Het belang van de prenatale levensfase voor de ontwikkeling van psychopathologie Van Den Bergh, Bea

Tilburg University

Het belang van de prenatale levensfase voor de ontwikkeling van psychopathologie Van Den Bergh, Bea Published in: Kind en Adolescent: Tijdschrift voor pedagogiek, Psychiatrie en Psychologie

Publication date: 2002 Link to publication

Citation for published version (APA): Van den Bergh, B. R. H. (2002). Het belang van de prenatale levensfase voor de ontwikkeling van psychopathologie. Kind en Adolescent: Tijdschrift voor pedagogiek, Psychiatrie en Psychologie, 23(2), 97-111.

General rights Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights. • Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research • You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain • You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal Take down policy If you believe that this document breaches copyright, please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Download date: 18. dec. 2015

Het belang van de prenatale levensfase voor de ontwikkeling van psychopathologie Bea R. H. M. Van den Bergh Kind en Adolescent, 23 (2002), p. 97-111

Samenvatting

In dit artikel wordt beschreven hoe de bidirectionele wisselwerkingen of transacties tussen vier niveaus (genetische activiteit, neurale activiteit, gedrag en omgeving) de fenotypische uitkomst van ontwikkeling probabilistisch bepalen. Het biedt een overzicht van wat bekend is over deze wisselwerkingen in de prenatale ontwikkelingsperiode, waarbij de nadruk ligt op de risico's die eruit kunnen voortvloeien. Na een korte uiteenzetting van de prenatale ontwikkeling, wordt stilgestaan bij de mechanismen van de genetische expressie en het vraagstuk van de relatie tussen genotype en fenotype. Ten slotte komt de functionele of gedragsteratologie aan bod, die essentieel deel uitmaakt van de ontwikkelingspsychopathologie.

Inhoud • • • • • •

De germinale, embryonale en foetale ontwikkeling Het mechanisme van genetische expressie De relatie genotype – fenotype De functionele of gedragsteratologie Besluit Literatuur

De fenomenen van ontstaan en groei van het menselijk leven hebben de mensheid al altijd geïntrigeerd. In vroegere tijden boden voornamelijk de filosofie en de godsdienst een verklaring voor deze fenomenen. Sinds de opkomst van de empirische wetenschappen werd dit onderwerp vanuit meerdere invalshoeken benaderd. Toegepaste wetenschappen als de embryologie en de teratologie (de leer van de aangeboren misvormingen), die specifiek gericht zijn op de prenatale ontwikkelingsperiode, tonen steeds duidelijker aan hoe kwetsbaar en beïnvloedbaar een organisme is tijdens deze eerste cruciale levensperiode. Het groei- en ontwikkelingsproces waardoor een organisme zich ontwikkelt van een bevruchte eicel tot voldragen foetus kan niet langer gezien worden als een proces van louter rijping dat zich los van invloeden van buitenaf voltrekt (Van den Bergh, 1981). In de wetenschappen was de interesse voor de prenatale periode aanvankelijk beperkt. Onder invloed van de verruimde technische mogelijkheden is de belangstelling voor de prenatale periode in de laatste decennia sterk toegenomen. Maar dit heeft ook en vooral te maken met een wezenlijke verschuiving in de conceptuele en methodologische inzichten: de ontwikkeling van het individu ligt niet bij aanvang vast, maar is de uitkomst van de voortdurende wisselwerking – of transactie – tussen genotype (dit wil zeggen het beschikbare genetisch materiaal) en omgeving, die al vanaf de conceptie begint. Doel van dit artikel is een beknopt overzicht te bieden van wat bekend is over deze wisselwerking in de ontwikkeling van menselijk gedrag. Na een kort overzicht van de prenatale ontwikkeling, wordt stilgestaan bij het mechanisme van de genetische expressie en het vraagstuk van de relatie tussen genotype en fenotype. Ten slotte komt de functionele of gedragsteratologie aan bod, waarin wordt beschreven op welke wijze de interactie tussen prenatale omgevingsfactoren en het genotype een risico kunnen inhouden voor de ontwikkeling en voor het latere gedrag. Wij sluiten in dit artikel aan bij de probabilistische epigenese-theorie. De klassieke opvatting van de embryologie steunt op de zogenaamde ‘predetermined epigenesis’ (Gottlieb, 1970, 1997). ‘Epigenese’ duidt op het tot stand komen van nieuwe structuren en functies in de loop van de individuele ontwikkeling. ‘Predetermined epigenesis’ houdt in dat de (prenatale) gedragsontwikkeling verloopt volgens een vooraf bepaald vast stramien dat wordt geleid door invariante organische factoren die groei en differentiatie bepalen. Gottlieb (1970, 1997) plaatste daar tegenover de ‘probabilistic epigenesis’, die volgens hem de basis vormt van de functionele of gedragsembryologie. De probabilistische epigenesetheorie stelt dat (prenatale) ontwikkeling en gedrag ‘probabilistisch’ worden bepaald door de kritische wisselwerking van endogene en exogene factoren op vier niveaus (genetische activiteit, neurale activiteit, gedrag en omgeving). In deze visie zal het functioneren (nl. ‘experience’ of ‘functional activity’ of ‘behaviour’) een invloed hebben op de onderliggende structuur. De relatie tussen (hersen)structuur en functie dient dus bidirectioneel te worden opgevat (Gottlieb, 1976a, 1976b; zie ook figuur 1).

Figuur 1 Conceptueel kader van de probabilistische epigenese-theorie (Gottlieb, 1997, p. 135). Deze wisselwerking beperkt zich niet tot de prenatale periode. De hersenen blijken plastisch te zijn en blijven gedurende het hele leven veranderen onder invloed van ervaringen (Kolb, Gibb, & Dallison, 1999; Nelson & Bloom, 1997; Van der Molen & Ridderinkhof, 1998). Het uitgangspunt van de probabilistische epigenese wordt aanvaard in neurobiologische wetenschappen (zie o.a. Prechtl, 1984; Rutter, & Casaer, 1991), cognitieve neurowetenschappen (Johnson, 2000; McClelland, & Siegler, 2001), gedragsgenetica (Plomin, 2000) en andere vakdisciplines. De theorie komt als dusdanig aan bod in handboeken over ontwikkelingspsychologie (Shanahan, Valsiner, & Gottlieb, 1997; Wachs, 1999), emotionele ontwikkeling (Lewis & Granic, 2000), en ontwikkelinsgpsychopathologie (bv. Emde & Spicer, 2000; Shore, 2001; Steinberg & Avenevoli, 2000).

