VÝVOJ REZISTENCE KMEN KLEBSIELLA PNEUMONIAE, PSEUDOMONAS AERUGINOSA A ACINETOBACTER SPP. IZOLOVANÝCH NA ODDLENÍ KLINICKÉ HEMATOLOGIE VE FAKULTNÍ NEMOCNICI V HRADCI KRÁLOVÉ, ESKÁ REPUBLIKA 1
Mgr. Marcela Zemková,
2, 3
Prof. MUDr. Ladislav Jebavý, CSc, 3Doc. MUDr. Vladimír Mrka,
4
CSc., MUDr. Pavel ermák, CSc., 1RNDr. Jana Kotláová, PhD., 1Doc. RNDr. J. Vlek, CSc. 1
Katedra sociální a klinické farmacie, Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové 2
II.interní klinika - oddlení klinické hematologie, Lékaská fakulta a FN Hradec Králové
3
Katedra váleného vnitního lékaství, Fakulta vojenského zdravotnictví, Univerzita Obrany, Hradec Králové 4
Ústav klinické mikrobiologie, Lékaská fakulta a Fakultní nemocnice, Hradec Králové
Souhrn Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp. patí v posledních letech k problematickým potenciálním patogenm vyskytujících se u hematoonkologických pacient. Cílem pedložené práce bylo definování vztahu mezi výskytem tchto bakterií, vývojem jejich rezistence a selekním tlakem antibiotik na hematoonkologickém oddlení. V období 2002-2005 bylo identifikováno 447 kmen Klebsiella pneumoniae, 304 kmen Pseudomonas aeruginosa, a 168 kmen Acinetobacter spp. Vyhodnocováním celkové míry rezistence bakteriálních pvodc Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp. k testovaným antimikrobním pípravkm v závislosti na selekním tlaku podávaných antibiotik lze monitorovat efekt podávání jednotlivých skupin antimikrobních pípravk na výskyt potenciálních nosokomiálních patogen. Pokles aplikace glykopeptid, cefalosporin 3. generace a jejich náhrada fluorochinolony a peniciliny s inhibitory beta-laktamásy mže pispt ke snížení incidence rezistentních kmen Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp.
Klíová slova: Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., surveillance, antibiotická léba, rezistence, intenzivní pée
Úvod Nosokomiální infekce zpsobené rezistentními kmeny bakterií jsou závažným problémem zejména na hemato-onkologických oddleních a jednotkách intenzivní pée (1,2). Kmeny, které tato onemocnní zpsobují, bývají asto multirezistentní a jsou v literatue dávány do souvislosti s neúspšnou a nákladnou terapií (3,4). Nejastjšími
1
pvodci tchto infekcí jsou podle studie EORTC (5) a databáze HELICS (Hospital in Europe Link for Infection Control Through Surveillance) (6) enterobakterie: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae a Acinetobacter spp. Jako jeden z rizikových faktor, podílejících se na rozvoji nosokomiálních nákaz, jsou uvádna antibiotika (2,7), vytváející selekní tlak, na jehož základ se rozvíjí rezistence. Rezistence je asto penosná na další bakteriální kmeny (8). Z tchto dvod je velmi dležité neustálé monitorování rezistence nejastji se vyskytujících nosokomiálních patogen a vyhodnocování úinnosti metod používaných k omezení vzniku a šíení nosokomiálních infekcí (9,10). Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp. patí v posledních letech k problematickým potenciálním patogenm vyskytujícím se na Oddlení klinické hematologie II. Interní kliniky Fakultní nemocnice Hradec Králové (7). Cílem pedložené práce bylo definování vztahu mezi výskytem tchto bakterií, vývojem jejich rezistence a selekním tlakem antibiotik na tomto oddlení.
Materiál a metodika Soubor nemocných Hodnocení zahrnuje všechny pacienty pijaté od 1.1.2002 do 31.12.2005 na dále uvedených pracovištích Oddlení klinické hematologie (OKH) ke specifické léb základního hematologického onemocnní (akutní a chronické leukémie, Hodgkinova nemoc a nonHodgkinské lymfomy); taktéž zahrnuje hematologické a nehematologické pacienty léené autologní nebo allogenní transplantací periferních progenitorových bunk (PBSCT). Do studie byli zaazeni pouze pacienti, u kterých byly prokázány infekní komplikace získané bhem hospitalizace (dle definice WHO Centres for Disease Control and Prevention) (11). Retrospektivní zhodnocení izolovaných bakteriálních kmen Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, a Acinetobacter spp. bylo provedeno za období od 1.1.2002 do 31.12.2005.
