KARCINOM PROSTATY U PSA. KAZUISTICKÉ SDÌLENÍ

VETERINÁRNÍ LÉKAØ  ROÈNÍK 7  2009  ÈÍSLO 4

Karcinom prostaty u psa. Kazuistické sdìlení

KARCINOM PROSTATY U PSA. KAZUISTICKÉ SDÌLENÍ CARCINOMA OF THE PROSTATE IN A DOG. A CASE REPORT FRANTIŠEK JELÍNEK1, VILMA HYPSKÁ2 1

Veterinární histopatologická laboratoø, Praha 2 Veterinární klinika, Hradec Králové

SOUHRN U psa, samce, plemene bígl byla ve vìku 9,5 roku diagnostikována abscedující prostatitida. Onemocnìní bylo léèeno antibiotiky a kastrací. Ve vìku 12 rokù byla po dobu tøí mìsícù pozorována polakisurie a hematurie. V moèovém sedimentu byly zjištìny neutrofily a bakterie. Rektální vyšetøení bylo bolestivé a ultrasonografické vyšetøení prostaty prokázalo kromì cyst suspektní nádorovou formaci velikosti 45x32x25 mm. Cytologické vyšetøení tenkojehlové aspiraèní biopsie prokázalo kromì degenerovaných neutrofilù také trsy epitelií nádorového charakteru. V celkové anestezii byla provedena subtotální prostatektomie. Histologickým vyšetøením exstripované tkánì byl diagnostikován karcinom rostoucí infiltrativnì do okolí a invadující do cév. Byl také pøítomen chronický zánìt. Imunohistochemické vyšetøení tumoru prokázalo koexpresi cytokeratinù a vimentinu. Na základì histopatologického a imunohistochemického vyšetøení byl tumor diagnostikován jako karcinom vycházející z urotelu prostatického segmentu uretry. Za osm týdnù po operaci byl pes utracen pro progresivnì se zhoršující zdravotní stav. Klíèová slova: Pes, prostata, karcinom, terapie, diagnostika

SUMMARY In a dog, male, beagle race, prostatitis with abscesses formation was diagnosed in 9,5 years of age. Antibiotics administration and castration have been used for therapy. In the age of 12 years polakisuria and haematuria were observed for three months. Neutrophils and bacteria were found in the urinary sediment. Rectal palpation was painful and ultrasonography revealed, in adition to cysts, suspect neoplastic formation of dimensions 45x32x25 mm. Degenerated neutrophils and groups of epithelial cells of neoplastic appearance have been proved by means of cytological examination of thin needle aspiration. Subtotal prostaectomy was done in general anaesthesia. Carcinoma with infiltrative growth into the surrounding tissues and angioinvasion was observed in histological slides from samples of the extirpated prostate. Immunohistochemistry proved coexpression of cytokeratins and vimentin in the neoplastic cells. On the basis of histopathological and immunohistochemical examinations the tumour was diagnosed as carcinoma arising from urothelium of prostatic segment of the urethra. Eight weeks after the surgery the dog was euthanatized due to progressive deterioration of health state. Key words: Dog, prostate, carcinoma, therapy, diagnostics

Úvod Zvìtšení prostaty u psù mùže souviset s nìkolika patologickými procesy. Prostatitida. Klinicky se manifestuje tehdy, je-li spojena s toxinémií doprovázející infekci, nebo s obstrukcí uretry. Lze ji klasifikovat na akutní, chronickou, abscedující a specifickou (vyvolanou napø. Brucella canis). Chronická prostatitida mùže zpùsobit zvìtšení vìtší, èi menší èásti prostaty a charakterizuje ji zánìtlivá infiltrace intersticia a fibróza. U psù se èasto vyskytuje chronická prostatitida nejasné etiologie, která se klinicky nemanifestuje (Acland, 2001; Foster, 2007). Hyperplazie prostaty. Souvisí s hormonální dysbalancí vyskytující se u starých psù. Pes je jediným domácím zvíøetem, u kterého se tento proces vyvíjí v souvislosti se seniem. U laboratorních bíglù byla hyperplazie prostaty zjištìna u všech psù starších 6 let (Acland, 2001). Zvýšená sekrece androgenù vyvolává acinární hyperplazii prostaty, nadprodukce estrogenù, obvykle zpùsobená tumory ze Sertoliho bunìk ve varleti, zpùsobuje fibromuskulární

