FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE

FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE

DIPLOMOVÁ PRÁCE

Studium vlastností tablet z granulovaného mannitolu

Hradec Králové, 2010

Eva Tomášková

Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem, při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Za odborné vedení a příjemnou spolupráci při vypracování diplomové práce děkuji paní PharmDr. Jitce Mužíkové, Ph.D.

V Hradci Králové, 23. 4. 2010

Eva Tomášková

OBSAH 1. ÚVOD………………………………………………………………………………………..5 2. TEORETICKÁ ČÁST…………………………………………………………………….6 2.1. Léková forma tablety…………………………………………………………………...6 2.2. Granulace a přímé lisování………………………………………………………........10 2.3. Pomocné látky pro přímé lisování…………………………………………………….15 2.3.1. Suchá pojiva……………………………………………………………………...15 2.3.2. Mannitol………………………………………………………………………….24 2.3.3. Význam kombinace suchých pojiv………………………………………………28 2.3.3.1. Směsná suchá pojiva……………………………………………………….28 2.3.3.1.1. Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza - Prosolv…..……………...30 2.4. Mazadla-funkce, dělení……………………………………………………………......32 2.4.1. Stearan hořečnatý……………………………………………………………......34 2.4.2. Stearylfumarát sodný…………………………………………………………….35 2.4.3. Mazadla v přímo lisovaných tabletách…………………………………………..36

3. CÍL PRÁCE………………………………………………………………………………..40 4. EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST…………………………………………………………….41 4.1. Použité suroviny………………………………………………………………………..41 4.2. Použité přístroje a zařízení..…………………………………………………………..43 4.3. Postup práce……………………………………………………………………….......44 4.3.1. Příprava tabletovin…………………………………………………………........44 4.3.2. Příprava tablet……………………………………………………………….......44 4.3.3. Měření destrukční síly-výpočet pevnosti tablet v tahu, výpočet hodnot LSR…...45 4.3.4. Měření doby rozpadu tablet...……………………………………………………45

5. TABULKY ...………………………………………………………………………………47 5.1. Pevnost tablet v tahu…………………………………………………………………..48 5.2. Dobra rozpadu tablet………………………………………………………………….68

6. GRAFY.................................................................................................................................77 7. DISKUSE…………………………………………………………………………………..83

8. ZÁVĚR …………………………………………………………………………………….86 9. LITERATURA…………………………………………………………………………….87 10. ABSTRAKT………………………………………………………………………………..90

1. ÚVOD Mannitol je cukerný alkohol, který se používá jako plnivo ve výrobě tablet a protože vykazuje záporné rozpouštěcí teplo, které se projeví chladivým pocitem v ústech, tak je vhodné jej použít také do žvýkacích, sublinguálních tablet a pastilek. Jedná se o izomer sorbitolu, který ale není na rozdíl od něj hygroskopický a má desetinovou rozpustnost ve vodě, proto ho lze použít i do tablet citlivých na vlhkost. Nemodifikovaný mannitol nelze přímo lisovat pro jeho špatné sypné a pojivové vlastnosti. Granulovaný mannitol vhodný pro přímé lisování se připravuje vlhkou granulací jeho α-formy8. Příkladem takového firemního produktu je látka Mannogem®2080, jehož studiu je věnována tato diplomová práce.

5

2. TEORETICKÁ ČÁST 2.1. LÉKOVÁ FORMA TABLETY 1,2 Definice Českého lékopisu 2009:1 Tablety (Compressi) jsou pevné přípravky s obsahem jedné dávky jedné nebo více léčivých látek v jedné tabletě. Získávají se slisováním stejných objemů částic nebo jiným vhodným výrobním postupem, jako je vytlačování (extruze), formování nebo lyofilizace. Jsou určeny k perorálnímu podání. Některé tablety se polykají celé, některé po rozžvýkání, některé se před podáním rozpouštějí nebo dispergují ve vodě a některé se ponechají v ústech, kde se z nich uvolňuje léčivá látka. Částice jsou tvořeny jednou nebo více léčivými látkami s pomocnými látkami nebo bez nich. Pomocnými látkami jsou plniva, pojiva, zvlhčovadla, rozvolňovadla, látky ovlivňující tokové vlastnosti, kluzné látky, látky modifikující chování přípravku v trávicím traktu, barviva schválená oprávněnou autoritou a chuťové a aromatické přísady. Tablety mohou mít různý tvar, obvykle válcovitého tvaru, ploché nebo čočkovité. Ploché tablety mají tvar nízkého válce s rovnými nebo zkosenými hranami. Čočkovité tablety mají tvar nízkého válce s čočkovitými vypouklými základnami.2 Mohou mít rýhy k usnadnění jejich rozdělení a mohou být označeny nápisem nebo značkami. Tablety mohou být obalené. Vlastnosti a význam tablet:2 Tablety musí jako každá léková forma splňovat požadovaná jakostní kritéria. Mechanická odolnost pomáhá snést namáhání při balení a transportu. Pórovitost tablety umožňuje vniknutí trávicích tekutin do výlisku. Při poměrně vysoké mechanické pevnosti tak zabezpečuje ve styku s trávicími šťávami rychlý rozpad nebo rozpuštění výlisku a uvolnění léčiva. Tablety musí být současně dostatečně stálé a odolné proti vnějším vlivům (vzduchu a vlhkosti). Zkoušky dle Českého lékopisu 2009 jsou stejnoměrnost dávkových jednotek, obsahová stejnoměrnost, hmotnostní stejnoměrnost, disoluce, doba rozpadu, mechanická pevnost a oděr tablet. 1 Tablety jsou velmi častou používanou formou léků a mají následující vlastnosti:2 

do formy tablet lze transformovat prakticky všechna tuhá léčiva



přesnost dávkování



aplikační komfort 6



obsahují minimum vlhkosti, jsou proto dlouhodobě stálé



biologická dostupnost léčiva z tablet je velmi dobrá



tuto lékovou formu lze využít ve výrobě léků s řízeným uvolňováním léčiva

Nevýhody tablet jsou: nástup účinku je ve srovnání s perorálními roztoky, suspenzemi, emulzemi poněkud opožděn; tablety se nedají aplikovat v případě poruch zažívacího traktu; aplikace malým dětem je spojena s určitými obtížemi. Dělení tablet dle Českého lékopisu 2009:1 Neobalené tablety (Tabulettae non obductae) - jsou jednovrstevné tablety vzniklé prostým lisováním částic a vícevrstevné tablety skládající se ze soustředných nebo souběžných vrstev získaných postupným lisováním částic různého složení. Použité pomocné látky nejsou výslovně určeny k řízení uvolňování léčivé látky v trávicích tekutinách. Neobalené tablety odpovídají obecné definici tablet. Na lomu pozorovaném pod lupou je patrná buď poměrně stejnoměrná struktura (jednovrstevné tablety), nebo vrstevnatá struktura (vícevrstevné tablety), ale nejsou patrné žádné známky obalování. Obalené tablety (Tabulettae obductae, Obalované tablety, Dražé, Potahované tablety) – jsou tvořené jádry pokrytými jednou nebo více vrstvami směsí různých látek, jako jsou přírodní nebo syntetické pryskyřice, gumy, želatina, neaktivní a nerozpustná plniva, cukry, změkčovadla, polyoly, vosky, oprávněnou autoritou schválená barviva, někdy chuťové a aromatické přísady a léčivé látky. Látky určené k obalování jsou obvykle nanášeny ve formě roztoků nebo suspenzí za podmínek umožňující odpaření rozpouštědla. Je-li obalovou vrstvou velmi tenká vrstva polymeru, jedná se o filmem potažené tablety. Obalené tablety mají hladký povrch, který je často zbarven a může být leštěný. Na lomu pozorovaném pod lupou je patrné jádro obklopené jednou nebo více souvislými vrstvami rozdílné struktury. Šumivé tablety (Tabulettae effervescentes) – jsou neobalené tablety, zpravidla obsahují kyselé látky a uhličitany nebo hydrogenuhličitany, které za přítomnosti vody prudce reagují za vzniku oxidu uhličitého. Jsou určené k rozpuštění nebo dispergaci ve vodě před podáním. Tablety pro přípravu roztoku ( Tabulettae pro solutione, Rozpustné tablety) – jsou 7

neobalené nebo filmem potažené tablety, které jsou určeny k rozpuštění ve vodě před podáním. Vzniklý roztok může slabě opalizovat v závislosti na vlastnostech pomocných látek použitých při výrobě tablet. Dispergovatelné tablety (Tabulettae pro dispersione, Tablety pro přípravu disperze) – jsou neobalené nebo filmem potažené tablety určené před podáním k dispergaci ve vodě za vzniku homogenní disperze. Perorální tablety dispergovatelné v ústech (Tabulettae perorales pro dispersione) – jsou neobalené tablety, které se po vložení do úst rychle dispergují ještě před jejich spolknutím. Tablety s řízeným uvolňováním (Tabulettae cum liberatione modificata) – jsou obalené nebo neobalené tablety připravené pomocí vybraných pomocných látek nebo vybraných postupů, nebo kombinací obou tak, aby se dosáhlo vhodné rychlosti, místa nebo času uvolňování léčivé látky (léčivých látek). Tablety s řízeným uvolňováním zahrnují tablety s prodlouženým uvolňováním, tablety se zpožděným uvolňováním a tablety s pulzním uvolňováním. Enterosolventní tablety (Tabulettae enterosolventes, Acidorezistentní tablety) – jsou tablety se zpožděným uvolňováním, odolné vůči žaludeční tekutině a uvolňující léčivou látku (léčivé látky) ve střevní tekutině. Obvykle se připravují z granulí nebo částic již potažených enterosolventním obalem, nebo v určitých případech potahem tablet enterosolventním obalem (enterosolventně obalené tablety). Tablety s enterosolventním obalem odpovídají definici obalených tablet. Orální tablety (Tabulettae orales, Tablety působící v dutině ústní) – jsou obvykle neobalené tablety. Jejich složení napomáhá k pomalému uvolňování a místnímu účinku léčivé látky (léčivých látek) nebo k uvolňování a vstřebávání léčivé látky (léčivých látek) v definované části úst. Vyhovují požadavkům článku Oromucosalia. Perorální lyofilizáty (Lyophilisata peroralia) – jsou pevné přípravky určené buď pro podání do úst, nebo k dispergování (nebo k rozpuštění) ve vodě před podáním.

8

VÝROBA TABLET 2 Výroba tablet začíná přípravou tabletoviny, která se připraví buď smícháním léčiv a pomocných látek v předepsaném poměru, nebo smícháním granulátu s extragranulárními pomocnými látkami (rozvolňovadly, kluznými látkami). Příprava granulátu může probíhat dvěma způsoby, a to vlhkou nebo suchou granulací. Základním procesem výroby tablet je tvarování lisováním. Pro lisování tablet jsou dostupné dva typy tabletovacích lisů. Excentrický lis, který je vybaven jednou matricí s dvěma razidly a rotační lis s více matricemi a odpovídajícími razidly v rotující hlavici. Lisování Při lisování tablet se využívá schopnost diskrétních, volně nasypaných práškovitých částic látek zhušťovat se působením tlaku do pevného výlisku určitého tvaru. Lisovatelnost je složitá vlastnost sypného materiálu, kterou lze vysvětlit plastickou deformací, zvýšenou adhezí styčných ploch a vzájemným vklíněním (zaklesnutím) částic. Všechny tyto pochody probíhají v materiálu při působení lisovací síly. Tvarování lisováním lze rozdělit na čtyři stadia: 1. Počáteční stádium - kdy je tabletovina volně nasypána do matrice. 2. Stadium zhutnění - stadium prostorového uspořádání částic v počátku působení lisovací síly. Částice tuhé látky se lépe prostorově uspořádávají, vyplňuje se interpartikulární prostor, zmenšuje se vzdálenost mezi nimi. U velmi dobře lisovatelných ( kohezivních ) systémů může už toto stadium vést ke vzniku soudržných výlisků. Kohezivní vlastnosti léčiv i v přítomnosti pomocných látek však nedostačují k tomu, aby se pouhým vyplněním interpartikulárního prostoru vytvořily výlisky s potřebnou pevností. 3. Stadium elastické (vratné) deformace - po vyplnění interpartikulárních prostorů už částice nemohou ustupovat dále působící síle, mohou se zmenšovat jen intrapartikulární prostory, výlisek se dále zhušťuje a vzniká v něm napětí úměrné lisovatelnosti dané látky. Atomy, ionty a molekuly uspořádané za normálních podmínek tak, že jejich přitažlivé a odpudivé síly jsou v rovnováze, získávají potenciální energii, až do určité hodnoty napětí, po tzv. hranici elasticity. Přerušení působení síly má za následek návrat částic do původní polohy. 4. Stadium plastické deformace- charakterizují trvalé (ireverzibilní) změny a fixace tvaru tablety. Nastává po překonání hranice elasticity (meze toku), když atomy, ionty, molekuly opouštějí svoje původní uspořádání. Plastická deformace bývá často doprovázena i 9

drcením částic, vytvářením nových mezipovrchů. Dodaná práce se spotřebovává na vyvolání změn krystalové mřížky, na vytvoření nových mezipovrchů rozdrcených částic a projevuje se i zvýšením teploty. Uvedená stadia procesu lisování jsou teoretická, protože farmaceutické materiály, které se lisují, nejsou jednotné, často jsou to směsi několika léčiv a pomocných látek. Odchylky od teoretického průběhu lisování vznikají i tím, že na materiál nepůsobí jen síla přenášená razidly, ale i interpartikulární tření částic i tření na stěně matrice. Lisovatelnost tabletovin ovlivňuje: -

krystalický tvar -pravidelný tvar krystalů je pro lisování příznivý

-

velikost částic a zrn - tabletovina s malým zrnem má pro vytvoření pevných tablet lepší předpoklady, vzniklé tablety se však pomalu rozpadají

-

pórovitost - granulát značně pórovitý, s velkým obsahem vzduchu, se lisuje obtížně

-

teplota tání - materiály s nižší teplotou tání se již při relativně nízkých tlacích plasticky deformují a lepí na matrice a trny; k tabletovinám tajícím pod 75°C se přidávají plniva, která jejich teplotu tání zvyšují

-

vlhkost - určitý obsah vlhkosti v tabletovině je nezbytným předpokladem lisovatelnosti

2.2. GRANULACE A PŘÍMÉ LISOVÁNÍ Granulace 3 Granulace je metoda pro přípravu zrnitých prášků (granulátů). Granuláty jsou soubory hrubších, tuhých, suchých agregátů práškovitých částic (zrn) dostatečně odolných proti mechanickému namáhání. Hlavní význam mají jako poloprodukty pro výrobu tablet. Pro granulování směsí určených na lisování tablet jsou dva důvody: zlepšení tokových vlastností, které nastává zhuštěním primárních částic, a fixace léčiva na pomocné látky, která je předpokladem stejnorodosti směsi a tím významným příspěvkem ke stejnorodosti obsahu (dávky) léčiva v každé jednotlivé tabletě. Vazby v částicích granulátů: soudržnost granulátových zrn vznikajících z primárních částic se vysvětluje účinkem elektrostatického náboje, kohezními interakcemi a vznikem můstků kapalinových nebo z tuhých látek.