Sledovaná pracovišt Oddlení klinické hematologie Standardní oddlení
29 lžek
Integrované oddlení klinické onkologie (IOKO)
25 lžek
Transplantaní oddlení
6 lžek
Oddlení hematologické intenzivní pée
6 lžek
Jednotka intenzivní pée
4 lžka
Studie byla schválena Etickou komisí Fakultní nemocnice v Hradci Králové rozhodnutím ze dne 13. 3. 2002.
2
Testované kmeny Patogenní bakterie Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp. byly v období ty let (2002-2005) izolovány standardními mikrobiologickými postupy z klinického materiálu (sputum, hnis, nazofaryngeální sekret, bronchoalveolární laváž, krev, cerebrospinální mok, mo, jiné tlní tekutiny a exudáty, povrchy kanyl a katétr) pacient hospitalizovaných ve Fakultní nemocnici Hradec Králové na Oddlení klinické hematologie. Diagnostika bakteriálních pvodc byla provedena standardními mikrobiologickými postupy (12) za použití komerních set (ENTEROtest I, II, ENTEROtest 16, NEFERMtest 24, Pliva– Lachema, R) a doplkových test (8). Rezistence k antimikrobním pípravkm byla urena standardní diluní mikrometodou a diskovou difuzní metodou (13). Za stejný kmen byly považovány všechny izoláty od jednoho pacienta, pakliže se jejich citlivost nelišila ve více než jednom antibiotiku ve škále vyšetovaných antibiotik a mezi jejich záchytem neuplynula doba delší než 30 dní. Identifikovaný bakteriální kmen, izolovaný opakovan z uritého pacienta (stejné species se shodným antibiogramem), byl do databáze zaazen jen jedenkrát.
Mikrobiologická vyšetení Údaje o citlivosti sledovaných baktérií k antimikrobním pípravkm byly získány z mikrobiologické laboratoe fakultní nemocnice. K testm citlivosti byla použita standardní disková difusní metoda na testovací pd Mueller Hinton firmy Sanofi Pasteur. Fermentující gramnegativní
tyinky
eledi
Enterobacteriaceae
byly
diagnostikovány
standardními
mikrobiologickými postupy za použití ENTEROtestu I, II, ENTEROtestu 16 (Pliva–Lachema, R) a doplkových test (8,12). Píslušnost k nefermentujícím tyinkám byla u testovaných kmen potvrzována prkazem neschopnosti fermentovat glukózu. Cytochromoxidáza c byla prokazována diagnostickými papírovými proužky firmy Pliva–Lachema. Píslušníci rodu Acinetobacter byli urováni na základ svých typických vlastností jako gram-negativní, nepohyblivé, nesporulující, oxidáza-negativní kokotyinky netvoící pigment (8,12). Druhová identifikace rodu Acinetobacter nebyla na sledovaném oddlení mikrobiologickou laboratoí v uvedeném období provádna. K identifikaci kmen rodu Pseudomonas postaoval vtšinou NEFERM test (Pliva–Lachema). Jako doplkové testy sloužily schopnost rstu pi 42 °C, E-hemolýza, produkce lipázy (Tween-80), želatinázy a fluorescenních pigment. Jednotlivá antibiotika byla testována pomocí papírových disk od firmy Sanofi Pasteur. Provedení a hodnocení diskové metody bylo v souladu s pokyny Národní referenní laboratoe pro antibiotika R (NRL) a s mezinárodn akceptovanými pokyny National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) (13).
