laag totaal en vrij T4 en T3 met een normale of lage basale TSH. Hypothyreoidie Primaire hypothyreoidie Dit is onderactiviteit van de schildklier, meestal primair door schildklierziekte, maar kan secundair door ziekte in de hypothalame-hypofysaire as. De incidentie bedraagt voor vrouwen 3 per 1000 per jaar.

32

Atrofisch (auto-immuun) Hashimoto’s thyroiditis Postpartum thyroiditis

Jodium deficiëntie

Dyshormogenese

Oorzaken primaire hypothyreoidie Meest voorkomende oorzaak. Antithyroid antilichamen leidend tot lymfoide infiltratie van de klier en uiteindelijk atrofie en fibrose. Deze ziekte is geassocieerd met andere auto-immuunziekten. Ook auto-immuun. Geeft atrofisch veranderingen met regeneratie, leidend tot struma. TPO antilichamen zijn vaak in hoge dosis aanwezig (> 1000 IU/L). Is meestal een voorbijgaand fenomeen na zwangerschap en kan hyperthyreoidie, hypothyreoidie of een combinatie bevatten. Door de modificaties die het immuunsysteem heeft moeten doormaken voor de zwangerschap. Patiënten zijn euthyroid of hypothyroid afhankelijk van de ernst van de deficiëntie. Mechanisme is borderline hypothyreoidie leidend tot TSH stimulatie en schildkliervergroting door continue jodium deficiëntie. Zeldzame ziekte door genetische defecten in de synthese van schildklierhormonen. Patiënten ontwikkelen hypothyreoidie met struma.

Klinische verschijnselen hypothyreoidie Symptomen Tekenen  Vermoeidheid/malaise  Mentale sloomheid  Gewichtstoename  Droog, dun haar  Koude intolerantie  Bradycardie  Struma  Slow-relaxing reflexes  Anorexie  Ataxie  Slecht geheugen  Schrale beweging  Verandering in uiterlijk  Doofheid  Depressie  Psychose/dementie  Verminderd libido  Peaches and cream complexion  Puffy eyes  Verlies van wenkbrauwen  Droog, bros, onhandelbaar haar  Hypertensie  Droge, ruwe huid  Hypothermie  Arthralgie  Hartfalen  Myalgie  Pericardiale effusie  Spierzwakte/stijfheid  Koude acra  Constipatie  Carpale tunnel syndroom  Menorrhagie/oligomenorrhoe  Oedeem  Psychose  Periorbitaal oedeem  Coma  Lage stem  Doofheid  Struma  Droge huid  Myotonie  Spieratrofie  Proximale myopathie  Anemie

De schuingedrukte verschijnselen hebben een groter onderscheidend vermogen. Onderzoek:  Serum TSH: hoog.  Vrije T4: laag.  Anemie: meestal normochroom en normocytair.  Verhoogde serum aspartaat transferase waarden: van spieren en/of lever.  Verhoogde serum creatine kinase waarden: myopathie.  Hypercholesterolemie  Hyponatriemie: verhoogd ADH en verzwakte vrije water klaring. 33

Behandeling: substitutietherapie met levothyroxine levenslang. Klinische verbetering van de T4 begint pas vanaf 2 weken, volledige verdwijning van symptomen kan 6 maanden duren. Tijdens de zwangerschap moet de dosis verhoogd worden. Hyperthyreoidie De incidentie van hyperthyreoidie bij vrouwen is 3 per 1000 per jaar. De ziekte van Graves en het toxisch (Multi-) nodulair stroma zijn samen verantwoordelijk voor 90% van de hyperthyreoidien. Ziekte van Graves Meestvoorkomende oorzaak en heeft een auto-immunologische ondergrond. Serum IgG antilichamen binden aan de TSH receptor van de schildklier waardoor de schildklier hormoon productie wordt gestimuleerd. Deze TSH receptor antilichamen kunnen gemeten worden in het serum. Geassocieerd met andere auto-immuunziekten. Klinische verschijnselen hyperthyreoidie Symptomen Tekenen  Gewichtsverlies  Tremor  Verhoogde eetlust  Hyperkinesie  Irritatie/gedragsverandering  Tachycardie of atriumfibrilleren  Tremor  Volle pols  Hitte intolerantie  Warme gevasodilateerde acra  Exophthalmos (alleen bij Graves)  Rusteloosheid  Lid ‘vertraging’ en staren  Malaise  Struma  Stijfheid  Spierzwakte  Irritatie  Choreoathetose  Psychose  Dyspnoe  Systolische hypertensie  Palpitatie  Hartfalen  Jeuk  Conjunctivaal oedeem  Dorst  Ophthalmoplegie  Overgeven  Periorbitaal oedeem  Diarree  Gewichtsverlies  Oogklachten (alleen bij Graves)  Proximale myopathie  Struma  Proximaal spierverlies  Oligomenorrhoe  Onycholyse  Verminderd libido  Palmair erytheem  Gynaecomastie  Graves’ dermopathie  Onycholyse  Thyroid acropachy (alleen bij Graves)  Lang  Pretibiaal myxoedeem (alleen bij Graves)  Zweten

De schuingedrukte verschijnselen hebben een groter onderscheidend vermogen.

Onderzoeken:  TSH laag.  T4 en T3 verhoogd.  TPO en thyroglobuline antilichamen zijn aanwezig in de meeste gevallen van de ziekte van Graves. Behandeling:  Antischildkliermedicatie: carbimazol, propylthiouracil; deze medicamenten remmen de vorming van schildklierhormonen en carbimazol is ook een immunosuppressief medicament. Het duurt 10-20 dagen voor er klinische verbetering is, door de lange halfwaardetijd (7 dagen) van T4. β-blokkers kunnen gebruikt worden door snelle symptomatische verbetering omdat zij werken via het sympathische systeem en ook de perifere omzetting van T4 naar T3 verminderen. 34

 

Radioactief jodium: jodium-131 (200-500 MBq) hoopt op in de schildklier en vernietigd de klier door straling. Duurt maanden voor het volle effect is bereikt. Operatie (thyroidectomie): kan alleen uitgevoerd worden bij patiënten die eerder euthyroid zijn geweest. De antithyroid medicatie moet 10-14 dagen voor de operatie gestopt worden en er wordt kaliumjodide gegeven om de vasculariteit te verminderen.

Therapiekeuze:  Keus van patient  Persiterende bijwerkingen van medicatie  Slechte compliance met medicamenteuze therapie  Recidiverende hyperthyreoidie na medicatie Thyroid eye disease (dysthyroid eye disease of ophthalmic Graves’ disease) De ophthalmopathie bij de ziekte van Graves komt door een specifieke immuunrespons die zorgt voor retro-orbitale ontsteking. Zwelling en oedeem van de extraoculaire spieren leidt tot limitatie van de bewegingen en proptose (uitpuilen van de ogen). Oogziekte is een manifestatie van de ziekte van Graves en kan voorkomen bij hypothyreoidie, hypothyreoidie en euthyreoidie. Klinische kenmerken: oogklachten (droge, pijnlijke, waterige ogen), exophthalmus, lid ‘vertraging’ en staren. Oogmanifestatie is niet parallel met de graad van biochemische thyrotoxicose. Onderzoeken: TSH, T3 en vrij T4 meten. Oogbewegingen, graad van oedeem en ontsteking. Bepalen. Bij verschil tussen beide ogen MRI maken om retro-orbitale ruimte innemende processen uit te sluiten. Behandeling: kan lokaal of systemisch. Struma Meer bij vrouwen dan mannen, kan fysiologisch of pathologisch zijn. Klinische kenmerken: L.O. moet in ieder geval bevatten: de grootte, vorm, consistentie en mobiliteit van de klier, of de onderste grens afgetekend kan worden en de aangrenzende lymfeklieren palperen. En natuurlijk de klinische thyroid status! Aandachtspunten:  Puberteit en zwangerschap kunnen een diffuse vergroting van de schildklier veroorzaken.  Pijn in het struma kan veroorzaakt worden door thyroiditis, bloeding in een cyste of een tumor.  Overmatige doses van carbimazol of propylthiouracol zullen struma induceren.  Jodiumdeficientie en dyshormogenese kunnen ook struma veroorzaken. Typen struma:  Diffuus: o Simpel: geen oorzaak. Vergroting is glad en zacht. o Auto-immuun thyroid disease: vaste struma. o Thyroiditis: acute gevoeligheid in een diffuse zwelling, soms met ernstige pijn.  Nodulair: o Multinodulair: meest voorkomende vorm. Patient is meestal euthyroid. Meest voorkomende oorzaak voor tracheale en/of oesofageale compressie en kan n. laryngeus verlamming veroorzaken. o Solitair nodulair: maligniteit moet overwogen worden, meerendeel is echter benige of cysten. o Fibrotisch: is zeldzaam, zorgt voor een ‘woody’ klier, irregulair en hard. 35



Maligniteit: voorgeschiedenis van pijn, snelle vergroting of geassocieerde lymfeknopen is suggestief voor en carcinoom. Risicofactoren: eerdere bestraling, langdurige jodiumdeficiëntie en familie.

Onderzoeken:  Schildklier functie test  US: kan noduli laten zien en zien of ze cysteus of solide zijn. .  X-thorax: om trachea compressie en grote retrosternale ‘uitlopers’ te detecteren.  Fine-neelde aspiration: bij patiënten met een solitaire nodulus of een dominante nodule in een multinodulair struma is een kans van 5% op maligniteit.  Thyroid scan: isotopen scan. Deze kan onderscheid maken tussen een hot (functioning) nodule of een cold (non-functioning) nodule. Een hot is zelden maligne, een cold in 10% van de gevallen. Behandeling: indicaties voor een operatie:  Kans op maligniteit  Druksymptomen op de trachea of oesofagus  Cosmetische redenen Thyroid carcinoom Soorten:  Papillair: van het schildklierepitheel.  Folliculair: van het schildklierepitheel.  Anaplastisch: van het schildklierepitheel.  Lymfoom: uit de schildklier.  Medullair: van calcitonine-producerende C cellen. Papillaire en nodulaire: Komen het meest voor. De primaire behandeling is operatief, totale of vrijwel totale thyroidectomie voor lokale ziekte. Bij regionale tevens de lymfeklieren en andere betrokken structuren. Is dit onvoldoende dan een therapeutische dosis radioactief jodium. Het metastaseert het meest naar de longen en botten. Als alles klaar is krijgt de patiënt een suppressieve dosis thyroxine om de TSH waarden onder normaal te houden. De monitoring gebeurd met de thyroglobuline waarden als tumormarker. De prognose is goed, m.n. < 40 jaar. Anaplastische en lymfoom: Reageren niet op radioactief jodium en externe radiotherapie heeft slechts een kortdurend effect. Medullaire: Vaak geassocieerd met multipele endocriene neoplasmata. Wordt meestal behandeld met totale thyroidectomie. Lokale invasie of metastasering is frequent en de tumor reageert slecht op behandeling. De progressie is vaak langzaam. ZSO 10 Ziekten van het bot Osteoporose Osteoporose = een ziekte gekarakteriseerd door een lage botmassa en micro-architecturale achteruitgang van botweefsel, leidend tot verhoogde botfragiliteit en een verhoogd fractuur risico. Definities WHO:  Osteoporose = een botdensiteit > 2,5 SD onder het gemiddelde (jong volwassene).  Osteopenie = een botdensiteit 1 - 2,5 SD onder het gemiddelde (jong volwassene). 36