10

Granulační metody jsou: a) Suchá granulace Suchá granulace je postup, při kterém se vytvoří přechodně větší shluky (agregáty) a ty se potom rozdrobněním (desagregací) rozdělí na granulátová zrna. Přechodné agregáty jsou buď velké tablety (brikety - odtud i briketování jako alternativní název suché granulace), nebo jinak tvarované (válcovité) výlisky. Suchá granulace je zrnění bez použití rozpouštědla a tepla na sušení. Z toho vyplývají její přednosti. Je vhodná pro látky citlivé na vlhkost. Na druhé straně při potřebných vyšších lisovacích tlacích a vynaložené energii je málo vhodná pro léčiva, která se inaktivují teplem (enzymy). Výlisky se dobře rozpadají a rozpouštějí, lehce přijímají vodu, protože částice nespojují pojiva. Odpadá energeticky náročný proces sušení. Předpokladem suché granulace je dostatečná kohezivnost (plastická deformovatelnost) práškovité směsi. Granulace za sucha, i když je provozně jednoduchá a výhodná, nepřináší tak dobré výsledky jako granulace za vlhka a proto se uplatňuje ve výrobě hlavně u těch léčiv, která jsou nestálá a vlhkou granulací nesnášejí (kyselina acetylsalicylová). Hlavním představitelem strojů pro suchou granulaci jsou válcové kompaktory. b) Vlhká granulace Použitelnost vlhké granulace je širší, univerzálnější, protože přidáním kapalné fáze do tuhé práškovité směsi se podstatně zlepší její deformovatelnost a usnadní její aglomerace. Kapalnou fází mohou být vlhčiva (zpravidla líh různé koncentrace) nebo roztoky polymerů jako je škrobový hydrogel, roztok želatiny, polyvinylpyrolidonu a roztoky celulózových éterů (metylcelulóza a hydroxymetylcelulóza). Léčiva podávaná ve větších dávkách získají granulací potřebné tokové vlastnosti. Na tuto změnu jejich sypnosti postačí podstatně menší množství pomocných látek v porovnání s tabletovinou na přímé lisování. Za vlhka se dosáhne velmi pravidelné rozdělení všech částí tabletoviny, zejména léčiv používaných v malých dávkách, barevných léčiv a barviv. To má příznivý vliv na stejnorodost obsahu v každé připravené tabletě. I když vlhká granulace představuje určité riziko porušení stálosti látek citlivých na vlhko a zvýšenou teplotu, je tento problém řešitelný použitím nevodných roztoků pojiv. Při vlhké granulaci bylo vyvinuto několik alternativních postupů a metod. V současnosti převládá granulace hnětením a ve fluidní vrstvě. Nevýhodou vlhké granulace je sušení materiálu, které následuje po jeho sezrnění. Granulát se musí přenést do jiného zařízení např. fluidní sušárny. Sušení je dlouhotrvajícím procesem. 11

Přímé lisování 4,5,6,7 Před r. 1960 výroba většiny tablet vyžadovala granulaci práškových složek před lisováním, za účelem vytvoření volně sypné lisovatelné směsi s přijatelnou lisovatelností. Zavedení sprejově sušené laktosy (1962) a Avicelu (1964) přispělo ke vzniku přímého lisování, které je jednou z dalších možností výroby tablet. Přímé lisování je proces, ve kterém jsou tablety lisovány přímo ze směsi účinných látek a jedné nebo více vhodných pomocných látek bez předcházející granulace nebo procesu agregace. Jednotlivé složky jsou smíseny a slisovány. Předpokladem pro přímé lisování je dostatečně sypná a dobře lisovatelná směs obsahující léčivé a pomocné látky (suchá pojiva, mazadla, kluzné látky a eventuelně látky ovlivňující uvolňování). VÝHODY PŘÍMÉHO LISOVÁNÍ: 

ekonomická efektivnost - spojená se snížením jednotlivých operací ve výrobním procesu, menší náročnost na prostorové a technické vybavení, nižší spotřeba energie, úspora času a pracovních sil, snížené množství pomocných látek vede ke snížení výrobních nákladů



jednoduchost procesu - výroba probíhá ve dvou krocích: mísení a lisování směsi látek přijatelných vlastností



vhodné pro účinné látky citlivé na vlhkost a teplo - odstraněním vlhčení, kterým mohlo dojít k hydrolýze účinných látek a fáze sušení, která snížila spotřebu energie a riziko poškození látek



tablety se rozpadají na primární částice a ne na granule, proto výsledný vzrůst povrchové plochy částic dostupné pro disoluci vede k rychlejšímu uvolnění látky



kratší perioda času výroby



absence vody - minimální šance nežádoucího mikrobiálního růstu v tabletách



vzrůst stability - eliminací vlhčení a sušení



méně pravděpodobné změny v rozpouštěcích profilech během skladování 12

NEVÝHODY PŘÍMÉHO LISOVÁNÍ: 

nedostatečná obsahová stejnoměrnost - vede k nerovnoměrnému rozložení pomocných a léčivých látek v tabletovině, na rozdíl od granulace, kde jsou jednotlivé látky slepeny dohromady. To zajistí rovnoměrné plnění matrice tabletovinou z násypky díky dostatečné sypnosti granulátu. Přímé lisování je více náchylné k segregaci vlivem rozdílné velikosti, tvaru a hustoty pomocných a léčivých látek. Během mísení může suchý stav látek vyvolat statický náboj a vést také k segregaci.



vliv mazadel na tabletovinu - prachové částice obalené mazadlem představují hydrofóbní a vodě odolnou vrstvu, zpomalující rozpad, rozpouštění a biologickou dostupnost účinných látek, interpartikulární vazebnost je snížena s následným snížením pevnosti tablet. K minimalizování negativního měknutí nebo hydrofóbních efektů alkalických stearanů, je zapotřebí stanovit vhodnou koncentraci mazadla, doplnit jej do směsi jako poslední a snížit čas mísení na pouhých 2-5 minut.



ovlivnění podílu léčivé látky - diluční potenciál je maximální podíl účinné látky, která může být s plnivem slisována do přijatelných výlisků; diluční potenciál plniv a pojiv závisí na vlastnostech účinné látky



vysoké náklady - náročnost na plniva pro přímé lisování, tvořené speciálními produkty vyrobenými patentovaným sprejovým sušením, fluidním sušením, válcovitým sušením nebo co-crystalizací



vysoké nároky na výběr vhodných pomocných látek - základním předpokladem pro přímé lisování je dostatečná lisovatelnost a sypnost



vlastnosti látek se nemění - nemůže dojít k maskování menších změn fyzikálních vlastností látek, jako u vlhké granulace, kde jsou do jisté míry skryté pojivem



neschopnost výroby barevných tablet – nelze docílit stejnou intenzitu barvy jako u vlhké granulace

13

Tab. č. 1. Srovnání přímého lisování a vlhké granulace 6 Vlhká granulace

Přímé lisování

pevnější tablety u obtížně lisovatelných látek

problém u vysokých dávek účinné látky

vynikající, granulací zlepšená

je třeba doplnit kluzné látky

větší s velkým rozmezím

menší s užším rozmezím

stálá

problém segregace

Mísení

vysokosmykové může bránit uvolnění látek

vysokosmykové může snížit velikost částic

Mazání

snížená citlivost k mazadlům

zvýšená citlivost k mazadlům, minimalizovat čas mísení

Rozpad tablet

problémy s aglomeráty

rychlý

Rozpustnost

navlhlé látky se staly více hydrofilní během granulace

možnost použití povrchově aktivní látky

více tech.vybavení, práce, času, validace,spotřeba energie

vyšší cena pomocných látek pro přímé lisování

maskování rozdílnosti

přímé vyjádření rozdílnosti

nevýhoda tepla a vlhkosti u nestabilních účinných látek

výhoda u nestabilních účinných látek

vyšší

snížená (nedostatečná sypnost)

méně prašné

více prašné

sytá nebo pastelová (barviva nebo mořidlová barviva)

omezeně pastelová

Lisovatelnost

Sypnost

Velikost částic

Stejnoměrnost obsahu

Náklady

Citlivost rozdílnosti surovin

Stabilita

Rychlost tabletování

Prašnost procesu

Barva

14

2.3. POMOCNÉ LÁTKY PRO PŘÍMÉ LISOVÁNÍ 4,6 Pomocné látky pro přímé lisování jsou přímo lisovatelná plniva (suchá pojiva), mazadla, kluzné látky. Také mohou být přidány látky ovlivňující rychlost uvolňování léčiva z tablety a to jsou rozvolňovadla nebo naopak látky zpomalující uvolňování. Suchá pojiva - vyplňují hmotnost tablety, měla by zlepšit sypnost a lisovatelnost (např. mikrokrystalická celulóza) Kluzné látky - zlepšují sypnost tabletoviny při plnění matrice snížením interpartikulárního tření, zajišťují hmotnostní stejnoměrnost tablety (např. koloidní oxid křemičitý) Mazadla - zabraňují ulpívání tabletoviny na razidlech a snižují tření mezi tabletovinou a stěnou matrice při vysouvání tablety (např. stearan hořečnatý) Látky ovlivňující uvolňování léčiva – jedná se buď o rozvolňovala, která uvolňování zrychlují (např. sodná sůl kroskarmelosy) nebo o látky, které uvolňování zpomalují (např. karbomery)

2.3.1. Suchá pojiva Výběr suchých pojiv (přímo lisovatelná plniva) pro přímé lisování ovlivňuje mnoho faktorů. Tyto faktory zahrnují základní vlastnosti prášků jako např. velikost částic, tvar, sypná hustota, rozpustnost. Dále jsou to také charakteristiky potřebné pro vlastní výrobu výlisků (sypnost a lisovatelnost), faktory ovlivňující stabilitu (vlhkost), náklady a dostupnost.6 Ideální požadavky na suchá pojiva jsou: 7 

dobrá sypnost - přispívá k homogennímu a rychlému plnění matrice tabletovinou a tím zajištění jednotnosti obsahu a hmotnosti tablety



dobrá lisovatelnost - je zapotřebí k získání kompaktních výlisků, které po odstranění lisovací síly zůstávají nezměněné



vysoký diluční potenciál - množství léčivé látky, které je možné slisovat se suchým pojivem, tak aby byly zajištěny kvalitní tablety s minimální hmotností.



srovnatelná velikost částic - podobné velikosti částic pomocné látky a léčivé látky jsou potřebné k zajištění homogenní distribuce částic, stejnoměrnosti mísení s léčivými 15

látkami a zabránění segregace 

stabilita - zejména stabilní vůči vzduchu, teplotě a vlhkosti, během stárnutí žádné fyzikální nebo chemické změny



bez negativního vlivu na rozpad a rozpouštění léčivých látek



neovlivňovat biologickou dostupnost léčivých látek



kompatibilní s ostatními pomocnými látkami



fyziologicky inertní



bezbarvé



bez chuti



relativně nákladově efektivní



snadno dostupné



akceptovat barevnou jednotnost



vykazovat nízkou citlivost k mazadlům



jednotnost šarží

Modifikace suchých pojiv: 8 Pouze několik pomocných látek může být přímo lisováno do tablet. Pro dosažení lepších fyzikálně chemických vlastností suchých pojiv pro přímé lisování jsou používány následující způsoby úprav: Rozmělňování - prosévání Většina látek vhodných pro přímé listování je připravena krystalizací. Zvolená velikost a tvar krystalů jsou získány prosátím přes síta, nebo v některých případech po předchozím rozmělnění. Velikost a tvar krystalů záleží na procesu rozdrobňování nebo na velikosti ok a tvaru použitého síta. Cílem je dosažení určité velkosti a tvaru krystalů, které zlepšují sypnost. Speciální krystalizace Vlastnosti pevných látek pro přímé lisování závisí na podmínkách krystalizace. Alternativní krystalizace mohou zlepšit vlastnosti tabletování materiálů pro přímé lisování. Působící síly na vzorek nejsou přenášeny rovnoměrně a klouzání molekul záleží na krystalické struktuře. Proto lisovatelnost polymorfních forem se bude lišit podle vnitřního uspořádání molekul krystalové mřížky. Plasticky deformované jsou krystalické látky s nejvyšším stupněm symetrie krystalové mřížky. Symetrie v krystalové struktuře se snižuje v pořadí: kubická > hexagonální > tetragonální > klencová > kosočtverečná > 16

monoklinická > triklinická. Přímo lisovány mohou být kubické krystaly NaCl a KCl. Sprejové sušení Sprejové sušení probíhá procesem atomizace a rozprašováním v sušící komoře. Atomizací vodného roztoku nebo suspenze látek vzniká sprej, který je vysoušen rozprašováním v sušící komoře. Sušením teplým vzduchem je odstraněna vlhkost. Sprejově sušený materiál se skládá z aglomerátů pevných částic, které jsou kulaté, porézní a velikostně stejnoměrné. Velikost aglomerátů je ovlivněna atomizací a typem sušící komory. Pevné látky nedokonalé struktury obsahující amorfní materiál jsou vyráběny rychlým ochlazením roztoku a rychlou krystalizací. Mají vysokou deformaci a dobré pojivové vlastnosti. Výhodou sprejového sušení je zlepšení sypnosti látek dané kulatými aglomeráty částic. Granulace, aglomerace, potahování Jednou z možností získání sypných prášků pro přímé lisování je přeměna malých, kohezivních a špatně sypných prášků pomocí granulace nebo aglomerace. Granulací vzniklé částice mají kulatý tvar, vysokou sypnou hustotu a pevnost. Výhodou granulace práškové celulózy nebo škrobu je zlepšení sypnosti prášků a nevýhodou je zvýšení citlivosti k mazadlům. Aglomerací vznikají nepravidelné porézní částice s nízkou sypnou hustotou a pevností. Přítomnost malých částic v aglomerátech zlepšuje lisovatelnost. Předbobtnání Touto metodou je připraven např. Lisovatelný škrob, který je částečně hydrolyzován. Volný amylopektin zlepšuje vazebné vlastnosti a volná amylóza slouží jako rozvolňovadlo v produktu.