3
Spoteba antibiotik Pro úely analýzy byla vybrána antibiotika, která byla v léb/prevenci infekcí zpsobených gram-negativními patogeny užívána ve sledovaném období v praxi: cefalosporiny 3. generace (cefotaxim, ceftazidim), fluorochinolony (ofloxacin, ciprofloxacin), aminoglykosidy (gentamicin, amikacin, netilmicin) a aminopeniciliny s inhibitorem betalaktamásy (amoxicilin/kyselina klavulánová). Definované denní dávky pro jednotlivá antibiotika byly ureny na základ WHO Anatomicko – terapeuticko – chemické (ATC/DDD) klasifikace (14). Možný selekní tlak antimikrobních pípravk na Oddlení klinické hematologie fakultní nemocnice byl vyjáden pomocí parametru RDDDatb, který lze definovat pomrem absolutního potu definovaných denních dávek (DDDatb) jednotlivých antibiotik na 100 lžkodn (DDDatb /100 lžkodn) podle vzorce: RDDDatb = DDDatb x 100/poet lžkodn (15) Pi hodnocení bylo porovnáváno období I. pololetí 2002 - II. pololetí 2005 v šestimsíních intervalech (I./2002, II./2002, I./2003, II./2003, I./2004, II./2004, I./2005, II./2005).
Zpracování dat a statistické metody Výbr dat byl provádn na základ jednoznaného názvu patogenu v databázovém systému Fox-Pro®. Pomocí statistických program SPSS (SPSS 11.0; SPSS Inc., Chicago, III) bylo sledováno zastoupení vybraných gram-negativních kmen v uvedeném období a procentuální zastoupení rezistence k jednotlivým antibiotikm. Srovnávány byly zmny v zastoupení jednotlivých mikrob a zmny v rezistenci na jednotlivá antibiotika v asovém horizontu let 2002-2005. Statistická významnost výskytu zmn rezistencí k vybraným antibiotikm mezi jednotlivými roky u sledovaných bakteriálních druh byla hodnocena pomocí 2 testu homogenity a testu linearity trendu. Závislost etnosti rezistentních kmen na expozici danému antibiotiku byla analyzována metodou lineární regrese. Statistická významnost byla stanovena na hladin 95 %.
Výsledky Celkový poet pacient hospitalizovaných na Oddlení klinické hematologie Fakultní nemocnice Hradec Králové ve sledovaném období byl 7 868. V období ty let (2002-2005) bylo vyhodnoceno 447 kmen Klebsiella pneumoniae, 304 kmen Pseudomonas aeruginosa a 168 kmen Acinetobacter spp. zachycených ze všech pozitivních klinických materiál. Celková
míra
rezistence
bakteriálních
pvodc
kmen
Klebsiella
pneumoniae,
Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp. k testovaným antimikrobním pípravkm skupiny aminoglykosidových antibiotik a cefalosporin 3. generace je pehledn uvedena v grafech 1-3.
4
Z výsledk (grafy 1-3) je zejmá pomrn dobrá úinnost aminoglykosidových antibiotik s výjimkou zvýšené frekvence gentamicin a netilmicin-rezistentních kmen Klebsiella pneumoniae, gentamicin-rezistentních kmen Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp. V pípad cefalosporin 3. generace byla dokumentována vyšší míra rezistence u kmen Klebsiella pneumoniae. Úinnost ceftazidimu byla limitována u kmen Pseudomonas aeruginosa. Výsledky regresní analýzy jsou prezentovány v tabulce 1. V tabulce jsou uvedeny hodnoty koeficientu lineární regrese spolen s hodnotami spolehlivosti.