De piekbotmassa wordt bereikt tussen het 20-30e levensjaar. Vanaf de leeftijd van 40 jaar vindt leeftijdsafhankelijk botverlies plaats. Bij vrouwen vindt er door de menopauze 5-10 jaar lang een versnelling plaats. Factoren van invloed op de piekbotmassa:  Genetische factoren  Dieetfactoren  Seks hormoon status  Fysieke activiteit Risicofactoren geassocieerd met verhoogd botverlies:  Endogeen: etniciteit, vrouwelijk geslacht, hogere leeftijd, familiegeschiedenis fracturen.  Exogeen: hypogonadisme, glucocorticoid behandeling, lage BMI, eerdere fractuur, roken, immobilisatie, overmatig alcoholgebruik. Vit. D deficiëntie vooral bij ouderen. Een vroege consequentie van oestrogeen deficiëntie is verminderde osteoclast apoptose. Klinische kenmerken: fracturen Onderzoeken:  Bij vermoeden op fractuur: röntgenfoto, botscintigrafie.  Botdensiteit: o Dual energy X-ray Absorptiometry (DXA): meet de botdensiteit per gebied. Het is nauwkeurig, gebruikt minimale dosis straling en is de gouden standaard voor de diagnose osteoporose. o Kwantitatieve CT scan: duurder en meer straling nodig. o Kwantitatieve US: goedkoop, geen straling. Lifestylefactoren:  Dieet: dit moet 700-1000 mg calcium per dag bevatten (1500 mg ideaal postmenopauzaal) en 400-800 IU vit. D voor mensen die onvoldoende zonlicht zien.  Inspanning: 30 minuten 3x per week kan de BMD verhogen. Matige inspanning ouderen kan risico op vallen verlagen en de beschermende reacties op vallen verbeteren.  Roken: roken is geassocieerd met een lager BMD en verhoogd fractuurrisico. Alcoholmisbruik moet voorkomen worden.  Minder vallen: fysiotherapie en huisaanpassingen. Farmacologische interventie: de meeste gebruikte medicamenten remmen de botresorptie.  Bisfosfonaten: synthetische analogen van bot pyrofosfaat; hechten vast aan hydroxyapatiet en remmen de osteoclasten. Verminderen de incidentie van fracturen van de vertebrae, heup en andere plaatsen.  Raloxifen: selectieve oestrogeen-receptor modulator (SERM). Activeert de oestrogeenreceptoren in het bot. Verminderde fracturen in de wervelkolom.  Teriparatide: is een anabole stof die de botvorming stimuleert. Verminderd fracturen van de vertebrae en non-vertebrae incl. heup.  Strontium ranelae: nieuwe middel dat zowel de osteoclasten remt als de botvorming stimuleert.  Combinatie therapie van calcium met vit. D: verminderd non-vertebrale fracturen incl. heupfracturen. Ziekte van Paget Osteoitis deformans/ziekte van Paget = een focale afwijking van de botremodelling. De begin met overmatige botresorptie wordt gevolgd door een compensatoire verhoging in nieuwe botvorming, verhoogde bot bloedstroom en bindweefsel in nabijgelegen beenmerg. 37

Uiteindelijk overschrijdt de botformatie de resorptie, maar het nieuwe bot is structureel abnormaal. Wordt het meest gezien in Europa (m.n. Noord-Engeland), boven de 40. Ziekte van Paget verspreidt zich niet, maar kan wel symptomatisch worden op tevoren asymptomatische plaatsen. Klinische kenmerken: 60-80% van de patiënten met radiologisch aangetoonde ziekte van Paget zijn asymptomatisch. De ziekte kan 1 bot betreffen (monostotisch, 15%), of meer (polystotisch). Meest voorkomende localisaties: bekken, lumbale wervels, femur, thoracale wervels, sacrum, schedel, tibia. Symptomen kunnen zijn:  Botpijn: meestal wervelkolom of bekken.  Gewrichtspijn: als een betrokken bot dicht bij een gewricht ligt, leidend tot kraakbeenschade en osteoarthritis.  Deformiteiten: m.n. gebogen tibia en schedel veranderingen.  Complicaties van: o Zenuwcompressie: doofheid bij n VIII. o Verhoogde bot bloedstroom: myocard hypertrofie en high-output hartfalen. o Pathologische fracturen  Osteogeen sarcoom in bot met de ziekte van Paget: in 1% van de gevallen. Onderzoeken:  Röntgenfoto: osteoporosis circumscripta in de schedel is karakteristiek.  Botscans: laten uitgebreidheid zien, maar kunnen geen onderscheid maken tussen ziekte van Paget en sclerotische metastatische carcinomen (m.n. borst en prostaat).  Serum alkalisch fosfatase: verhoogde AF met normaal serum calcium en fosfaat wijst op een verhoogde botombouw. De urinaire hydroxyproline excretie is ook verhoogd en samen met het serum alkalisch fosfatase kan het een marker zijn voor de activiteit van de ziekte. Behandeling: vooral bisfosfonaten. Ook asymptomatische patiënten behandelen als er een aangetoond groot risico op complicaties is zonder behandeling. Een operatie (gewrichtsvervanging of osteotomie) is soms nodig om de deformiteiten te corrigeren of pijn te verhelpen. Rickets (rachitis) en osteomalacie Rachitis komt vooral voor bij kinderen en osteomalacie bij volwassenen. Deze ziekten resulteren van inadequate mineralisatie van de botmatrix (osteoid). Meestal veroorzaakt door een defect in de vit. D beschikbaarheid of metabolisme. Bij kinderen is de groeiplaat verlengd met vervorming van de rangschikking van de chondrocyten. Calcificatie is vertraagd en vascularisatie verminderd. Bij volwassenen wordt osteomalacie gekarakteriseerd door vergrootte osteoid breedte (> 15 μm) en verlengde mineralisatie tijd. Oorzaken vit. D deficiëntie:  Onvoldoende blootstelling aan zonlicht/insufficiënt dieet.  Anticonvulsiva (m.n. phenytoine en phenobarbital) hebben effect op het vit. D metabolisme.  Malabsorptie: coeliakie, ziekte van Crohn in de dunne darm.  Chronisch nierfalen Klinische kenmerken: vage symptomen van botpijn en spierpijn en gevoeligheid, pathologische fracturen.

38

Onderzoeken:  Verhoogd serum alkalisch fosfatase: wijst op verhoogde osteoblast activiteit.  Plasma calcium: meestal normaal, kan laag zijn bij ernstige vormen.  Serum fosfaat: kan laag zijn, maar is variabel.  Serum 25-hydroxyvitamine D3: meestal laag.  Röntgenfoto: vaak normaal bij volwassenen, maar kunnen defecten in de mineralisatie laten zien, m.n. in het bekken, de lange beenderen en ribben.  Crista iliaca bioptie: met dubbele tetracycline labelling is nodig als de biochemische waarden geen uitsluitsel geven. Behandeling: meer vit. D inname en blootstelling aan zonlicht. Problemen met calciummetabolisme Serum calcium waarden worden vooral gereguleerd door PTH (parathyroidhormoon) en vitamine D. Normaal zijn er 4 bijschildklieren die achter de schildklier liggen, maar er kunnen er meer of minder zijn of ze kunnen ergens anders gelokaliseerd zijn. PTH wordt door de chief cells van de bijschildklieren gesecreteerd. PTH gaat omhoog als het serum calcium omlaag gaat. Manieren waarmee PTH het plasma calcium verhoogd:  Toename osteoclastische resorptie (snelle respons).  Toename intestinale absorptie van calcium (langzame respons).  Toename van 1,25-(OH)2D3 synthese.  Toename reabsorptie van calcium in de niertubuli.  Toename fosfaatexcretie. Urinair cAMP is een maat voor de bioactiviteit van PTH. Hypercalciemie en hyperparathyreoidie Meestvoorkomende oorzaken zijn primair hyperparathyreoidie en maligniteiten. Hyperparathyreoidie:  Primair: door single bijschildklieradenomen of diffusie hyperplasie van alle klieren.  Secundair: fysiologische compensatoire hypertrofie van alle bijschildklieren door hypocalciëmie, zoals bij nierfalen of vit. D deficiëntie. PTH waarden zijn verhoogd, maar calciumwaarden laag of normaal.  Tertiair: de ontwikkeling van autonome bijschildklierhyperplasie na langdurige secundaire hyperparathyreoidie, meestal door nierfalen. Plasma calcium en fosfaat zijn beiden verhoogd. Parathyreoidectomie is noodzakelijk. Symptomen en tekenen van hypercalciëmie (> 3 mmol/L):  Algemeen: moeheid, malaise, dehydratie en depressie.  Nieren: nierstenen, polyurie of nocturie, haematurie en hypertensie.  Botten: botpijn.  Abdomen: buikpijn.  Chondrocalcinose en ectopische calcificatie.  Corneale calcificatie: marker voor langdurige hypercalciemie, maar veroorzaakt geen symptomen. Onderzoeken:  Biochemisch: o Nuchter calcium en fosfaat o Serum PTH 39



o Nierfunctie: meestal normaal. Beeldvorming: o Buikoverzichtsfoto: kan niercalculi of nefrocalcinose laten zien. o High-definition X-hand: subperiostale erosies in de middelste of terminale falangea. o DXA scan: om botdefecten te detecteren in asymptomatische patiënten met hyperparathyreoidie.

Behandeling primaire hyperparathyreoidie:  Operatie: indicaties: o Patiënten met nierstenen of een verminderde nierfunctie. o Bot betrokkenheid of significante reductie in corticale botdensiteit. o Onbetwistbare significante hypercalciëmie (> 3.0 mmol/L). o Patiënten < 50 jaar. o Een eerdere periode met ernstige acute hypercalciëmie. Het grootste gevaar na operatie is hypocalciëmie. Behandeling acute hypercalciëmie: rehydratie met i.v. bisfosfonaten. Hypocalciëmie en hypoparaythyreoidie Hypocalciëmie kan o.a. ontstaan door deficiënties van calcium homeostase mechanismen en secundair aan hoge fosfaatwaarden. Oorzaken:  Nierfalen: meest voorkomende.  Thyroid of parathyroid operatie: meestal van voorbijgaande aard. 1% blijvende schade.  Idiopathische hypoparaythyreoidie: een zeldzamere auto-immuunziekte. Pseudohypoparathyreoidie: een syndroom van eindorgaan resistentie voor PTH door een mutatie in een eiwit dat gekoppeld is aan de PTH receptor. Pseudo-pseudohypoparathyreoidie: heeft de fenotypische defecten maar zonder abnormaliteiten in het calciumetabolisme. Klinische kenmerken: hypoparaythyreoidie presenteert zich met neuromusculaire irritatie en neuropsychiatrische manifestaties. Paraesthesien, circumorale verdoving , krampen, angst en tetanie worden gevolgd door convulsies, laryngeale stridor, dystonie en psychose. 2 tekenen van hypocalciëmie zijn:  Chvostek’s sign = zachtjes tikken op de n. facialis zorgt voor trekken van de ipsilaterale faciale spieren.  Trousseau’s sign = inflatie van de sphygmomanometer cuff boven systolische druk voor 3 minuten induceert tetanische spasmen van de vingers en pols. Ernstige hypocalciëmie kan papiloedeem en verlengd QT-interval veroorzaken. Onderzoeken: de klinische geschiedenis en het beeld zijn meestal diagnostisch en worden bevestigd met een laag serum calcium. Aanvullende onderzoeken:  Serum en urine creatinine: nierziekte.  Serum PTH waarden: afwezig of ongehoord laag bij hypoparathyreoidie, hoog bij andere oorzaken.  25-hydroxy vitamine D3 serum waarde: laag bij vit. D deficiëntie.

40



Röntgenfoto van metacarpalen: laat korte 4e metacarpalen zien bij pseudohypoparathyreoidie.