De germinale, embryonale en foetale ontwikkeling

De prenatale ontwikkeling kent drie fasen: de germinale, de embryonale en de foetale fase. De germinale fase (week één) begint bij de conceptie en eindigt bij de inplanting van het zich ontwikkelend organisme in het slijmvlies van de wand van de baarmoeder. Tijdens de embryonale fase (week twee tot en met acht) schikken de cellen zich in drie afzonderlijke lagen (namelijk ectoderm, mesoderm en endoderm) waaruit zich, tussen de vierde en de achtste week alle organen ontwikkelen. Het hoofd, de romp en de ledematen beginnen zich te vormen en ogen en oren worden zichtbaar. Aan de binnenkant van de neurale buis ontwikkelen zich vanaf de zevende week neuroblasten, de voorlopers van de neuronen, die zich in snel tempo vermenigvuldigen (proliferatie). Tijdens de foetale fase (week negen tot en met veertig) zullen alle reeds in aanleg aanwezige organen zich verder ontwikkelen, waarbij ze verschillende ontwikkelingsstadia doormaken. Zo ook de hersenen, die vanuit het oogpunt van latere psychopathologie veel interesse wekken. Bij twintig weken zijn de meeste neuronen (80 biljoen!) gevormd en is de migratie naar de eindbestemming grotendeels voltooid. Vanaf dat moment wordt een aanvang genomen met de ontwikkeling van axonen en dendrieten. De synapsen ontwikkelen zich vanaf ongeveer 23 weken (aanduiding van conceptuele leeftijden bij benadering, vgl. Huttenlocher, 1999). Tussen 25 en 40 weken neemt het aantal cellen in het centraal zenuwstelsel snel toe. Dit komt vooral door de proliferatie van de steunstructuren: de gliacellen. De verschillende hersenzones vertonen een verschillend ontwikkelingsverloop. Sommige zones kennen een groeispurt: deze valt voor verschillende zones op een ander tijdstip. Voor ruggenmerg en hersenstam bijvoorbeeld valt de groeispurt nog tijdens de prenatale fase; voor het neocerebellum (de kleine hersenen) zet die zich voort in het eerste levensjaar (Casaer, 1993; Van der Molen & Ridderinkhof, 1998). De ontwikkeling van de prefrontale cortex – die verantwoordelijk is voor executieve functies, zoals aandacht en inhibitie – voltrekt zich geleidelijk en dit gedurende de eerste zes levensjaren. De synaptogenese in de hersenschors vangt prenataal aan, maar uit recent onderzoek blijkt dat het toch voornamelijk een postnataal gebeuren is. De dichtheid van de synapsen in de hersenschors is maximaal vlak voor de kindertijd en vermindert van dan af: bij het bereiken van de volwassenheid is ongeveer 40% geëlimineerd. In de aanvankelijke overproductie van synapsen wordt dus gesnoeid (een proces aangeduid als ‘blooming’ and ‘pruning’). Synapsen die niet geïntegreerd zijn in functionele neurale circuits worden na verloop van tijd geëlimineerd. Door deze verwijdering wordt de efficiëntie van de circuits verhoogd (Huttenlocher, 1999; Nelson & Bloom, 1997). De myelinisatie (aanleg van beschermende schede rondom zenuwbanen) loopt door tot in de puberteit (Greenough, Black, & Wallace, 1987). Tijdens de prenatale ontwikkeling ontvouwt zich de genetische blauwdruk in interactie met de vroege omgevingsfactoren. Maar hoe verloopt het mechanisme van genetische expressie en de interactie tussen de genetische bepaaldheid (genotype) en de uiteindelijke presentatie van het individu (fenotype)?

Het mechanisme van genetische expressie

Gedurende de eerste acht levensweken hebben zich uit één cel, door ‘selectieve genexpressie’ tweehonderd verschillende soorten cellen ontwikkeld die toch nog steeds allemaal hetzelfde DNA bevatten. Dit proces wordt ‘differentiatie’ genoemd. Dat alle soorten cellen er ondanks het feit dat ze hetzelfde DNA bezitten, uiteindelijk verschillend uitzien hangt af van de eiwitten (polypeptideketens, of ketens van aminozuren) waaruit ze zijn samengesteld. Elke cel specialiseert zich door maar een bepaald deel van zijn DNA te gebruiken, een proces dat vergelijkbaar is met ‘in- en uitschakelen van

genen’. Wanneer een gen wordt ingeschakeld, wordt een relatief kort stukje DNA (een gen, of een specifieke opvolging van nucleotiden) ‘overgeschreven’ (transcriptie) in RNA, en RNA bepaalt op zijn beurt, door een proces van ‘translatie’ de sequentie van de aminozuren in de eiwitmolecuul. De term ‘genetische code’ duidt op niet meer of niet minder dan de relatie tussen genen en de eiwitten waarvan ze de aanmaak bepalen. De genexpressie zelf wordt meegestuurd door enzymen en hormonen en door verschillende andere variabelen in en rond de cel (milieu-interieur): een gen is dus op zichzelf niet actief maar slechts door inwerking van de omgeving. Een gevolg van de selectieve genexpressie is dat slechts zo' n 7% van de genetische DNA-sequenties in een willekeurige cel ooit wordt overgeschreven in RNA en heel wat DNA dus onbenut blijft. Het besef dat dit een fundamenteel levensproces is en dat deze beïnvloeding niet alleen gebeurt terwijl de bevruchte eicel uitgroeit tot een embryo en foetus, maar het hele leven doorloopt, is zeer belangrijk. Genexpressie houdt dus niet op zodra de cel zich heeft gespecialiseerd. Een volgroeide cel zal op signalerende stoffen (bv. glucocorticoïden) reageren met het activeren of deactiveren van specifieke genen in zichzelf.