Graf 1. Vývoj selekního tlaku aminoglykosidových antibiotik a cefalosporin 3. generace (ve sloupcích) ve vztahu k výskytu rezistentních kmen Klebsiella pneumoniae (spojené pímky) Klebsiella pneumoniae 9,00
60,00
50,00 7,00
6,00
40,00
5,00 30,00 4,00
3,00
20,00
relativní poet rerzistentních kmen
spoteba aminoglykosid a cefalosporin 3. generace v RDDD
8,00
2,00 10,00 1,00
0,00
0,00 2002
2003 GEN
AMI
NET
CTX
2004 CTZ
GEN
AMI
2005 NET
CTX
CTZ
Legenda: CTX - cefotaxim, CTZ - ceftazidim, GEN - gentamicin, AMI - amikacin, NET – netilmicin, CIPX - ciprofloxacin, OFLX - ofloxacin, AMX+CA - amoxicilin+kys. klavulánová RDDD - pomr absolutního potu definovaných denních dávek jednotlivých antibiotik na 100 lžkodn Poet lžkodn na OKH ve sledovaném období: 2002-21 066, 2003-23 408, 2004-25 668, 2005-27 823
5
Graf 2. Vývoj selekního tlaku aminoglykosidových antibiotik a cefalosporin 3. generace (ve sloupcích) ve vztahu k výskytu rezistentních kmen Pseudomonas aeruginosa (spojené pímky) Pseudomonas aeruginosa 9,00
60,00
50,00 7,00
6,00
40,00
5,00 30,00 4,00
20,00
3,00
relativní poet rerzistentních kmen
spoteba aminoglykosid a cefalosporin 3. generace v RDDD
8,00
2,00 10,00 1,00
0,00
0,00 2002
2003 GEN
AMI
NET
2004
CTX
CTZ
GEN
AMI
2005 NET
CTX
CTZ
Legenda: viz Graf 1
Graf 3. Vývoj selekního tlaku aminoglykosidových antibiotik a cefalosporin 3. generace (ve sloupcích) ve vztahu k výskytu rezistentních kmen Acinetobacter spp. (spojené pímky) Acinetobacter spp. 9,00
70,00
60,00 7,00 50,00 6,00 40,00
5,00
4,00
30,00
3,00 20,00 2,00 10,00 1,00
0,00
0,00 2002
2003 GEN
AMI
NET
CTX
2004 CTZ
GEN
Legenda: viz Graf 1
6
AMI
2005 NET
CTX
CTZ
relativní poet rerzistentních kmen
spoteba aminoglykosid a cefalosporin 3. generace v RDDD
8,00
Tab. 1. Výsledky lineární regresní analýzy závislosti rezistence vybraných gram-negativních bakteriálních kmen na spoteb antibiotik na Oddlení klinické hematologie Fakultní nemocnice Hradec Králové Klebsiella pneumoniae ATB R P CTX 0,801 0,103 CTZ 0,842 0,058 GEN 0,976 0,005 AMI 0,297 0,628 NET 0,249 0,686 CIPX 0,824 0,086 OFLX 0,967 0,035 AMX+CA 0,915 0,029
Pseudomonas aeruginosa R P NT NT 0,942 0,017 0,895 0,040 0,438 0,461 0,146 0,815 0,565 0,321 0,917 0,029 NT NT
Acinetobacter spp. R P 0,402 0,502 0,905 0,035 0,850 0,068 0,363 0,548 0,248 0,512 0,681 0,206 0,253 0,681 0,949 0,052
Legenda: CTX - cefotaxim, CTZ - ceftazidim, GEN - gentamicin, AMI - amikacin, NET – netilmicin, CIPX - ciprofloxacin, OFLX - ofloxacin, AMX+CA - amoxicilin+kys. klavulánová R - hodnota regresního koeficientu P - hodnota pravdpodobnosti (tun zvýraznny statisticky významné hodnoty) NT- nebylo testováno Statisticky významná korelace byla zjištna mezi expozicí gentamicinu a rezistencí kmen Klebsiella pneumoniae k tomuto antibiotiku (r = 0,976; p = 0,005). Statisticky významná korelace byla rovnž zjištna mezi expozicí gentamicinu a rezistencí kmen Pseudomonas aeruginosa k tomuto antibiotiku (r = 0,895; p = 0,040); spotebou ceftazidimu a rezistencí kmen Pseudomonas aeruginosa (r = 0,942; p = 0,017). U kmen Acinetobacter spp. regresní analýza prokázala statisticky významnou korelaci mezi expozicí ceftazidimu a rezistencí kmen Acinetobacter spp. k tomuto antibiotiku (r = 0,905; p = 0,035). Výsledky regresní analýzy rovnž dokumentují efekt podávání fluorochinolon a amoxicilinu/kys. klavulánová a jejich vliv na vývoj rezistence patogenních kmen Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp.