typ hyperplazie prostaty. Pøíležitostnì se pøi hyperplazii vyskytují cysty, a to buï ve formì velké, solitární, nebo ve formì mnohotných malých cyst (Foster, 2007). Kastrace má výrazný terapeutický efekt. Kromì prostatických cyst existují paraprostatické cysty. Vznikají buï dilatací tzv. uterus masculinus, nebo to mohou být cysty vyhøezlé z prostaty. (Uterus masculinus je reziduum Müllerova /paramesonefrotického/ duktu, z nìhož se u samic vyvíjí vagína a dìloha. U samcù nìkterých species, napø. èlovìk, pes, králík, pøetrvává do postnatální fáze života.) Paraprostatické cysty mohou dosahovat obrovských rozmìrù, u psa až 30 cm, èasto jsou infikované a abscedují (Foster, 2007). Karcinom prostaty. U psa se vyskytuje vzácnì a u zbývajících druhù domácích a hospodáøských zvíøat je extrémnì vzácný (MacLachlan a Kennedy, 2002). Vìtšinou jsou postiženi psi starší deseti let. Klinicky se adenokarcinom prostaty mùže manifestovat poruchami defekace, mikce a hematurií, pøípadnì slabostí pánev-

153

Karcinom prostaty u psa. Kazuistické sdìlení ních konèetin (Sterchi, 1996). Palpací se zjistí hrbolatá, asymetrická prostata, neostøe ohranièená od okolí a nepohyblivá ve vztahu k pánevnímu dnu. Rengenologicky lze, kromì nepravidelnì zvìtšené prostaty, zjistit zvìtšení sublumbálních mízních uzlin, pøípadnì osteolytické léze v pánevních kostech a lumbální a sakrální oblasti páteøe (Sterchi, 1996). Metastázy se však mohou vyskytovat i v jiných kostech a ve vnitøních orgánech (MacLachlan a Kennedy, 2002). U psù nevzniká karcinom prostaty maligní transformací hyperplastické žláznaté tkánì. Bylo naopak prokázáno, že kastrace zvyšuje riziko vzniku karcinomu prostaty u psa (Foster a Ladda, 2007; Foster, 2007). Prognóza tohoto tumoru je obecnì špatná. V dobì diagnostikování se u 80 % pøípadù vyskytují metastázy v regionálních mízních uzlinách a/nebo v plicích a ve 20 % jsou metastázy v kostech (Foster, 2007). Klinicky se výraznì zvìtšená prostata mùže manifestovat zácpou, protože funguje jako „balonová chlopeò“, která pøi kontrakci svalù související s defekaèním reflexem komprimuje rektum. Naopak stenóza uretry, èastá napø. u mužù, se u psù vyskytuje ménì èasto (Foster, 2007).

VETERINÁRNÍ LÉKAØ  ROÈNÍK 7  2009  ÈÍSLO 4 bakterií. Kromì leukocytù byly pøítomny i trsy epitelií s bazofilní cytoplazmou, anisokaryózou a patrnými nukleoly (Obr. 1). Na základì tohoto nálezu byla diagnostikována purulentní prostatitida a vysloveno podezøení na karcinom prostaty. S majiteli byly výsledky biopsie a možnosti terapie byly detailnì prokonzultovány a nakonec se rozhodli pro subtotální prostatektomii s vìdomím toho, že v pøípadì prokázání tumoru prostaty nebude toto øešení ideální. Hematologické a biochemické vyšetøení provedené v rámci pøedoperaèního vyšetøení neprokázalo odchylky od fyziologických hodnot.