Dehydratace Mnoho materiálů podstoupí dehydrataci pro zlepšení vazebných vlastností. Dehydratace může být chemická nebo tepelná, přičemž chemická pomocí methanolu udává mnohem větší zvýšení vazebných vlastností. Nejen že vede ke zlepšení vazebných vlastností, ale také jsou produkty lépe sypné a lisovatelné.

Hybridizace Základem hybridizace je využití principu interaktivní práškové směsi. Hrubý prášek a 17

jemný prášek jsou smíseny ve stanoveném poměru, kdy jemný prášek přilne k hrubému pomocí statického elektrického náboje za vzniku uspořádané směsi. Aby nedošlo k oddělení prášků, využívá se hybridizace, která rozptyluje prášky a dodává mechanickou/tepelnou energii k pevnému upevnění jemných prášků k hrubým anebo potažení hrubých prášků jemnými.

Klasifikace suchých pojiv dle chemického složení: a) Celulóza a deriváty celulózy 5 V přímém lisování jako pojiva našla mikrokrystalická celulóza a práškovaná celulóza největší využití. Mikrokrystalická celulóza 5 Od zavedení pomocných látek pro přímé lisování se stala důležitou pomocnou látkou ve farmaceutické výrobě jako suché pojivo. Mikrokrystalická celulóza je bílý krystalický prášek bez chuti a zápachu. Je složena z agregátů porézních mikrokrystalů, které se získávají přečištěním filtrací a sprejovým sušením aglomerovaných porézních mikrovláken, izolovaných z dřevní α-celulózy kyselou hydrolýzou.7 Mikrokrystalická celulóza je hygroskopický prášek. Tabletovací vlastnosti se liší podle druhu zdroje, ze kterého je získávána. Částice jsou lisovány plastickou deformací vznikem vodíkových vazeb mezi povrchy částic. Pevnost výlisků, zhutňování a lisovatelnost jsou závislé na obsahu vlhkosti a vlastnostech přidaných látek. Existuje více typů mikrokrystalické celulózy s rozdíly ve velikosti částic, obsahu vody, sypné hustoty a sypnosti. Jejich vznik je podmíněn změnou podmínek hydrolýzy, rozmělňování a sušení. Na trhu se vyskytuje pod obchodním názvem Avicel®, Emcocel®, Vivacel®.9 Tablety s obsahem mikrokrystalické celulózy jsou extrémně pevné s nízkým koeficientem tření, proto nevyžadují přidání mazadel. Mikrokrystalická celulóza má vysoký diluční potenciál, nízkou sypnou hustotu, nízkou sypnost, která je zlepšena přidáním kluzných látek. Na rozdíl od jiných suchých pojiv, je dostupná v široké škále velikostí částic. Typy Avicelu a vlastnosti:7 PH-101 použití při přímém lisování a vlhké granulaci PH-102 větší částice, jinak podobný PH-101 18

PH-103 menší obsah vlhkosti vhodný pro látky citlivé na vlhkost PH-105 jemnější částice, příznivé pro použití v přímém lisování hrubších granulátů PH-200 velké částice, které zvyšují sypnost; stabilizace hmotnostní a obsahové stejnoměrnosti PH-301 větší hustota částic než PH-101, zvyšuje sypnost, větší hmotnostní stejnoměrnost, dobrý pro výrobu menších tablet PH-302 hustota podobná PH-301, velikost částic podobná PH-102; zvyšuje sypnost, větší hmotnostní stejnoměrnost, dobrý pro výrobu menších tablet Práškovaná celulóza 10 Práškovaná celulóza je používaná jako suché pojivo v přímém lisování. Ve srovnání s mikrokrystalickou celulózou má špatnou sypnost a nižší diluční potenciál. Také má lubrikační vlastnosti, ale často jsou přidávány mazadla, která snižují pevnost tablet.5 Oproti mikrokrystalické celulóze má ale horší pojivové vlastnosti. Mezi deriváty práškové celulózy patří nízkokrystalická práškovaná celulóza (LCPC), připravená řízenou rekrystalizací a depolymerací celulózy s kyselinou fosforečnou. Skládá se z agregátů částic, které mají jemnější povrch než mikrokrystalická celulóza. Podléhá plastické deformaci při nižších lisovacích tlacích. Vzhledem k rozdílné krystalinytě pevnost tablet zůstává stejná, ale doba rozpadu tablet je kratší. Dalším derivátem je UICEL připravený řízenou rekrystalizací a depolymerací celulózy s vodným roztokem hydroxidu sodného a následně urychlené alkoholem etanolu. Výhodou UICELU oproti mikrokrystalické celulóze je mnohem kratší doba rozpadu, což vede k výrobě rychle se rozpadajících tablet.

b) Škrob a škrobové deriváty 10 Nativní škroby jsou méně používané v přímém lisování pro jejich špatnou sypnost, a vysokou citlivost k mazadlům. Proto chemické, mechanické a fyzikální úpravy přírodních škrobů vedou ke zlepšení jejich vlastností pro přímé lisování tablet s modifikovaným uvolňováním látek. Lisovatelný škrob Je tvořen částečně předbobtnalými aglomerátovými škrobovými granulemi, které jsou připraveny sprejovým sušením částečně hydrolyzovaného škrobu. K dobré sypnosti přispívá jak kulatý tvar, tak i velikost částic. Je používán jako suché pojivo, rozvolňovadlo a plnivo ve vlhké a suché granulaci. Firemní produkt je Starch 1500®. 19

Acetáty škrobu Acetáty škrobu se vyrábí částečnou reakcí hydroxylových skupin přírodního ječného škrobu s anhydridem kyseliny octové esterifikací. I když jsou částice poměrně malé, mají dobrou sypnost. Vyskytují se ve čtyřech rozdílných stupních polymerace. S rostoucím stupněm polymerace se zlepšují lisovací vlastnosti, zvyšuje se hydrofobicita a klesá porozita.

Maltodextriny Jsou složeny z vody rozpustných polymerů glukózy získané částečnou hydrolýzou škrobu s kyselinou nebo enzymy. Maltodextrin má vysokou citlivost k mazadlům, proto pokud tablety obsahují ve vodě nerozpustnou léčivou látku, hydrofóbní vrstva mazadla zpomalí uvolnění látky. Silný vliv na chování při a po lisování má obsah vlhkosti maltodextrinů, které snadno absorbují vlhkost. Vzniklá gelová vrstva kolem tablet prodlužuje dobu rozpadu. Na trhu uveden jako Maltrin®.

c) Anorganické soli vápníku Foforečnan trivápenatý 10 Je používán jako suché pojivo v přímém lisování pod obchodním názvem TRI-TAB®. Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého 7 V tabletách se používá jako vitaminový a minerální doplněk s vysokým obsahem vápníku a fosforu. Vzhledem k tomu, že je mírně alkalický, vylučuje se jeho použití s léčivými látkami citlivými na alkalické látky (askorbová kyselina). Nerozpouští se ve vodě, ale v kyselém prostředí, proto nemůže dojít k hydrataci, která negativně ovlivňuje stabilitu.5 Na trhu je dostupný Emcompress® a Fujicalin®. Emcompress® Agregáty malých částic dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého jsou základem Emcompressu. Pro své dobré vlastnosti v přímém lisování se kombinuje s mikrokrystalickou celulózou a škroby. K usnadnění vyjmutí tablety z matrice je zapotřebí přidat mazadlo. Fujicalin® Je to granulovaný hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát připravený sprejovým sušením. Síran vápenatý dihydrát 8 Ne tak často používaný, má dobrou sypnost, špatnou lisovatelnost a na trhu je uveden pod názvem Compactrol®. 20

d) Polyoly 10 Monosacharidové a disacharidové alkoholy tzv. polyoly jsou používány vzhledem jejich sladké chuti a sníženého obsahu kalorií. Proto mohou být užívány u diabetiků na rozdíl od jiných sacharidů. Sorbitol 8 Sorbitol patří mezi nejvíce používaný polyol ve výrobě tablet. Je dobře rozpustný ve vodě a vytváří silné tablety. Používá se ve žvýkacích tabletách díky chladivému efektu v ústech. 5 Vyskytuje se ve čtyřech krystalických formách α, β, γ, δ-sorbitol a jedné amorfní formě. γ-sorbitol má nejlepší lisovací vlastnosti, ale delší dobu rozpadu a rozpouštění. γ-sorbitol je vyráběn dvojím způsobem. Buď z taveniny - Neosorb® DC (velké, kulaté částice s hladkým povrchem) nebo sprejovým sušením roztoku sorbitolu např. Karion Instant (aglomeráty vláknitých krystalů). Lisovací vlastnosti jsou zejména závislé na struktuře částic, distribuci velikosti částic a sypné hustotě. Karion Instant má lepší lisovací vlastnosti, větší pevnost spojení a nižší hygroskopičnost. Nevýhodnou vlastností sorbitolu je jeho hygroskopičnost.

Mannitol Mannitol je isomer sorbitolu. Podrobněji je popsán v kapitole 2.3.2. Laktitol 10 Granulovaný laktitol skládající se z mikrokrystalických aglomerátů je připraven vlhkou granulací. Podléhá fragmentaci, má dobrou sypnost a je málo citlivý na působení stearanu hořečnatého, který neovlivňuje dobu rozpadu laktitolu. Jeho obchodní název je Finlac® DC nebo PURAC® DC. Xylitol 10 Xylitol je nejsladším cukerným alkoholem a díky chladivému efektu je určený k výrobě žvýkacích tablet. Na trhu je uveden jako Xylitab®. Xylitab100 je vyroben granulací s 3% polydextrosou, Xylitab200 s 1,5% sodné soli karboxymetylcelulózy a Xylitab300 s roztokem xylitolu. Xylitab100 a Xylitab200 mají vynikající sypnost. Přidáním mazadel se zabrání lepení směsi ke stěně matrice.

21

e) Laktóza a její deriváty 7 Laktóza Laktóza je disacharid složený z galaktózy a dextrózy.5 Je hlavní složkou lidského a savčího mléka. Patří mezi nejvíce používané suché pojivo v tabletách. Jejími výhodnými vlastnostmi jsou efektivní nákladovost, snadná dostupnost, nevýrazná chuť, nízká hygroskopičnost, vynikající fyzikální a chemická stabilita a rozpustnost ve vodě. Podle typu krystalizace se může vyskytovat ve dvou izomerních formách jako α-laktóza a β-laktóza, a také v krystalické nebo amorfní formě. Krystalická laktóza je především zhutňována fragmentací a amorfní laktóza plastickou deformací. Tablety obsahující amorfní formu vykazují vysokou destrukční sílu se zvyšujícím obsahem vody a vyšší pevnost v tahu než krystalická forma. Pevnost tablet v tahu roste se snižováním velikosti části. α-laktóza mohohydrát Díky sypnosti je používána v přímém lisování. Oproti ostatním suchým pojivům má chudé pojivové vlastnosti a je lisována fragmentací. Často se kombinuje s mikrokrystalickou celulózou, jelikož kombinací jsou získány silnější synergické efekty na dobu rozpadu, zatímco destrukční síla se zvyšuje s rostoucím podílem mikrokrystalické celulózy ve směsi. Má větší lámavost než sprejově sušená laktóza a anhydrát β-laktózy. anhydrát α-laktózy α-laktóza monohydrát se mění z jednoduchých krystalů na agregáty anhydrátu α-laktózy tepelnou nebo chemickou dehydratací, během které se zvyšuje pojivová kapacita monohydrátu α-laktózy. Krystaly jsou měkčí, slabší a méně elastické. Sypnost a pojivové vlastnosti jsou dobré, ale disoluce tablet je horší. Firemní produkt je např. Pharmatosa DCL 30®.5 anhydrát β-laktózy Je vyráběna válcovitým sušením roztoku monohydrátu α-laktózy, následně rozmělněním a prosetím za vzniku aglomerátů velmi jemných krystalů. Má vynikající lisovací vlastnosti, nízkou citlivost k mazadlům, menší lámavost a větší rychlost rozpouštění než α-laktóza mohohydrát. Vyznačuje se relativně lepší propracovaností než jiné formy laktózy. Vzhledem k nízkému obsahu vlhkosti je výborná pro účinné látky citlivé na vlhkost. Firemní produkt je Pharmatosa DCL21®.5

22

Sprejově sušená laktóza 7 Sprejově sušená laktóza je první pomocná látka používaná jako suché pojivo v přímém lisování. Je vyrobena sprejovým sušením suspenze monohydrátu α-laktózy v nasyceném vodném roztoku laktózy. Skládá se z kulatých částic, obsahující krystaly monohydrátu α-laktózy (8085%) a amorfní laktózy (15-20%).10 Vyznačuje se vynikající sypností a pojivovými vlastnostmi. Amorfní podíl je odpovědný za lepší pojivové vlastnosti a plastickou deformaci. Tablety lisované nízkým tlakem se rozpadají před vytvořením gelu nebo sraženiny důsledkem amorfní laktózy, která by mohla zablokovat póry. Proto čím větší lisovací síla, tím se prodlužuje doba rozpadu tablet. Tablety obsahující sprejově sušenou laktózu vyžadují přidání rozvolňovadla a mazadla. Mazadla neovlivňují pojivové vlastnosti, ale ovlivňují dobu rozpadu tablet. Na trhu je pod obchodním názvem Pharmatosa DCL11®, Fast-Flo®. Aglomerovaná laktóza 7,10 Je granulovaná forma monohydrátu α-laktózy vznikající granulací, kterou se zlepšily pojivové vlastnosti monohydrátu α-laktózy a sypnost. Na trhu se aglomerovaná laktóza objevuje jako Tablettosa® a Pharmatosa DCL15®. Vynikající lisovatelnost Pharmatosy je způsobena přítomností většího množství β-laktózy, poskytující silnější intergranulární soudržnost.

f) Cukry a oligosacharidy 10 Cukry patří mezi pomocné látky obvykle přítomny ve žvýkacích a dispergujících tabletách. Lisovatelná sacharóza Přímo lisovatelný cukr je vyráběn speciální krystalizací kombinací sacharózy (95%) a polyolu (5%) s příjemnou chutí. Tablety tvořené touto pomocnou látkou jsou silnější a rychle se rozpadající než tablety s jinými lisovatelnými cukry. Na trhu uvedena jako Di-pac a Nu-tab. Di-Pac 7 Je tvořen aglomeráty krystalů sacharózy (97%) slepené modifikovaným dextrinem (3%). Nu-tab 7 Granulovaný produkt obsahující sacharózu, invertní cukr, kukuřičný škrob a stearan hořečnatý. Dextrosa a dextráty 5 Dextráty jsou produkty sprejové krystalizace, kde hlavní součástí je dextróza, která je vyrobená částečnou hydrolýzou škrobů. Obsahují 90% dextrózy, 5% maltózy a vyšší polysacharidy. Dextrosa je dobře rozpustná ve vodě a hygroskopická. Ve žvýkacích tabletách je 23

používána pro svou sladkou chuť a chladivý efekt. Obchodní název je Emdex®.

g) Směsná suchá pojiva Podrobněji jsou popsána v kapitole 2.3.3.1.