Diskuse Naprostá vtšina zmn rezistence sledovaných bakteriálních patogen na vybraná antibiotika a chemoterapeutika je statisticky významná vetn trend zmn. Výsledky rozboru ukazují na nepíznivý vývoj výskytu sledovaných bakteriálních kmen na Oddlení klinické hematologie v letech 2002-2005. Nejvtším problémem byly rychle se šíící kmeny Klebsiella pneumoniae a Acinetobacter spp., které zaaly vytlaovat i do té doby dominantní kmeny Pseudomonas aeruginosa (7). Prudce stoupající rezistence obou bakteriálních druh na vtšinu sledovaných antibiotik svdí o vysokém antibiotickém tlaku, který byl vyvinut k potlaení infekních komplikací. 7
Výskyt kmen Klebsiella pneumonie, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp. jako potenciálních pvodc bakteriálních onemocnní u pacient na hemato-onkologických oddleních byl opakovan doložen v recentních studiích (3,7,16,17). Asensio a Vatoupoulos ve svých studiích uvádjí expozici aminoglykosidm a expozici cefalosporinm 3. generace jako nezávislý rizikový faktor pro záchyt multirezistentního kmene Klebsiella pneumoniae (18,19). S uvedenými údaji jsou v souladu výsledky pedložené studie, dokumentující podávání aminoglykosidových antibiotik, cefalosporin 3. generace jako rizikové pro následující osídlení pacient multirezistentními kmeny Klebsiella pneumoniae a Pseudomonas aeruginosa. Naše analýza potvrdila korelaci vztahu selekního tlaku cefotaximu, gentamicinu, a vývoje rezistence Klebsiella pneumoniae k tomuto antibiotiku. Asociace mezi expozicí aminoglykosidm a cefalosporinm 3. generace a multirezistencí mže být vysvtlena existencí gen kódujících rezistenci k více antibiotikm (20-23). Vzhledem k souasné rezistenci k aminoglykosidm a cefalosporinm 3. generace lze u ady kmen Klebsiella pneumoniae a Pseudomonas aeruginosa pedpokládat produkci širokospektrých ß-laktamáz AmpA (ESBL) (16,17,24). Ve fakultní nemocnici je provádna detekce ESBL pouze u vybraných kmen. Nosokomiální infekce jsou v souasné dob asociovány se zvyšující se frekvencí bakteriálních patogen s významnou rezistencí k antibiotikm. Multirezistentní bakterie jsou asto píinou nevhodné iniciální antibiotické léby tchto infekcí, vyšší mortality, delší hospitalizace a zvýšených náklad (25). Recentní studie (26) uvádí, že výskyt rezistence k antibiotikm volby u kmen Pseudomonas aeruginosa zvyšuje náklady na pacienta o tém 12 000 USD. Je zejmé, že antibiotická léba nosokomiálních infekcí musí být velmi peliv zvažována a mla by vycházet z výsledk bakteriologického monitorování konkrétního pacienta, ze znalosti frekvence bakteriálních patogen a z jejich rezistence k antibiotikm na konkrétním oddlení v definovaném asovém období (27). Musí rovnž zohledovat další rizikové faktory: nap. základní onemocnní, aplikaci cytostatických režim se zvýraznnou slizniní toxicitou, programy autologních a allogenních transplantací periferních kmenových bunk (PBPCT), intravaskulární i permanentní katetrizace, mechanickou ventilaci, délku hospitalizace, celkovou závislost na zdravotnickém personálu, dodržování hygienických opatení aj. (27). Je nutné zvažovat eventuální etiologickou roli multirezistentní bakterie. Pedpov výskytu bakteriálního pvodce s vysokou rezistencí je velmi obtížný. Nicmén pedcházející antibiotická léba, delší doba hospitalizace a pítomnost umlých materiál mohou být asociovány s pítomností rezistentní bakterie. Kumasaka et al. zaazují mezi rizikové
faktory
pro
vznik
pseudomonádové
infekce
práv
pedcházející
aplikaci
antimikrobních pípravk (28). U dlouhodobé aplikace umlých materiál mže docházet
8
k tvorb biofilmu na jejich povrchu. Prnik antibiotik do tchto biofilm je velmi omezený a dovoluje bakteriím, osídlujícím tyto povlaky, kontakt se subterapeutickými koncentracemi antibiotik (28). Rovnž tato skutenost je rizikovým faktorem vývoje rezistence. Dsledná rozvaha a racionální výbr režimu antibiotické léby mže mít pozitivní vliv na pežití pacienta. Leibovici et al. uvádí 34% mortalitu pacient s nosokomiální infekcí v pípad nesprávn zvolené antibiotické léby v porovnání s 20% u pacient léených adekvátní antibiotickou lébou (29). Rovnž Behrendt et al. zdrazují pozitivní pínos vhodn zvolené antibiotické léby a uvádí v tomto pípad 16% mortalitu v porovnání s 28% u pacient s nevhodnou antibioterapií (30). S výsledky studie byli seznámeni pracovníci antibiotického stediska Fakultní nemocnice v Hradci Králové. Ve fakultní nemocnici se buduje systém monitorování výskytu nejastjších nosokomiálních patogen, který je podkladem pro práci nemocniního hygienika, jenž na základ získaných poznatk provádí hygienická opatení na konkrétním pracovišti.
