O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
Hersenmetastasen als eerste presentatie van endometriumcarcinoom Brain metastases as a first sign of endometrial carcinoma Auteurs
S.T. Heijkoop, F.H. van Wijk, R. de Kan en H.C. van Doorn
Trefwoorden
algoritme, endometriumcarcinoom, hersenmetastasen, hormonale behandeling
Key words
algorithm, endometrial carcinoma, brain metastases, hormone therapy
Samenvatting
Summary
Hersenmetastasen van een endometriumcarcinoom zijn zeldzaam. Meestal komen deze voor bij een vergevorderd ziekteproces en niet in het beginstadium. Hier wordt een patiënte beschreven die zich presenteerde met een hersenmetastase van een endometriumcarcinoom, met als eerste klacht neurologische uitval. De behandeling bestond uit resectie van de hersenmetastase. De histologie van de geëxcideerde afwijking liet een metastase van een endometriumcarcinoom zien. Van adjuvante schedelbestraling werd afgezien in verband met de slechte conditie van de patiënt. Na 6 maanden werd alsnog gestart met hormonale behandeling (megrestolacetaat); hiermee werd een langdurige respons bereikt. Dit artikel presenteert een algoritme voor de behandeling van patiënten met een vergevorderd endometriumcarcinoom. In dit algoritme worden zowel de uitgebreidheid en de ernst van de metastasen op afstand, de uitgebreid en ernst van lokale klachten (vaginaal bloedverlies) als de aan- of afwezigheid van hormoonreceptoren meegewogen in de keuze van behandeling.
Brain metastases from endometrial carcinoma are rare and usually occur in widely disseminated disease. This article describes a patient who presented with symptoms compatible with cerebral involvement. Her first complaint was neurological failure. She was treated by resection of the mass. Histological finding of the excised mass showed a metastasis of an endometrial carcinoma. Due to poor performance status she did not receive adjuvant whole brain radiotherapy. After 6 months her clinical performance has improved such that hormone therapy was started. This article presents an algorithm for the treatment of disseminated endometrial carcinoma. In this algorithm, treatment depends on presence of complaints of local and distant disease as well as hormone receptor status of the tumour.
(Ned Tijdschr Oncol 2009;6:256-61)
Inleiding De incidentie van endometriumcarcinoom in Nederland is ruim 1.600 nieuwe patiënten per jaar. Jaarlijks sterven omstreeks 350 patiënten ten gevolge van deze ziekte.1 De ziekte ontstaat meestal op de leeftijd van 55-65 jaar. De meeste patiënten presenteren zich met een Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO)-stadium I-ziekte en hebben een goede prognose met een
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
5-jaarsoverleving van 85-91%. Vier tot 10% van de patiënten presenteert zich met een FIGO-stadium IVziekte; in deze groep is de 5-jaarsoverleving 20- 25%.2 Hersenmetastasen zijn zeldzaam en geassocieerd met vergevorderde, uitgebreide ziekte. Door het sporadische voorkomen van hoogstadiumziekte en de diversiteit van problemen daarbij, zijn er weinig studies gepubliceerd die de behandeling van patiënten met stadium IVB-ziekte als onderwerp hebben.
O N C O L O G I E
VOL. 6 NR. 6 - 2009
256
O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
Figuur 1. Pre-operatieve CT-scan van de hersenen. Solitair, 4 cm groot, intra-axiaal proces, rechts dorsopariëtaal.
In dit artikel wordt een casus gepresenteerd van een patiënt met een endometriumcarcinoom waarbij hersenmetastasering een eerste uiting van de ziekte was. Het algoritme van de behandeling wordt besproken in de discussie.