De relatie genotype – fenotype

De combinatie van aanwezige genen in een bevruchte eicel wordt het genotype genoemd en fenotype slaat op hoe een individu er daadwerkelijk uitziet – van binnen én van buiten. Over de relatie tussen genotype en fenotype bestaan misvattingen. Het fenotype wordt bepaald door een interactie tussen een gen en de omgeving rond het gen, de omgeving rond de cel en de omgeving rond de hele persoon en hangt ook af van de interactie tussen de afzonderlijke genen van het genotype. Het specifieke genetische materiaal dat in een bepaalde cel tot uitdrukking wordt gebracht en de wijze waarop, is dus mede afhankelijk van de ‘omgeving’ waarin die cel zich bevindt (Gottlieb, 1997; Rose, 1998). Onderzoek toont aan dat omgevingsfactoren ofwel een risico inhouden ofwel een beschermend effect hebben op de expressie van de onderliggende genetische factoren. Het meest voor de hand liggende en actuele model om bijvoorbeeld complexe stoornissen te begrijpen is: genen verhogen de kwetsbaarheid, maar slechts in interactie met omgevingsfactoren en bijkomende genetische of biologische factoren zullen ze tot een stoornis leiden (Merikangas, 2000). Een voorbeeld is het onderzoek waar men gezonde eeneiige (monozygote) tweelingen vergelijkt met ‘discordante’ monozygote tweelingen waarbij één van de twee schizofrenie ontwikkelt en de andere niet. Monozygote tweelingen hebben per definitie hetzelfde genotype. Ook bij discordante monozygote tweelingen moet het verantwoordelijk geachte gen bij beide helften aanwezig zijn; men gaat ervan uit dat slechts één van de twee in contact kwam met een specifieke omgevingsfactor – een ‘releaser’ of ‘stressor’ – waardoor het gen slechts bij één van de twee daadwerkelijk tot uitdrukking kon komen. Dit leidt men af uit de vaststelling dat bij discordante tweelingen ook de vingerafdrukken van de twee helften van de tweeling meer verschillen vertonen dat die van monozygote tweelingen die beide gezond zijn. In het tweede zwangerschapstrimester vindt namelijk zowel de migratie van de cellen van de vingertoppen als die van de cellen naar de cortex plaats. Verstoring van beide processen kan te maken hebben met de inwerking van een bepaalde ‘stressor’ in die periode, zoals een prenatale virale infectie, een periode van zuurstoftekort of moederlijk gebruik van alcohol of drugs (o.a. Bracha e.a., 1992). In een aantal gevallen (b.v. bij fenylketonurie, ziekte van Huntington, sikkelcelanemie) leidt de aanwezigheid van één of een aantal genen op zich tot een bepaald ziektebeeld, en laat de relatie tussen genotype en fenotype weinig variatie toe. De meeste ziektes, psychiatrische stoornissen en menselijke trekken zijn polygenetisch bepaald én het uiteindelijk fenotype is sterk afhankelijk van de interactie met de omgeving. In onderzoek in gedragswetenschappen verklaart men resultaten vaak door te stellen dat de uitkomstvariabele ‘genetisch’ of door ‘omgevingsfactoren’ is bepaald. Veelal zijn die uitspraken slechts gebaseerd op correlaties en puur descriptief van aard; ten onrechte spreekt men dus over een ‘verklaring’. Pas als de biochemische basis van een bepaalde ziekte of trek voldoende onderkend is, kan een zoektocht begonnen worden naar de genen (‘susceptibility genes’) die bepaalde relevante proteïnen coderen én kan onderzocht worden hoe omgevingsvariabelen de expressie ervan mediëren, via genomgeving-correlaties of -interacties. Rutter, Silberg, O' Connor en Simonoff (1999a, 1999b) achten dit laatste soort onderzoek minstens zo belangrijk als kwantitatief genetisch onderzoek en biochemisch onderzoek. Wat zijn in dit licht de huidige inzichten in de ontstaansgeschiedenis van psychopathologie, die het voorwerp is van onderzoek in het vakgebied ontwikkelingspsychopathologie? Inzichten uit de gedragsgenetica (bv. Plomin, 2000), de genetisch epidemiologie (bv. Merikangas, 2000), en de functionele of gedragsteratologie – die in de volgende paragraaf aan bod komt – zijn essentieel voor deze discipline (Jacobson & Jacobson, 2000; Wachs, 1999). Echter, hoe essentieel ook, deze inzichten worden niet altijd in beschouwing genomen: in de bijdrage van Cummings, Davies en Campbell (2000) over ontwikkelingspsychopathologie richt men de aandacht enkel op processen die zich na de geboorte in het gezin en tussen de gezinsleden afspelen.

De functionele of gedragsteratologie

‘Teratologie’ is de leer van de aangeboren misvormingen en werd afgeleid van het Griekse woord ‘teratos’ dat ‘monster’ betekent. De term ‘behavioral teratology’ werd in 1963 voor het eerst gebruikt

door Werboff en Gottlieb (zie Jacobson & Jacobson, 2000). De functionele of gedragsteratologie gaat ervan uit dat ‘teratogene’ factoren – in de letterlijke betekenis van het woord zijn dit factoren die tot misvormingen van het ongeboren kind leiden – leiden tot veranderingen in het functioneren en in het gedrag (Ansink & Aldenkamp, 1993). Teratogenen omvatten zowel inwendige (endogene) als uitwendige (exogene) omgevingsfactoren. Boer, Feenstra, Mirmiran, Swaab en Van Haaren (1988) en Mirmiran en Swaab (1992) spreken ook van ‘functionele neuroteratologie’. Deze leer gaat ervan uit dat gedragsstoornissen essentieel samengaan met stoornissen in het autonoom of centraal zenuwstelsel of in het neuro-endocrien systeem. Om een aantal misverstanden uit de weg te ruimen is het volgens Auroux (1997) essentieel dat men inziet dat het verschil tussen ‘misvormingen’ (zichtbare verandering van de vorm of de structuur’) en ‘functionele veranderingen of stoornissen’ alleen gebaseerd is op een verschil in de schaal (het niveau) van observatie. Vervormingen van microstructuren – bijvoorbeeld synapsen van neuronen, of een wijziging in het aantal receptoren voor bepaalde hormonen – die met het blote oog niet waarneembaar zijn, zou men vroeger niet aangeduid hebben als een ‘misvorming’ van het zenuwstelsel en een stof die deze vervorming veroorzaakt herkende men niet als een teratogeen. In het huidige begrippenkader van de gedragsteratologie vervalt dus min of meer het onderscheid tussen wijziging van structuur of van een functie: immers, ook al spreekt men van een ‘functionele stoornis’ het gaat in feite vaak om een structurele misvorming, maar één die zich uit op microniveau. Daarnaast geldt dat structuur en functie zich samen ontwikkelen in een bidirectioneel transactieproces (Gottlieb, 1970, 1997; Johnson, 2000; zie ook boven). De functionele of gedragsteratologie houdt zich dus bezig met het identificeren van factoren die leiden tot afwijkingen in de ontwikkeling tijdens de prenatale periode, welke kunnen leiden tot stoornissen in het functioneren op het hoogste niveau van de soort, namelijk het gedrag. In wat volgt wordt geschetst hoe omgevingsfactoren leiden tot een verstoring van de hersenontwikkeling en wordt stilgestaan bij recente bevindingen op medisch en psychologisch gebied.