Závr Pi celkovém hodnocení míry rezistence k antimikrobním pípravkm je zejmá relativn dobrá citlivost Acinetobacter spp. V pípad Klebsiella pneumoniae a Pseudomonas aeruginosa je znepokojivá vyšší frekvence rezistentních kmen k cefalosporinm 3. generace a aminoglykosidm. Rezistentní kmeny Klebsiella pneumonie, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp. jsou reálným pedpokladem pro vznik nosokomiálních nákaz (2), které jsou závažným problémem všude tam, kde se peuje o tžce nemocné pacienty napojené na umlou ventilaci. Nekoordinovaný pístup k jejich terapii a prevenci vede ke vzniku rezistence bakteriálních patogen, ztrát úinnosti vtšiny antibakteriálních lék a následn ke vzestupu potu nosokomiálních infekcí. Nosokomiální infekce mohou ohrozit život pacienta. Letalita tchto infekcí je, mimo jiné faktory, podmínna i nevhodn zvolenou antibiotickou lébou a z tohoto dvodu lze pedpokládat, že všechny možnosti, které minimalizují inadekvátní antibioterapii mají pozitivní vliv na výsledek léby (31). Výsledky studie dokumentují nezbytnost dkladné znalosti frekvence bakteriálních patogen vetn jejich rezistence k antibiotikm, implementace racionální antibiotické politiky a úzké spolupráce mezi onkology a mikrobiology v péi o pacienty na hemato-onkologických oddleních.
Podkování Práce vznikla za podpory výzkumným zámrem MSM CEZ: 13 98: 11600004.
9
Literatura 1. Urli T, Perone G, Acquarolo A, Zappa S, Antonini B. Surveillance of infections acquired in intensive care: usefulness in clinical practice. J Hosp Infect 2002; 52: 130-135. 2. Šrámová H. a kol. Nozokomiální nákazy II. Praha: Maxdorf-Jesenius 2001. 224 s. 3. Raymond DP, Pelletier SJ, Crabtree TD, Evans HL, Pruet TL, Sawyer RG. Impact of antibioticresistant Gram-negative bacilli infections on outcome in hospitalized patients. Crit Care Med 2003; 31: 1035-1041. 4. Garouste-Orgeas M, Marie O, Rouveau M, Villers S, Arlet G, Schlemmer B. Secondary carriage with multi-resistant Acinetobacter spp. and Klebsiella pneumoniae in an adult ICU population: relationship with nosocomial infections and mortality. J Hosp Infect 1996; 34: 279-289. 5. Waterer GW, Wundering RG. Increasing threat of Gram-negative bacteria. Crit Care Med 2001; 29: 75-81. 6. HELICS-Hospital in Europe Link for Infection Control Through Surveillance. www.helics.univlyon1.fr 7. Zemková M, Jebavý L, ermák P, Koblihová H, Vlek J. Vliv selekního tlaku vybraných antibiotik na rezistenci nejastji se vyskytujících gramnegativních bakteriálních kmen na Oddlení klinické hematologie ve Fakultní nemocnici v Hradci Králové. Klinická onkologie 2005; 18: 138-146. 8. Urbášková P. Rezistence bakterií k antibiotikm. Vybrané metody. Praha:Trios, 1999. 9. Leverstein-van Hall, MA, Fluit, AC et al. Control of nosocomial multiresistant Enterobacteiaceae using temporary restrictive-antibiotic agent policy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 20: 785-791. 10. Jindrák V. Zmny v epidemiologii infekních komplikací v intenzivní péi, význam mikrobiologické monitorace kriticky nemocných. Klin. Mikrobiol Inf Lék 2000; 6: 3-6. 11. Harris N, Jaffe E, Diebold J, Flandrin G, Mueller-Hermelinck K, Vardiman J, Lister A, Bloomfield C. WHO – CDC classification of neoplastic diseases of the haematopoietic and lymphoid tissues: a report of the clinical advisory committee meeting. J Clin Oncol 1999; 17: 3835-3849. 