Hepatocelulární karcinom u dětí a dospívajících J. Mališ, K.Švojgr, M.Čepelová, D.Sumerauer, R.Kotalová, M.Oliverius, M.Kynčl, R.Kodet, V.Šmelhaus, J.Starý
Hepatocelulární karcinom (HCC)
Cancer incidence No/100000/year • • • • • • • • • • • • • • •
Prostate Breast Lung and Bronchus Colon and Rectum Melanoma of the Skin Urinary Bladder Non-Hodgkin Lymphoma Kidney and Renal Pelvis Corpus and Uterus Leukemia Pancreas Thyroid Oral Cavity and Pharynx Liver & IBD Stomach
68.6 66.8 61.4 45.0 21.1 20.7 19.7 15.3 13.0 12.8 12.2 12.2 10.8 7.7 7.5
5 yrs deaths of cancer (US) 1. Lung and bronchial cancer:
792,495
2. Colon and rectal cancer:
268,783
3. Breast cancer:
206,983
4. Pancreatic cancer:
162,878
5. Prostate cancer:
144,926
6. Leukemia:
108,740
7. Non-Hodgkin lymphoma:
104,407
8. Liver & intrahep. bile duct :
79,773
9. Ovarian cancer:
73,638
10. Esophageal cancer:
66,659
HCC v České republice
Nádory jater u dětí 1% zhoubných nádorů dětského věku • 80% z nich hepatoblastom (<3 roky) • 18% až 20% HCC (častěji adolescenti) • Nediferencovaný embryonální sarkom (5-10 let)
Soubor nemocných s HCC (1991 – 2013) • 12x HCC vs. 80 HBL, tj. 15% – 7 dětí v 90. letech (1996 – 3x)
• 12 dětí s HCC, 7 chlapců/5 dívek, věk med. 14,4 let (1,4 ; 17,3)
• Rizikové faktory: – 1x – primární familiární intrahepatální cholestáza 2.typu (PFIC II) – 1x – hepatitis B – 1x – ložiskové změny v jaterním parenchymu (FNH?)
• Symptomy: – Hepatomegalie/bolesti břicha – 2x vysoké JT – 1x dispenzarizace při PFIC II
HCC v době stan. dg. Zobraz. metody a markery • 6/12 pravý lalok • 3/12 levý lalok • 3/12 oba laloky – PRETEXT: II – 3, III – 6, IV - 3
• 6/12 inic. metastázy (uzliny, peritoneum, plíce) • Elevace AFP - 1/12
Histopatologické typy: • 5x fibrolamelární, ost. – adultní HCC
Terapie • 8/12 primární resekce, chemoterapie • 1/12 biopsie z laparotomie, chemoterapie, second look operace • 1/12 perkutánní biopsie a paliat. léčba • 1/12 biopsie a transplantace (IKEM Praha) • 1/12 transplantace bez biopsie (dítě s PFIC) – GOSH Londýn
Chemoterapie 10 dětí (bez 2 transplantovaných) • 7/10 – SIOPEL prot. (PLADO, SuperPLADO) • 1/10 – PLADO + talidomid • 2/10 – paliat. léčba (1x sorafenib) Výsledky: • 5/10 – dosáhlo CR, ale 2/5 (CR) relaps (játra, omentum) za 22 resp. 31 měs., pak zemřeli • 5/10 – postupná progrese onemocnění • 3/10 – žijí v CR med. 18 let
Transplantovaní pac. (2) 1,4 letý chlapec PFIC • 2 ložiska zachycena při dispenzarizaci • I/2007 liver Tx v GOSH v Londýně • CR 7 let
• •
• •
15 letý chlapec Postižení centr. části pr. laloku – inop., biopsie HCC VII/2011 transplantace v IKEM Praha XII/2013 – relaps intraperitoneální Žije s progresí onemocnění (Sorafenib)
Výsledky – celá skupina • 4/12 – žijí v CR • 1/12 – žije s relat. kontrolovaným onemocněním po relapsu onemocnění, ale prognóza nepříznivá • 8/12 zemřelo na progresi základního onemocnění
HCC u dětí Vrozené poruchy spojené se • Většina HCC u dospělých zvýšeným rizikem HCC: a u dětí v Asii a Africe až v • tyrosinemia, 70% spojeno s cirhózou nebo jinými chorobami • glycogen storage disease jater (infekce HBV a HCV) • alpha-1 antitrypsin deficiency • liver disease related to biliary • Ve vyspělých zemích jen atresia 33% má současně před • progressive familial vznikem HCC jiné intrahepatic cholestasis (PFIC) onemocnění jaterního • Liver mitochondrial respiratory parenchymu chain disease
PRETEXT (PRE-Treatment EXTend)
Extrahepatální postižení • V - šíření do vena cava a/nebo hepat. žil • P - šíření do portální žíly • M – vzdálené metastázy
Traditional COG Staging System • Stage I: – complete gross resection at diagnosis with clear margins
• Stage II: – complete gross resection at diagnosis with microscopic residual disease at the margins of resection
• Stage III: – biopsy only at diagnosis, or gross total resection with nodal involvement or tumor spill or incomplete resection with gross intrahepatic disease
• Stage IV: – metastatic disease at diagnosis
Histopatologické typy HCC • Hepatocelulární karcinom, adultní typ – Na podkladě cirhózy (častěji u dospělých) – Bez cirhózy jater (častěji u dětí)
• Fibrolamelární HCC (FL-HCC) • obvykle u necirhotických jater, asi 10% všech HCC, biologické chování podobné jako u adultního HCC, obvykle se šíří do uzlin a intraperitoneálně
• Transitional liver cell tumor (TCLT) – Postihuje starší děti a adolescenty, přechodové buňky mezi hepatoblasty a zralými hepatocyty-like vyzrálými buňkami – Vysoce agresivní nádor, často enormně zvýšená hladina AFP