Gevolgen van de verstoring van processen en timing van de hersenontwikkeling

Bij de ontwikkeling van de hersenen is de timing van het tot stand komen, vermenigvuldigen en migreren van neuronen van gliacellen, en de verdere ontwikkeling van axonen, dendrieten en synaptische verbindingen van groot belang evenals die van de ontwikkeling van de bloedvaten. Deze zeer precieze timing maken embryo en foetus kwetsbaar. Wanneer omgevingsfactoren inwerken tijdens perioden waarin een bepaalde hersenzone een groeispurt doormaakt en/of een cruciaal deel van een ontwikkelingsproces zich voltrekt, dan worden vooral die zone of dat proces getroffen. De inwerking van teratogene factoren (alcohol; nicotine; cocaïne, marihuana en andere drugs; lood; PCB' s (dioxine); pijnstillende en verdovende middelen en andere medicatie; virussen; schadelijke stralingen; corticoïden, schildklier-, geslachts- en andere hormonen) of een tekort aan zuurstof of aan bepaalde essentiële voedingsstoffen (bv. proteïnen, ijzer, zink, vitaminen) in deze kritische periodes kunnen bepalend zijn voor de hoeveelheid neuronen of gliacellen die van een bepaalde soort worden aangemaakt en/of kunnen de wijze beïnvloeden waarop deze zich verder ontwikkelen. Indien teratogenen inwerken in de embryonale fase kan kleinhoofdigheid (en mentale achterstand) het gevolg zijn. Indien tijdens de foetale fase de verbindingen tussen neuronen en gliacellen in de cortex of andere delen van de hersenen beïnvloed worden, dan kunnen deze subtiele veranderingen leiden tot specifieke functionele stoornissen welke mogelijks pas later in het leven tot uiting komen. Deze vroege hersenveranderingen kunnen immers een blijvende invloed hebben op de wijze waarop de hersenen op bepaalde ervaringen reageren (Casaer, 1993; Kolb, Gibb, & Dallison, 1999; Mirmiran & Swaab, 1992; Swaab, 1991; Weinstock, 1997). Aan (verstoringen in) de ontwikkeling van neurotransmittorsystemen (die verantwoordelijk zijn voor prikkeloverdracht tussen neuronen in de hersenen), werd de laatste jaren heel wat aandacht besteed. We zagen dat er vanaf 23 weken na de conceptie, neurotransmissie is. Echter, reeds in de eerste tien tot twaalf weken na de conceptie zijn kleine concentraties van alle bekende neurotransmitters waarneembaar en beginnen receptoren voor neurotransmitters zich te ontwikkelen. In die periode beginnen zich ook de receptoren te ontwikkelen van bepaalde neuromodulatoren (nl. neuropeptiden) en hormonen die op ingewikkelde en nog onvoldoende gekende wijze in wisselwerking staan met neurotransmitters. De vaststelling dat neurotransmittorsystemen reeds vroeg in hun ontwikkeling beïnvloedbaar zijn – alleszins voor er neurotransmissie plaatsvindt – is van kapitaal belang. Immers, inwerking van bovengenoemde teratogenen in perioden die kritisch zijn voor de aanmaak van specifieke receptoren voor bepaalde neurotransmittors, neuromodulatoren of hormonen kunnen, doordat er morfologische veranderingen optreden in de neuronen, leiden tot over- of onderproductie van een aantal van deze stoffen, en tot een verstoring in de balans ervan. De sterkte van de verbanden kan gewijzigd worden door verstoringen in de ingewikkelde feedbacksystemen, die de wisselwerking tussen deze stoffen regelen. Dit alles kan wijzigingen teweegbrengen in de aanleg van excitatoire en inhibitorische hersencircuits, welke mede door genetische factoren bepaald wordt. De laatste decennia werd in stressonderzoek bij dieren overtuigende evidentie gevonden voor de rol van glucocorticoïden en extrahypothalamisch CRH (corticotroop releasing hormoon) bij deze vroegtijdige ‘programmering’ van

hersenfuncties. Het belang van deze bevindingen ligt in het feit dat is aangetoond dat neurotransmitters een rol spelen bij psychopathologieën, bijvoorbeeld bij depressie en schizofrenie. Gesteld moet worden dat de kennis over deze ontwikkelingsprocessen nog verre van volledig is en ook minder groot dan bijvoorbeeld de kennis die men de laatste decennia verwierf over de genetische expressie. Voor uitgebreide informatie over wat precies kan mislopen in deze complexe vroege interacties verwijs ik naar: Ansink en Aldenkamp, 1993; Casaer, 1993; De Kloet, Rosenfeld, Van Eekelen, Sutano en Levine, 1988; Huttenlocher, 1999; Jacobson en Jacobson, 2000; Ladd en anderen, 2000; Mirmiran en Swaab, 1992; Rutter en Casaer, 1991; Schneider en anderen, 1998; Schneider, Roughton, Koehler en Lubach, 1999; Spreen, Risser en Edgell, 1995; Swaab, 1991; Van Cranenburgh, 1998; Vázquez, 1998.

Recente onderzoeksbevindingen op medisch gebied: prenatale programmering van ziektes

De medische wetenschap besteedt de laatste decennia specifiek aandacht aan de intra-uteriene ‘programmering’ van chronische ziektes als hart- en vaataandoeningen, hoge bloeddruk, suikerziekte en zwaarlijvigheid. Deze vroege programmering zou tot stand komen ten gevolge van een algeheel voedingstekort of een tekort aan bepaalde voedingsstoffen en/of de inwerking van stresshormonen tijdens een kritische periode in de prenatale levensfase. Voedingstekorten brengen in het lichaam van de foetus een stressreactie (met als gevolg o.a. afscheiding van cortisol) op gang en zetten compensatiemechanismen in werking. Dit alles kan ertoe leiden dat belangrijke organen en regulatiesystemen minder optimaal afgesteld worden (of dus ‘geprogrammeerd’ worden) dan wanneer geen compensatie nodig was. Later in het leven kunnen dan ziektes ontstaan omdat er al heel vroeg een blijvende verandering in een bepaald orgaan of systeem is opgetreden (Aerts & Van Assche; 2001; Barker, 1998; Loos, 2001; Nathanielsz, 1999).

Gevolgen van verhoogde stress tijdens de zwangerschap

Wetenschappelijk onderzoek vanuit verschillende invalshoeken toont steeds duidelijker aan dat moederlijke emoties en stress tijdens de zwangerschap een invloed hebben op pre- en postnataal gedrag en gezondheid (zie Gitau, Fisk, & Glover, 2001; Glover, 1997; Mulder, Huizink, De Medina, Van den Bergh, & Buitelaar, 2001; Van den Bergh, 2000). Namen we twintig jaar geleden moederlijke stress en emoties al op in het lijstje van teratogene factoren (Van den Bergh, 1981), nu is de evidentie daarvoor alleen maar toegenomen. Nakomelingen van moeders die veel stress en angst meemaken tijdens de zwangerschap hebben een verhoogde kans om vroegtijdig geboren te worden en een laag geboortegewicht te hebben. Het risico hiervoor is vergelijkbaar met het risico dat roken tijdens de zwangerschap met zich meebrengt (Lou e.a., 1994). De verhoogde kans op een laag geboortegewicht bij stress in de zwangerschap kan onder meer verklaard worden door de inwerking van cathecholamines. Deze worden bij stress in de bloedbaan afgescheiden en leiden tot een vernauwing van de bloedvaten in de navelstreng en baarmoeder waardoor er een verminderde bloedtoevoer is. Hormonen afgescheiden door de placenta (zoals onder meer placentair CRH) spelen een rol bij de verhoogde incidentie van prematuriteit (zie Gitau, Fisk, Teixeira, Cameron, & Glover, 2001; Mulder e.a., 2001). Genoemde onderzoeksresultaten kan men niet naast zich neerleggen indien men weet dat bijvoorbeeld in Vlaanderen in 1999, 7% van de zwangere vrouwen vroegtijdig (nl. voor de 37e zwangerschapsweek) bevielen, dat het aantal kinderen met een laag geboortegewicht (nl. minder dan 2500 gram) lag op 7,1% (Kind en Gezin, 2000) en dat bekende biomedische risicofactoren (zoals eerder beschreven) slechts ongeveer de helft van deze gevallen verklaren (Mulder e.a., 2001). Op een totaal van 61906 geboortes in Vlaanderen betekent dit een aantal van meer dan 4330 kinderen. In 1999 werd bovendien een lichte toename van het aantal vroeggeboorten (+ 0,3%) ten opzichte van 1998 vastgesteld. Vroeggeboorte en een laag geboortegewicht vormen op zich nog steeds belangrijke oorzaken van sterfte bij pasgeborenen, van ziektes bij zuigelingen en peuters (Killingsworth, DunkelShetter, Wadhwa, & Sandman, 1999; Nathanielsz, 1999), en van ontwikkelingsachterstand (met vooral gedragsproblemen) op latere leeftijd (Ansink & Aldenkamp, 1993). Er werd nog slechts weinig longitudinaal, methodologisch verantwoord onderzoek bij mensen uitgevoerd om de invloed van moederlijke angst en stress tijdens de zwangerschap na te gaan. Uit resultaten van dit onderzoek blijkt dat nakomelingen van moeders die tijdens de zwangerschap veel angst en stress doormaken, zich in de eerste zeven tot acht maanden na de geboorte onderscheiden op een aantal gedragskenmerken die samenhangen met een hogere reactiviteit (‘arousal’) en/of met problemen in de zelfregulatie: verhoogde prikkelbaarheid, huilgedrag, ‘moeilijk’ temperament, bewegingsonrust en moeizame aanpassing (Van den Bergh, 1989, 1990, 1992; Huizink, 2000), en vertraging in ontwikkeling (Huizink, 2000). In de kindertijd hebben ze vooral problemen met het richten van de aandacht en vertonen ze een inhibitiezwakte en bewegingsonrust (Van den Bergh, 2001; Van den Bergh, Vanhauwaert, & Marcoen, 1999), en hebben ze meer gedragsproblemen en stemmingsstoornissen (O' Connor, Heron, Golding, Beveridge, & Glover, in druk). Genoemde kenmerken bemoeilijken de wederzijdse aanpassing tussen ouders en kind en werpen een schaduw vooruit in de opvoedingsrelatie.