2.3.2. MANNITOL - MANNOGEM® 11 Mannitol je isomer polyolu sorbitolu. Je získáván spolu se sorbitolem z přírodních zdrojů. Komerční produkty se připravují katalytickou redukcí různých cukrů. Mannitol je bílý krystalický prášek, značně sladké chuti.8 Molekulová hmotnost:

182,17

Empirický vzorec:

C6H14O6

Bod tání:

164-169°C

Mannitolové produkty jsou pomocné látky, které našly široké využití při výrobě lékových forem a v mnoha aplikacích. Jeho výhody jsou nízká hygroskopičnost, vysoká stabilita, dobrá rozpustnost ve vodě, inertnost, rozdílná velikost a morfologie částic. Mezi přední charakteristiky mannitolu patří jeho negativní rozpouštěcí teplo, které vyvolá chladivý účinek po rozpuštění. Proto je vynikající pomocnou látkou ve výrobě žvýkacích a orálních tablet. Je stabilní a inertní v mnoha chemických reakcích na rozdíl od laktózy, mikrokrystalické celulózy nebo škrobů; není zbarven v přítomnosti volných aminů. Mannitol je výborným nosičem účinné části citlivé k hydrolýze, protože neadsorbuje vodu při relativní vlhkosti nižší jak 95%. Také jako sorbitol nezpůsobuje zvýšení obsahu krevní glukózy a je vhodný pro použití v přípravcích pro diabetiky.12 Nemodifikovaný mannitol nemůže být používán v přímém lisování pro svou špatnou sypnost a nedostatečné pojivové vlastnosti. Proto úprava mannitolu vlhkou granulací je nezbytná pro zlepšení tabletovacích vlastností. Nevýhodou užívání mannitolu ve formulacích jsou jeho vyšší náklady.8 Krystalické formy mannitolu 12 Mannitol se vyskytuje ve čtyřech polymorfních formách: α, β, δ, a neidentifikovaná forma. 24

Formy α, β jsou získány v čistém stavu a δ forma obsahuje α formu jako svou nečistotu. Přirozené formy mannitolu jsou složeny z krystalů ve tvaru jehel. Komerční produkty mannitolu, nejčastěji β, α a neidentifikovaná forma, jsou tvořeny více nebo méně mletými jehlovými krystaly. Pro přímé lisování se používá granulovaný mannitol. Na trhu je mnoho polymorfních forem mannitolu, ale liší se svým chováním během působení lisovací síly. Vlastnosti lisování mannitolu jsou ovlivněny tvarem a vnější morfologií částic. Granulovaný prášek stejné velikosti má lepší lisovatelnost než krystaly prášků. Nejlépe lisovatelná forma je α, následovaná komerční granulovanou β formou. Na rozdíl od komerční formy β má nejhorší lisovatelnost přírodní β forma. I když mannitol není hygroskopický, relativní vlhkost vzduchu během lisování může ovlivnit jeho průběh. Lisovatelnost se zhoršuje s rostoucí vlhkostí vzduchu. Lisovatelnost mannitolu 13,14,15 Granulát vzniklý granulací mannitolového prášku poskytuje mannitolu lepší lisovatelnost, sypnost a homogenitu. Granuláty jsou vysoce porézní a nepravidelné. Velikost granulátu, porozita a celkový objem pórů se zvyšuje s množstvím použité granulační tekutiny. Právě porozita dovoluje granulátu snadnější zhutnění. Větší lisovatelnost mannitolu je dána schopností granulí plastické deformace a fragmentace. Tablety lisované z granulí budou pevnější než z prášků. Už při nízké lisovací síle dochází během lisování granulí k přeskupování a fragmentaci granulí na primární částice za vzniku intragranulárních a intergranulárních pórů. Další fragmentace a plastická deformace primárních částic má za následek snížení počtu a velikosti pórů. S rostoucí lisovací silou klesá porozita granulí. Objem velkých pórů je snížen spolu s objemem a velikostí malých pórů. Odstraněním velkých pórů je vyjádřeno posunem maximální distribuce objemu velikosti pórů směrem k menšímu průměru pórů. Tento posun je ukazatelem zlepšené lisovatelnosti granulí. K měření lisovatelnosti granulí se využívá stanovení síly na zlomení tablety. Její velikost dosahuje nejvyšších hodnot při nejnižší rychlosti lisování. Závisí nejen na rychlosti, ale také čím větší je posun maximální distribuce objemu velikosti pórů, tím více se zvyšuje síla potřebná na zlomení tablety. Jelikož větší vliv na velikost síly je přisuzován nepřítomností velkých pórů, než zvýšené množství malých pórů. Jednou z možností zlepšení zhutňovacích a lisovacích vlastností mannitolu je využití polymorfního přechodu δ-formy tvořící β-formu během vlhké granulace. Zlepšení nastalo změnou morfologie přesměrovaných krystalů. δ-granule jsou tvořeny agregáty malých 25

primárních částic β-formy mannitolu. Tato struktura přinesla snížení elastické deformace, zvýšení vazebných vlastností a zvýšení pevnosti výlisků.16 SPI Pharma vyvinula širokou škálu mannitolů s různými krystalickými strukturami, různé morfologie a velikosti částic, udávající mannitolům jednoznačnou funkci v různých použitích. Základní označení firemního produktu je Mannogem®.11 Druhy Mannogemů:11  Přáškovaný Mannogem® (velikost částic: 30-150 μm) -použití v tabletování vlhkou granulací a aplikacích suspenzí -velikost částic je ideální pro vlhkou granulaci a lyofilizaci a je speciálně určena pro výrobu pelet  Přáškovaný Mannogem® PF -zbavený pyrogenů -velikost částic (100-150 μm) je speciálně určena pro injekční přípravky  Granulovaný Mannogem® -použití v tabletování přímým lisováním -velikost částic (170-1190 μm) je ideální pro žvýkací a polykací tablety  Mannogem® 2080 -použití v přímém lisování vhledem jeho vynikající sypnosti -částice (300-590 μm) mají hlavní využití ve zvýšené rozpustnosti polykacích tablet  Mannogem® EZ (sprejově sušený mannitol) - použití v přímém lisování a vlhké granulaci - s jeho vysokou porozitou a malou velikostí částic (75-150 μm) je ideální volbou pro trituraci nízkých dávek léčivých látek

Mannogem® 2080 11 Mannogem 2080 je granulovaný mannitol, který patří do skupiny mannitolů, jejichž využití je výhodné zejména ve výrobě tablet metodou přímého lisování. Všechny jeho vlastnosti jsou nezbytnými charakteristikami pro výrobu tablet přímým lisováním: vynikající sypnost, vynikající zhutňování a lisovatelnost, vynikající diluční potenciál, rozpad tablet a necitlivost k mazadlům. Na trhu je dostupný v různých velikostech částic a hustotách, díky tomu má pak široké využití. 26

Charakteristické vlastnosti Mannogemu® 2080: sypná hustota:

0,59 g/ml

setřesná hustota:

0,69 g/ml

Carr´s index:

14

sypnost:

2,2 g/s

úhel přirozeného sklonu:

39°

průměrná velikost částic:

390 μm

Lisovatelnost Granulovaný produkt je výborný pro lisování při nízkých lisovacích silách. Pevnost tablet se zvyšuje se vzrůstající lisovací silou. Oděr Jedná se o produkt, který při nízkých lisovacích silách poskytuje pevné a plastické výlisky s nízkým oděrem. Diluční potenciál Granulovaná forma je schopna pojmout velké množství nelisovatelné látky a zároveň si zachovat dostatečnou pevnost tablet.

Rozpad tablet Doba rozpadu tablet není závislá na lisovací síle. S rostoucí silou není doba rozpadu tablet výrazně ovlivněna, a proto není zapotřebí přidávat super rozvolňovadla k tabletovině. Citlivost k mazadlům Mannogem 2080 není citlivý na přítomnost mazadla stearanu hořečnatého ( 2,5% ) dokonce i při době mísení až 30 min.

27

2.3.3. Význam kombinace suchých pojiv Směšování je další způsob přípravy nových suchých pojiv.7 Směsná suchá pojiva jsou vyráběna ze dvou nebo více suchých pojiv, ale mohou to být i jiné pomocné látky nežli dvě suchá pojiva např. mazadla, kluzné látky, rozvolňovadla.7,10 Především záleží na výběru kombinace pomocných látek, jejich podílů a vhodné metody přípravy produktů.7 Obvykle jsou vyráběna z jedné křehké a druhé plastické látky, které mohou vést ke vzniku pomocných látek s lepší sypností a lisovacími vlastnostmi v porovnání s fyzikální směsí. Plastický materiál je odpovědný za dobré vazebné vlastnosti kvůli velkému specifickému povrchu. Přítomnost velkého množství křehkého materiálu zabraňuje ukládání nadměrné elastické energie během lisování a následnému snižování pevnosti tablet.10 Produkty jsou upravené speciálním způsobem bez změny chemické struktury a homogenní distribuce složek je dosaženo vkládáním do minigranulí. 7 Směsná suchá pojiva jsou vyráběna k využití výhod každé složky a k překonání případných nevýhod. Pojivové vlastnosti mají lepší než fyzikální směs látek. 7

2.3.3.1. Směsná suchá pojiva Příklady směsných suchých pojiv jsou: Ludipress® 7 Ludipress se skládá z 93,4% mohohydrátu α-laktózy (plnivo), 3,2% polyvinylpyrolidonu (pojivo) a 3,4% crospovidonu (rozvolňovadlo). Jedná se o laktózový prášek potažený polyvinylpyrolidonem a crospovidonem. I když obsahuje rozvolňovadlo (crospovidon), rozpad tablet trvá déle než u tablet obsahující mohohydrát α-laktosy. Ludipress má nejlepší sypnost na rozdíl od ostatních směsných suchých pojiv, lepší tabletovací vlastnosti pro nízké dávky léčivých látek. Pojivové vlastnosti Ludipressu bez mazadla nebo s mazadlem jsou lepší než u fyzikální směsi. Ludipress® LCE 10 Ludipress LCE je složen z 96,5% mohohydrátu α-laktózy (plnivo), 3,5% povidonu (pojivo). Povidon zvyšuje tvrdost tablet spojováním jemných laktózových částic dohromady. Lisovací vlastnosti jsou ovlivněny zvrásněnou povrchovou strukturou, která snižuje lisovatelnost. Je zcela rozpustný ve vodě a vhodný pro výrobu pastilek, žvýkacích tablet, šumivých tablet a formulací s modifikovaným uvolňováním.

28

MicroceLac® 100 10 MicroceLac 100 je sprejově sušený produkt obsahující 75% mohohydrátu α-laktózy a 25% suché mikrokrystalické celulózy. Výhodou Microcelacu 100 nad Cellactosou 80 je lepší sypnost, protože v částicích jsou více zachyceny kratší vlákna mikrokrystalické celulózy, která podporují kulatý tvar částic. Má vynikající sypnost, pojivové vlastnosti a snížené riziko segregace je důsledkem dobré adheze. Cellactosa® 7 Cellactosa obsahuje 75% mohohydrátu α-laktózy a 25% práškované celulózy. Nehledě na dobrou sypnost, má dobrou lisovatelnost, která je připisována synergickému účinku fragmentace laktosy a plastické deformace celulózy. Protože laktóza obsahuje celulózová vlákna, sorpce vlhkosti je mnohem nižší než u samotné mikrokrystalické celulózy. Tablety z Cellactosy se vyznačují větší pevností výlisků se sníženým oděrem a kratší dobou rozpadu než tablety ze směsi laktózy a celulózy. Pharmatosa DCL40 7 Pharmatosa obsahuje 95% β- laktózy a 5% anhydrátu laktitolu. Vyznačuje se dobrou sypností, která je daná příznivou velikostí částic, kulatým tvarem a vysokým dilučním potenciálem díky lepším pojivovým vlastnostem. Omezeně absorbuje vodu při vysoké vlhkosti. StarLac® 10 StarLac je sprejově sušená sloučenina skládající se z 85% mohohydrátu α-laktózy a 15% kukuřičného škrobu. Je to prášek složený z krystalů laktózy a částic škrobu, uložené do amorfní laktózy. Laktóza po slisování podléhá částicové fragmentaci a škrob vytváří jemnou síť. Deformační vlastnosti jsou závislé na vlastnostech laktózy i škrobu. Vyznačuje se dobrou sypností, krátkou dobou rozpadu tablet a rozpouštění. UNI-PURE® LD 10 UNI-PURE LD je prášek kukuřičného škrobu s maltodextrinem tapioca. Produkt má pozoruhodně nízkou sypnou hustotu, která je dána dutými kulatými částicemi. Nevýhodou je špatná sypnost, ale má dobré plastické deformační vlastnosti. Je používán ke zvýšení pevnosti a ke snížení víčkování tablet. Důsledkem špatné sypnosti je často smíchán s 2-10% mikrokrystalické celulózy nebo s dihydrátem hydrogenfosforečnanu vápenatého.

29

Směsný rýžový škrob/MCC 10 Směsné produkty připravené sprejovým sušením obsahují rýžový škrob a rozdílné množství mleté nebo prosáté mikrokrystalické celulózy. Velikost částic mikrokrystalické celulózy je podobná velikosti rýžovému škrobu a to má příznivý vliv na sypnost, nízký oděr a rozvolňovací vlastnosti. Prosolv ® Prosolv je silicifikovaná mikrokrystalická celulóza obsahující 98% mikrokrystalické celulózy a 2% koloidního oxidu křemičitého. Podrobněji je popsán v následující kapitole 2.3.3.1.1.