Výsledky léčby HCC • POG and CCG studies reported 46 children enrolled (8 with stage I, 25 with stage III, 13 with stage IV). – The overall event-free survival at 5 years was 17%. – The outcome was not more favorable in 10 children with FL-HCC. – No difference in survival was observed whatever the chemotherapy regimen was given. (Katzenstein J Clin Oncol 2002;20(12): 2789–97
• German Cooperative Liver Study Group – The survival rate of HCC was 25%
(von Schweinitz, D. Liver tumors: current and emerging therapies. 2004)
SIOPEL • The SIOPEL-1 study (1990–1994) enrolled 39 patients with HCC who were treated with neoadjuvant chemotherapy (PLADO). A partial response to PLADO was observed in 49%, a complete tumor resection was possible in 36% (2 with liver transplantation). The 5year event-free survival was 17%. • SIOPEL-2 pilot study (1994–1998), 21 patients were treated with ‘‘super-PLADO” (carboplatin, cisplatin and doxorubicine). Partial response to SUPER-PLADO was observed in 46%; complete tumor resection was performed in 47%. The 3-year overall survival was 22%. • In SIOPEL-3 (1999–2004), 65 patients were treated with SUPERPLADO with a partial response in 40%. Thirteen underwent primary surgery. Forty-four percent were never resectable. The 3year event-free survival was 10%. (Czauderna, Clin Oncol 2002;20:2798–804)
Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al.; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 378–390. Edeline J, Boucher E, Rolland Y et al. Comparison of tumor response by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) and modified RECIST in patients treated with sorafenib for hepatocellular carcinoma. Cancer 2012;118
HCC a transplantace jater • Reyes JD, Carr B, Dvorchik I, et al. Liver transplantation and chemotherapy for hepatoblastoma and hepatocellular cancer in childhood and adolescence. J Pediatr 2000;136(6):795–804. – reported on 19 children with HCC who underwent total hepatectomy and liver transplantation in 1989–1998; two thirds had underlying liver disease. – The 5-year disease-free survival was 63% (3/6 died of recurrent HCC). • Beaunoyer M, Vanatta JM, Ogihara M, et al. Outcomes of transplantation in children with primary hepatic malignancy. Pediatr Transplant 2007;11(6):655–60. – The 5-year actuarial survival was 83%;
HCC a transplantace jater (2) • Otte JB, Pritchard J, Aronson DC, et al. Liver transplantation for hepatoblastoma: Results from the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL-1 and review of the world experience. Pediatr Blood Cancer 2004;42:74–83. • Austin MT, Leys CM, Feurer ID, et al. Liver transplantation for childhood hepatic malignancy: a review of the United Network for Organ Sharing (UNOS) database. J Pediatr Surg 2006;41:182–6 – OLT in HCC in 41 children <18 years (UNOS data). Patient survival was 63% at 5 year and 58% at 10 year. Recurrence was the primary cause of death in 86%.
Milánská kritéria vs. indikace transplantace u dětí s HCC Kritéria transplantace u dosp: • Jediné ložisko není větší než 5 cm • ≤ 3 ložiska menší než ≤ 3 cm • Bez extrahepatálního šíření • Bez postižení velkých cév
SIOPEL – 5 indikace u dětí (HCC bez cirhózy): • Mladší 30 let • Neresekabilní unifokální ložisko bez limitu největšího rozměru • Neresekabilní multifokální nádory v počtu <5, z nichž největší je <5cm • Bez známek extrahetálního šíření (i metastázy, které vymizí po neoadjuvantní chemoterapii jsou kontraindikací transplantace)
PLUTO First report Pediatr Transplantation 2010 • Jean-Bernard Otte, Transplanation Surgery, Universit Catholique de Louvain, Cliniques Saint-Luc, ave hippocrate 10, Brussels 1200, Belgium
The most compelling observations are as follows: indication for transplant: •HB in 70% (n:49), •HCC in 23% (n:16), •rare tumor in 7% (hemangioendothelioma, embryonal sarcoma and rhabdoid sarcoma)
PLUTO – OLT estimat. OS HBL 0,88
HCC 0,87
Závěr • HCC extrémně vzácné nádorové onemocnění • Chirurgická léčba rozhodující pro naději na vyléčení • Neresekabilní intrahepatální HCC indikovány k transplantaci • Indikace k transplantaci jater u dětí se liší od indikací dospělých nemocných • Inhibitory tyrosine protein kináz (VEGFR a PDGFR) – sorafenib dokáže prodloužit přežití u diseminovaných nebo netransplantovatelných forem HCC
Děkujeme za spolupráci a za pozornost !