Ziektegeschiedenis De patiënt, een 66-jarige vrouw, werd opgenomen met een hemiparese links. In de maand daarvoor was zij geanalyseerd vanwege hoofdpijn en duizeligheid, zonder duidelijke verklaring. Een MRI- en CT-scan lieten een groot ruimte-innemend proces rechts pariëto-occipitaal zien met cysteuze gebieden en massawerking, compatibel met een solitaire metastase (zie Figuur 1). Anamnestisch had de patiënt tevens sinds 6 maanden af en toe licht vaginaal bloedverlies. Hiervoor was zij niet eerder geëvalueerd. Bij gynaecologisch onderzoek werden in speculo geen afwijkingen gezien. Bij een transvaginale echo werd een endometriumdikte van 11 mm gemeten (normaal 4 mm of minder). Cervixcytologie werd beoordeeld als Pap-IV, gebaseerd op ernstige atypie van endometriumcellen. Gestart werd met dexamethason; met deze medicatie verbeterden de neurologische klachten. De patiënt werd overgeplaatst naar de afdeling Neurologie van het Erasmus MC. Zij onderging een craniotomie voor extirpatie van de intracerebrale metastase en in dezelfde sessie werd een curettage van de uterus verricht. Histologisch onderzoek van zowel het hersenweefsel als het endometrium toonde een graad I-endometroïd adenocarcinoom met squameuze meta-
257
V O L . 6 N R . 6 - 2 0 0 9
plasie. Oestrogeen- en progesteronreceptorkleuringen op het tumorweefsel waren beide positief. Een CT-scan toonde zowel para-aortaal als inguïnaal pathologisch vergrote lymfklieren (zie Figuur 2A. Tevens werd ascites in het cavum Douglasi gezien. De ziekte werd gestadieerd als FIGO IVB. Het behandelingsvoorstel was radiotherapie van het brein, gevolgd door systemische therapie. Het postoperatieve beloop werd gecompliceerd door een acuut subduraal hematoom in het operatiegebied, waarvoor re-exploratie noodzakelijk bleek. De patiënt herstelde langzaam en werd voor palliatieve zorg naar een verpleeghuis overgeplaatst. Vanwege de slechte conditie van de patiënt werd afgezien van radiotherapie. Na 3 en na 6 maanden werd de patiënt opnieuw geëvalueerd. Klinisch knapte de patiënt op, en werd adl-zelfstandig. De hemiparese herstelde bijna volledig, en de patiënt kon worden ontslagen naar huis en ging als voorheen zelfstandig wonen. De CT-scan liet een stabiele ziekte zien. Uiteindelijk werd 6 maanden postoperatief vanwege de klinische verbetering bij aantoonbare ziekte en persisterend vaginaal bloedverlies, alsnog gestart met systemische therapie in de vorm van hormonale behandeling (megrestolacetaat 160 mg per dag). Een jaar postcraniotomie werd op de CT-scan van het abdomen geringe regressie van de lymfadenopathie gezien (zie Figuur 2B en C). De CT-scan van het cerebrum liet geen verandering zien ten opzichte van eerder gemaakte scans, vaginaal bloedverlies deed zich niet meer voor. De patiënt is na 40 maanden nog in leven, heeft geen klachten, is volledig adlzelfstandig en geniet van het leven.
Discussie Hier wordt een patiënt beschreven die zich presenteerde met een hersenmetastase van een endometriumcarcinoom. Na resectie van de metastase werd vanwege de slechte klinische situatie van aanvullende behandeling afgezien. Het endometriumcarcinoom is de meest voorkomende gynaecologisch maligniteit bij postmenopauzale vrouwen. Disseminatie van het endometriumcarcinoom vindt plaats op verschillende wijzen: lymfogeen, intra-abdominaal en hematogeen. Metastasen op afstand zijn vaak gelokaliseerd in supraclaviculaire klieren, longen, abdomen, lever en/of het skelet.3-5 De primaire tumor van hersenmetastasen betreft meestal een long-, borst-, huid(melanoom), nier- of gastro-intestinale tumor.6 De Nederlandse Vereniging voor Neurologie adviseert
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
A
C
B
Figuur 2. De CT-scan abdomen A. uit 2006 laat een laesie zien bij de patiënt 8 maanden na craniotomie, voor start van de hormoontherapie. Ter hoogte van onderpool linkernier links para-aortaal een klierpakket van 3 cm. B. Na 10 maanden hormoontherapie is de tumor afgenomen tot 1,6 cm. C. Tumor niet meer meetbaar na 16 maanden hormoontherapie.