2.3.3.1.1. Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza - PROSOLV SMCC® Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza (SMCC) je relativně nová vysoce funkční pomocná látka, která byla připravena za účelem zlepšení nedostatků mikrokrystalické celulózy, vzniklých během vlhké granulace. Mikrokrystalická celulóza se vyznačuje nízkou sypnou hustotou, horší sypností a zvýšenou citlivostí k mazadlům. SMCC je využívána jak v přímém lisování, tak i ve vlhké granulaci pro své výhodné vlastnosti.17 SMCC je směsné suché pojivo, které se skládá z 98% mikrokrystalické celulózy (MCC) a 2 % koloidního oxidu křemičitého (CSD). Ve výrobě tablet se vyskytuje ve dvou částicově velikostních stupních nejvíce běžně užívané MCC: Prosolv® SMCC 90 a Prosolv® SMCC 50. SMCC 90 je stupněm velkých částic s distribucí velikosti rovnocenný Emcocelu 90M a Avicelu PH-102. Je největším přínosem pro přímé lisování. SMCC 50 je stupněm menších částic s distribucí velikosti rovnocenný Emcocelu 50M a Avicelu PH-101. Zejména je určen pro vlhkou granulaci, ale také může být používán v přímém lisování, buď samostatně, nebo v kombinaci s SMCC 90.17 Silicifikace MCC znamená adhezi CSD na povrchu a uvnitř částic MCC, s následným zvýšením specifického povrchu, který je pro SMCC až 5 krát větší než u MCC.10,17,18 SMCC a MCC mají podobnou molekulovou hmotnost a polydisperzitu, jediné viditelné rozdíly jsou v povrchové topografii dané CSD při vysokém rozlišení. Ten je na povrchu MCC zjevný jako aglomerovaný nebo samotný.18,19 CSD nemá tak velký vliv na tvar a strukturu částic, ale spíše má vliv na lisovatelnost MCC díky vzniklé povrchové drsnosti, která ovlivňuje meziplošné adheze MCC a interakce s mazadly.10,19 Pomocí vhodných metod bylo zjištěno, že silicifikace nevede k chemickým a polymorfním změnám MCC, tudíž je SMCC velice podobná MCC fyzikálně chemickými vlastnostmi. Proto tedy během silicifikace nedochází k výrazným 30

změnám velikosti části, distribuci velikosti částic, tvaru, porozitě a krystalinitě MCC.17,18,19 Výhody SMCC: - zlepšená sypnost - zvýšená pevnost tablet - zlepšená lisovatelnost - snížená citlivost k mazadlům - zlepšení stejnoměrnosti obsahu léčivých látek - zmenšení velikosti tablety - zvýšená stabilita tablet - zlepšuje lisování špatně lisovatelných léčivých látek SMCC 90 vykazuje větší sypnost než SMCC 50 především kvůli větším částicím a větší hustotě, ale zejména má vyšší sypnost než MCC, protože má vyšší sypnou hustotu. Zlepšení sypnosti přispívá ke zlepšení hmotnostní stejnoměrnosti a také stejnoměrnosti obsahu léčivých látek. 10,17 Zvýšení pevnosti tablet s SMCC záleží na způsobu silicifikace distribuce agregátů CSD a meziplošné adhezi k MCC. Větší pokrytí částic CSD u velkých částic zvyšuje pevnost tablet v tahu.19 Pevnost tablet se zvyšuje s rostoucí lisovací silou podobně, jako u negranulované MCC.20 Výroba tablet s SMCC vlhkou granulací poskytuje pevnější tablety, které mají vyšší pevnost v tahu až o 40% než MCC.17 Dobrá lisovatelnost SMCC v přímém lisování a vlhké granulaci je důvodem spojení CSD a MCC a následnou meziplošnou adhezí danou drsností povrchu CSD. Tento produkt zlepšuje lisovatelnost MCC, tedy dovoluje lisování špatně lisovatelných léčivých látek.17 Přídavek mazadla (stearanu hořečnatého) obvykle snižuje lisovatelnost, pevnost tablet a prodlužuje dobu rozpadu a rozpouštění tablet. Ve formulaci s SMCC byla zjištěna snížená citlivost SMCC k mazadlům. Jelikož pozitivní účinek CSD na pevnost a lisovatelnost tablet je dosažen interakcí stearanu a CSD, kde CSD inhibuje působení stearanu na MCC. Jen malá část (asi 20 - 30%) CSD na povrchu SMCC pracuje efektivně ve vztahu negativního účinku mazadla na pevnost tablet.10 SMCC také zvyšuje obsahovou stejnoměrnost nízkých dávek léčivých látek. Ta je dosažena zvýšeným specifickým povrchem a drsností povrchu zajišťující rozptyl léčivé látky.21 V přímém lisování se také využívá Prosolv HD 90. Jedná se o vysokohustotní stupeň silicifikované mikrokrystalické celulózy vzniklý společným sprejovým sušením mikrokrystalické celulózy a koloidního oxidu křemičitého. Mezi jeho přednosti patří zvýšená sypná hustota, lepší 31

sypnost a vyšší lisovatelnost až o 40% oproti Avicelu PH 302.22,23,24

2.4. MAZADLA - funkce, dělení 25 Částice pevných látek, které mají být slisovány do tablet přijatelné kvality, musí mít tři základní vlastnosti. Musí mít dobrou sypnost, částice musí držet pohromadě při odstranění lisovací síly a tableta musí být snadno vyjmutelná z matrice. K dosažení těchto vlastností je zapotřebí dodání pomocných látek, a právě mazadla jsou jedny z nich.

Funkce Mazadla: Mazadla (antiadherencia) jsou látky snižující tření mezi tabletou a stěnou matrice, které vzniká během vysunování tablety z matrice a zabraňují lepení povrchu tablety k razidlům, ihned po slisování, aby mohlo dojít ke snadnému vysunutí tablety. Také mohou zajišťovat funkci kluzných látek zlepšujících sypnost směsi, reproduktivní plnění matrice a hmotnostní stejnoměrnost tablet. Během lisování částic dochází současně ke vzniku síly, která působí na stěnu matrice a vyvolá tření, které znesnadňuje snadné vyjmutí tablety z matrice. Tření je síla, která klade odpor při vzájemném posunu povrchu částic a stěny matrice. Velikost třecí síly není závislá na velikosti kontaktní plochy, ale je ovlivněna velikostí přitažlivých sil mezi kontakty těchto dvou povrchů. K překonání tření využívají mazadla schopnost vytvoření filmu na povrchu částic tabletoviny. Během mísení tabletoviny s mazadlem, dochází ke vzniku lubrikačního filmu kolem částic, který narušuje vazebné vlastnosti částic.26 Pomocí vzniklého filmu povrch částic a stěna matrice po sobě kloužou a usnadňují vysunutí tablety. Nově vzniklé vazby mezi částicemi mazadla jsou slabší než vazby mezi částicemi suchého pojiva, a proto v některých případech působení mazadel snižuje pevnost tablet. Přidání hydrofóbního mazadla vede ke zpomalení rozpadu tablet a rozpouštění léčivých látek.26 Nedostatečné množství mazadla se projeví neschopností vysunutí tablety z matrice, které je doprovázeno skřípavým zvukem a pruhováním na straně tablety. Dokonce může dojít až k narušení interpartikulárních vazeb a celkovému oslabení struktury tablety. Požadavky na ideální mazadlo jsou: - výrazně snižovat tření - účinné při nízkých koncentracích, tak aby nedošlo k výraznému zvětšování tablety 32

- nemělo by mít negativní účinky na tabletovinu nebo na vlastnosti tablet - chemicky inertní - bílé, bez chuti a bez zápachu - neovlivnitelné změnami dané variabilitou výroby - jednotnost šarží - levné a snadno dostupné Ideální mazadlo neexistuje, ale většinu požadavků dnes splňuje stearan hořečnatý, který slouží jako příklad použití a nevýhod ostatních mazadel.

Dělení mazadel podle chemického složení: 

Soli kovů mastných kyselin - stearan hlinitý, vápenatý, zinečnatý a hořečnatý jsou nerozpustné ve vodě; stearan hořečnatý je nejefektivnějším mazadlem, bude blíže popsán v kapitole 2.4.1.; laurylsíran hořečnatý nebo sodný jsou rozpustné v teplé vodě, pro efektivní mazání je nutná potřeba vyšších koncentrací; stearylfumarát sodný (Pruv®) bude blíže popsán v kapitole 2.4.2.



Estery mastných kyselin - jsou všechny ve vodě nerozpustné a používají se v koncentraci nejvýše do 3% : glycerylbehenát(Compritol 888®); glycerylbehenát s polyethylenglykolembehenátu (Compritol HD5®); glycerylpalmitostearan (Precirol ATO5®);

glycerylmonostearan

(Tegin®);

glyceryltrimyristát

(Dynasan

114®);

glyceryltristearan (Dynasan 118®) 

Mastné kyseliny a alkoholy - kyselina palmitová, kyselina stearová, palmitylalkohol, stearylalkohol jsou nerozpustné ve vodě a používají se v koncentraci do 3%



Oleje - jsou nerozpustné ve vodě: hydrogenovaný ricinový olej (Cutina®) je používán v koncentraci 0,1-2%; minerální oleje; hydrogenované rostlinné oleje, které se můžou používat v kombinaci s talkem (Lubritab®, Sterotex®) při koncentraci do 6%



Ostatní: Ve vodě rozpustná kyselina fumarová a benzoan sodný se používají v 5% koncentraci. 33

Polyethylenglykol 4000 a 6000 jsou rozpustné ve vodě. Používají se v koncentraci 2-5 %, ale nejsou tak efektivními mazadly jako je stearan hořečnatý. Polytetrafluoroethylen (PTFE); škrob a talek se používají v koncentraci do 10%. Talek je hydratovaný křemičitan hořečnatý nerozpustný ve vodě. Jeho vlastnosti budou záviset na zdroji a metodě přípravy. Vyšší koncentrace nejsou výhodné z hlediska tvorby silné monočásticové vrstvy kolem částic na rozdíl od stearanu hořečnatého, který vytváří monomolekulární vrstvy.

2.4.1. Stearan hořečnatý 27 Stearan hořečnatý je nejlepším dostupným mazadlem a je obvykle používán jako standard podle kterého je posuzována účinnost ostatních mazadel. Obsahuje 4-5% hořčíku a mastné kyseliny nasycené nebo nenasycené. 25

Empirický vzorec:

C36H70MgO4

Strukturní vzorec:

[CH3(CH2)16COO]2Mg

Molekulová hmotnost:

591,34

Vlastnosti stearanu hořečnatého: Krystalické formy:

čistý stearát izolovaný jako trihydrát, dihydrát a anhydrát

Sypná hustota:

0,159 g/cm3

Setřesná hustota:

0,286 g/cm3

Bod vzplanutí:

250°C

Sypnost:

špatná sypnost, kohezivní prášek

Bod tání:

117-150°C pro komerční vzorky 126-130°C pro vysoce čistý stearan hořečnatý

Rozpustnost:

prakticky nerozpustný v ethanolu, etheru a vodě; omezeně rozpustný v horkém benzenu a ethanolu (95%)

Specifický povrch:

1,6-14,8 m2/g

Inkompatibilita:

silné kyseliny, alkalické a železné soli, míchání se silně oxidujícími materiály, nepoužíván k výrobě produktů obsahující aspirin, některé vitamíny a nejvíce alkalické soli 34

Stearan hořečnatý je sloučenina hořčíku se směsí pevných organických kyselin skládající se hlavně z různých podílů stearanu hořečnatého a palmitanu hořečnatého (C32H62MgO4). PhEur. popisuje stearan hořečnatý jako skládající se hlavně ze stearanu hořečnatého s různými podíly palmitanu hořečnatého a oleátu hořečnatého (C36H66MgO4). Stearan hořečnatý je široce užíván v kosmetice, potravinách a jako pomocná látka ve farmacii. Především je používán jako mazadlo ve výrobě tablet a kluzná látka ve výrobě kapslí v koncentraci 0,25%-5,0%. Je to jemný, bílý, precipitovaný nebo mletý prášek poměrně nízké sypné hustoty, mající slabý zápach po stearové kyselině s charakteristickou chutí. Prášek je na dotek mastný. Připravuje se interakcí vodných roztoků chloridu hořečnatého se stearanem sodným nebo interakcí oxidu, hydroxidu nebo uhličitanu hořečnatého s kyselinou stearovou při zvýšených teplotách. Je stabilní a měl by být skladován v uzavřeném obalu v chladu a suchu. Během mísení tabletoviny se stearanem hořečnatým dochází k vytváření hydrofóbního filmu adhezí částic stearanu na částice tabletoviny.26 S tvorbou filmu dochází ke snižování pevnosti tablet, prodloužení doby rozpadu tablet a snížení rychlosti rozpouštění léčivých látek. Snížení pevnosti tablet je následkem zvětšení vzdálenosti mezi částicemi a oslabení interakcí mezi částicemi, které jsou tvořeny uhlovodíkovými řetězci. Přístup tekutiny je vzniklou vrstvou bráněn, protože uhlovodíkové řetězce vrstvy jsou kolmé k povrchu částic. 25 Mezi nejdůležitější faktory, které mají vliv na mazací vlastnosti stearanu, patří velikost částic a specifický povrch. Při použití velkých částic mazadla, výsledné výlisky byly pevnější než při použití malých částic. Z toho vyplývá, že nejlepší mazací vlastnosti budou mít malé částice, které mají větší specifický povrch. 25

2.4.2. Stearylfumarát sodný (PRUV®) 28 Stearylfumarát sodný patří mezi soli mastných kyselin. Je využíván jako mazadlo v koncentraci 0,5%-2,0% pro výrobu tablet a kapslí. Je to jemný, bílý prášek tvořený aglomeráty částic plochých kulatých tvarů, vyráběn izomerizací produktu reakce stearyl alkoholu s kyselinou maleinovou s následnou přípravou soli. Empirický vzorec:

C22H39NaO4

Strukturní vzorec:

CH3(CH2)17OCOCH=CHCOO-Na+

Molekulová hmotnost:

390,5 35

Vlastnosti stearylfumarátu sodného:

Hustota:

1,107 g/cm3

Sypná hustota:

0,2-0,35 g/cm3

Setřesná hustota:

0,3-0,5 g/cm3

Bod tání:

224-245°C

Rozpustnost:

prakticky nerozpustný v acetonu, chloroformu, etanolu; omezeně rozpustný v metanolu; špatně rozpustný ve studené vodě, dobře v teplé vodě

Specifický povrch:

1,2-2,0 m2/g

Inkompatibilita:

chlorhexidin acetát

Je používán do perorálních lékových forem. Obecně je považován jako netoxický, nereaktivní materiál, který je dodáván v čisté formě a je důležitou náhradou, když mazadla méně čistých stearanů jsou nevhodná kvůli chemické inkompatibilitě. Stearylfumarát sodný je dobrou alternativou stearanu hořečnatého, protože také snižuje tření, adhezi a většinou neovlivňuje tak výrazně rozpad a pevnost tablet. 26 Jelikož je méně hydrofóbní než stearan hořečnatý nebo kyselina stearová zpomaluje méně rozpouštění tablet. Při zacházení je důležité dodržování běžných bezpečnostních opatření vzhledem k okolnostem a množství použitého materiálu. Manipulace by se měla provádět v dobře větraném prostředí s ochranou očí.