Behandeling: alfa-hydroxylated derivativen van vit. D worden gebruikt. Het calcium moet regelmatig gecontroleerd worden om hypercalciëmie op tijd op te sporen. ZSO 11 endocriene hypertensie Endocriene oorzaken zijn slechts verantwoordelijk voor 5% van de gevallen van hypertensie. Grootste kans hierop is bij:  Patiënten < 35 jaar, m.n. zonder familiegeschiedenis met hypertensie.  Versnelde (maligne) hypertensie.  Indicaties voor nierziekte.  Hypokaliemie vóόr diureticatherapie.  Resistentie voor conventionele antihypertensiva (meer dan 3 medicamenten).  Ongebruikelijke symptomen (zweetaanvallen of zwakte). Renine-angiotensine-aldosteron systeem 1. Angiotensinogeen, geproduceerd door de lever, circuleert in het bloed. 2. Renine wordt afgegeven door de nier als reactie op een verlaagde nierperfusiedruk of -stroom. Renine klieft angiotensine I van angiotensinogeen. 3. Angiotensine I is inactief maar wordt door ACE (in long en vasculair endotheel) verder gekliefd tot angiotensine II. 4. Angiotensine II zorgt voor aldosteronproductie. 5. Aldosteron zorgt voor zoutretentie en daarmee waterretentie en een stijging van de bloeddruk. Effecten angiotensine II:  Snelle, krachtige vasoconstrictie.  Stimuleert de bijnier zona glomerulosa om de aldosteronproductie te verhogen (duurt uren/dagen). Effecten van angiotensine II komen tot stand d.m.v. 2 receptortypen:  AT1: bevindt zich in hart, bloedvaten, nieren, bijnierschors, long en hersenen; zorgt voor vasoconstrictie.  AT2: vaatgroei. Atrial en brain natriuretische factoren/peptiden (ANP en BNP) ANP: worden door de atriale granula afgegeven als reactie op atriale rek. Effecten:  Verhogen zout- en waterexcretie.  Verhogen glomerulaire filtratie snelheid.  Verlagen bloeddruk.  Verlagen plasma renine activiteit.  Verlagen plasma aldosteron. BNP: bevinden zich in de ventrikel en in de hersenen. Afwijkingen in de aldosteronsecretie Primair hyperaldosteronisme Zeldzame aandoening met te hoge aldosteronproductie wat leidt tot zoutretentie, kaliumverlies en dus de combinatie van hypokaliëmie en hypertensie.

41

Oorzaken: bijnieradenomen (syndroom van Conn) in 60% van de gevallen, bilterale bijnierhyperplasie in 30% van de gevallen. Adenomen komen meer voor bij jonge vrouwen, hyperplasie komt vrijwel niet voor < 40 jaar en meestal bij mannen. Klinische kenmerken: hypertensie en hypokaliëmie (< 3,5 mmol/L), hoewel 20-40% van de patiënten in eerste instantie normale kaliumwaarden heeft. Symptomen zijn soms spierzwakte, nocturie en tetanie. Onderzoeken:  Hypokaliëmie  Urinair kaliumverlies  Verhoogde plasma aldosteron:renine ratio: waardevolle screeningstest  Verhoogde plasma aldosteron waarden  Onderdrukte plasma renine activiteit Onderscheid tussen een adenoom of hyperplasie wordt gemaakt m.b.v. een bijnier CT of MRI. Behandeling:  Adenoom: operatieve verwijdering.  Hyperplasie: spironolacton 100-400 mg/dag. De bijniermedulla Hier worden de belangrijkste catecholaminen, noradrenaline en adrenaline geproduceerd. Feochromocytoom Dit zijn zeer zeldzame (minder dan 1 op 1000 patiënten met hypertensie) tumoren van het sympathisch zenuwstelsel. 90% ontstaat in de bijnier, 10% elders. De meeste tumoren geven zowel noradrenaline als adrenaline af, maar grote tumoren en extra-adrenale tumoren produceren bijna alleen noradrenaline. Klinische kenmerken feochromocytoom Symptomen Tekenen  Angst of paniekaanvallen  Hypertensie: intermitterend of constant  Hartkloppingen  Tachycardie met ritmestoornissen  Tremor  Bradycardie  Zweten  Orthostatische hypertensie  Hoofdpijn  Bleek zien of blozen/rood zien  Blozen/rood zien  Glycosurie  Misselijkheid en/of braken  Koorts  Gewichtsverlies  Constipatie of diarree  Raynaud’s  Pijn op de borst  Polyurie/nocturie

De klinische kenmerken zijn vaak komend en gaand. Diagnose/onderzoeken:  Meting urinaire catecholaminen en metabolieten: normale waarden bij 3 24-uurs collecties van metanefrinen sluiten de diagnose uit.  Rust plasma catecholaminen: verhoogd.  Plasma chromogranine A: verhoogd.  CT en MRI: tumor lokaliseren.

42

Behandeling: tumoren moeten verwijderd worden. 5-jaarsoverleving is 95% voor benigne tumoren. Voorbereiding voor de operatie: 1. Complete α- en β-blokkade met phenoxybenzamine 20-80 mg/dag. De α-blokkade moet de β-blokkade overschrijden zodat de hypertensie niet verergerd. 2. Propranolol 120-140 mg/dag. 3. Transfusie van heel bloed om het plasmavolume weer op peil te brengen. Risico’s van operatie bij een onvoorbereide patiënt zijn zowel hypertensie als hypotensie. Na de operatie moeten patiënten onder controle blijven omdat 10% een recidief krijgt of een andere tumor ontwikkelt. Wanneer operatie niet mogelijk is kan een gecombineerde α- en β-blokkade langdurig worden toegepast. Multipele endocriene neoplasie Dit is het simultaan of metachroon optreden van tumoren van verschillende endocriene klieren. Het is een erfelijke aandoening die autosomaal dominant overerft, maar om de ziekte daadwerkelijk te krijgen moet er ook nog een somatische mutatie optreden. Verschillende typen:  Type 1: defect in een novel gen op de lange arm van chromosoom 11.  Type 2a: mutatie in het extracellulaire gebied van het ret-proto-oncogen op chromosoom 10.  Type 2b: mutatie in het intracellulaire gebied van het ret-proto-oncogen op chromosoom 10. Behandeling is chirurgisch:  Type 1: alle 4 de bijschildklieren worden verwijderd, gevolgd door vit. D substitutietherapie.  Type 2: deze tumoren kunnen ook recidiveren en bilateraal zijn en er is dus zorgvuldige follow-up noodzakelijk. Screening: een zorgvuldige familieanamnese.  Type 1: hyperparathyreoidie is meestal de eerste manifestatie en serum calcium is de simpelste screeningtest.  Type 2: ook serum calcium. ZSO 13 Hyperglycemie en insulineresistentie Diabetes mellitus = een syndroom van chronische hyperglycemie door een relatieve insuline deficiëntie, resistentie of een combinatie. Normale bloedglucose waarden: 3,5-8,0 mmol/L. Er wordt elke dag ongeveer 200 g glucose geproduceerd en verbruikt. Meer dan 90% komt van glycogeen uit de lever en gluconeogenese en de rest van renale gluconeogenese. De hersenen hebben 1 mg/kg per minuut glucose nodig. De hersenen draaien alleen op glucose en zijn niet insuline-afhankelijk. Glucose transporters:  GLUT-1: basale non-insuline-gestimuleerde glucose opname in veel cellen.  GLUT-2: glucose in de beta-cel.  GLUT-3: non-insuline-gemedieerde glucose opname in de hersenneuronen en placenta.  GLUT-4: perifere acties van glucose. Kanaal waardoor glucose in spier- en vetweefsel wordt opgenomen.

43

Insuline wordt gemaakt door de betacellen van de pancreas, in de eilandjes van Langerhans. Uit preproinsuline ontstaat proinsuline en uiteindelijk insuline. Bij de vorming van insuline uit proinsuline wordt een stuk door enzymen eruit geknipt, het C-peptide. De twee overgebleven polypeptides (insuline) zitten aan elkaar vast via twee zwavelbruggen. Het C-peptide komt ook in het bloed terecht. Hiermee is dus onderscheid te maken tussen in het lichaam geproduceerd insuline en insuline die is geïnjecteerd. Bij een verhoogde insuline afgifte door het lichaam zal namelijk ook de hoeveelheid C-peptide stijgen. Bij geïnjecteerd insuline gebeurt dat niet. Functies insuline:  Stimulering synthese van glycogeen in spier- en levercellen.  Stimulering synthese van vetzuren.  Stimulering synthese van eiwitten o.a. in spierweefsel.  Transport van glucose door celmembranen, via GLUT-4, zodat het voor celstofwisseling vrijkomt en de afbraak van vetten en glycogeen verhindert.  Transport van K+ naar intracellulair waardoor de kaliumspiegel in het bloed wordt verlaagd. Glucagon, adrenaline en cortisol verhogen de glucosespiegel in het bloed. Koolhydraten zijn mono-, di- of polysacchariden, dus worden uiteindelijk allemaal afgebroken tot glucose. Insulinedeficientie = absoluut tekort aan insuline; er is veel te weinig of geen insuline. Insulineresistentie = relatief tekort aan insuline; het is er wel, maar er is een verminderde gevoeligheid. WHO criteria diagnose diabetes mellitus:  Nuchter plasma glucose > 7,0 mmol/L.  Normaal plasma glucose > 11,1 mmol/L.  1 abnormaal resultaat is diagnostisch bij symptomatische patiënten, en 2 zijn nodig bij asymptomatische. ZSO 14 Type 1 Diabetes mellitus Onder te verdelen in type 1A (immuun-gemedieerd) en type 1B (plotseling begin, geen autpimmuunziekte en hoge serum pancreasenzymen). Type 1A komt het meest voor, type 1B is pas in Japan beschreven. LADA = Latent Auto-immuun Diabetes of Adults. Diabetes wordt het meeste gezien in Scandinavische landen, Ierland (Groot-Brittanie) en Sardinie. Argumenten dat type 1 een auto-immuungemedieerde ziekte is:  HLA-associaties  Associaties met andere auto-immuunziekten: auto-immuunschildklier, Addison’s, pernicieuze anemie.  Insulitis = infiltratie van de eilandjes van Langerhans door mononucleaire cellen.  Auto-antilichamen tegen de eilandjes van Langerhans bij 90% van de patiënten.  Behandeling met immunosuppressiva vertraagd de beta-cel destructie. 2 soorten insulinepreparaten:  Kortwerkende: zijn de standaard voor het gebruik van meerdere doses en continue i.v. infusie. Ze komen te langzaam in de circulatie met een piek 60-90 min. na injectie, en de effecten duren te lang na de maaltijd zodat een verhoogde kans op 44

 

hypoglycemie ontstaat. De delay in absorptie komt doordat oplosbaar insuline hexameren vormt die moeilijk wordt geabsorbeerd. o Kortwerkende insline analogen: hebben hetzelfde biologische effect maar een andere farmacokinetiek. Ze komen sneller in de circulatie en verdwijnen ook weer sneller. Langer-werkende insulines Inhalatie insulines: kunnen alleen kort-werkende insulines voor gebruikt worden. Slechts 10% bereikt de circulatie.

Insuline is altijd geïndiceerd bij een patient die een ketoacidose heeft gehad, en meestal geïndiceerd bij patiënten < 40 jaar. De injecties worden toegediend in het onderhuids vet van de buik, het dijbeen of de bovenarm. Meestal gaat de naald er helemaal in. De injectieplaats moet regelmatig afgewisseld worden om gebieden met lipohypertrofie te voorkomen. De snelheid van insuline absorptie is afhankelijk van de subcutane bloedstroom en wordt dus versneld door inspanning, lokale massage of een warme omgeving. Absorptie is sneller in de buik dan in de bovenarm, en het langzaamst in het dijbeen. Honeymoon period = de eerste paar maanden kan er enig herstel van endogene insuline secretie zijn bij type 1 diabetici. De streefwaarden voor bloedglucose zijn 4-7 mmol/L voor de maaltijf en 4-10 mmol/L na de maaltijd. Dieet diabetespatiënt:  Weinig suiker, niet suikervrij.  Veel zetmeelbevattende koolhydraten, m.n. met een lage glycemische index.  Veel vezels.  Weinig vet, m.n. verzadigd vet. Glycosylated haemoglobin (HbA1/HbA1c): dit wordt uitgedrukt als een percentage van het normale Hb. Ideaal is < 7%. De test geeft een index van de gemiddelde bloedglucose concentratie over 6 weken (levensduur van een haemoglobine molecuul). Insuline-analogen worden gebruikt bij patiënten die regelmatig nachtelijke hypoglycemien hebben. Continue subcutane insuline infusie: kleine pomp zit om de middel gebonden met een naald die in het subcutane weefsel steekt. Door op een knop te drukken komt er insuline vrij. Nadelen: de pomp hebben, huidinfecties, risico op ketoacidose als de stroom insuline is onderbroken, de kosten. Complicaties insulinetherapie:  Op de plaats van injectie: oppervlakkige injecties resulteren in insuline intradermaal n pijnlijke, rode laesies. Abcessen zijn zeer zeldzaam. Lokale allergische reacties kunnen in het begin van de therapie optreden.  Insuline resistentie: meest voorkomende oorzaak van milde insuline resistentie is obesitas.  Gewichtstoename: insuline geeft een hongergevoel. Ketonurie

Begrippen bij (ongereguleerde) diabetes Detecteerbare ketonwaarden in de urine. Komt voor bij nuchtere nondiabetici en kan gevonden worden in relatief goed gereguleerde patiënten met insuline-afhankelijke diabetes.