bij hersenmetastasen van onbekende origine het onderzoek vooral te laten bepalen door tractusspecifieke klachten, lichamelijk onderzoek inclusief rectaal toucher, onderzoek van de mammae en de huid.7 Door sommigen wordt bij hersenmetastasen van onbekende origine een endometriumbiopt geadviseerd en daarnaast cytologie van de buikholte; hetzij door aspiratie van aanwezige ascites, hetzij door afname van spoelvloeistof.8,9 Hersenmetastasen komen bij patiënten met een endometriumcarcinoom voor in 0,3 tot 1,4% van de gevallen.3,4 Ze zijn meestal geassocieerd met vergevorderde ziekte, maar zijn ook wel beschreven bij presentatie van de ziekte.3,10,11 Hoge tumorgraad, vergevorderde ziekte buiten de uterus en de aanwezigheid van lymfekliermetastasen zijn gecorreleerd met de ontwikkeling van hersenmetastasen.4 Hersenmetastasen van het endometriumcarcinoom kunnen solitair of multiple voorkomen, waarbij in de literatuur, zoals bij deze patiënt, frequent solitaire afwijkingen worden beschreven.11,12 Patiënten met solitaire hersenmetastasen hebben een betere prognose dan patiënten met multiple hersenmetastasen.13 Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door het verschil in behandeling; solitaire metastasen zijn vaker resectabel en worden nabehandeld met radiotherapie, terwijl in het geval van multiple hersenmetastasen alleen radiotherapie op het brein toegediend wordt.4 Recentelijk is er een algoritme opgesteld voor de behandeling van patiënten met een stadium IVBendometriumcarcinoom (zie Figuur 3, pagina 259).14 In dit algoritme worden 3 factoren voor behandeling meegewogen. Bij patiënten met gemetastaseerde ziekte is de behandeling primair gericht op de metastasen op afstand, omdat deze de prognose van de patiënt
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
bepalen en daarmee de noodzaak en wenselijkheid van een behandeling. Behandeling van de lokale ziekte (uterus) kan nodig zijn in het geval van klachten van de patiënt (vaginaal bloedverlies). Tenslotte hangt de keuze van behandeling af van de aan- of afwezigheid van hormoonreceptoren. In het algemeen is een hormonale behandeling geïndiceerd bij patiënten met hormoonreceptorpositieve tumoren met minimale symptomen en niet-levensbedreigende ziekte. De eerste responsevaluatie van de hormonale behandeling vindt plaats na 3 maanden. Chemotherapie is geïndiceerd bij patiënten met hormoonreceptornegatieve tumoren en bij patiënten met (ernstige) klachten of levensbedreigende ziekte, ongeacht de hormoonreceptorstatus. De verwachte respons op de chemotherapie treedt eerder op dan na hormonale behandeling en een evaluatie van de respons vindt plaats na 2 tot 3 cycli. Als de respons onvoldoende is of geheel uitblijft, kan lokale therapie overwogen worden in de vorm van chirurgie of radiotherapie ter palliatie. Naast systemische therapie kan, afhankelijk van de klachten, een lokale behandeling van de afstandsmetastase met behulp van chirurgie of radiotherapie overwogen worden. Voor de behandeling van hersenmetastasen van het endometriumcarcinoom is geen ‘evidence-based’ beleid voorhanden. Het beschreven algoritme kan mogelijk een leidraad vormen voor de behandeling van toekomstige patiënten. Het lijkt erop dat craniotomie gecombineerd met radiotherapie het meest toegepast wordt in het geval van een solitaire hersenmetastase. Naast conventionele radiotherapie bestaat sinds enige jaren de mogelijkheid van stereotactische radiotherapie.3,4,11 De theoretische voordelen van stereotactische radiotherapie
O N C O L O G I E
VOL. 6 NR. 6 - 2009
258
O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
hormoonreceptorpositief
hormoonreceptornegatief
klachten of levensbedreigende metastasen
chemotherapie (voor snelle respons) of lokale behandeling
chemotherapie of lokale behandeling
geen klachten
primaire hormoontherapie
lokale behandeling, chemotherapie of expectatief beleid
klachten
chirurgie of radiotherapie
chirurgie of radiotherapie, voor of na (inductie)chemotherapie
geen klachten
expectatief beleid of hormoontherapie; chirurgie of radiotherapie afhankelijk van respons op systemische therapie of klachten in de toekomst
expectatief beleid; chirurgie of radiotherapie afhankelijk van respons op systemische therapie of klachten in de toekomst
metastase op afstand
primaire tumor (uterus)
Figuur 3. Algoritme voor de behandeling van patiënten met een stadium IVB (metastasen op afstand) endometriumcarcinoom.