2.4.3. Mazadla v přímo lisovaných tabletách 26 Přítomnost mazadel v tabletovině může způsobit nežádoucí změny vlastností tablet. Vytvořením adsorbovaného lubrikačního filmu na částicích tabletoviny vede ke snížení pevnosti tablet. Hydrofóbní charakter mazadla způsobí prodloužení doby rozpadu a snížení rychlosti rozpouštění léčivých látek. Velikost účinku mazadla na vazebné vlastnosti záleží na úplnosti lubrikačního filmu, který závisí na možnostech a rychlosti tvorby filmu během mísení.

A. Vliv mazadla na tvorbu filmu Povaha mazadla 36

Ovlivnění vazebných vlastností částic mazadlem záleží na povaze mazadla. Mazadlo svými adhezivními interakcemi k částicím snižuje kohezivní interakce částic tvorbou filmu kolem částic, což vede ke snížení pevnosti tablet. Adhezivní interakce klesají ve směru stearan hořečnatý, hlinitý, vápenatý, sodný, kyselina stearová, a polytetrafluoroethylen. Interakce klesají zmenšováním specifického povrchu a zvětšující se velikostí částic mazadla. Silné adhezivní interakce stearanu hořečnatého jsou důkazem tvorby monomolekulárního filmu kolem částic. Pevnost tablet je snížena prodloužením doby mísení, ale velikost účinku závisí právě na použitém mazadle a jeho specifickém povrchu. Koncentrace a specifický povrch mazadla Tvorba filmu mazadla a následná pevnost tablet je ovlivněna použitou koncentrací a specifickým povrchem mazadla. Za stálých podmínek mísení, při použití nízké koncentrace mazadla bude tvorba filmu pomalejší a tedy i pokles pevnosti tablet bude nižší oproti použité vyšší koncentraci. Podobný účinek tvorby filmu a pevnosti tablet se nechá očekávat, pokud je použité granulované mazadlo s velkými částicemi v porovnání s práškovým mazadlem s malými částicemi. Za stejné doby mísení, granulační mazadlo má podobné lubrikační vlastnosti jako práškové mazadlo, pokud je přítomné v koncentraci vyšší než 1% vzhledem k jeho nižšímu celkovému povrchovému pokrytí částic. Specifický povrch mazadla je kritickým parametrem, který ovlivňuje negativní účinky na vlastnosti tablet. Rozdíly v účinku mohou být dány rozdíly v povrchových plochách a rozprostřením částic mazadla během krátké doby mísení. Morfologie a krystalické změny mazadla Důležitými kritérii v určení rychlosti a rozsahu pokrytí povrchu mazadly jsou chemické vlastnosti mazadla, tedy strukturální a krystalické charakteristiky. Komerční stearany pokrývají částice v mnohem větším rozsahu vzhledem jejich nízké krystalinytě (destičky). Čisté stearany zajišťují horší tvorbu filmu. Jsou více odolné ke smýkání během mísení, vzhledem k jejich krystalické struktuře (jehlice) a pevnosti ve smyku. B. Vliv vlastností částic tabletoviny na tvorbu filmu Základním předpokladem tvorby filmu je distribuce částic mazadla mezi částicemi tabletoviny. Vlastnosti velikost a sypnost částic ovlivňují rychlost tvorby filmu mazadla. Se 37

vzrůstající velikostí a špatnou sypností nosičových suchých pojiv je tvorba filmu pomalá. Nepravidelná struktura částic tabletoviny zabraňuje tvorbě kontinuálního filmu. Kvantitativním měřítkem vyjadřující citlivost látky k mazadlu je hodnota LSR. LSR ( Lubricant sensitivity ratio) je poměr mezi poklesem pevnosti tablet míchané s mazadlem a pevnosti tablet bez mazadel. Čím více se hodnoty LSR blíží k jedné, tím více jsou suchá pojiva citlivá k mazadlům a tím více je snížena pevnost tablet.29 Dalším parametrem ovlivňující citlivost látek k mazadlům je sypná hustota prášku, závislá na velikosti, tvaru, struktuře částic a drsnosti povrchu. Nízká sypná hustota charakterizuje špatnou sypnost prášku, která může znemožnit nebo zpomalit tvorbu filmu mazadla během mísení. Citlivost látek k mazadlům také závisí na lisovacím chování a vazebném mechanismu. Maximální účinek mazadla na snížení pevnosti je u plasticky se deformujících látek, protože nevznikají žádné nové filmem neobalené povrchy během lisování. Zatímco u křehkých materiálů jsou vazebné vlastnosti téměř neovlivněné, protože jak křehké materiály, tak i mazadlo jsou deformovány fragmentací, kterou vznikají nové filmem neobalené povrchy, zvyšující vazebné interakce.30 C. Vliv podmínek mísícího procesu na tvorbu filmu Rozsah tvorby filmu a negativní účinek mazadel na pevnost tablet závisí na době a intenzitě mísení, typu mixéru a rotační rychlosti. V provozních mixérech bude tvorba filmu mazadla rychlejší, vzhledem k vysoké intenzitě mísení a smýkání částic, protože smykové síly ovlivňují migraci částic mazadla v tabletovině. D. Účinek doby mísení Bylo zjištěno, že krátká doba mísení postačí pro mazací účinek ke snížení třecího koeficientu, i když není mazadlo dostatečně distribuováno ve směsi. Zatímco filmová formace potřebuje pro vytváření delší dobu mísení, není proto předpokladem pro mazací účinek. Proto se využívá krátké doby mísení tabletoviny s mazadlem, nebo po přerušení mísení v poslední fázi s přidáním mazadla.25 Citlivost látek k mazadlům lze omezit způsoby, které snižují negativní účinky mazadel na vlastnosti tablet bez ovlivnění mazacích vlastností: - koncentrace mazadla by neměla být vyšší než je nutná - vhodný výběr alternativních mazadel - změna procesu mísení 38

- citlivost může být snížena vhodným výběrem pomocných látek - předmísením s koloidním oxidem křemičitým

39

3. CÍL PRÁCE Cílem práce bylo studium pevnosti a doby rozpadu tablet z přímo lisovatelného mannitolu v podobě produktu Mannogemu 2080 v závislosti na lisovací síle a přídavku dvou typů mazadel (stearanu hořečnatého, stearylfumarátu sodného) v koncentracích 0,5% a 1%. Dalším cílem bylo hodnocení těchto vlastností u směsí Mannogemu 2080 se silicifikovanou mikrokrystalickou celulózou (Prosolvem SMCC 90) v poměru 1:1 a 3:1, opět v závislosti na lisovací síle a přídavku dvou typů mazadel tentokrát v jedné koncentraci 0,5%. Studovaly se i výlisky z tabletovin s modelovými léčivými látkami, kyselinou askorbovou a kyselinou acetylsalicylovou, které byly vůči suchým pojivům vždy v poměrném zastoupení 1:1.

40

4. EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST 4.1. Použité suroviny Mannogem™2080 Granular Mannitol USP (SPI Pharma SAS, Francie) č. šarže: 2086M3 přímo lisovatelný granulovaný mannitol velikost částic: 300-590µm sypná hustota: 0,59 g/cm3 setřesná hustota: 0,69 g/cm3 obsah vlhkosti: 0,1 % Prosolv ®SMCC 90 (JRS PHARMA Gmbh+Co.KG, SRN) č. šarže: P9S3047 silicifikovaná mikrokrystalická celulosa průměrná velikost částic: 90 µm sypná hustota: 0,33 g/cm3 setřesná hustota: 0,46 g/cm3 obsah vlhkosti: 2,1% Stearan hořečnatý (Acros organics, New Jersey, USA) č. šarže: A 011241701 specifický povrch: 1,6083 m2/g Pruv®( JRS PHARMA Gmbh+Co.KG, SRN) č. šarže: 31000303 stearylfumarát sodný specifický povrch: 1,2133 m2/g Kyselina askorbová ((Northeast General Pharmaceutical Factory, Čína) č. šarže: 03102416 velikost částic: 40% částic>400 µm 59% částic >200µm a <400 µm 1% částic<200µm Vyhovuje požadavkům ČL 2005 41

Kyselina acetylsalicylová (Merck KgaA, Darmstadt, SRN) č. šarže: K29334685 velikost částic: 25% částic>400 µm 54% částic>200µm a <400 µm 21% částic<200 µm Vyhovuje požadavkům ČL 2005

42

4.2. Použité přístroje a zařízení Analytické váhy Sartorius 1601 MP8 Výrobce: Sartorius GmbH, Göttingen, NSR Analytické váhy s váživostí do 110 g a citlivostí 0,1 mg. Digitální váhy EK-120 G Výrobce: Helago, s.r.o. , ČR Digitální váhy s váživostí do 120 g a citlivostí 0,01 g. Mísící krychle KB 15S Výrobce: Fy Erwela, SRN Krychle je vyrobena z nerez oceli, je umístěna na pohonné jednotce Erweka AR 401, objem krychle je 3,5 l, rychlost otáček je nastavitelná. Materiálový testovací stroj T1-FRO 50 TH.A1K Zwick/Roell Výrobce: Zwick Gmh & Co, SRN Zařízení vyvíjející sílu v tlaku i tahu do 50 kN při kontinuálně měnitelné rychlosti zatěžování. Pro lisování tablet na tomto přístroji bylo použito zvláštního přípravku složeného z matrice (s dvojitým pláštěm a zajišťovací součástí), horního a dolního lisovacího trnu. Schleunigerův přístroj pro měření pevnosti a rozměrů tablet Tablet Tester M8 Výrobce: K. Schleuniger and Co, Solothurn, Švýcarsko Motorem pohánění přístroj, určený pro měření rozměrů tablet a síly potřebné k destrukci radiálně situované tablety s konstantní rychlostí zatěžování. Přístroj na stanovení doby rozpadu tablet Výrobce: Farmaceutická fakulta UK Bratislava Zařízení na stanovení doby rozpadu tablet dle požadavků ČL 2005

43

4.3. Postup práce Nejprve byly připraveny tabletoviny, poté vylisovány tablety, které byly nakonec testovány.

4.3.1. Příprava tabletovin Nejprve byly připraveny směsi Mannogemu 2080 s mazadly o koncentraci 0,5% a 1%. Jako mazadla byla použita stearan hořečnatý a stearylfumarát sodný (Pruv). Do mísící krychle se k polovičnímu množství Mannogemu nejprve přidalo navážené množství mazadla, poté zbytek Mannogemu a směs byla mísena po dobu 5 min. Jako další byly připraveny směsi Mannogemu s Prosolvem SMCC 90 v poměru 1:1 a 3:1 bez a s oběma mazadly v koncentraci 0,5%. Směsi bez mazadel byly míseny v krychli 5 minut. Poté následovalo přidání mazadla a směs byla mísena dalších 5 minut. Následně byly připraveny směsi s léčivem a mazadlem Pruvem o koncentraci 0,5%. Jako léčivo byla použita kyselina acetylsalicylová a kyselina askorbová. Směs Mannogemu s léčivem v poměru 1:1 a Pruvu byla připravena nejprve smísením Mannogemu s léčivem a poté byl přidán Pruv. Obě doby mísení byly 5 minut. Dále to byly směsi Mannogemu s Proslovem (v poměru 1:1 a 3:1) s léčivem v poměru 1:1 s přídavkem Pruvu. Nejprve se promísily Mannogem s Prosolvem. Po 5 minutách bylo přidáno léčivo a mísení pokračovalo dalších 5 minut, naposledy se přidalo mazadlo a směs se mísila dalších 5 minut. Dohromady tak bylo připraveno 16 tabletovin v množství 30 g, tabletovin s léčivy bylo 20 g. Mísení probíhalo v mísicí krychli s otáčkami 17ot./min.

4.3.2. Příprava tablet Z připravených tabletovin byly připraveny lisováním tablety válcovitého tvaru o průměru 13 mm. Celkem bylo připraveno 16 tablet od každé tabletoviny, kdy hmotnost jedné tablety byla 0,5000 ± 0,0010 g. Přípravek materiálového testovacího stroje se skládal z matrice, ve které byl dolní trn upevněn zajišťovací součástí. Do dutiny matrice byla kvantitativně přenesena navážka na jednu tabletu z karty za pomoci štětečku. Poté byl zasunut horní lisovací trn do dutiny matrice a matrice byla vložena do lisovacího prostoru stroje. U materiálového testovacího stroje se nastavila velikost lisovacího prostoru, rychlost pohybu horního trnu 40mm/min a lisovací síla. Po dokončeném lisování, byla matrice vyjmuta z lisovacího prostoru stroje, zajišťovací součást byla vyndána a 44

zatlačením na horní lisovací trn byla vysunuta tableta s dolním lisovacím trnem. Tablety ze směsi Mannogemu s mazadly byly lisovány silou 7,5, 10, 12,5 kN. Tablety ze směsí Mannogemu s Prosolvem byly lisovány silou 5, 7,5, 10 kN. Tablety obsahující léčiva byly lisovány 10 kN.

4.3.3. Měření destrukční síly - výpočet pevnosti tablet v tahu, výpočet hodnot LSR Destrukční síla byla měřena u deseti tablet od každé tabletoviny nejdříve za 24 hodin. Měření probíhalo na Schleunigerově přístroji pro měření pevnosti a rozměrů tablet. Nejdříve se tableta postavila mezi čelisti přístroje. Po spuštění přístroje se sevřením tablety čelistmi odečetla výška tablety. Po roztažení čelistí přístroje se tableta položila. Opětovným spuštěním přístroje se sevřením tablety mezi čelistmi odečetl průměr tablety a následovně došlo k rozdrcení tablety. Po rozbití tablety přístroj vyhodnotil velikost destrukční síly v Newtonech (N). Získané hodnoty byly dosazeny do vzorce pro výpočet pevnosti tablet v tahu 32 (1):

P = 2F/πdh

(1)

P - pevnost tablet v tahu [MPa], F - destrukční síla [N], d - průměr tablety [mm], h - výška tablety [mm] Citlivost tablet vůči mazadlům se počítala u tabletovin s Prosolvem pomocí výpočtu hodnoty LSR (Lubricant sensitivity ratio). Získáním hodnot LSR pro stearan hořečnatý a Pruv, bylo umožněno kvantitativně porovnat jejich působení na pokles pevnosti tablet v tahu. Hodnota LSR byla vypočtena dosazením průměrných hodnot pevnosti tablet v tahu do vzorce29 (2):

LSR = ( Csu-Csl ) / Csu

(2)

kde Csu je pevnost tablet bez mazadla a Csl je pevnost tablet s mazadlem. Čím více se hodnoty LSR blíží k jedné, tím více jsou suchá pojiva citlivá k mazadlům a tím více je snížena pevnost tablet v tahu.