45

Ketose Ketoacidose Non-ketotische hyperosmolaire staat Lactaat acidose

Verhoogde plasma ketonwaarden bij de afwezigheid van acidose. Een metabole noodtoestand van hyperglycemie met een metabole acidose door ernstig verhoogde (> 5 mmol/L) ketonwaarden. Een metabole noodtoestand waarbij ongecontroleerde hyperglycemie een hyperosmolaire staat induceert bij de afwezigheid van ketose. Een metabole noodtoestand waarbij verhoogde lactaat waarden een metabole acidose induceren. Zeldzaam bij diabetici.

Ketoacidose Ketoacidose wordt gezien bij:  Eerder ongediagnosticeerde diabetes.  Onderbreking van de insulinetherapie.  Stress van tegelijkertijd optredende ziekte. Zonder insuline versneld de hepatische glucoseproductie en de perifere opname is verminderd. Stijgende glucosewaarden leiden tot een osmotische diurese, verlies van vloeistof en elektrolyten en dehydratie. Plasma osmolaliteit stijgt en nierperfusie daalt. Snelle lipolyse begint, leidend tot een verhoging van circulerende vrije vetzuren. De vrije vetzuren worden afgebroken tot vet acyl-CoA in de levercellen, en dit wordt omgezet in ketonlichamen in de mitochondria. Ophoping van ketonlichamen leidt tot een metabole acidose. Braken leidt tot verder verlies van vloeistof en elektrolyten. De overmatige ketonen worden uitgescheiden via de urine en de adem. Respiratoire compensatie geeft hyperventilatie. Progressieve dehydratie verminderd de renale excretie van H+ en ketonen waardoor de acidose nog erger wordt. Als de pH < 7,0 komt beginnen pH-afhankelijke enzymsystemen te falen. Klinische kenmerken:  Uitputting  Hyperventilatie (Kussmaul respiratie)  Misselijkheid  Braken  Regelmatig buikpijn  Verwardheid en 5% in coma  Droge huid  Lichaamstemerpatuur is subnormaal Diagnose wordt bevestigd door hyperglycemie met ketonemie of ernstige ketonurie en acidose aan te tonen. Behandeling:  Vloeistofverlies aanvullen met fysiologisch zout.  Elektrolytverlies aanvullen. Kaliumwaarden goed monitoren, en kaliumtoedienen als insulinetherapie wordt begonnen; aangezien insuline zorgt voor het intracellulair gaan van kalium.  Het insulinetekort aanvullen: i.v. insuline.  Monitoring bloedglucose: elke uur een meting is in de initiele fase nodig.  Energieverlies aanvullen: als het plasmaglucose rond de normaal waarden zit de zoutoplossing vervangen voor 5% dextrose met 20 mmol/L kaliumchloride.  Onderliggende oorzaak zoeken. Ketoacidose komt niet voor bij type 2 omdat deze mensen nog wel enige insuline zelf maken, en dit is al genoeg om de hepatische ketogenese te remmen.

46

ZSO 15 Type 2 diabetes mellitus De 4 belangrijkste factoren:  Hogere leeftijd  Obesitas  Ethniciteit: komt vaker voor bij Turkse, Marokkaanse, Surinaamse bevolkingsgroepen. M.n. mensen van Hindoestaanse afkomst.  Familie-anamnese Belangrijkste verklaringen voor het rassenverschil:  Lagere socio-economische status.  Frequent voorkomen van overgewicht en inactiviteit.  Raciale achtergrond. Insuline kan wel normaal aan de receptor binden bij type 2, maar het signaal gaat niet verder; leidt tot insulineresistentie. Een overmatige ophoping van intracellulair triglyceride in de spier en lever kan hiertoe bijdragen. Type 2 diabetes ontwikkelt zich als een persoon niet meer genoeg insuline kan secreteren om over deze resistentie heen te komen. Dit leidt tot verhoogde glucose productie van de lever (door inadequate suppressie door insuline) en inadequate opname van glucose perifeer. Epidemiologie Erfelijkheid Pathogenese

Klinisch Biochemisch

Type 1 Meestal < 30 jaar, meestal dun. HLA-D3 en D4 bij > 90%, 30-50% concordance bij identieke tweelingen. Auto-immuunziekte:  Auto-antilichamen  Insulitis  Andere auto-immuunziekten  Immunosuppressie helpt Insulinedeficientie, kan ketoacidose ontwikkelen, altijd insuline nodig. Uiteindelijk verdwijnen van C-peptide.

Type 2 Meestal > 30 jaar, vaak overgewicht. Geen HLA links, 50% concordance bij identieke tweelingen. Geen immuunstoornis, insulineresistentie.

Partiele insuline deficiëntie, kan een hyperosmolaire staat ontwikkelen, veel hebben uiteindelijk insuline nodig. C-peptide blijft.

Non-ketotische hyperosmolaire staat Ernstige hyperglycemie zonder ketose. Klinische kenmerken: dehydratie en verwarring of coma. Vermindering van bewustzijn is direct gerelateerd aan de mate van hyperosmolaliteit. Onderzoek: de osmolaliteit is vaak heel hoog en dit kan hersenschade veroorzaken. Berekenen osmolaliteit: (2(Na+ + K+) + glucose + ureum). Allemaal in mmol/L. Behandeling: fysiologisch zout en insuline. ZSO 16 Complicaties van diabetes De belangrijkste doodsoorzaak bij met insuline behandelde patiënten is cardiovasculaire problematiek (70%), daarna nierfalen (10%) en infecties (6%). Macrovasculaire complicaties Dit is alles wat samenhangt met atherosclerose.

47

Risico’s:  Beroerte: 2x zoveel kans.  MI: 3-5x zoveel kans.  Voetamputatie: 50x zoveel kans. Microvasculaire complicaties 3 belangrijke plaatsen waar dit een groot effect heeft:  Retina  retinopathie.  Nierglomerulus  nefropathie.  Zenuwschedes  neuropathie. Deze complicaties manifesteren ongeveer 10-20 jaar na de diagnose bij jonge patiënten. Retinopathie Diabetes zorgt voor een toenemende dikte van de capillaire basaalmembraan en toenemende permeabiliteit van de retinale capillaieren. Aneurysmale dilatatie kan in sommige vaten voorkomen en anderen raken afgesloten. Nefropathie De nier kan op 3 manieren beschadigd worden door diabetes:  Glomerulaire schade.  Ischemie door hypertrofie van afferente en efferente arteriolen.  Opstijgende infectie. Klinische nefropathie door een glomerulaire ziekte manifesteert zich meestal 15-25 jaar na de diagnose. De vroegste functionele abnormaliteit is renale hypertrofie met een verhoogde GFR. Als de nier beschadigd wordt door de diabetes wordt de afferente arteriool wijder dan de efferente arteriool. Dit zorgt voor een verhoogde intraglomerulaire filtratie druk, wat tot nog meer schade aan de glomerulaire capillairen leidt. Uiteindelijk leidt dit tot glomerulaire sclerose. De initiele structurele laesie in de glomerulus is verdikking van de basaal membraan. Er vallen langzaam gaten in en er lekker steeds meer eiwitten in de urine (microalbuminurie). Neuropathie De eerste functionele verandering in diabetische zenuwen is een vertraagde zenuwgeleidingssnelheid. De eerste histologische verandering is segmentele demyelinisatie, door schade aan Schwann cellen. Vormen neuropathie:  Symmetrische vooral sensorische polyneuropathie (distaal).  Acute pijnlijke neuropathie.  Mononeuropathie en mononeuritis multiplex: o Craniale zenuw laesies. o Geïsoleerde perifere zenuw laesies  Diabetische amyotrofie.  Autonome neuropathie. Symmetrische vooral sensorische polyneuropathie Acute pijnlijke neuropathie Mononeuropathie en

Begint met verlies van vibratiezin, pijnsensatie (eerst diep dan oppervlakkig) en temperatuur sensatie in de voeten. Later het gevoel op katoenwol te lopen. Brandende pijnen in de voeten, scheenbenen en anterior dijbenen. Typisch ’s nachts erger. Gaat meestal binnen 3-12 maanden over. Elke zenuw kan erbij betrokken zijn. Het begin is aburpt en

48

mononeuritis multiplex Diabetische amyotrofie

Autonome neuropathie

soms pijnlijk. Radiculopathie kan ook voorkomen. Meestal bij oudere mannen met diabetes. Presentatie is met pijnlijk spierverlies, meestal asymmetrisch, van de quadriceps. Het betrokken gebied is vaak zeer gevoelig. Gaat meestal over bij een goede glucoseregulatie. Eigenlijk altijd asymptomatisch. Heeft effect op zowel het sympatische als parasympatische systeem.



Cardiovasculair

Vagale neuropathie leidt tot tachycardie in rust en verlies van sinusritme. Later kan het hart gedenerveerd raken. Reflexen zijn verminderd.



Gastrointestinaal

Vagale schade kan leiden tot gastroparese, meestal asymptomatisch, maar soms leidend tot braken. Autonome diarree komt ’s nachts vaak voor, samen met hoge nood en incontinentie. Diarree en steatorroe kunnen voorkomen door bacteriele overgroei.



Blaas

Verlies van tonus, onvolledige lediging, stasis kunnen voorkomen, en uiteindelijk resulteren in een atonische, pijnloze, uitgerekte blaas.



Mannelijke erectiele disfunctie

Komt vaak voor. Eerste manifestatie is incomplete erectie. Retrograde ejaculatie komt ook voor.

Diabetische voet 10-15% van de diabetici ontwikkeld voetulcera. Ischemie, infectie en neuropathie werken samen aan weefselnecrose. Onderscheidende factoren ischemie en neuropathie bij diabetische voet Ischemie Neuropathie Symptomen Claudicatio, rustpijn. Meestal pijnloos, soms pijnlijk. Inspectie Afhankelijke rubor, trofische Hielboog, clawing van tenen, geen veranderingen. trofische veranderingen. Palpatie Koud, geen pulsaties. Warm, wel pulsaties. Ulceratie Pijnlijk, hielen en tenen. Pijnloos, plantair.

Principes van voetverzorging:  Voeten elke dag inspecteren.  Vroeg hulp zoeken bij schade.  Binnenkant van schoenen inspecteren op scherpe hoekjes/kantjes.  Schoenen met veters gebruiken met genoeg ruimte voor de tenen.  Voeten ver weg houden van hitte.  Badtemperatuur checken voor erin te gaan. 4 grootste dreigingen voor de huid en het subcutane weefsel:  Infectie: vroege antibiotische therapie is essentieel.  Ischemie: klinisch beoordelen m.b.v. van een Doppler US.  Abnormale druk: een ulceratieplek moet geen gewicht dragen.  Wondomgeving. ZSO 17 Hypoglycaemie Symptomen van een hypoglycemie ontwikkelen zich bij een bloedglucose < 3 mmol/L en ontwikkelen zich typisch binnen een paar minuten. Symptomen zijn: zweten, tremor, hevige hartslag, bleekheid en koud zweet.