zijn dat chirurgie achterwege kan blijven, dat de behandelingsperiode kortdurend is en dat het omliggende weefsel niet beschadigd wordt.11 In de literatuur is slechts een casuïstische mededeling gepubliceerd en wordt deze behandeling nog slechts sporadisch toegepast.4,11 De overleving van patiënten met hersenmetastasen van een endometriumcarcinoom varieert van 1-48 maanden.3,4,11 Conventionele radiotherapie van het gehele brein zonder chirurgische ingreep geeft een verlichting van de symptomen in 75% van de gevallen en een mediane overleving van 3 tot 6 maanden.11 Een langere overlevingsduur wordt bereikt door de combinatie van metastasectomie gevolgd door radiotherapie van het brein.3,4,11 Het effect van chemotherapie wordt theoretisch beperkt bij hersenmetastasen vanwege de bloedhersenbarrière.11 Aangenomen wordt dat er bij macroscopische hersenmetastasen een zodanige verstoring van deze bloed-hersenbarrière is dat deze een minder relevante barrière is voor chemotherapie.4 Chemotherapie lijkt een rol te hebben in het controleren van de ziekte buiten het centraal zenuw-
259
V O L . 6 N R . 6 - 2 0 0 9
stelsel.11 De chemotherapie die bij patiënten met een endometriumcarcinoom gebruikt wordt, is combinatietherapie van paclitaxel en carboplatine. De studies met deze combinatietherapie lopen nog, maar vanwege de vele voordelen die deze combinatie lijkt te hebben, is het nu eigenlijk al eerste keus geworden voor patiënten met een endometriumcarcinoom, vanwege de significant lagere toxiciteit en betere tolerantie in vergelijking met andere behandelschema’s.14 Het endometriumcarcinoom is een hormoonafhankelijke tumor die in eenderde van de gevallen de oestrogeen- of progesteronreceptor tot expressie brengt. Belangrijke positief voorspellende factoren voor respons en selectiecriteria voor hormonale behandeling zijn aanwezigheid van hoge niveaus progesteron- en oestrogeenreceptoren en laaggradige histologie.15 Vergeleken met chemotherapie hebben progestagenen relatief weinig bijwerkingen (graad 3en 4-toxiciteit bij minder dan 5% van de patiënten). Toch kunnen problemen ontstaan zoals oedeem, gewichtstoename en dyspneu die bij sommige
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij hersenmetastasen van onbekende primaire origine moet in aanwezigheid van tractus specifieke klachten (vaginaal bloedverlies, fluor, onbegrepen buikpijn) gynaecologisch onderzoek overwogen worden. 2. De keuze van behandeling van patiënten met een vergevorderd stadium endometrium carcinoom wordt beïnvloed door de ernst en aard van de klachten, de plaats van de afstandsmetastase en de hormoonreceptorstatus van de tumor. 3. Bij patiënten met metastasen op afstand moet de behandeling primair gericht zijn op ziekte op afstand. 4. Bij patiënten met een hormoonreceptorpositief endometriumcarcinoom met metastasen op afstand zonder klachten is een hormonale behandeling aangewezen.
patiënten reden zijn om de behandeling te staken.16 Longmetastasen van het endometriumcarcinoom lijken in de meeste gevallen goed op de hormonale behandeling te reageren.17 In de literatuur werd geen beschrijving gevonden van de effectiviteit van een hormonale behandeling bij een hersenmetastase van een endometriumcarcinoom, wel bij een mammacarcinoom.9,10,12,18,19 Bij deze patiënt heeft de hormoontherapie waarschijnlijk ook een langdurig effect gehad op de hersenmetastase, aangezien er een afname van het proces werd gezien na het starten van deze behandeling.
Conclusie Bij een hersenmetastase van een onbekende primaire tumor kan er sprake zijn van een endometriumcarcinoom. Een hormonale behandeling kan na een lokale behandeling van de hersenmetastase overwogen worden in het geval van een hormoonreceptorpositieve tumor. Deze behandeling kan een goede respons geven en heeft een gunstig bijwerkingenprofiel.