Vlastní pozorování Anamnéza Pacient: Pes, samec, plemene beagle, stáøí 12 rokù, hmotnost 17,95 kg. Pøed 2,5 roky byl referován na naše pracovištì na ultrazvukové vyšetøení prostaty. Byla zjištìna akutní prostatitida s formací vìtšího abscesu. Byla doporuèena orchidektomie a chirurgické ošetøení abscesu. Po nasazení antibiotik došlo k výraznému ústupu klinických pøíznakù a bylo rozhodnuto provést jen kastraci. Pøed tøemi mìsíci se objevila polakisurie a makroskopická hematurie. Pøi sonografickém vyšetøení byly na prostatì zjištìny dva cystické anechogenní útvary o prùmìru 35 a 18 mm. V moèovém sedimentu byly zjištìny masivnì neutrofily a bakterie. Bylo doporuèeno provést bakteriologické vyšetøení moèi. Na základì výsledkù antibiogramu byl naordinován marbofloxacin, který pacient užíval osm týdnù. Bìhem této léèby došlo k ústupu polakisurie a èásteènému zlepšení hematurie. Poslední dva týdny se objevil snížený apetit, a témìø dennì 5 až 10 minut po nakrmení výhoz potravy. Klinické vyšetøení: Výživný stav velmi dobrý, rektální vyšetøení velmi bolestivé, sublumbální lymfonody nezvìtšené. Nativní rentgenologické vyšetøení hrudníku neprokázalo patologické zmìny a následné kontrastní vyšetøení jícnu vylouèilo megaesofagus. Ultrasonografickým vyšetøením prostaty byly prokázány cysty stejné velikosti jako pøi pøedchzím vyšetøení, ale v jejich okolí byla patrná formace velikosti 45x32x25 mm. Pacient byl intravenóznì sedován (dexmedetomidin 0,005 mg/kg, midazolam 0,4 mg/kg, butorfanol 0,3 mg/kg) a katetrizován. Prostata byla manuálnì fixována ke stìnì bøišní a následnì provedena tenkojehelná aspiraèní biopsie. Cytologické vyšetøení prokázalo poèetné degenerované neutrofily s pøímìsí makrofágù, místy bylo velké množství

154

Obr. 1: Trsy nádorových bunìk o výraznou anisokaryózou a rozdílnì objemnou cytoplazmou (èervené šipky). Poèetné degenerované neutrofily (modré šipky). Barvení podle Giemsy, obj. 40krát.

Obr. 2: Fixaèní steh na moèovém mìchýøi, na jehož krèku je patrná distenze lymfatických cév a vizualizována prostata.

Chirurgický výkon Po nitrožilním úvodu byl pacient pøipojen na inhalaèní anestezii (smìs isofluranu s kyslíkem) a pøipraven na epidurální anestezii. Po zavedení spinální jehly a vyjmutí mandrénu vytékal mozkomíšní mok, proto bylo aplikována jen polovièní dávka smìsi lidocainu s morfiem (jednalo se tedy o spinální anestezii). Pacient byl katetrizován a polohován do høbetní polohy. Incize byla vedena paraprepuciálnì. Po otevøení dutiny bøišní byl založen fixaèní steh na moèový mìchýø, na jehož krèku byla patrná abnormální distenze lymfatických cév. Tahem za fixaèní steh kraniálním smìrem byla vizualizována prostata. (Obr. 2) V její kranioventrální èásti byly

VETERINÁRNÍ LÉKAØ  ROÈNÍK 7  2009  ÈÍSLO 4 zjištìny fluktující útvary, jejichž obsah byl odsát pomocí støíkaèky. Jednalo se o mucinózní, mírnì hemoragickou tekutinu, jejíž vzorek byl odeslán na bakteriologické vyšetøení. Po odbìru vzorku byl intravenosnì aplikován marbofloxacin v dávce 4mg/kg. Incize elektroskalpelem byla vedena mediálnì ve ventrálním septu (Obr. 3) postupnì pøes parenchym až do ventrální uretry. Parenchym prostaty byl heterogenní, nacházely se v nìm noduly bílé tkánì velikosti èoèky až hrachu, mukóza uretry byla hladká, nezesílená. Byla odstranìna vìtšina parenchymu prostaty a ponechána jen jeho tenká vrstva pod pouzdrem a dále v okolí uretry. Po ukonèení resekce parenchymu byla uretra uzavøena jednotlivými uzlíèkovými stehy (Obr. 4). Pøebyteèná èást kapsuly byla odøíznuta (Obr. 5) a provedena její sutura ve dvou etážích – první aproximaèní, druhá invertující. Pooperaèní péèe Katétr byl ponechán deset dnù a v aplikaci marbofloxacinu bylo pokraèováno do obdržení výsledkù bakteriologického vyšetøení. Již za 24 hodin po operaci došlo k výraznému zlepšení aktivity a apetitu, a pacient se snažil o mikci ve fyziologickém postoji.

Obr. 3: Incize elektroskalpelem vedená mediálnì ve ventrálním septu.