49

Hypoglycemie unawareness = bij het langer bestaan van de diabetes worden de alarmsymptomen van een hypo minder snel herkend. ZSO 18 Het pijnsysteem Beschadiging van weefsels  lokale en systemische reacties. Worden in gang gezet door:  Uit beschadigde cellen vrijkomende mediatoren als gevolg waarvan zenuwen (AΔ- en C vezels) worden geprikkeld.  Directe prikkeling van nociceptoren (pijnreceptoren). De vrijkomende mediatoren veroorzaken de verschijnselen van een ontstekingsreactie. De centrale systemische effecten komen tot uiting a.g.v. de voorgeleiding van de prikkels naar het ruggenmerg en de hersenen. De pijnlijke prikkels worden opgevangen door nociceptoren (mechanoceptoren en polimodale nociceptoren) in de weefsels.  De mechanoceptoren veroorzaken via snelle Aδ-neuronen een stekende scherpe pijnsensatie.  De polimodale nociceptoren veroorzaken via de trage C-neuronen een dof brandende pijn. Hierdoor is acute pijn bifasisch, met eerst een kortdurende scherpe pijn gevolgd door een aanhoudende diepe, borende en doffere pijn. De eerste is het gevolg van de veroorzakende stimulus, de tweede van de resulterende weefselbeschadiging (bloeding, oedeemvorming, verbreking van de weefselintegriteit, biochemie). De prikkels worden via het ruggenmerg naar hogere systemen getransporteerd. De opstijgende banen splitsen in 2 delen:  Tractus neospinothalamicus: projecteert via de laterale en mediale thalamus op de sensibele en motorische cerebrale cortex  plaats, type, ernstig en duur van de pijn.  Tractus paleospinothalamicus: koppelt via de formatio reticularis ohet limbische systeem voor de emotionele beleving van pijn  mijden, ontsnappen, emoties. Via de reticulaire formatie vindt ook stimulatie van het autonome zenuwstelsel en het neuroendocriene systeem plaats. De pijnprikkel wordt in de hersenen geïnterpreteerd en als pijn herkend en ervaren. De grote interindividuele variabiliteit in de ervaring van pijn is deels psychisch, deels het gevolg van de mate van vrijkomen van endorfines. De pijnbeleving wordt mede bepaald door leeftijd, geslacht, ethnoculturele achtergrond, bijkomende ziekten, ernst van het trauma en omgevingsfactoren. Het laten voortbestaan van acute pijn kan leiden tot het ontstaan van chronische pijn. Voortdurende bombardementen van pijnprikkels hebben een invloed op het functioneren en zelfs de morfologie van het zenuwstelsel. Onder dergelijke omstandigheden komen protooncogenen, zoals c-fos en c-jun, die een sluimerend bestaan leiden, tot expressie. Deze genen induceren de vorming van nieuwe neurotransmitters en bijbehorende receptoren, waardoor pijn een chronisch karakter kan krijgen. Belangrijk nevendoel van behandeling van acute pijn is dus preventie van chronische pijn. Nociceptische stimulatie veroorzaakt door koppeling in de thalamus en reticulaire formatie gecoördineerde reacties in de viscerosensibele systemen, de somatomotore systemen, het sympathisch zenuwstelsel en het neuroendocriene systeem. Effecten en complicaties van de reacties in de systemen

50

Pulmonaal

Skeletspierspasmen

Stressrespons:



Endocriene responsen



Metabole responsen

Tromboembolisch Verstoring van de gastrointestinale en genitourinaire functies Veranderingen mentale status patient Cardiovasculair

Vagale stimulatie Ontwikkeling van complex regionaal pijnsyndroom I (CRPS I)

Pijn geeft splinting (verstarring) van het diafragma en afname van de beweeglijkheid van de thoraxwand. De longfunctie en de gaswisseling worden verstoord. Vermindering van hoesten en zuchten door pijn en splinting verstoren het klaren van de luchtwegen van slijm en veroorzaken atelectase. Reflectoire segmentale en suprasegmentale motoractiviteit veroorzaakt spierspasmen die enerzijds de pijn doen toenemen en anderzijds kan resulteren in abdominale en thoracale spierspasmen. Ademhaling verstoord. Angst-, vecht- en vluchtmechanismen en de hypothalame reacties kunnen stressresponsen veroorzaken. De respons heeft metabole, hormonale en hemodynamische componenten en treedt op via het autonome zenuwstelsel en het neuroendocriene systeem. 

Toename secretie hypothalame releasingfactoren en hypofyse hormonen (β-endofrine, ACTH, GH, prolactine, ADH, alaninevasopressine. Als gevolg toename van hormonen als cortisol, renine, glucagon en afname van insuline en testosteron. Sympathicusstimulatie zorgt voor een toename van adrenaline en noradrenaline, met plantair en palmair zweten en pupildilatatie.

Hyperglycaemie, insulineresistentie, toename gluconeogenese en lipolyse, verandering in waterhuishouding en elektrolyten (ADH). Afbraak spierweefsel via gluconeogenese en synthese van acute fase eiwitten. Gevolg van de stressrespons is een toename van zuurstofconsumptie en CO2-productie en het ontstaan van een gegeneraliseerde katabole toestand. Pijn veroorzaakt immobiliteit  grotere kans op trombose. Door pijn wordt de maagontlediging en de motiliteit van het maagdarmkanaal vertraagd, terwijl de secretie van maagdarmsappen toeneemt. De tonus van spiersphincters neemt toe waardoor o.a. urineretentie optreedt. Onbehandelde pijn veroorzaakt angst en slapeloosheid die de pijnbeleving ook weer versterken. Pijn veroorzaakt sympathicusoveractiviteit met als gevolg tachycardie, hypertensie, toename van perifere vaatweerstand en hartminuutvolume, toename van myocardiale arbeid en zuurstofconsumptie. Soms kan pijn, afhankelijk van lokalisatie, een verhoging van de vagale tonus veroorzaken. Gevolg is misselijkheid, braken en spasmen van gladde spieren. Zelfs kleine traumata kunnen hiertoe aanleiding geven. Ook posttraumatische dystrofie of Sudeckse atrofie genoemd. 

Er zijn 2 verschillende functionele categorien axonen:  Sympathische postganglionaire vezels met cellichamen in het sympathische ganglion.  Primaire afferenten met cellichamen in de dorsal root ganglion. o Aβ-neuronen/axonen: dik gemyelineerd. o Aδ-neuronen/axonen: dun gemyelineerd. o C-neuronen/axonen: ongemyelineerd. Gebeurtenissen leidend tot activatie, sensitisatie en verspreiding van sensitisatie: 1. Directe activatie door druk met celschade. Celschade induceert een verlaging van de pH en leidt tot afgifte van kalium en de synthese van prostaglandines en bradykinine.

51

Prostaglandines verhogen de gevoeligheid van de uiteinden van de nociceptoren voor bradykinine en andere pijn-producerende stoffen. 2. Secundaire activatie: impulsen die gegenereerd zijn in de gestimuleerde uiteinden platen zich niet alleen voort naar het ruggenmerg, maar ook naar andere uiteinden waar ze de afgifte van peptides (o.a. substance P) induceren. Substance P veroorzaakt vasodilatatie en neurogeen oedeem met verdere accumulatie van bradykinine. Substance P veroorzaakt ook de afgifte van histamine van mestcellen en serotonine van plaatjes. Convergence-projection hypothesis van referred pain= viscerale afferente nociceptoren komen samen op dezelfde pijn-projectie neuronen als de afferenten van de somatische structuren waarin de pijn waargenomen wordt. De hersenen weten niet waar de echte bron zich bevindt en projecteren de sensatie naar de somatische structuur. Het sensorische systeem 2 soorten potentialen:  Generator potentiaal: zijn potentialen waarvan de amplitude proportioneel is aan de sterkte van de stimulus. Als de generator potentiaal een treshold bereikt, initieert het een actiepotentiaal die via de sensorische vezels naar het CZS gaat.  Receptor potentiaal: in non-neurale receptoren. Receptor potentialen zijn veranderingen in de membraanpotentiaal die de neurstransmitter secretie van de receptor cel beïnvloeden, wat op zijn beurt weer een elektrische activiteit in het geassocieerde sensorische neuron teweegbrengt. Elke deel van de hersenen verwerkt 1 of meer type(n) sensorische informatie:  Middenhersenen: visuele informatie.  Medulla oblongata: geluid en smaak.  Cerebellum: evenwicht en balans. Vanaf die delen gaat de informatie eerst naar de thalamus, dan naar het cerebrum. Alleen olfactore informatie, reuk, gaat niet via de thalamus. Perceptual treshold = een stimulus wordt pas vanaf een bepaalde intensiteit opgemerkt. Dit komt door inhibitoire modulatie, die meestal plaatsvindt en de secundaire of tertiaire neurons. Het CZS moet 4 kenmerken van een stimulus onderscheiden:  De soort  De lokatie  De intensiteit  De duur Labeled line coding = de 1:1 associatie van een receptor met een sensatie. Fantoompijn = wordt veroorzaakt doordat secundaire sensorische neuronen in het ruggenmerg hyperactief worden en een specifiek signaal naar de hersenen sturen. De intensiteit wordt bepaald m.b.v.:  Population coding = het aantal receptoren geactiveerd.  Frequency coding = de frequentie van actiepotentialen van die receptoren.

52

2 soorten receptoren:  Tonische receptoren: zijn slowly adapting receptoren die signalen naar het CZS door blijven geven zolang de stimulus aanwezig is. Dit zijn de parameters die continue bewaakt moeten worden door het lichaam.  Fasische receptoren: zijn rapidly adapting receptoren die vuren wanneer ze voor de eerste keer de stimulus ontvangen, maar stoppen zodra de stimulus constant wordt. Dit zorgt dat het lichaam de dreigende informatie eruit kan schiften. 4 soorten somatosensorische informatie:  Tast  Proprioceptie  Temperatuur  Nociceptie Alle sensorische neuronen steken een keer de middellijn over.  Nociceptie, temperatuur en grove tast: ruggenmerg.  Fijne tast en proprioceptie: medulla. ZSO 22 De voorbereiding op de anesthesie, de keuze van de anesthesietechniek en de risico’s van anesthesie: Doelen preoperatieve anesthesie evaluatie:  Patiënt ontmoet de anesthesist en kan zijn angsten en zorgen m.b.t. operatie en postoperatieve pijn bespreken. Tevens bespreking risico’s en wensen.  Vaststellen medische status en bepalen of preoperatieve behandeling, om de patiënt te optimaliseren, nodig is. Co-existente condities die zorgvuldig geëvalueerd moeten worden zijn:  Intravasculaire volume status  Luchtweg abnormaliteiten  Cardiovasculaire ziekten  Pulmonale ziekten  Neurologische ziekten  Nier- en leverziekten  Stoornissen in de voeding, endocrinologie en metabolisme Routinematig uitvoeren van zwangerschapstesten bij pre-menopauzale vrouwen zou een waarde hebben om spontane abortus en geboorte-abnormaliteiten geassocieerd met operatie en anesthesie te voorkomen. Mallampati classificatie = om de grootte van de tong in relatie tot de mondholte te graderen. Is nodig om te bepalen of intubatie gemakkelijk dan wel moeilijk zal worden. Wordt bepaald door de patiënt rechtop met het hoofd in neutrale positie te laten zitten met de mond open en de tong maximaal uitgestoken.  Klasse I: het zachte verhemelte, de keel , de uvula (huig) en de anterior en posterior zuilen zijn zichtbaar.  Klasse II: het zachte verhemelte, de keel en de uvula zijn zichtbaar.  Klasse III: het zachte verhemelte, de keel en de basis van de uvula zijn zichtbaar.  Klasse IV: het zachte verhemelte is helemaal niet zichtbaar. Thyromentale afstand = afstand tussen het benige deel van de kin en het cartilago thyroidea. Deze afstand bepaald hoe gemakkelijk de laryngeale as in het verlengde van de faryngeale as zal vallen. Is normaal 6-8 cm, een afstand < 7 cm voorspelt een moeilijke intubatie.