12. Isenberg HD. Clinical microbiology procedures handbook. ASM Press, Washington DC, 2004. 13. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Twelfth informational suplement. M100-S14. Wayne, Pennsylvania: NCCLS, 2004. 14. Anatomical therapeutic chemical (ATC) Index (including defined daily doses (DDDs) for plain substances) Oslo: WHO Collaboration Centre for Drug Statistics Methodology, 2005. 15. Bergman U, Christerson I, Jansson B, Wiholm BE. Auditing drug utilization by means of defined daily dose per bed-day. A methodological study. Eur J Clin Pharmacol 1980; 17: 183-187. 16. Lautenbach E, Patel JB, Bilker WB, Edelstein PH, Fishman NO. Extended-spectrum betalactamase producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin Infect Dis 2001; 32: 1162-1171 17. Lautenbach E, Strom BL, Bilker WB, Patel JB, Edelstein PH, Fishman NO. Epidemiological investigation of fluoroquinolone resistance in infections due to extended-spectrum beta-lactamaseproducing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. Clin Infect Dis 2001; 33: 1288-1294.
10
18. Asensio A, Olivek A, Gonzales–Diego P. Outbreak of a multiresistant Klebsiella pneumoniae strain in an intensive care unit: antibiotic use as a risk factor for colonization and infection. Clin Infect Dis 2000; 30: 55-60. 19. Vatopoulos AC, Kalapothaki V, Legakis NJ. Risk factors for nosocomial infections caused by Gram-negative bacilli. J Hosp Infect 2005; 34:11-22. 20. Drlica K. The mutant selection window and antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 11-17. 21. Li L, Lim CK. A novel large plasmid carrying multiple beta-lactame resistance genes isolated from a Klebsiella pneumoniae strain. J Appl Microbiol 2000; 88: 1-14. 22. Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare? Clin Infect Dis 2002; 34: 634-640 23. Traub WH, Schwarze I, Bauer D. Nosocomial outbreak of cross-infection due to multiple-antibioticresistant Klebsiella pneumoniae: characterization of the strain and antibiotic susceptibility studies. Chemotherapy 2000; 46: 1-14 24. Shah AA, Hasan F, Ahmed S, Hammed A. Characteristics, epidemiology and clinical importance of emerging strains of Gram-negative bacilli producing extended-spectrum -lactamases. Research in Microbiology 2004; 155: 409-421 25. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-155 26. Carmeli Y, Troillet N, Karchmer AW et al. Health and economic outcomes of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa. Arch Intern Med 1999; 159: 1127-1132 27. Kolá M, Látal T, ermák P. Klinicko-mikrobiologické podklady racionální antibiotické léby. Praha: Trios 2002. 110 s. 28. Kumasaka K, Hosokawa N, Yanai M. et al. Clinical analysis of Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Rinsho Byori 1999; 47: 1064-1069 29. Leibovici L, Shraga I, Drucker M. et al. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med 1998; 244: 379-386 30. Behrendt G, Schneider S, Brodt HR, Just-Nubling G, Shah PM. Influence of antimicrobial treatment on mortality in septicaemia. J Chemother 1999; 11: 179-186. 31. The WHO Centres for Disease Control and Prevention. Do antimicrobial control programmes have a positive effect on patient’s outcomes? Drug Ther Perspect 2004; 20: 22-24.
11