Obr. 4: Uzavøení uretry jednotlivými uzlíèkovými stehy


Obr. 5: Odøíznutí pøebyteèné èásti kapsuly

Bakteriologické vyšetøení Aerobní kultivace byla negativní. Anaerobní kultivací bylo zjištìno Propionibacterium sp. s citlivostí na penicilin, amoxycilin/klavulanát, erytromycin, tetracyklin, clindamycin a metronidazol. Vzhledem k velmi dobrému klinickému stavu pacienta nebyl dosud ordinovaný marbofloxacin mìnìn a jeho aplikace byla ukonèena tøi týdny po operaci. Histologické vyšetøení Vzorky prostaty získané pøi chirurgickém výkonu byly fixovány v 10% pufrovaném formalínu, zpracovány bìžnou parafinovou technikou a øezy 5 μm silné byly barveny hematoxylinem a eosinem. Byl diagnostikován karcinom rostoucí infiltrativnì do okolních tkání a invadující do krevních a lymfatických cév. Nádor byl pøevážnì tvoøen papilárnímí a cystopapilárními formacemi, které byly na povrchu pokryty pøevážnì cylindrickými epiteliemi nenádorového charakteru s více èi ménì vakuolizovanou cytoplazmou. Lamina propria uvedených formací byla silnì infiltrována nádorovými buòkami s výraznou anisokaryózou, s patrnými nukleoly a retikulinizovanou až vakuolizovanou cytoplazmou. Mitotická aktivita byla støední. (Obr. 6, 7, 8) Na základì tohoto nálezu bylo provedeno imunohistochemické vyšetøení pomocí bìžné imunoperoxidázové reakce nebo pomocí reakce s alkalickou fosfatázou. Použité protilátky jsou uvedeny v tab. 1

Obr. 6: Tumor uspoøádaný pøevážnì do papilárních formací. Barvení hematoxylinem a eosinem, obj. 10krát.

155



Tabulka 1 Protilátka

Výrobce

Øedìní

Cytokeratin, klon MNF 116

Dako

1 : 50

Cytokeratin 7, klon LDS 68

Diagnostic BioSystems

1 : 50

Cytokeratin 8, klon 35ß H11

Dako

pøímé použití (RTU)

Vimentin, klon V9

Dako

1 : 25

Aktin, klon HHF 35

Dako

1 : 50

Anti-Tn antigen, klon HB-Tn1

Dako

1 : 50

V bioptátech byla zjištìna také chronická prostatitida s výraznou fibrotizací a s persistencí vývodních duktulù (Obr. 9). Imunohistochemické vyšetøení prokázalo pozitivitu všech epitelií pøi použití protilátky proti širokém spektru cytokeratinù (cytokeratinu, klon MNF 116). (Obr. 9) Nízkomolekulární cytokeratin 7 byl prokázán pouze v epiteliích vývodních duktulù v oblastech s chronickou prostatitidou. V nádorových buòkách, ani v povrchovém epitelu papilárních formací pøítomen nebyl. Reakce na cytokeratin 8 byla slabá v epiteliích vývodních duktulù v oblastech s chronickým zánìtem a v cytoplazmì bunìk karcinomu. Vimentin byl pøítomen v buòkách mesenchymální histogeneze, v endoteliích cév a v cytoplazmì nádorových bunìk infiltrujících lamina propria papilárních formací karcinomu. (Obr. 10) Aktin byl prokázán pouze v èásti bunìk ve stromatu prostaty. Anti-Tn antigen byl pøítomen ve formì jemnì granulárních pozitivit pouze v epiteliích v oblasti tumoru. Na základì histologického a imunohistochemického vyšetøení byl tumor diagnostikován jako karcinom prostaty vycházející z urotelu v prostatickém úseku uretry.

Obr. 8: Papilární formace jsou pokryté pøevážnì cylindrickými epiteliem s vakuolizovanou cytoplazmou (modré šipky). V lamina propria jsou poèetné nádorové buòky (èervené šipky). Barvení hematoxylinem a eosinem, obj. 40krát.

Obr. 9: Imunohistochemický prùkaz cytokeratinù v nádorových buòkách. Je patrný infiltrativní rùst do okolních tkání. Imunoperoxidázová reakce, obj. 40krát.