53

Doel van de preoperatieve evaluatie van pulmonale ziekten:  Detecteren en behandelen reversibele pulmonale pathologie  Optimaliseren medische behandeling  Planning voor postoperatieve ventilatoire ondersteuning indien nodig Pulmonale functietesten zijn controversieel:  Ze hebben een variabele voorspellende waarde.  Er is geen grens waarboven het operatierisico te hoog is.  Het identificeert geen hoog-risico groep zonder klinisch bewijs van een pulmonale ziekte. Aandachtspunten bij een patiënt met diabetes mellitus:  Autonome dysfunctie  Cardiovasculaire ziekte  Nierinsufficientie  Retinopathie  Neurologische complicaties Perioperatieve beleid patiënt met diabetes mellitus: 1. Kortwerkend insuline vervangen door langwerkend insuline. 2. Verminderde dosis insuline op de ochtend van de operatie. 3. Vanaf het moment dat de diabeet nuchter moet zijn en insuline ontvangt, tevens i.v. glucose geven. 4. Bij patiënten met type 2 moeten de langwerkende sulfonylurea vervangen worden door kortwerkende medicamenten. 5. Metformine moet altijd gestopt worden vanwege het licht verhoogde risico van perioperatieve drug-induced lactic acidosis. Voor de operatie moet de patiënt nuchter zijn om aspiratie van maaginhoud tijdens de anesthesie te voorkomen. Dit is een zeldzame maar zeer ernstige complicatie! Richtlijnen: min. 2 uur voor de operatie geen heldere vloeistoffen meer, min. 6 uur voor de operatie geen vast voedsel en onheldere dranken meer. ASA I ASA II ASA III ASA IV ASA V ASA VI E

ASA Classificatie van fysieke conditie Geen organische, fysiologische, biochemische of psychiatrische stoornissen. Een patiënt met een milde systemische ziekte die niet resulteert in een functionele limitatie. Een patiënt met een ernstige systemische ziekte die resulteert in een functionele beperking. Een patiënt met een ernstige systemische ziekte die een constante bedreiging voor het leven vormt. Een stervende patiënt waarvan niet verwacht wordt dat hij het haalt, met of zonder operatie. Een hersendood verklaarde patiënt waarvan de organen voor transplantatie gebruikt gaan worden. Spoedoperatie is noodzakelijk.

Voorbeelden:  ASA II: goed gereguleerde hypertensie, ongecompliceerde DM.  ASA III: DM met vasculaire complicaties, eerder MI, ongereguleerde hypertensie.  ASA IV: hartfalen, instabiele angina pectoris.  ASA V: geruptureerd aneurysma, intracraniale bloeding.

54

Belangrijke complicaties anesthesie:  Hypoxemie  Hypotensie  Hartstilstand  Aspiratie van maaginhoud  Tandschade 3 grote groepen anesthesie-technieken:  Monitored anesthesia care (MAC)  Regionale anesthesie  Algemene anesthesie Factoren voor selectie:  Vaardigheden van de anesthesioloog  Behoeften voor de operatie  Voorkeur van de patiënt  Voorkeur van de chirurg Predictoren peri-operatieve risico:  Geslacht  Leeftijd  ASA status  Algemene conditie  Voedingstoestand  Coronaire hartziekten  Luchtweg- en longpathologie  Mallampati classificatie  Vloeistof- en elektrolytbalans  Metabole toestand  Graad van ernst  Plaats van operatie  Duur van operatie  Anesthesie-techniek ZSO 23 Locoregionale anesthesietechnieken Lokale anesthetische moleculen bestaan uit een aromatisch deel gekoppeld door een ester of amide aan een basis zijketen. Het zijn zwakke basen met pKa waarden rond de 8-9 en zijn vrijwel volledig geïoniseerd bij een fysiologische pH. De ester of amide verbinding is belangrijk vanwege zijn gevoeligheid voor metabole hydrolyse.  Esters: worden snel gehydrolyseerd door plasma cholinesterase en hun plasma halfwaardetijd is dus kort.  Amides: worden gemetaboliseerd in de lever, meestal door N-dealkylering, de metabolieten zijn meestal farmacologisch actief. Hebben een lange(re) plasma halfwaardetijd. Lokale anesthetica blokkeren de voortgeleiding in zenuwvezels met een kleine diameter eerder dan in die met een grote diameter. Nociceptieve en symapthische transmissie wordt eerst geblokkeerd. Dus de volgorde van blokkering:  Kleine gemyelineerde axonen.  Non-gemyelineerde axonen.  Grote gemyelineerde axonen. 55

Algemene anesthetica:  Werken door het blokkeren van de natriumkanalen.  Zijn amfifiele moleculen, met een hydrofobe aromatische groep en een basische aminegroep.  Werken in hun cationische vorm, maar moeten de site of action bereiken door de zenuwschede en axonale membraan te penetreren in de ongeioniseerde vorm. Daarom moeten het zwakke basen zijn.  Use-dependance = de diepte van de blok verhoogd met de actiepotentiaal frequentie. Bijwerkingen:  CZS: o Rusteloosheid o Tremoren  evt. trekkingen o Verwardheid o Extreme agitatie o Euforie: bij cocaine o Ademhalingsdepressie  Cardiovasculaire effecten: door myocardiale depressie en vasodilatatie  daling bloeddruk. o Vermindering contractiliteit: remming van de Na+ stroom in hartspierweefsel met als gevolg een daling van de intracellulaire Na+ concentratie en een daling van de intracellulaire Ca2+ opslag. Dit vermindert de kracht van de contractie. o Vasodilatatie (m.n. arteriolen): deels door een direct effect op de vasculaire gladde spieren en deels door de remming van het sympathische zenuwstelsel.  Soms overgevoeligheidsreacties: allergische dermatitis. Technieken regionale anesthesie:  Spinaal  Epiduraal  Perifeer 2 klassen lokale anesthetica:  Aminoesters: meer allergeen vanwege hun relatie met para-aminobenzoic zuur (PABA).  Aminoamides Het mechanisme van lokale anesthetica is de dosis-afhankelijke blokkade van de natriumkanalen in zenuwvezels. De belangrijkste symptomen van lokale anesthesie toxiciteit betreffen het CZS en cardiovasculaire systeem. De vroegste tekenen van een overdosis zijn gevoelloosheid of tintelen van de tong of lippen, een metaalsmaak, licht in het hoofd, tinnitus (oorsuizen) of visuele stoornissen. Wordt gevolgd door onduidelijke spraak, desoriëntatie en aanvallen en uiteindelijk bij een nog hogere dosis door cardiovasculaire collaps. Maatregelen om het risico te beperken:  Aspiratie om te voorkomend dat het ongewenst vasculair ingespoten wordt.  Goed weten wat de maximale veilige dosis is.  Adrenale erbij geven om de absorptie te vertragen. Primaire behandeling van een overdosis is zuurstof en luchtwegondersteuning. Als een aanval niet vanzelf stopt kan een benzodiazepine of thiopental gegeven worden. Cardiovasculaire ondersteuning kan ook nodig zijn. 56

Spinale anesthesie Dit wordt gedaan door een lokaal anestheticum met of zonder opiaat in de subarachnoidale ruimte te injecteren. Dit levert een sensorische en motorische blok op vanaf het niveau van de injectie naar beneden. Bariciteit = soortelijk gewicht. Voordelen spinale anesthesie:  Geen manipulatie ademweg en mogelijke complicaties van een intubatie  Geen mogelijke bijwerkingen van algehele anesthesie: misselijkheid, braken, slaperigheid.  Voordelen voor specifieke operatie waarbij het handig is als patiënt wakker is.  Minder verwarring en postoperatief delirium bij ouderen. Complicaties van spinale anesthesie:  Hypotensie  Bradycardie  Postdural puncture headache = hoofdpijn die verergerd bij zitten of staan en verminderd bij achteroverliggen.  Transient radicular neuropathy  Rugpijn  Urineretentie  Infectie  Epiduraal hematoom  Overmatige cefalische verspreiding met cardiovasculaire onderdrukking Absolute contra-indicaties spinale anesthesie:  Sepsis  Bacteriemie  Infectie op de plaats van injectie  Ernstige hypovolemie  Coagulopathie  Therapeutische anticoagulantia  Verhoogde intracraniale druk  Patiënt wil niet Epidurale anesthesie Dit wordt gedaan door een lokaal anestheticum met of zonder opiaat in de lumbale of thoracale epidurale ruimte te injecteren. Daarna wordt een catheter geplaatst vanwege de volgende voordelen:  Lokaal anestheticum kan gecontroleerd toegediend worden.  Er kan anestheticum ‘bijgedaan’ worden tijdens de operatie.  Postoperatieve pijn kan beter bestreden worden. Voordelen epidurale anesthesie:  Voordelen voor specifieke operaties: thoracaal, perifeer vasculair, gastro-intestinaal.  Minder bloedverlies en DVT bij totale gewrichts arthroplastiek.  Postoperatieve epidurale pijnstilling na thoracale operatie geeft betere pijncontrole, minder sedatie en betere pulmonale functie vergeleken met parenterale opiaten.  Sneller herstel van de darmen.

57

De complicaties en contra-indicaties zijn ongeveer gelijk aan die van spinale anesthesie. Wel moet er bij de verwijdering van het catheter, als de patiënt tegelijkertijd anticoagulantia gebruikt, een anesthesist aanwezig zijn, vanwege het risico op een spinaal hematoom. Met het gebruik van LMWH meer spinale hematomen. Symptomen hiervan: rugpijn, sensorische en motorische uitval van de onderste extremiteiten, blaas en darm abnormaliteiten. Maatregelen om dit risico te beperken:  De naald mag pas 10-12 uur na de laatste dosis geplaatst worden.  De volgende dosis mag pas weer 2 uur na plaatsing gegeven worden.  Het catheter mag pas 10-12 uur na de laatste dosis LMWH verwijderd worden. Andere zeldzame complicatie is epiduraal abces. Moet aan gedacht worden bij patiënten die rugpijn ontwikkelen na epidurale injectie. Perifere zenuwblokkade Voordelen:  Minder fysiologische stress vergeleken met spinale of epidurale anesthesie.  Vermijden ademwegmanipulatie en mogelijke complicaties geassocieerd met endotracheale intubatie.  Vermijden mogelijke bijwerkingen geassocieerd met algehele anesthesie. Algemene complicaties perifere zenuwblokkades:  Lokale anesthetische toxiciteit  Neurologische schade  Onbedoelde neuraxiale blokkade  Intravasculaire injectie van lokale anesthetica ZSO 24 Farmacologie van anesthetica Acetylcholinereceptoren:  2 soorten: nicotine (nAChR) en muscarine (mAChR).  nAChR’s zijn direct gekoppeld aan cationkanalen en bemiddelen snelle excitatoire synaptische transmissie bij de neuromusculaire junctie, autonome ganglia en op verschillende plaatsen in het CZS.  mAChR en nAChR komen zowel presynaptisch als postsynaptisch voor en hun functie is om de transmitter afgifte te reguleren.  mAChR’s zijn G-protein-gekoppelde receptoren, die zorgen voor: o activatie van fosfolipase C. o inhibitie van adenylaat cyclase. o Activatie van kaliumkanalen of inhibitie calciumkanalen.  mAChR bemiddelen acetylcholine effecten bij de postganglionaire parasympathische synapsen (m.n. hart, gladde spieren, klieren), en dragen bij aan ganglionaire excitatie.  Er zijn 3 hoofdtypen van mAChR: o M1-receptoren (neuraal): zorgen voor trage excitatie van ganglia. o M2-receptoren (cardiaal): veroorzaken een daling in hartslag en contractiliteit (m.n. atria) en bemiddelen ook presynaptische inhibitie. o M3-receptoren (glandulair): veroorzaken secretie, contractie van viscerale gladde spieren en vasculaire relaxatie.  Alle mAChR worden geactiveerd door Ach en geblokkeerd door atropine. Cholinerge transmissie:  Benodigdheden Ach synthese: o Choline, wat het neuron ingaat via carrier-mediated transport.