Referenties 1. Vereniging van Integrale Kankercentra. Kennisnetwerk intergrale kankercentra 2008. Te raadplegen op: www.ikcnet.nl (bekeken op 29 april 2009). 2. Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Benedet JL, Heintz AP, et al. Carcinoma of the corpus uteri. Int J Gynaecol Obstet 2003;83 Suppl 1:79-118. 3. Lee WJ, Chen CH, Chow SN. Brain metastases from early stage endometrial carcinoma 8 years after primary treatment:
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
case report and review of the literature. Acta Obstet Gynecol Scand 2006;85:890-1. 4. Monaco E, 3rd, Kondziolka D, Mongia S, Niranjan A, Flickinger JC, Lunsford LD. Management of brain metastases from ovarian and endometrial carcinoma with stereotactic radiosurgery. Cancer 2008;113:2610-4. 5. Grigsby PW. Update on radiation therapy for endometrial cancer. Oncology (Williston Park). 2002;16:777-86, 790. 6. Sewak S, Muggia FM, Zagzag D. Endometrial carcinoma with cerebellar metastasis: a case report and review of the literature. J Neurooncol 2002;58:137-40. 7. Vereniging van Integrale Kankercentra. Landelijke werkgroep neuro-oncologie. Landelijke richtlijn Hersenmetastasen versie 2.1; 2004. Te raadplegen op (http://www.neurologie.nl/ uploads/136/88/richtlijnen_-_hersenmetastasen.pdf (bekeken op 29 april 2009). 8. Kottke-Marchant K, Estes ML, Nunez C. Early brain metastases in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1991;41:67-73. 9. Martinez-Manas RM, Brell M, Rumia J, Ferrer E. Brain metastases in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1998; 70:282-4. 10. Mahmoud-Ahmed AS, Suh JH, Barnett GH, Webster KD, Belinson JL, Kennedy AW. The effect of radiation therapy on brain metastases from endometrial carcinoma: a retrospective study. Gynecol Oncol 2001;83:305-9. 11. Shiohara S, Ohara M, Itoh K, Shiozawa T, Konishi I. Successful treatment with stereotactic radiosurgery for brain metastases of endometrial carcinoma: a case report and review of the literature. Int J Gynecol Cancer 2003;13:71-6. 12. Cormio G, Lissoni A, Losa G, Zanetta G, Pellegrino A, Mangioni C. Brain metastases from endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1996;61:40-3. 13. Gien LT, Kwon JS, D’Souza DP, Radwan JS, Hammond JA, Sugimoto AK, et al. Brain metastases from endometrial
O N C O L O G I E
VOL. 6 NR. 6 - 2009
260
O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
carcinoma: a retrospective study. Gynecol Oncol 2004;93:524-8. 14. Van Wijk FH, Van der Burg ME, Burger CW, Vergote I, Van Doorn HC. Management of surgical stage III and IV endometrioid endometrial carcinoma: an overview. Int J Gynecol Cancer 2009;19:431-46. 15. Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1983;15:10-7. 16. Decruze SB, Green JA. Hormone therapy in advanced and recurrent endometrial cancer: a systematic review. Int J Gynecol Cancer 2007;17:964-78. 17. Tangjitgamol S, Levenback CF, Beller U, Kavanagh JJ. Role of surgical resection for lung, liver, and central nervous system metastases in patients with gynecological cancer: a literature review. Int J Gynecol Cancer 2004;14:399-422. 18. Goyal S, Puri T, Julka PK, Rath GK. Excellent response to letrozole in brain metastases from breast cancer. Acta Neurochir (Wien) 2008;150:613-4. 19. Madhup R, Kirti S, Bhatt ML, Srivastava PK, Srivastava M, Kumar S. Letrozole for brain and scalp metastases from breast cancer--a case report. Breast 2006;15:440-2. Ontvangen 29 april 2009, geaccepteerd 17 juli 2009.
261
V O L . 6 N R . 6 - 2 0 0 9
Correspondentieadres Mw. S.T. Heijkoop, medisch student Mw. dr. F.H. van Wijk, AIOS gynaecologie Mw. dr. H.C. van Doorn, gynaecoloog-oncoloog Erasmus MC Afdeling Verloskunde en Vrouwenziekten Postbus 2040 3000 CA Rotterdam E-mailadres:
[email protected] Dhr. drs. R. de Kan, internist-oncoloog Oosterscheldeziekenhuis Afdeling Interne Geneeskunde Postbus 106 4460 BB Goes Correspondentie graag richten aan mw. dr. H.C. van Doorn. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