Obr. 10: Imunohistochemický prùkaz vimentinu v nádorových buòkách. Pozitivní buòky jsou hnìdé. Povrchové epitelie (èervené šipky) vimentin neobsahují. Imunoperoxidázová reakce, obj. 40krát.

Obr. 7: Angioinvaze. Skupina nádorových bunìk v lumen cévy (modrá šipka). Barvení hematoxylinem a eosinem, obj. 20krát.

156

Následný vývoj pøípadu Pìt týdnù po operaci se objevily komplikace ve formì dysurie a anorexie. Ultrasonografické vyšetøení prokázalo homogennnì hypoechogenní prostatu velikosti 26x21x21 mm. V moèi o hustotì 1,021 byly pøítomny masivnì neutrofily a erytrocyty.

VETERINÁRNÍ LÉKAØ  ROÈNÍK 7  2009  ÈÍSLO 4 Dle pøedchozího antibiogramu byl nasazen clindamycin aplikovaný intavenósnì v dávce 5 mg/kg. Po tøech dnech se pøešlo na orální aplikaci dvakrát dennì v dávce 75 mg/toto. Celkový zdravotní stav pacienta se zlepšil, zlepšil se jeho apetit a výraznì zmírnily dysurické obtíže. Za osm týdnù po operaci došlo opìt k výraznému zhoršení zdravotního stavu, pes byl apatický a zvracel. Ultrasonografickým vyšetøením byla zjištìna extrémní distenze moèového mìchýøe, prostata byla, oproti pøedchozí kontrole, beze zmìny. Hematologické vyšetøení prokázalo leukocytózu, biochemickým vyšetøením byla zjištìna urémie a hyperfosfatémie. Zjištìné zmìny byly interpretovány jako suspektní postrenální azotémie v dùsledku obturace uretry karcinomem prostaty. Majitelé se na základì tìchto nálezù rozhodli pro euthanasii a pitvu psa odmítli.

Diskuse Pøedmìtem sdìlení je popis prùbìhu onemocnìní psa karcinomem prostaty, jeho terapie a diagnostika. Za predispozièní faktory k vývoji karcinomu lze považovat chronický zánìt (Baek et al., 2009; Bauer et Rondini, 2009). Kromì toho literatura uvádí, že kastrace zvyšuje riziko vzniku karcinomu prostaty u psa (Foster et Ladds, 2007; Foster, 2007). Z hlediska praxe je tedy nutné klást dùraz na zvládnutí pøípadù akutních prostatitid a abscesù prostaty, aby nedocházelo k pøechodu do subklinického chronického zánìtu s rizikem pozdìjšího rozvoje neoplastického procesu. V pøípadì abscesù by mìla být kombinována konzervativní léèbu s chirurgickou i u tìch pacientù, kteøí jsou po konzervativní terapii bez klinických obtíží. I když je nutno nálezy cytologického vyšetøení interpretovat obezøetnì, v našem pøípadì bylo možno, na základì pøítomnosti trsù epitelií s bazofilní cytoplazmou, anisokaryózou a patrnými nukleoly, vyslovit v souladu s literaturou (Zinkl et Feldman, 1993) podezøení na karcinom prostaty. U pacienta byla provedena subtotální prostatektomie, jejímž cílem byla úleva od dysurických obtíží a také získání vzorku pro definitivní urèení diagnózy. Vzhledem k histopatologicky prokázanému karcinomu by byla vhodnìjším typem operace kompletní prostatektomie, tu však majitelé psa odmítli. Za pøíèinu progrese pooperaèních dysurických obtíží bez signifikantního zvìtšení prostaty lze považovat propagaci nádoru do stìny uretry s následným zúžením až obturací lumen. Karcinom prostaty u psa mùže vycházet nejen z acinárních epitelií, ale také z urotelu prostatického úseku uretry. V tom pøípadì se jedná o karcinom z pøechodního epitelu. Karcinomy z prostatického úseku uretry èasto