58

Acetylatie van choline, gebruikmakend van acetyl-CoA als bron voor de acetyl groepen, wat choline acetyltransferase nodig heeft, een cytosol enzym dat alleen gevonden wordt in cholinerge neuronen. Ach wordt verpakt in synaptische vesikels bij hoge concentratie door carriermediated transport. Ach afgifte gebeurd door Ca2+mediated exocytose. Bij een neuromusculaire junction geeft 1 presynaptische zenuwimpuls 100-500 vesikels af. Bij de neuromusculaire junction werkt Ach op de nicotine receptoren om de cation kanalen te openen, wat een snelle depolarisatie veroorzaakt (endplate potential), die normaal een actiepotentiaal in de spiervezel initieert. Bij snelle cholinerge synapsen wordt Ach binnen 1 ms gehydrolyseerd door acetylcholinesterase, zodat een presynaptische actiepotentiaal slechts 1 postsynaptische actiepotentiaal produceert. Belangrijkste werkingsmechanismen van een farmacologische blok: o Inhibitie choline opname. o Inhibitie van ACh afgifte. o Blokkering van postsynaptische receptoren of ionkanalen. o Persisterende postsynaptische depolarisatie. o

    

Medicamenten kunnen neuromusculaire transmissie op 2 manieren blokkeren:  Presynaptisch: inhibitie van Ach synthese of afgifte.  Postsynaptisch: doen de meeste klinisch belangrijke medicamenten. 2 categorien postsynaptische medicamenten (gebruik voor paralyse bij anesthesie):  Non-depolariserende stoffen (meerendeel): blokkeren Ach-receptoren, competitieve antagonisten. Je moet 70-80% van de receptoren blokkeren voordat de transmissie daadwerkelijk stopt.  Depolariserende stoffen: zijn agonisten van Ach receptoren. Belangrijke kenmerken van de 2 categorien:  Non-depolariserende blok is reversibel door anticholinesterase medicijen, depolariserende is irreversibel.  Depolariserende blok zorgt voor initiele fasciculaties, en vaak postoperatieve spierpijn.  Suxamethonium wordt gehydrolyseerd door plasma cholinesterase en is normaal erg kortwerkend, maar het kan een lange werking hebben bij patiënten die een cholinesterase-deficientie hebben. Theorien wat betreft anesthesie:  Anesthetische potency is nauw gecorreleerd aan lipide oplosbaarheid, niet aan de chemische structuur.  Ze gaan een interactie aan met ligand-gated membraan ionkanalen.  De meeste anesthetica verhogen de activiteit van inhibitoire GABA-A receptoren en veel inhibieren de activiteit van excitatoire receptoren, zoals glutamaat en nicotine acetylcholine receptoren. Stadia bij langzaam werkende anesthetica: 1. Analgesie: patient is bij bewustzijn maar slaperig, reacties op pijnlijk stimuli zijn verminderd. 2. Excitement: patient verliest het bewustzijn en reageert niet langer op nonpijnlijke stimuli, maar reageert wel met reflexen op pijnlijke stimuli. Andere reflexen zijn wel aanwezig en vaak overdreven. De patient kan bewegen, onduidelijk praten, adem inhouden, stikken of braken. Irregulaire ademhaling kan de opname van het anestheticum beïnvloeden. Gevaarlijk stadium. 59

3. Chirurgische anesthesie: spontane bewegingen stoppen en de ademhaling wordt regulair. Als de anesthesie licht is kunnen sommige reflexen aanwezig blijven evenals de spiertonus. Als de anesthesie dieper gaat verdwijnen de reflexen en relaxeren de spieren. Ademhaling wordt oppervlakkiger waarna eerst de intercostale spieren falen en dan het diafragma. 4. Medullaire paralyse: ademhaling en vasomotorische controle stoppen, de dood treedt binnen enkele minuten in. De belangrijkste factoren die de snelheid van inductie en herstel bepalen:  Anesthetische factoren: o Bloed:gas partition coefficient (oplosbaarheid in het bloed). o Oil:gas partition coefficient (oplosbaarheid in vet).  Fysiologische factoren: o Alveolaire ventilatie rate o Cardiac output Farmacologische effecten van anesthetica:  Anesthesie kent 3 belangrijke veranderingen: bewusteloosheid, verlies van reactie op pijn, verlies van reflexen.  Op cellulair niveau hebben anesthetica meer effect op synaptische transmissie dan axonale conductie. De afgifte van excitatoire transmitters en de reactie op de postsynaptische receptoren worden beiden geremd. GABA-mediated inhibitoire transmissie wordt door de meeste anesthetica versterkt.  De belangrijkste targets van het zenuwstelsel zijn: thalamus, cortex, hippocampus. De bloed:gas partition coefficient bepaalt de snelheid van inductie en herstel van een inhalatie anestheticum. Hoe lager deze coefficient, hoe sneller deze processen verlopen. De bloed:olie partition coefficient bepaalt de potenty van een anestheticum en beinvloedt ook de kinetiek van zijn distributie in het lichaam. Hoge vetoplosbaarheid vertraagd herstel. Halothaan

Nitrous oxide

Enflurane

Isofluraan

Desfluraan en sevofluraan Ether

                  

Inhalatie anesthetica Veelgebruikt. Potent, non-explosive, non-irritant, hypotensief; kan dysrythmien veroorzaken; 30% wordt gemetaboliseerd. Hoge vetoplosbaarheid dus hangover. Risico op leverschade bij herhaald gebruik. Lage potency; moet gecombineerd worden met andere. Snelle inductie en herstel. Goede analgesie. Risico op beenmerg depressie bij langdurige toediening. Halogenated anastheticum, lijkend op halothaan. Minder metabolisme dan halothaan, dus minder risico op toxiciteit. Snellere inductie en herstel dan halothaan. Enig risico op epilepsie-achtige insulten. Lijkt op enfluraan maar niet epileptogeen. Kan aanleiding geven tot myocardiale ischemie bij patiënten met coronairlijden. Irriterend voor de luchtweg. Lijken op isofluraan, maar hebben een sneller begin en herstel en geen respiratoire irritatie. In principe verboden. Makkelijk toe te dienen en te controleren. Langzaam begin en herstel, met postoperatieve misselijkheid en braken.

60

  

Thiopental

     

Etomidaat

Propofol

      

Analgesieve en spierrelaxerende werking. Hoog explosief. Respiratoire irritatie. i.v. anesthetica Barbituraat met zeer hoge vetoplosbaarheid. Snelle actie door snelle transfer over de bloed-hersenbarriere; korte duur ( 5min.) door redistribuatie, vooral naar de spieren. Langzaam gemetaboliseerd en hoopt op in lichaamsvet; daarom verlengd effect als het regelmatig gegeven wordt. Geen analgesief effect. Smalle gebied tussen anesthetische dosis en dosis die cardiovasculaire depressie veroorzaakt. Risico op ernstige vasospasmen als het in een arterie wordt gespoten. Lijkt op thiopental maar wordt sneller gemetaboliseerd. Minder risico op cardiovasculaire depressie. Kan onvrijwillige bewegingen veroorzaken tijdens inductie. Mogelijk risico op adrenocorticale suppressie. Wordt snel gemetaboliseerd. Zeer snel herstel; geen stapelend effect. Bruikbaar voor day-case operatief.

Opioiden Opioden worden bij de meeste patiënten met algehele anesthesie gebruikt en worden systematisch toegediend bij veel patiënten met regionale of lokale anesthesie. Opioden zorgen voor goede analgesie en slechts minimale cardiale depressie. Voordelen  Verlagen de MAC van potente inhalatiemiddelen.  Verzachten de hypertensieve en tachycardiale reacties op endotracheale intubatie en incisie.  Geven analgesie die het hele vroege postoperatieve interval blijft en zorgt voor een geleidelijker wakker worden uit de anesthesie.  In dosis 10-20x de analgetische dosis geven ze bij veel patiënten een complete anesthesie met tevens hypnose en amnesie.  Verbeteren de kwaliteit van de analgesie als ze met de lokale anesthetica bij epidurale en intrathecale blokkades worden gemengd.

Nadelen  Ventilatoire depressie  Hypnose en amnesie

ZSO 25 De uitvoering van de algehele anesthesie Belangrijke onderdelen van de anesthesie uitrusting:  Anesthesiemachine  Anesthesie verstuivers  Monitoren  Het anesthetische circuit  De anesthesie ventilator  Het anesthesie gas reinigings systeem  Spullen voor vasculaire toegang en ademwegbehandeling

61

Doelen monitoring patient: optimale anesthetische behandeling bieden en abnormaliteiten in een vroeg stadium detecteren zodat met interventie ernstige en irreversibele schade kan voorkomen. Type monitor Routine  Puls oximetrie

Elektronische monitors bij de anesthesie Indicaties Meet zuurstofsaturatie in het bloed en de hartslag.



Automatische bloeddrukmeter

Bloeddruk.



ECG

Hartritme, hartslag, monitoring myocardiale ischemie.



Capnografie

Adequatie van ventilatie, intratracheale plaatsing of endotracheale tube.



Zuurstofanalyseerder

Monitoring van afgegeven zuurstofconcentratie.



Ventilator druk monitor

Ventilator disconnectie tijdens algehele anesthesie, monitoring ademwegdrukken.



Thermometrie

Temperatuurmonitoring.

Specifieke  Foley catheter

Monitoring urine output, grove indicator van intravasculaire volumestatus en renale perfusie.



Arteriële catheter

Continue meting van de arteriële bloeddruk, sampling van arterieel bloed.



Centraal veneuze catheter

Continue meting van de CVD, toedienen van centraalwerkende medicamenten, snelle toediening van vloeistoffen en bloed.



Pulmonale arterie catheter

Meting a. pulmonalis druk, meting LV druk, meting CO, meting van gemengde veneuze oxygenatie.



Precordiale Doppler

Detectie van luchtembolie.



Transoesofageale echocardiografie

Evaluatie van myocardiale prestatie, beoordeling van hartklepfunctie, beoordeling intravasculaire volume, detectie luchtembolie.



Oesofageale Doppler

Beoordeling bloedstroom in aorta descendens, beoordeling cardiale preload.



Transpulmonale indicator dilutie



Oesofageale en precordiale stethoscoop

Meting van CO ,emting van preload. Auscultatie van long- en hartgeluiden.

62

Indicaties invasieve arteriële bloeddrukmeting  

  

Intra-operatief gebruik van opzettelijke hypotensie. Continue bloeddrukbeoordeling bij patiënten met significante eindorgaan schade of die een hoog-risico ingreep ondergaan. Anticipatie op grote perioperatieve bloeddrukschommelingen. Noodzakelijkheid van multipele bloedglasanalyses. Het niet kunnen doen van noninvasieve bloeddrukmetingen (zoals ernstige obesitas).

Indicaties centraal veneuze lijn       

Monitoren CVD. Chronische i.v. therapie. Toediening van centraalwerkende medicamenten. Snelle toediening van vloeistoffen. Insertie van transveneuze elektroden. Behandeling van intra-operatieve lucht embolien. Veneuze toegang verkrijgen bij patiënten met slechte perifeer veneuze toegankelijkheid.

Plaatsen voor invasieve arteriële bloeddrukmeting 

     

A. radialis: meest gebruikt vanwege zijn oppervlakkige ligging, relatieve gemakkelijkheid voor cannulatie en bij de meeste patiënten een adequate collatereale flow van de a. ulnaris. A. femoralis A. brachialis A. axillaris A. ulnaris A. pedis dorsalis Aa. tibialis posterior

Plaatsen voor centraal veneuze lijn  V. jugularis interna en v. subclavia worden het meest gebruikt.  V. jugularis externa  V. femoralis  Vv. antecubitalis

Complicaties invasieve arteriële bloeddrukmeting  Hematoom  Neurologische schade  Arteriële embolie  Ischemie van extremiteit  Infectie  Onbedoelde intraarteriele injectie van medicatie

Complicaties centraal veneuze lijn  Hematoom  Neurologische schade  Pneumothorax  Hemothorax  Onbedoelde arteriële cannulatie  Arrhytmien  Cardiale ruptuur  Trombose

De temperatuur wordt tijdens de operatie meestal via de oesofagus gemeten; andere plaatsen: rectaal, cutaan, membrana tympani, blaas, nasofarynx en bij patienen met een PAC in de a. pulmonalis. BIS-monitor = bispectral array, monitored het bewustzijn tijdens de anesthesie. Het is in feite een gemodificeerd EEG apparaat dat de hersenactiviteit meet en deze beoordeeld met een getal van 0 tot 100 (100 is volledig bewustzijn, 0 is volledige suppressie hersenactiviteit). Algehele anesthesie Sleutelvragen:  Moet er aanvullende monitoring gebruikt worden?  Heeft de patient aandoeningen waarbij bepaalde medicamenten gecontra-indiceerd zijn?  Is endotracheale intubatie noodzakelijk voor de ingreep?  Als endotracheale intubatie noodzakelijk of gewenst is, zijn er dan moeilijkheden voor orale translaryngeale intubatie?  Zijn neuromusculaire blokkers noodzakelijk voor deze ingreep?  Zijn er specifieke operatieve situaties die een specifieke interventie vereisen of juist niet?  Kan er geanticipieerd worden op substantieel bloedverlies of grote vloeistof shifts?