Epidemiologisch en dierexperimenteel onderzoek doet vermoeden dat vermelde wijzigingen in postnataal gedrag ten gevolge van prenatale stress, zouden kunnen ontstaan door ‘prenatale programmering’ van bepaalde hersenfuncties die vooral betrekking hebben op het limbisch systeem en het neuro-endocrien systeem, welke laatste met elkaar in wisselwerking staan. Het limbisch systeem speelt een belangrijke rol bij de coördinatie van ‘arousal’, affectregulatie, ‘appraisal’, gedrags-, cognitieve en geheugenprocessen en van autonome en endocriene systemen. Een vroege beïnvloeding van dit systeem leidt tot een gewijzigde regulatie van ‘arousal’, emoties, gedrag en cognities, samenhangend met de wijze van percipiëren en reageren op de omgeving. Het is overvloedig aangetoond dat dieren (ratten, apen) die experimenteel onderworpen worden aan prenatale en vroegpostnatale stress wijzigingen vertonen in emotioneel, sociaal, cognitief en motorisch gedrag. Mannetjes blijken gevoeliger te zijn voor de invloed van prenatale stress dan vrouwtjes (Gunnar, 2000; Huether, 1998; Ladd e.a. 2000; Matthews, 2000). Deze programmering wordt mede tot stand gebracht door glucocorticoïden (cortisol bij de mens) die bij de stressreactie betrokken zijn. Glucocorticoïden bereiken de foetus via de placenta en beïnvloeden de ontwikkeling van de neurotransmittorsystemen (zie boven). Epidemiologisch en dierexperimenteel onderzoek blijven een belangrijke en onmisbare stap in onderzoek. Ook al levert epidemiologisch onderzoek hoofdzakelijk correlationele gegevens op en biedt het geen inzicht in ontstaansmechanismen, het kan wel leiden tot het ontwikkelen van hypotheses (Nathanielsz, 1999). Dierexperimenteel onderzoek heeft in genoemde onderzoeksgebieden al heel wat mechanismen blootgelegd, die ook gelden voor de mens. Immers, op microcellulair niveau verlopen veel chemische processen in alle levende organismen op nagenoeg identieke wijze. Gegevens uit dierexperimenteel onderzoek kunnen verder niet zonder meer getransponeerd worden naar de humane foetus. Heel wat dieronderzoek wordt bijvoorbeeld uitgevoerd bij ratten. Echter, veel van de hersenstructuren die bij de rat in de postnatale periode ontwikkelen, ontwikkelen zich bij de mens reeds prenataal. Ratten blijken ook veel gevoeliger te zijn voor bepaalde stoffen (o.a. glucocorticoïden) dan de mens (Ladd e.a., 2000; Matthews, 2000; Mulder e.a., 2001; Nathanielsz, 1999; Vázquez, 1998; Weinstock, 1997; Welberg, Seckl, & Holmes, 2000). Om de inwerking van prenatale omgevingsfactoren bij de mens overtuigend te staven is er grote behoefte aan multidisciplinair, prospectief onderzoek bij mensenkinderen. Dit zou zich onder meer kunnen richten op onopgeloste vragen betreffende het tijdstip waarop de hersenen het meest vatbaar zijn voor programmering en betreffende de mechanismen die betrokken zijn bij de geslachtsspecifieke programmering. De continuïteit tussen pre- en postnataal gedrag kan onderzocht worden. Problemen met reactiviteit en zelfregulering kunnen bestudeerd worden alsook de gevolgen daarvan voor het gedrag en de gezondheid in opeenvolgende fasen van het leven. Hierbij dient steeds voldoende aandacht te gaan naar de interactie met de omgeving – in het bijzonder de relatie met de ouders en andere opvoeders (maar ook met broers en zussen en vriendjes) – en de mate waarin men vanuit deze context in staat is (of wordt gesteld) om adequate copingmechanismen te ontwikkelen (Gunnar, 2000; Ladd e.a., 2000). Deze laatste mediëren – tot op zekere hoogte – het uiteindelijk effect van prenatale invloeden (Huether, 1998).

Metingen in de pre-, peri- en postnatale periode

Onderzoek naar de precieze verbanden tussen wat door welke oorzaak fout loopt in de prenatale ontwikkeling en wat de gevolgen daarvan zijn voor het latere pre-, peri- en postnatale gedrag en functioneren is nog in volle ontwikkeling. Inzicht in deze verbanden is niet alleen afhankelijk van het niveau waarop men metingen kan verrichten in de prenatale periode, maar ook van het niveau waarop men het gedrag in de peri- en postnatale periode bestudeert. Daarin is de laatste decennia op meerdere vlakken een ontwikkeling te bespeuren. Waar men in het verleden, voor het testen van motorische en mentale ontwikkeling voor kinderen vanaf een half tot twee jaar vaak gebruik maakte van globale maten – vaak de Bayley ontwikkelingsschalen – gaat men nu deelprocessen bestuderen, zoals bijvoorbeeld bepaalde geheugenprocessen (visuele herkenning), de snelheid waarmee informatie verwerkt wordt, en de aandachtsfuncties. Prematuur geboren kinderen presteren minder goed op deze functies. Deficiëntie in het geheugen wordt in verband gebracht met periodes van zuurstoftekort waardoor bepaalde hersenzones – zoals de hippocampus – beschadigd raakten. Dat prematuur geboren kinderen minder snel informatie verwerken wordt in verband gebracht met een gebrekkige myelinisatie (Rose & Feldman, 2000). Jacobson en Jacobson (2000) kwamen tot de bevinding dat prenatale inwerking van alcohol, cocaïne en PCB' s specifieke gedragseffecten tot gevolg hebben: alcohol leidt vooral tot minder snelle informatieverwerking, PCB' s vooral tot een minder goed geheugen, terwijl bij cocaïnegebruik tijdens de zwangerschap beide deelprocessen deficiënt verlopen. Deze studies kunnen helpen om preciezere verbanden te leggen tussen neurofysiologische functies en cognitieve, ‘neurobehavioral’ processen. Naast de cognitieve aspecten van het functioneren heeft men ook meer oog voor de ontwikkeling van zelfregulering (Posner & Rothbart, 2000), stressreactiviteit en stressregulatie (Gunnar, 2000), van emotionele processen (zie Dawson & Ashman, 2000; Lewis & Granic, 2000) en van sociale interacties (Schneider & Moore, 2000). Immers, deze hangen sterk samen met het gedragsmatig functioneren en met de mate van psychisch en somatisch welbevinden. Ook deze bevindingen sluiten aan bij de onderzoeken naar de gevolgen van moederlijke stress en angst in de zwangerschap. Dit