4.3.4. Měření doby rozpadu tablet Doba rozpadu tablet byla měřena u šesti tablet od každé tabletoviny nejdříve za 24 hodin. Měření probíhalo pomocí přístroje pro stanovení doby rozpadu tablet dle doplňku 2006 ČL 2005. 45

Ve vodní lázni přístroje byla umístěna kádinka s destilovanou vodou o objemu 800 ml, která byla temperována na 37°C ± 1°C. Do košíčku s šesti rourkami zakončenými mřížkou byly umístěny tablety. Doba rozpadu tablet se začala měřit spuštěním pohybu košíčku a odečtena byla v momentu, kdy mřížkou propadl poslední kousek tablety. Konečné zpracování výsledků: Hodnoty pevnosti a doby rozpadu tablet byly statisticky zpracovány pomocí počítačových programů Excel a Qcexpert. Výsledky byly zapsány do tabulek a průměrné hodnoty pevnosti a doby rozpadu tablet byly graficky zpracovány v závislosti na lisovací síle. Při nejasnosti v rozdílech mezi hodnotami byl použit nepárový t-test na hladině významnosti 0,95.

46

5. TABULKY VYSVĚTLIVKY K TABULKÁM A GRAFŮM

Mannogem

Mannogem 2080

Prosolv

Prosolv SMCC 90

stearan, St.

stearan hořečnatý

Pr.

Pruv

kys. acet.

kyselina acetylsalicylová

kys. askor.

kyselina askorbová

h

výška tablety

F

destrukční síla

P

pevnost tablet v tahu

ØP

průměrná pevnost tablet v tahu

s

směrodatná odchylka souboru hodnot pro průměr pevnosti

IS

interval spolehlivosti pro průměr pevnosti

LSR

hodnoty "lubricant sensitivity ratio"

s´

směrodatná odchylka souboru hodnot pro LSR

DR

doba rozpadu tablet

Ø DR

průměrná doba rozpadu tablet

sR

směrodatná odchylka pro průměr doby rozpadu

ISR

interval spolehlivosti pro průměr doby rozpadu

LS

lisovací síla

Průměr tablety

13 mm

47

5.1. Pevnost tablet v tahu Tab. č. 2

Mannogem + 0,5% stearanu Lisovací síla 7,5 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

3,03 3,04 3,04 3,04 3,02 3,01 3,03 3,01 3,02 3,01

36 36 38 38 37 41 38 36 41 31

0,5818 0,5799 0,6121 0,6121 0,6000 0,6670 0,6141 0,5857 0,6648 0,5043

Ø P = 0,6022 s = 0,0462 IS = 0,0331

Tab. č. 3

Mannogem + 0,5% stearanu Lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

2,96 2,96 2,95 2,98 2,99 2,96 2,98 2,95 2,96 2,97

48 50 51 51 51 52 55 47 54 48

0,7941 0,8272 0,8466 0,8381 0,8353 0,8603 0,9038 0,7802 0,8934 0,7914

48

Ø P = 0,8370 s = 0,0415 IS = 0,0297

Tab. č. 4

Mannogem + 0,5% stearanu Lisovací síla 12,5 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

2,91 2,91 2,89 2,94 2,91 2,92 2,90 2,96 2,90 2,95

60 52 58 60 57 59 63 65 62 62

1,0097 0,8751 0,9828 0,9994 0,9592 0,9895 1,0638 1,0754 1,0470 1,0292

Ø P = 1,0031 s = 0,0582 IS = 0,0416

Tab. č. 5

Mannogem + 0,5% Pruvu Lisovací síla 7,5 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

3,09 3,07 3,06 3,06 3,08 3,09 3,06 3,06 3,06 3,02

34 35 36 35 36 29 37 34 35 34

0,5388 0,5583 0,5761 0,5601 0,5724 0,4596 0,5921 0,5441 0,5601 0,5513

49

Ø P = 0,5513 s = 0,0358 IS = 0,0256

Tab. č. 6

Mannogem + 0,5% Pruvu Lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

2,99 2,99 2,98 2,99 2,98 2,96 2,99 2,98 2,97 2,97

48 52 51 51 51 50 51 51 51 48

0,7862 0,8517 0,8381 0,8353 0,8381 0,8272 0,8353 0,8381 0,8409 0,7914

Ø P = 0,8282 s = 0,0217 IS = 0,0155

Tab. č. 7

Mannogem + 0,5% Pruvu Lisovací síla 12,5 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

2,94 2,92 2,93 2,90 2,94 2,91 2,92 2,95 2,93 2,95

62 71 61 65 63 62 62 67 66 63

1,0327 1,1907 1,0195 1,0976 1,0494 1,0434 1,0398 1,1122 1,1031 1,0458

50

Ø P = 1,0734 s = 0,0523 IS = 0,0374

Tab. č. 8

Mannogem + 1% stearanu Lisovací síla 7,5 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

3,18 3,05 3,04 3,04 3,09 3,07 3,05 3,05 3,06 3,06

31 30 31 28 31 30 33 29 31 29

0,4774 0,4817 0,4994 0,4510 0,4913 0,4785 0,5298 0,4656 0,4961 0,4641

Ø P = 0,4835 s = 0,0222 IS = 0,0159

Tab. č. 9

Mannogem + 1% stearanu Lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

2,98 3,01 2,99 3,00 2,99 2,99 2,98 2,99 2,98 3,00

45 46 45 43 45 44 43 44 44 43

0,7395 0,7484 0,7370 0,7019 0,7370 0,7206 0,7066 0,7206 0,7231 0,7019

51

Ø P = 0,7237 s = 0,0166 IS = 0,0119

Tab. č. 10

Mannogem + 1% stearanu Lisovací síla 12,5 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

2,94 2,93 2,94 2,95 2,94 2,94 2,93 2,91 2,94 2,96

59 60 61 57 58 56 53 55 58 56

0,9827 1,0028 1,0161 0,9462 0,9661 0,9328 0,8858 0,9256 0,9661 0,9265

Ø P = 0,9551 s = 0,0395 IS = 0,0283

Tab. č. 11

Mannogem + 1% Pruvu Lisovací síla 7,5 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

3,04 3,04 3,03 3,05 3,05 3,05 3,03 3,03 3,03 3,04

40 38 37 37 39 38 37 38 37 38

0,6444 0,6121 0,5980 0,5941 0,6262 0,6101 0,5980 0,6142 0,5980 0,6121

52

Ø P = 0,6107 s = 0,0155 IS = 0,0111

Tab. č. 12

Mannogem + 1% Pruvu Lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

2,98 2,99 2,95 2,97 3,00 2,98 2,99 2,95 2,97 2,99

53 50 54 54 52 50 53 55 52 52

0,8710 0,8189 0,8964 0,8904 0,8488 0,8217 0,8680 0,9130 0,8574 0,8517

Ø P = 0,8637 s = 0,0307 IS = 0,0219

Tab. č. 13

Mannogem + 1% Pruvu Lisovací síla 12,5 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

2,91 2,93 2,93 2,95 2,90 2,94 2,90 2,96 2,91 2,96

61 65 66 62 68 66 67 63 63 63

1,0265 1,0864 1,1031 1,0292 1,1483 1,0993 1,1314 1,0423 1,0602 1,0423

53

Ø P = 1,0769 s = 0,0433 IS = 0,0309

Tab. č. 14

Mannogem + Prosolv 1 : 1 Lisovací síla 5 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

3,58 3,57 3,63 3,56 3,56 3,60 3,61 3,58 3,57 3,65

65 61 68 65 69 64 62 58 60 71

0,8891 0,8368 0,9174 0,8941 0,9492 0,8706 0,8410 0,7934 0,8230 0,9526

Ø P = 0,8767 s = 0,0536 IS = 0,0383

Tab. č. 15

Mannogem + Prosolv 1 : 1 Lisovací síla 7,5 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

3,41 3,38 3,34 3,37 3,35 3,36 3,34 3,35 3,37 3,33

92 96 92 92 103 94 104 103 105 101

1,3212 1,3909 1,3489 1,3369 1,5057 1,3700 1,5248 1,5057 1,5258 1,4853

54

Ø P = 1,4315 s = 0,0849 IS = 0,0607

Tab. č. 16

Mannogem + Prosolv 1 : 1 Lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [ MPa ]

3,23 3,18 3,22 3,22 3,25 3,23 3,29 3,27 3,26 3,28

148 141 130 137 137 134 131 150 143 133

2,2439 2,1713 1,9771 2,0835 2,0643 2,0316 1,9499 2,2464 2,1481 1,9857

Ø P = 2,0902 s = 0,1083 IS = 0,0775

Tab. č. 17

Mannogem + Prosolv 1 : 1 + 0,5% stearanu Lisovací síla 5 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,61 3,65 3,62 3,61 3,59 3,61 3,57 3,66 3,58 3,55

40 40 40 40 44 40 40 44 41 44

0,5426 0,5367 0,5411 0,5426 0,6002 0,5426 0,5487 0,5887 0,5608 0,6070

55

Ø P = 0,5611 s = 0,0270 IS = 0,0193

Tab. č. 18

Mannogem + Prosolv 1 : 1 + 0,5% stearanu Lisovací síla 7,5 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,36 3,32 3,37 3,30 3,29 3,33 3,34 3,29 3,30 3,32

75 71 72 76 73 75 79 68 75 75

1,0931 1,0473 1,0463 1,1278 1,0866 1,1029 1,1583 1,0122 1,1130 1,1063

Ø P = 1,0894 s = 0,0433 IS = 0,0310

Tab. č. 19

Mannogem + Prosolv 1 : 1 + 0,5% stearanu Lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,17 3,23 3,23 3,25 3,20 3,27 3,18 3,19 3,21 3,21

97 107 106 101 103 113 102 100 106 101

1,4985 1,6223 1,6071 1,5219 1,5762 1,6923 1,5708 1,5351 1,6171 1,5408

56

Ø P = 1,5782 s = 0,0579 IS = 0,0414

Tab. č. 20

Mannogem + Prosolv 1 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 5 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,62 3,60 3,59 3,60 3,60 3,57 3,59 3,59 3,57 3,62

48 49 44 46 49 52 51 47 45 50

0,6493 0,6665 0,6002 0,6257 0,6665 0,7133 0,6957 0,6411 0,6173 0,6764

Ø P = 0,6552 s = 0,0354 IS = 0,0253

Tab. č. 21

Mannogem + Prosolv 1 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 7,5 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,39 3,40 3,40 3,39 3,41 3,43 3,39 3,45 3,44 3,34

92 95 100 88 94 92 89 91 92 91

1,3290 1,3683 1,4403 1,2712 1,3499 1,3135 1,2857 1,2917 1,3097 1,3342

57

Ø P = 1,3294 s = 0,0490 IS = 0,0351

Tab. č. 22

Mannogem + Prosolv 1 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,24 3,24 3,21 3,22 3,25 3,27 3,22 3,25 3,23 3,23

115 116 109 125 115 118 106 116 117 119

1,7382 1,7533 1,6629 1,9010 1,7328 1,7671 1,6121 1,7479 1,7739 1,8042

Ø P = 1,7493 s = 0,0772 IS = 0,0552

Tab. č. 23

Mannogem + Prosolv 3 : 1 Lisovací síla 5 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,44 3,41 3,43 3,44 3,46 3,43 3,48 3,42 3,44 3,44

28 27 24 27 28 26 33 27 28 22

0,3986 0,3877 0,3427 0,3844 0,3963 0,3712 0,4644 0,3866 0,3986 0,3132

58

Ø P = 0,3844 s = 0,0394 IS = 0,0282

Tab. č. 24

Mannogem + Prosolv 3 : 1 Lisovací síla 7,5 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,25 3,27 3,27 3,24 3,19 3,23 3,29 3,25 3,24 3,23

52 49 53 50 51 50 55 54 54 50

0,7835 0,7338 0,7937 0,7557 0,7829 0,7581 0,8187 0,8137 0,8162 0,7581

Ø P = 0,7814 s = 0,0295 IS = 0,0211

Tab. č. 25

Mannogem + Prosolv 3 : 1 Lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,13 3,19 3,17 3,16 3,21 3,23 3,17 3,17 3,16 3,12

73 71 74 72 78 75 69 67 71 79

1,1421 1,0899 1,1432 1,1158 1,1899 1,1371 1,0659 1,0350 1,1003 1,2400

59

Ø P = 1,1259 s = 0,0594 IS = 0,0425

Tab. č. 26

Mannogem + Prosolv 3 : 1 + 0,5% stearanu Lisovací síla 5 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,39 3,35 3,36 3,36 3,35 3,37 3,38 3,36 3,36 3,33

21 29 22 20 21 21 20 22 22 20

0,3034 0,2777 0,3206 0,2915 0,3070 0,3052 0,2898 0,3206 0,3206 0,2941

Ø P = 0,3031 s = 0,0148 IS = 0,0106

Tab. č. 27

Mannogem + Prosolv 3 : 1 + 0,5% stearanu Lisovací síla 7,5 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,25 3,15 3,19 3,17 3,17 3,17 3,16 3,20 3,16 3,19

38 40 41 39 39 35 35 38 36 33

0,5726 0,6219 0,6294 0,6025 0,6025 0,5407 0,5424 0,5815 0,5579 0,5066

60

Ø P = 0,5758 s = 0,0393 IS = 0,0281

Tab. č. 28

Mannogem + Prosolv 3 : 1 + 0,5% stearanu Lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [Mpa]

3,06 3,06 3,06 3,09 3,06 3,06 3,08 3,11 3,09 3,04

63 61 60 59 58 52 51 55 57 58

1,0082 0,9762 0,9602 0,9350 0,9282 0,8322 0,8109 0,8660 0,9033 0,9343

Ø P = 0,9155 s = 0,0629 IS = 0,0450

Tab. č. 29

Mannogem + Prosolv 3 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 5 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,36 3,39 3,36 3,36 3,36 3,33 3,36 3,34 3,36 3,37

24 28 27 24 27 25 25 27 24 27

0,3498 0,4045 0,3935 0,3498 0,3935 0,3676 0,3644 0,3959 0,3498 0,3923

61

Ø P = 0,3761 s = 0,0220 IS = 0,0157

Tab. č. 30

Mannogem + Prosolv 3 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 7,5 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,26 3,22 3,20 3,21 3,20 3,28 3,21 3,14 3,19 3,22