Karcinom prostaty u psa. Kazuistické sdìlení unikají detekci v místì primárního vzniku a manifestují se až invazí do prostaty (MacLachlan et Kennedy, 2002). Rozlišení mezi obìma uvedenými typy karcinomu je obvykle obtížné a v pøípadì pitevního vyšetøení pøedpokládá peèlivou preparaci, vyšetøení v mnoha histologických preparátech a imunohistochemické vyšetøení. Foster a Ladds (2007) však uvádìjí, že publikované výsledky imunohistochemického vyšetøení nepøispìly ke spolehlivému odlišení uroteliálního karcinomu od karcinomu z glandulárních epitelií prostaty. Kromì toho existují pøibližnì v 50 % pøípadù smíšené karcinomy vycházející jak se sekreèního epitelu prostaty, tak z urotelu uretry. Vzhledem k tomu, že v literatuøe je popsáno jen pomìrnì malé množství pøípadù nebyla dosud determinována charakteristická histologická struktura karcinomu prostaty u psa. Obvykle se vyskytují velké alveoly vyplnìné papilárními výrùstky žlázového epitelu. Buòky jsou pøevážnì kubické, nìkteré vakuolizované, produkující mucín. Druhý typ, oznaèovaný jako acinární, je tvoøen nádorovými buòkami uspoøádanými do acinù, nìkteré aciny mohou být zcela vyplnìné neoplastickými epiteliemi a aciny bývají èasto obklopeny fibrózním stromatem (MacLachlan et Kennedy, 2002). V našem pøípadì byl tumor tvoøen papilárními a cystopapilárními formacemi, které byly na povrchu pokryty epiteliemi nenádorového charakteru a lamina propria byla infiltrována buòkami nádorového charakteru. Existují však i tzv. skvamoidní tumory, tvoøené skupinami nekeratinizujících epitelií vzájemnì spojených výraznými mùstky (desmosomy) a sarkomatoidní karcinomy charakterizované vøetenitými buòkami (Foster et Ladds, 2007). MacLachlan a Kennedy (2002) uvádìjí, že buòky uroteliálního karcinomu obsahují cytokeratin 7, zatímco sekreèní epitelie prostaty jsou negativní. V našem pøípadì však cytokeratin 7 obsahovaly pouze epitelie v duktulech v oblastech se známkami chronické prostatitidy. Vzhledem k histologické struktuøe nádoru a vzhledem k tomu, že koexprese cytokeratinù a vimentinu byla prokázána v urotelu u psù (Meuten, 2002), považujeme tumor prostaty v našem pøípadì za uroteliální karcinom.

Prof. MVDr. František Jelínek, CSc. Dipl. ECVP Veterinární histopatologická laboratoø Sojovická 16 197 00 Praha 9 e-mail: [email protected]

Literatura Acland HM. Reproductive System: Male. In: McGavin MD, Carlton WW, Zachary JF (eds). Thomson‘s Special Veterinary Pathology. Third Edition. Mosby Inc. 2001, 635–652. Baek SJ, McEntee MF, Legendre AM. Cancer Chemopreventive

Compounds and Canine cancer.Veterinary Pathology 46, 576–588, 2009. Bauer AK, Rondini EA. The Role of Inflammation in Mouse Pulmonary Neoplasia. Veterinary Pathology 46, 369–390, 2009.

157



Foster RA. Male Reproductive System. In: McGaven MD, Zachary JF (eds). Pathologic basis of Veterinary Disease. Fourth Edition. Mosby Elsevier, St. Louis 2007, 1317–1348.

Sterchi P. Choroby samèieho pohlavného systému. In:Niemand HG, Suter PF (eds). Klinická praxe u psù. H&H Bratislava 1996, 575–587.

MacLachlan NJ, Kennedy PC. Tumors of the Genital Systems. In: Meuten DJ (ed). Tumors in Domestic Animals. Fourth Edition. Iowa State Press, 2002, 547–574.

Zinkl JG, Feldman BF. The Male Reproduktive Tract: Prostate, Testes, Semen. In:Cowell RL, Tyler RD (eds). Diagnostic Cytology of the Dog and Cat. American Veterinary Publications, Inc, California 1989, 217-224.

Meuten DJ. Tumors of the Urinary System. In: Meuten DJ (ed). Tumors in Domestic Animals. Fourth Edition. Iowa State Press, 2002, 547–574.

158

Foster RA, Ladds PW. Male Genital System. In: Maxie MG (ed). Jubb, Kennedy, and Palmer‘s Pathology of Domestic Animals. Vol. 3. Fifth Edition. Saunders Elsevier, 565–620, 2007.

KARCINOM PROSTATY U PSA. KAZUISTICKÉ SDÌLENÍ

Recommend Documents