63

Preoperatieve voorbereiding Inductie van anesthesie

Awake intubatie

i.v. inductie

Rapid-sequence inductie

Inhalatie inductie Gecombineerde i.v. en inhalatie inductie

Onderhouden van anesthesie Uit de anesthesie komen

Stappen bij een typische algehele anesthesie Evt. premedicatie, infuus prikken, zuurstofmasker opzetten, aansluiting monitors. Kritiek moment; de patiënt verliest snel het bewustzijn, kan geen natuurlijke ademweg meer houden, verminderd of houdt abrupt op met ademhalen, krijgt medicamenten die het myocard onderdrukken en de vasculaire tonus veranderen. Er kunnen sedativa en opioiden met topicale of locale anesthesie gegeven worden. Indicaties:  Inadequate opening van de mond  Gezichtstrauma  Bekend of vermoed cervicale wervel letsel  Chronische cervicale wervel ziekte  Laesies in de bovenste luchtweg Awake fiberoptische intubatie: de endotracheale tube gaat door de neus of mond in de farynx waarna een bronchoscoop door de tube wordt geschoven zodat de larynx en de trachea zichtbaar zijn; dan wordt de tube over de bronchoscoop geschoven. Wordt veel gebruikt bij volwassenen. De patient wordt eerst met 100% zuurstof geoxygeneerd zodat er wat speling is als de intubatie niet vlot verloopt. Na inductie van het middel wordt de patient snel bewusteloos en apnoeisch. Eerst wordt er met een ballon beademd, gaat dat goed, dan wordt een spierverslapper gegeven waarna dan wordt geintubeerd. 2 gevaren:  Spontane ademhaling wordt afgebroken zonder zekerheid dat manuele beademing gedaan kan worden.  Intubatie wordt gedaan onder slechts lichte anesthesie wat reflexen op kan wekken als hypertensie, tachycardie en bronchospasmen. Dit is geïndiceerd voor patiënten die een hoog risico op zuuraspiratie hebben (obesitas, obstetrie, symptomatische reflux, net gegeten, darmobstructie). Het concept van deze ingreep is om zo snel mogelijk van de ‘awake’ staat naar de ge-anestheseerde en geintubeerde staat te gaan. Dit wordt bereikt door de patient eerst te preoxygeneren, dan een i.v. inductie middel te geven en meteen daarna een spierverslapper. Dan wordt 1 min. gewacht, waarna meteen geintubeerd wordt, zonder ballonbeademing. Risico: dat er geen intubatie en geen ballonbeademing kan worden gedaan met als gevolg hypoxie, arrhytmien en hartstilstand. Werd vooral vroeger gedaan. Nu alleen nog bij kinderen, volwassenen met een hoog risico op bronchospasmen en bij sommige patiënten waarbij het mogelijk moeilijk is de ademweg veilig te stellen. Voordeel: geleidelijke, snelle hypnose maar er wordt wel een diep niveau van inhalatie anesthesie bereikt alvorens er aan de ademweg gesleuteld wordt. Eerst wordt gepreoxygeneerd, vervolgens wordt een inductie middel toegediend waarna het masker met inhalatie middel opgezet kan worden. Na ballonbeademing wordt een spierverslapper toegediend om te kunnen intuberen. De patient wordt gepositioneerd, de incisie plaats ontsmet en er worden steriele doeken over de patient gelegd. De anesthetica worden stopgezet en er wordt gewacht tot de patient weer zo wakker is dat hij de ademweg zelf veilig kan stellen en zelfstandig kan ademen. Dan wordt geextubeerd. Dit kan ook tijdens de narcose gedaan worden als er geen aspiratie risico is of bij patiënten met een hoog risico op bronchospasmen. Hierna worden de monitors verwijderd en de patient naar de verkoever gebracht.

64

Meest voorkomende intra-operatieve problemen:  Onmogelijkheid om de ademweg veilig te stellen.  Hypotensie: daling in de systolische druk of MAP van > 25%.  Hypoxemie.  Verhoogde piek inspiratoire druk.  Verhoogde lichaamstemperatuur. De hypotensie komt vooral veel voor in het interval tussen endotracheale intubatie en incisie; komt door te weinig intense sensorische stimulatie. Hypotensie tijdens de anesthesie kan op ernstigere oorzaken wijzen: myocard ischemie, hypovolemie, spanningspneumothorax. DD intra-operatieve hypoxemie:  Rechter hoofdbronchus intubatie.  Pneumothorax.  Bronchospasmen.  Aspiratie van maaginhoud. Oorzaken hyperthermie:  Afgifte van cytokinen van een gebied van infectie dat chirurgisch wordt gedraineerd.  Overdreven pogingen om hypothermie te voorkomen.  Maligne hyperthermie Stappen als zowel maskerventilatie als intubatie falen: 1. Hulp inschakelen. 2. Laatste poging voor intubatie. 3. Spoed non-chirurgische ademwegventilatie:  Transtracheale jet ventilatie  Larygeale masker ademweg  Combitube 4. Spoed chirurgische ademweg. Postanesthetische zorg (recovery) Criteria waaraan patient moet voldoen:  Wakkeer en georiënteerd  Stabiele levensfuncties  Ademhaling zonder moeite en in staat om de ademweg zelf veilig te stellen  Voldoende saturatie  Pijn, rillen, misselijkheid en braken moeten adequaat gecontroleerd worden  Voor patiënten met een regionale blokkade: resolutie van de blokkade Respiratoire problemen zijn de meest voorkomende grote complicaties op de verkoever. Postoperatieve misselijkheid en braken wordt veroorzaakt doordat alle receptoren (dopamine, acetylcholine, histamine en serotonine) in de chemoreceptor trigger zone, die misselijkheid en braakreflexen controleert, in de hersenstam, bezet zijn. Gevaar van postoperatieve hypothermie: meer zuurstof nodig en chirurgische infecties verlopen sneller. Veel voorkomende oorzaken van postoperatieve hypertensie:  Pijn  Angst 65

 

Slecht gereguleerde essentiele hypertensie Hypoxemie en hypercarbie moeten worden uitgesloten

ZSO 28 Anesthesie bij de (ex-premature) neonaat Belangrijkste reden dat leeftijd het effect van medicijnen beïnvloed is omdat de eliminatie verminderd is bij de leeftijdsextremen. Andere factoren:  Farmacodynamische sensitiviteit.  Fysiologische factoren: verminderde cardiovasculaire reflexen.  Pathologische factoren: hypothermie.  Lichaamssamenstelling: ouderen hebben meer vet.  Interacties: ouderen gebruiken meer medicijnen dus meer kans op interacties. De GFR van de neonaat is slechts 20% van die van een volwassene en de tubulaire functie is ook minder. Daarom zijn plasma halfwaardetijden van medicamenten die via de nier uitgescheiden moeten worden, bij neonaten langer. Bij a terme baby’s stijgt de nierfunctie binnen een week naar waarden gelijk aan die van een volwassene, en blijft stijgen tot een maximum bij 6 maanden waarbij de nierfunctie 2x die van een volwassene is. Deze stijging verloopt langzamer bij preterme baby’s. De GFR daalt langzaam vanaf de leeftijd van 20 jaar; hij is al 25% gedaald bij een leeftijd van 50 jaar, en 50% bij 75 jaar. Verschillende enzymen die belangrijk zijn voor het medicijnmetabolisme hebben een lage activiteit bij neonaten, m.n. bij premature. De enzymen doen er minstens 8 weken over om de volwassen activiteit te bereiken. Ook ouderen hebben een verminderde enzymactiviteit. Hoofdfuncties surfactant:  Verlaging oppervlakte spanning  wet van Laplace: P = (2 x T) / r  Vermindering arbeid bij ventilatie  Bactericide werking Retinyopathy of prematurity (ROP) = een oogziekte die bij premature baby’s voorkomt. De oorzaak is ongeorganiseerde groei van retinale bloedvaten wat kan leiden tot verlittekening en loslating van de retina. Het kan vanzelf overgaan, maar ook blindheid veroorzaken. Preterme geboorte, een laag geboortegewicht, hypoxemie en zuurstoftoxiciteit zijn allen risicofactoren. Behandeling:  Perifere retina ablatie: voorkeursbehandeling.  Vitrectomie: kan bij ernstigere vormen.  Injectie met Avastin. Respiratory distress syndrome (RDS) = een respiratoir probleem door verminderde of verlate synthese van surfactant. Het klinisch beeld: binnen 6 uur na de geboorte symptomen  tachypneu, retracties, brommen, verminderde zuurstofsaturatie. Neonaten kunnen hun minuutventilatie slechts 3-4x verhogen, ouderen kinderen kunnen dit 10-20x. Hering-Breurer reflex = tijdens longinflatie worden pulmonale stretch-receptoren in de gladde spieren van de luchtweg geactiveerd om verdere uitrekking te remmen/voorkomen. Bij premature baby’s is deze reflex verhoogd.

66

Laryngeal Mask Airway (LMA): zorgt voor minder bronchospasmen, maarhet is moeilijker om behandeling te geven als dat nodig is. ZSO 29 Fysiologische en farmacologische veranderingen bij de oudere patient Anesthetica zorgen ervoor dat de reacties op daling van de lichaamstemperatuur pas komen bij een langere temperatuur. Deze reacties zijn vasoconstrictie en rillen. Nadelige effecten hypothermie:  Bloedingen: doordat de plaatjesfunctie en inhibitie van enzymen van het stollingssysteem verminderd zijn.  Verminderd immuunsysteem  verhoogd infectierisico.  Verminderde wondsterkte.  Myocardischemie: m.n. bij oudere patiënten; de ischemie komt door hypertensie en verhoogde plasmaconcentraties van noradrenaline. ZSO 30 Het postoperatieve delier in de oudere patient Delirium = een acute staat van verwardheid, met een daling in attentie en cognitie. Bij geriatrisch opgenomen patiënten zijn de karakteristieken: veranderingen in orientatie, bewustzijn, geheugen, denkproces en gedrag. Delirium ontwikkelt zich typisch in een aantal uren tot dagen en het beloop fluctueert. Als het begin geleidelijk is merken patiënten vermoeidheid, concentratieproblemen, irritatie, angst of depressie. Ook kunnen er hallucinaties en levendige dromen zijn. De symptomen zijn typisch ’s nachts het ergst (sundowning). Soorten delirium:  Agitatie/hyperactief: 15-21% van de patiënten; agitatie, zweten, verwijdde pupillen, droge mond, tachycardie, tremor.  Hypoactief: passief en stil/rustig.  Gemengd: psychomotore presentatie. Homeostenose = de normale leeftijd-gerelateerde daling in functionele reserve, die resulteert in een gelimiteerd vermogen om op stress te reageren. Risicofactoren voor postoperatief delirium:  Preexistente dementie  Alcoholgebruik  Slechte voedingstoestand  Slechte functionele status  Gehoor- of visusproblemen  Hypoxie  Dehydratie  Postoperatieve elektrolytstoornissen  Slaapgebrek  Urinecatheter Maatregelen ter preventie van een postoperatief delirium:  Hoorapparaat en bril zo snel mogelijk teruggeven.  Vroege mobilisatie.  Non-farmacologische maatregelen om het gebruik van psycho-actieve medicamenten te vermijden.  Slaapgebrek vermijden.  Vroege interventie voor dehydratie.

67

Meperidine: liever niet gebruiken bij ouderen vanwege de lange halfwaardetijd en omdat het gemetaboliseerd wordt door de nieren. Behandeling postoperatief delirium:  Eerst onderliggende problemen behandelen.  Adequate hydratatie en correctie van elektrolyt stoornissen en hypoxie.  Medicatie nauwkeurig doornemen.  Onderliggende infectie behandelen.  Haloperidol 0,5 mg. Duurt 10-30 min. voor de werking optreedt. Haloperidol heeft de voorkeur omdat dit missel minder sedatieve, anticholinergische en hypotensieve effecten heeft. Werkingsmechanisme haloperidol: Blokkeert zowel dopaminerge als α1-adrenerge receptoren en vermoedelijk ook de dopaminereceptoren in de chemoreceptor trigger-zone. Heeft een sterke centraal antidopaminerge en een zwakke centraal anticholinerge werking.

68