onderzoeksveld zou gebaat zijn met studies waarin de aandacht gaat naar uitkomstvariabelen die, eerder dan te kijken naar de beste prestaties, oog hebben voor het geëigende van de aanpassing onder stressvolle omstandigheden en de wijze waarin men in staat is in deze context relevante informatie te verwerken (Barrett, 1982). Vanuit de medisch-biologische en de psychologisch-pedagogische invalshoek convergeert men steeds duidelijker in de erkenning van het fundamentele belang van de wederkerige transactie tussen het kind en zijn opvoeder voor vele aspecten van de ontwikkeling op psychologisch, biologisch en sociaal niveau (Barrett, 1982; Gunnar, 2000; Ladd e.a. 2000; Lytton, 1990; Shore, 2001; Trevarthen & Aitken, 2001). Enkele kenmerken van pasgeborenen die het gevolg kunnen zijn van een verstoorde prenatale ontwikkeling – zoals aversief huilgedrag, voedingsproblemen – kunnen een zeer nadelige invloed uitoefenen op de ontwikkeling van de interactie tussen het kind en zijn ouder, doordat de ouder zich machteloos en incompetent voelt. De erkenning van deze ‘kindeffecten’ is meer dan nodig om te voorkomen dat ouders onnodige schuldgevoelens ontwikkelen en de ouder-kindrelatie daardoor nog meer onder druk komt te staan. Adequate informatie en opvang en ondersteuning van ouder en kind zijn hier aangewezen.

Besluit

In dit artikel moge duidelijk zijn geworden hoezeer bidirectionele wisselwerkingen of transacties tussen vier niveaus (genetische activiteit, neurale activiteit, gedrag en omgeving) de fenotypische uitkomst van ontwikkeling probabilistisch bepalen. De erkenning van het belang van deze transacties in de prenatale periode en van de implicaties die deze hebben, zal vermoedelijk nog even op zich laten wachten. Immers, de invloed die prenatale omgevingsfactoren uitoefenen op neurobiologische systemen en ‘neurobehavioral’ ontwikkeling kunnen gemakkelijk verward worden met genetische predisposities. Kennis over de rol van prenatale omgevingsfactoren zou kunnen bijdragen tot – ook – een betere kennis van de rol van genetische factoren en postnatale omgevingsfactoren in de ‘neurobehavioral’ ontwikkeling. Zoals reeds vermeld, ben ik van mening dat de gedragsteratologie essentieel onderdeel uitmaakt van de ontwikkelingspsychopathologie. Interdisciplinair, longitudinaal onderzoek naar prenatale ontwikkeling, beïnvloeding of ‘programmering’ van bepaalde ziekten, van het optimaal arousalniveau, van zelfreguleringsmechanismen en van temperament verdienen mijns inziens ruimere aandacht omdat ze een rol spelen bij informatieverwerking, geheugenprocessen, aandachts- en inhibitieproblemen, emotionele reacties (affectregulatie), en stressreacties. Hierbij zal de aandacht vooral ook gericht moeten zijn op idiosyncratische processen eerder dan op wetmatigheden: transacties in de allervroegste ‘niet-gedeelde’ omgeving (nl. het intra-uterien milieu) zijn uniek, ‘maken’ individuen uniek. Hierbij dient opnieuw aangestipt te worden dat ontwikkeling en gedrag niet deterministisch maar hoogstens probabilistisch bepaald worden door wat zich prenataal afspeelde: immers, op elk moment wordt gedrag meebepaald door transacties tussen de vier vermelde niveaus. In deze bijdrage staat het belang van de interactie tussen een kind en zijn omgeving in de prenatale levensfase, en ook van de rol die de ouders in deze omgeving spelen centraal. Men mag hopen dat dit inzicht doordringt tot op het beleidsniveau en dat, bijvoorbeeld, huidige initiatieven inzake ‘opvoedingsondersteuning’ worden uitgebreid tot de prenatale levensperiode. De vraag is immers gerechtvaardigd of ouders door het ontwikkelen of aanleren van adequate copingmechanismen de mogelijke impact van stress en angst op het ongeboren kind kunnen verkleinen. Voor kinderen zelf zou de ervaring van een grotere competentie door een adequate ‘coping’ met omgevingsfactoren kunnen bijdragen tot hun psychisch welzijn. De wetenschap dat de hersenen plastisch zijn en de ontwikkeling van de functies in de eerste jaren van het leven nog volop in ontwikkeling is, vraagt om nader onderzoek naar het effect van extra ondersteuning aan zuigelingen, baby' s en peuters met zelfregulatieproblemen én aan hun ouders.

Literatuur 1. Aerts, L., & Van Assche, F. A. (2001). Low taurine, gamma-aminobutyric acid and carnosine levels in plasma of diabetic pregnant rats: consequences for the offspring. Journal of Perinatal Medicine, 29, 81-84. 2. Ansink, B. J. J., & Aldenkamp, A. P. (1993). Klinische neuropedagogiek. Neurologische aspecten van kinderen met opvoedingsbelemmeringen, leerstoornissen, gedrags- en ontwikkelingsproblemen. Leuven: Garant. 3. Auroux, M. (1997). Behavioral teratogenesis: An extension to the teratogenesis of functions. Biology of the Neonate, 71, 137-147. 4. Barker D. J. P. (1998). In utero programming of chronic disease. Clinical Science, 95, 115-128. 5. Barrett, J. H. W. (1982). Prenatal influences on adaptation in the newborn. In P. Stratton (Ed.), Psychobiology of the human newborn (pp. 267-295). Chichester: Wiley. 6. Boer, G. J., Feenstra, M. G. P., Mirmiran, M., Swaab, D. F., & Van Haaren, F. (Eds.) (1988). Biochemical basis of functional neuroteratology. Progress in brain research, vol. 73. Amsterdam:

Elsevier Science Publishers. 7. Bracha, H. S., Fuller Torrey, E., Gottesman, I. I., Bigelow, L. B., & Cunniff, C. (1992). Secondtrimester markers of fetal size in schizophrenia: A study of monozygotic twins. American Journal of Psychiatry, 149, 1355-1361. 8. Casaer, P. (1993). Old and new facts about perinatal brain development. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 314, 101-109. 9. Cummings, E. M., Davies, P. T., & Campbell, S. B. (2000). Developmental Psychopathology and Family Process. New York: Guilford Press. 10. Dawson, G., & Ashman, S. B. (2000). On the origins of a vulnerability to depression: The influence of the early social environment on the development of psychobiological systems related to risk for affective disorder. In C. A. Nelson (Ed.), The effects of early adversity on neurobehavioral development. The Minnesota symposia on child psychology, 31, (pp. 245-280). Mahwah, NJ: Erlbaum. 11. De Kloet, R., Rosenfeld, P., Van Eekelen, J. A. M., Sutano, W., & Levine, S. (1988). Stress, glucocorticoids and development. Progress in brain research, vol. 73. Amsterdam: Elsevier Science Publishers. 12. Emde, R. N., & Spicer, P. (2000). Experience in the midst of variation: New horizons for development and psychopathology. Development and Psychopathology, 12, 313-331. 13. Gitau, R., Fisk, N. M., & Glover, V. (2001). Maternal Stress in pregnancy and its effect on the human foetus: an overview of research findings. Stress, 4, 195-203. 14. Gitau, R., Fisk, N. M., Teixeira, J. M. A., Cameron, A., & Glover, V. (2001). Fetal hypothalamicpituitary-adrenal stress responses to invasive procedures are independent of maternal responses. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 104-109. 15. Glover, V. (1997). Maternal stress and anxiety in pregnancy and emotional development of the child. British Journal of Psychiatry, 171, 105-106. 16. Gottlieb, G. (1970). Conceptions of prenatal development. In L. R. Aronsons, E. Tobach, D. S. Lehrman, & J. S. Rosenblatt (Eds.), Development and evolutions of behavior: Essays in memory of T. C. Schneirla (pp. 111-137). San Francisco: W. H. Freeman. 17. Gottlieb, G. (1976a). Conceptions of prenatal development: Behavioral embryology. Psychological Review, 83, 215-234. 18. Gottlieb, G. (1976b). The roles of experience in the development of behavior and the nervous system. In G. Gottlieb (Ed.), Neural and behavioural specificity (pp. 25-54). New York: Academic Press. 19. Gottlieb, G. (1997). Synthesizing nature-nurture. Prenatal roots of instinctive behavior. Mahwah, NJ: Erlbaum. 20. Greenough, W. T., Black, J. E., & Wallace, C. S. (1987). Experience and brain development. Child Development, 58, 539-559. 21. Gunnar, M. R. (2000). Early adversity and the development of stress reactivity and regulation. In C. A. Nelson (Ed.), The effects of early adversity on neurobehavioral development. The Minnesota symposia on child psychology, 31 (pp. 163-200). Mahwah, NJ: Erlbaum. 22. Huether, G. (1998). Stress and the adaptive self-organization of neuronal connectivity during early childhood. International Journal of Developmental Neuroscience, 16, 297-306. 23. Huizink, A. C. (2000). Prenatal stress and its effects on infant development. Academisch proefschrift, Universiteit Utrecht. Utrecht: auteur. 24. Huttenlocher, P. R. (1999). Synaptogenesis in human cerebral cortex and the concept of critical periods. In N. A. Fox, L. A. Leavitt, & J. G. Warhol (Eds.), The role of early experience in infant development (pp. 15-28). Johnson, & Johnson Consumer Companies. 25. Jacobson, S. W., & Jacobson, J. L. (2000). Teratogenic insult and neurobehavioural function in infancy and childhood. In C. A. Nelson (Ed.), The effects of early adversity on neurobehavioral development. The Minnesota symposia on child psychology, 31 (pp. 61-112). Mahwah, NJ: Erlbaum. 26. Johnson, M. H. (2000). Functional brain development in infants: elements of an interactive specialization framework. Child Development, 71, 75-81. 27. Killingsworth R. C., Dunkel-Shetter, C., Wadhwa, P. D., & Sandman, C. A. (1999). Psychological

adaptation and birth outcomes: the role of personal resources, stress and sociocultural context in pregnancy. Health Psychology, 18, 333-345. 28. Kind en Gezin (2000). Het kind in Vlaanderen 2000. Brussel: Kind en Gezin. 29. Kolb, B., Gibb, R., & Dallison, A. (1999). Early experience, behavior and changing brain. In N. A. Fox, L. A. Leavitt, & J. G. Warhol (Eds.), The role of early experience in infant development (pp. 4163). Johnson, & Johnson Consumer Companies. 30. Ladd, C. O., Huot, R. L., Thrivikraman, K. V., Nemeroff, C. B., Meaney, M. J., & Plotsky, P. M. (2000). Long-term behavioral and neuroendocrine adaptations to adverse and early experiences. Progress in Brain Research, 122, 81-103. 31. Lewis, D., & Granic, I. (2000). Emotion, development, and self-organization. Dynamic systems approaches to emotional development. Cambridge: Cambridge University Press. 32. Loos, R. J. F. (2001). Fetal origins of cardiovascular and metabolic risk factors in young adults. A prospective twin study. Academisch proefschrift. Katholieke Universiteit Leuven. Leuven: auteur. 33. Lou, H. C., Hansen, D., Nordentoft, M., Pryds, O., Jensen, F. L., Nim, J., & Hemmingsen, R. (1994). Prenatal stressors of human life affect fetal brain development. Developmental Medicine and Child Neurology, 36, 826-832. 34. Lytton, H. (1990). Child and parent effects in boys’ conduct disorder: a reinterpretation. Developmental Psychology, 29, 683-697. 35. Matthews, S. G. (2000). Antenatal glucocorticoids and programming of the developing CNS. Pediatric Research, 47, 291-300. 36. McClelland, J., & Siegler, R. S. (2001). Mechanisms of cognitive development. Behavioral and neural perspectives. Mahwah, NJ: Erlbaum. 37. Merikangas, K. R. (2000). Familial and genetic factors and psychopathology. In C. A. Nelson (Ed.), The effects of early adversity on neurobehavioral development. The Minnesota symposia on child psychology, 31 (pp. 281-316). Mahwah, NJ: Erlbaum. 38. Mirmiran, M., & Swaab, D. F. (1992). Effects of perinatal medication on the developing brain. In J. G. Nijhuis (Ed.), Fetal behaviour. Developmental and perinatal aspects (pp. 112-125). Oxford: University Press. 39. Mulder E. J. H., Huizink A. C., De Medina, P. G., Van den Bergh, B. R. H., & Buitelaar J. K. (2001). Moederlijke stress: effecten op de zwangerschap en het (ongeboren) kind. Tijdschrift Kindergeneeskunde, 69, 83-91. 40. Nathanielsz, P. W. (1999). Life in the womb. The origin of health and disease. Ithaca, NY: Promethan Press. 41. Nelson, C. A., & Bloom, F. E. (1997). Child development and neuroscience. Child Development, 68, 970-987. 42. O' Connor, T. G., Heron, J., Golding, J., Beveridge, M., & Glover, V. (in druk). Maternal antenatal anxiety and children' s behavioural/emotional problems in early childhood. British Journal of Psychiatry. 43. Plomin, R. (2000). Behavioural genetics in the 21st century. International Journal of Behavioral Development, 24, 30-34. 44. Posner, M. I., & Rothbart, M. K. (2000). Developing mechanisms of self-regulation. Development and Psychopathology, 12, 427-441. 45. Prechtl, H. F. R. (1984). Continuity and change in early neural development. In H. R. R. Prechtl (1984), Continuity of neural functions from prenatal to postnatal life. Clinics in Developmental Medicine N° 94 (pp. 1-15). Oxford: Blackwell. 46. Rose, S. (1998). Lifelines. Biology, freedom and determinism. London: Pinguin Books. 47. Rose, S. A., & Feldman, J. F. (2000). The relation of very low birthweight to basic cognitive skills in infancy and childhood. In C. A. Nelson (Ed.), The effects of early adversity on neurobehavioral development. The Minnesota symposia on child psychology, 31 (pp. 31-60). Mahwah, NJ: Erlbaum. 48. Rutter, M., & Casaer, P. (Eds.) (1991). Biological factors for psychosocial disorders. Cambridge: Cambridge University Press. Connor, T., & Simonoff, E. (1999a). Genetics and child psychiatry: I. 49. Rutter, M., Silberg, J., O' Advances in quantitative and molecular genetics. Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines, 40, 3-18.

50. Rutter, M., Silberg, J., O' Connor, T., & Simonoff, E. (1999b). Genetics and child psychiatry: II. Empirical research findings. Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines, 40, 19-55. 51. Schneider, M. L., Clarke, A. S., Kraemer, G. W., Roughton, E. C., Lubach, G. R., Riem-Kaufman, S., Schmidt, D., & Ebert, M. (1998). Prenatal stress alters brain biogenic amine levels in primates. Development and Psychopathology, 10, 427-440. 52. Schneider, M. L., & Moore, C. F. (2000). Effect of prenatal stress on development: a nonhuman primate model. In C. A. Nelson (Ed.), The effects of early adversity on neurobehavioral development. The Minnesota symposia on child psychology, 31 (pp. 201-244). Mahwah, NJ: Erlbaum. 53. Schneider, M. L., Roughton, E. C., Koehler, A., & Lubach, G. R. (1999). Growth and development following prenatal stress in primates: An examination of ontogenetic vulnerability. Child Development, 70, 263-274. 54. Shanahan, M. J., Valsiner, J., & Gottlieb, G. (1997). Developmental concepts across disciplines. In J. Tudge, M. J. Shanahan, & J. Valsiner (Eds.), Comparisons in human development (pp. 34-71). New York: Cambridge University Press. 55. Shore, A. N. (2001). Effects of secure attachment relationship on right brain development, affect regulation and infant mental health. Infant Mental Health Journal, 22, 7-66. 56. Spreen, O. T., Risser, A. H., & Edgell, D. (1995). Developmental neuropsychology. New York: Oxford University Press. 57. Steinberg, L., & Avenevoli, S. (2000). The role of context in the development of psychopathology; a conceptual framework and some speculative propositions. Child Development, 71, 66-74. 58. Swaab, D. F. (1991). Relation between maturation of neurotransmitter systems in the human brain and psychosocial disorders. In M. Rutter, & P. Casaer (Eds.), Biological factors for psychosocial disorders (pp. 50-66). Cambridge: Cambridge University Press. 59. Trevarthen, C., & Aitken, K. J. (2001). Infant intersubjectivity: research, theory, and clinical applications. Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines, 42, 3-48. 60. Van Cranenburgh (1998). Neurowetenschappen, een overzicht. Maarssen: Elsevier/De Tijdstroom. 61. Van den Bergh, B. (1981). Factoren die de prenatale ontwikkeling beïnvloeden. Literatuurstudie aangaande factoren die het prenataal intra-uterien milieu bepalen en die te beschouwen zijn als prenatale determinanten van het postnataal gedrag. Niet gepubliceerde licentiaatsverhandeling, Katholieke Universiteit Leuven. Leuven: auteur. 62. Van den Bergh, B. (1989). De emotionele toestand van de (zwangere) vrouw, obstetrische complicaties en het gedrag en de ontwikkeling van de foetus en van het kind tot de leeftijd van zeven maanden. Niet gepubliceerd doctoraatsproefschrift, Katholieke Universiteit Leuven. Leuven: auteur. 63. Van den Bergh, B. (1990). The influence of maternal emotions during pregnancy on fetal and neonatal behavior. Pre- and Perinatal Psychology Journal, 5, 119-130. 64. Van den Bergh, B. R. H. (1992). Maternal emotions during pregnancy and fetal and neonatal behaviour. In J. G. Nijhuis (Ed.), Fetal Behaviour. Developmental and Perinatal Aspects (pp. 157178). Oxford: University Press. 65. Van den Bergh, B. (2000). Zwangerschap, hoe benader je dat? Beknopt overzicht van de benadering van moederlijke emoties en stress tijdens de zwangerschap in wetenschappelijk onderzoek.CBGS-Werkdocument, 2000/11. Brussel: Centrum voor Bevolkings- en Gezinsstudie. 66. Van den Bergh, B. (2001). Gender-related effects of maternal anxiety during pregnancy on temperament, emotions and behavior in eigth- and nine-years olds. Paper gepresenteerd op de Biennial Meeting of the Society for Research in Child Development (SRCD), 19-22 april in Minneapolis, Minnesota. 67. Van den Bergh, B., Vanhauwaert, I., & Marcoen, A. (1999). Pre- en postnatale emotionele invloeden op het gedrag van het kind. Eerste resultaten van een follow-up studie bij acht- en negenjarigen.CBGS-Werkdocument 1. Brussel: Centrum voor Bevolkings- en Gezinsstudie. 68. Van der Molen, M. W., & Ridderinkhof, K. R. (1998). The growing and aging brain: life-span changes in brain and cognitive functioning. In A. Demetriou, W. Doise, & C. van Lieshout (Red.), Life-span developmental psychology (pp. 35-99). Chichester: Wiley. 69. Vázquez, D. M. (1998). Stress and the developing limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal axis.

Psychoneuroendocrinology,23, 663-700. 70. Wachs, D. (1999). Necessary but not sufficient. The respective role of single and multiple influences on individual development. Washington, DC: American Psychological Association. 71. Weinstock, M. (1997). Does prenatal stress impair coping and regulation of hypothalamic-pituitaryadrenal axis? Neuroscience and Biobehavioral Review, 21, 1-10. 72. Welberg, L. A. M., Seckl, J. R., & Holmes, M. C. (2000). Inhibition of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase, the foetoplacental barrier to maternal glucocorticoids, permanently programs amygdala GR mRNA expression and anxiety-like behaviour in the offspring. European Journal of Neuroscience, 12, 1047-1054.