37 45 38 45 44 45 47 34 42 45

0,5558 0,6844 0,5815 0,6865 0,6733 0,6719 0,7170 0,5303 0,6448 0,6844

Ø P = 0,6430 s = 0,0638 IS = 0,0456

Tab. č. 31

Mannogem + Prosolv 3 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,09 3,15 3,17 3,17 3,15 3,10 3,15 3,09 3,12 3,13

51 59 64 64 66 59 63 54 59 55

0,8083 0,9172 0,9887 0,9887 1,0261 0,9320 0,9794 0,8558 0,9260 0,8605

62

Ø P = 0,9283 s = 0,0698 IS = 0,0499

Tab. č. 32

Mannogem + kys. acet. 1 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

2,99 2,95 2,95 2,98 2,98 2,95 3,01 3,00 2,95 2,98

31 31 32 34 34 32 30 25 33 30

0,5077 0,5146 0,5312 0,5587 0,5587 0,5312 0,4881 0,4081 0,5478 0,4930

Ø P = 0,5139 s = 0,0448 IS = 0,0321

Tab. č. 33

Mannogem + kys. askor. 1 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [Mpa]

2,87 2,79 2,82 2,79 2,84 2,84 2,79 2,82 2,81 2,81

15 13 16 13 16 16 13 14 13 11

0,2559 0,2282 0,2778 0,2282 0,2759 0,2759 0,2282 0,2431 0,2266 0,1917

63

Ø P = 0,2432 s = 0,0281 IS = 0,0201

Tab. č. 34

Mannogem + Prosolv (1:1) + kys. acet. 1:1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 10 kN

h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,05 3,05 3,04 3,07 3,03 3,02 3,01 3,01 3,06 3,04

49 48 54 56 57 64 53 54 47 60

0,7867 0,7707 0,8699 0,8933 0,9212 1,0378 0,8623 0,8785 0,7522 0,9665

Ø P = 0,8739 s = 0,0890 IS = 0,0637

Tab. č. 35

Mannogem + Prosolv (1:1) + kys. askor. 1:1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 10 kN h [mm]

F [N]

P [MPa ]

2,87 2,89 2,84 2,87 2,86 2,90 2,89 2,84 2,89 2,84

34 28 31 37 30 32 29 32 29 31

0,5801 0,4745 0,5345 0,6313 0,5137 0,5404 0,4914 0,5518 0,4914 0,5345

64

Ø P = 0,5344 s = 0,0466 IS = 0,0333

Tab. č. 36

Mannogem + Prosolv (3:1) + kys. acet. 1:1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 10 kN

h [mm]

F [N]

P [MPa ]

3,06 3,03 2,99 3,01 3,01 3,08 3,00 3,01 3,01 3,01

52 46 49 44 42 50 43 49 49 48

0,8322 0,7435 0,8025 0,7159 0,6833 0,7950 0,7019 0,7972 0,7972 0,7809

Ø P = 0,7650 s = 0,0502 IS = 0,0359

Tab. č. 37

Mannogem + Prosolv (3:1) + kys. askor. 1:1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 10 kN

h [mm]

F [N]

P [MPa ]

2,86 2,86 2,84 2,86 2,88 2,85 2,86 2,84 2,83 2,81

15 18 20 17 18 21 19 19 18 15

0,2568 0,3082 0,3449 0,2911 0,3061 0,3608 0,3253 0,3276 0,3115 0,2614

65

Ø P = 0,3094 s = 0,0332 IS = 0,0237

Základní statistické údaje pro pevnost tablet v tahu Tab. č. 38 Mannogem s obsahem mazadel

mazadlo 0,5% stearanu

0,5% Pruvu

1% stearanu

1% Pruvu

Lisovací síla [kN] 7,5 10 12,5 7,5 10 12,5 7,5 10 12,5 7,5 10 12,5

P [ MPa ]

s

IS

0,6022 0,8370 1,0031 0,5513 0,8282 1,0734 0,4835 0,7237 0,9551 0,6107 0,8637 1,0770

0,0462 0,0415 0,0582 0,0358 0,0217 0,0523 0,0222 0,0166 0,0395 0,0155 0,0307 0,0433

0,0331 0,0297 0,0416 0,0256 0,0155 0,0374 0,0159 0,0119 0,0283 0,0111 0,0219 0,0309

Tab. č. 39 Směsi Mannogemu s Prosolvem Tabletovina Mannogem + Prosolv 1 : 1 Mannogem + Prosolv 1:1 + 0,5% stearanu

Lisovací síla [kN]

P [ MPa ]

s

IS

5

0,8767

0,0536

0,0383

7,5

1,4315

0,0849

0,0607

10

2,0902

0,1083

0,0775

5

0,5611

0,0270

7,5

1,0894

10

LSR

s'

0,0193

0,3600

0,0157

0,0433

0,0310

0,2390

0,0172

1,5782

0,0579

0,0414

0,2450

0,0152

Mannogem + Prosolv 1:1 + 0,5% Pruvu

5

0,6552

0,0354

0,0253

0,2527

0,0193

7,5

1,3294

0,0490

0,0351

0,0713

0,0205

10

1,7493

0,0772

0,0552

0,1631

0,0180

Mannogem + Prosolv 3 : 1

5

0,3844

0,0394

0,0282

7,5

0,7814

0,0295

0,0211

10

1,1259

0,0594

0,0425

5

0,3031

0,0148

0,0106

0,2115

0,0283

7,5

0,5758

0,0393

0,0281

0,2631

0,0182

10

0,9155

0,0629

0,0450

0,1869

0,0223

5

0,3761

0,0220

0,0157

0,0216

0,0365

7,5

0,6430

0,0638

0,0456

0,1771

0,0276

10

0,9283

0,0698

0,0499

0,1755

0,0239

Mannogem + Prosolv 3:1 + 0,5% stearanu Mannogem + Prosolv 3:1 + 0,5% Pruvu

66

Tab. č. 40 Směsi s kyselinou acetylsalicylovou 1 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 10 kN

Suché pojivo

P [ MPa ]

s

IS

Mannogem

0,5139

0,0448

0,0321

Mannogem +Prosolv 1 : 1

0,8739

0,0890

0,0637

Mannogem +Prosolv 3 : 1

0,7650

0,0502

0,0359

Tab. č. 41 Směsi s kyselinou askorbovou 1 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 10 kN

Suché pojivo

P [ MPa ]

s

IS

Mannogem

0,2432

0,0281

0,0201

Mannogem +Prosolv 1 : 1

0,5344

0,0466

0,0333

Mannogem +Prosolv 3 : 1

0,3094

0,0332

0,0237

67

5.2. Doba rozpadu tablet Tab. č. 42

Mannogem + 0,5% stearanu Lisovací síla [kN] 7,5

10

12,5

Ø DR [min]

1,07 1,38 2,05 2,18 2,55 2,82 2,01

2,07 2,13 2,20 2,30 2,63 2,78 2,35

1,88 2,08 1,53 1,85 1,87 2,00 1,87

sR

0,67

0,29

0,19

ISR

0,71

0,30

0,20

DR [min]

Tab. č. 43

Mannogem + 0,5% Pruvu Lisovací síla [kN] 7,5

10

12,5

Ø DR [min]

0,33 0,37 0,40 0,40 0,43 0,45 0,40

0,40 0,57 0,62 0,40 0,45 0,55 0,50

0,68 0,70 0,73 0,55 0,63 0,72 0,67

sR

0,04

0,09

0,07

ISR

0,05

0,10

0,07

DR [min]

68

Tab. č. 44

Mannogem + 1% stearanu Lisovací síla [kN] 7,5

10

12,5

Ø DR [min]

7,37 8,60 8,93 8,97 8,97 9,03 8,65

5,48 6,63 7,38 7,38 8,20 8,90 7,33

3,93 5,15 5,67 5,87 6,50 7,76 5,81

sR

0,64

1,19

1,29

ISR

0,68

1,25

1,35

DR [min]

Tab. č. 45

Mannogem + 1% Pruvu Lisovací síla [kN] 7,5

10

12,5

Ø DR [min]

0,63 0,67 0,68 0,55 0,58 0,68 0,63

0,52 0,60 0,73 0,58 0,60 0,66 0,62

0,63 0,87 0,88 0,68 0,83 0,85 0,79

sR

0,06

0,07

0,11

ISR

0,06

0,08

0,11

DR [min]

69

Tab. č. 46

Mannogem + Prosolv 1 : 1 Lisovací síla [kN] 5

7,5

10

Ø DR [min]

0,23 0,43 0,50 0,50 0,37 0,47 0,42

0,57 0,63 0,87 0,92 1,08 1,17 0,87

0,58 0,65 0,95 0,85 0,92 0,95 0,82

sR

0,10

0,24

0,16

ISR

0,11

0,25

0,17

DR [min]

Tab. č. 47

Mannogem + Prosolv 1 : 1 + 0,5% stearanu Lisovací síla [kN] 5

7,5

10

Ø DR [min]

0,20 0,25 0,27 0,30 0,32 0,33 0,28

0,60 0,93 0,80 0,90 0,57 0,98 0,80

0,93 1,25 1,03 0,87 1,17 1,28 1,09

sR

0,05

0,17

0,17

ISR

0,05

0,18

0,18

DR [min]

70

Tab. č. 48

Mannogem + Prosolv 1 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla [kN] 5

7,5

10

0,25 0,28 0,33 0,25 0,37 0,38

0,50 0,72 0,93 0,35 0,52 0,55

0,37 0,65 0,70 0,57 0,62 0,65

Ø DR [min]

0,31

0,60

0,59

sR

0,06

0,20

0,12

ISR

0,06

0,21

0,12

DR [min]

Tab. č. 49

Mannogem + Prosolv 3 : 1 Lisovací síla [kN] 5

7,5

10

Ø DR [min]

0,07 0,10 0,12 0,07 0,07 0,08 0,09

0,13 0,13 0,15 0,12 0,12 0,13 0,13

0,30 0,23 0,27 0,30 0,27 0,32 0,28

sR

0,02

0,01

0,03

ISR

0,02

0,01

0,03

DR [min]

71

Tab. č. 50

Mannogem + Prosolv 3 : 1 + 0,5% stearanu Lisovací síla [kN] 5

7,5

10

Ø DR [min]

0,13 0,15 0,15 0,17 0,17 0,17 0,16

0,22 0,22 0,28 0,20 0,22 0,22 0,23

0,27 0,30 0,32 0,25 0,30 0,35 0,30

sR

0,02

0,03

0,04

ISR

0,02

0,03

0,04

DR [min]

Tab. č. 51

Mannogem 2080 + Prosolv 3 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla [kN] 5

7,5

10

Ø DR [min]

0,20 0,22 0,22 0,17 0,17 0,18 0,19

0,18 0,20 0,25 0,17 0,20 0,23 0,21

0,30 0,30 0,30 0,27 0,27 0,37 0,30

sR

0,02

0,03

0,04

ISR

0,02

0,03

0,04

DR [min]

72

Tab. č. 52

Mannogem + léčivo 1 : 1 + 0,5% Pruvu, LS-10kN Kyselina acetylsalicylová

DR [min]

Hodnoty vyšší jak 45 min

Kyselina askorbová 0,23 0,30 0,43 0,32 0,35 0,38

Ø DR [min]

0,34

sR

0,07

ISR

0,07

Tab. č. 53

Mannogem + Prosolv (1:1) + léčivo 1:1 + 0,5% Pruvu, LS-10kN Kyselina acetylsalicylová 0,83 0,83 1,03 0,67 1,15 1,20

Kyselina askorbová 0,3 0,30 0,37 0,28 0,32 0,37

Ø DR [min]

0,95

0,32

sR

0,21

0,04

ISR

0,22

0,04

DR [min]

73

Tab. č. 54

Mannogem + Prosolv (3:1) + léčivo 1:1 + 0,5% Pruvu, LS-10kN Kyselina acetylsalicylová 1,12 1,25 0,14 2,12 2,25 0,67

Kyselina askorbová 0,13 0,13 0,13 0,12 0,12 0,13

Ø DR [min]

1,47

0,13

sR

0,61

0,01

ISR

0,64

0,01

DR [min]

74

Základní statistické údaje pro rozpad tablet Tab. č. 55 Mannogem 2080 s obsahem mazadel

Lisovací síla [kN] 7,5 10 0,5% stearanu 12,5 7,5 10 0,5% Pruvu 12,5 7,5 10 1% stearanu 12,5 7,5 10 1% Pruvu 12,5 mazadlo

Ø DR [min]

s

IS

2,01 2,35 1,87 0,40 0,50 0,67 8,65 7,33 5,81 0,63 0,62 0,79

0,67 0,29 0,19 0,04 0,10 0,07 0,64 1,19 1,29 0,06 0,07 0,11

0,71 0,30 0,20 0,04 0,10 0,07 0,67 1,25 1,35 0,06 0,08 0,11

Tab. č. 56 Směsi Mannogemu s Prosolvem

Tabletovina Mannogem+Prosolv 1:1 Mannogem+Prosolv 1:1 + 0,5% stearanu Mannogem+Prosolv 1:1 + 0,5% Pruvu Mannogem+Prosolv 3:1 Mannogem+Prosolv 3:1 + 0,5% stearanu Mannogem+Prosolv 3:1 + 0,5% Pruvu

Lisovací síla [kN] 5 7,5 10 5 7,5 10 5 7,5 10 5 7,5 10 5 7,5 10 5 7,5 10 75

Ø DR [min]

s

IS

0,42 0,87 0,82 0,28 0,80 1,09 0,31 0,60 0,59 0,09 0,13 0,28 0,16 0,23 0,30 0,19 0,21 0,30

0,10 0,24 0,16 0,05 0,17 0,17 0,06 0,20 0,12 0,02 0,01 0,03 0,02 0,03 0,04 0,02 0,03 0,04

0,11 0,25 0,17 0,05 0,18 0,18 0,06 0,21 0,12 0,02 0,01 0,03 0,02 0,03 0,04 0,02 0,03 0,04

Tab. č. 57 Směsi s kyselinou acetylsalicylovou 1 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 10 kN

Suché pojivo

Ø DR [min]

Mannogem

hodnoty vyšší jak 45 min

Mannogem +Prosolv 1 : 1

Mannogem +Prosolv 3 : 1

s

IS

0,95

0,21

0,22

1,44

0,61

0,64

Tab. č. 58 Směsi s kyselinou askorbovou 1 : 1 + 0,5% Pruvu Lisovací síla 10 kN

Suché pojivo

Ø DR [min]

s

IS

Mannogem

0,34

0,07

0,07

Mannogem +Prosolv 1 : 1

0,32

0,04

0,04

Mannogem +Prosolv 3 : 1

0,13

0,01

0,01

76

6. GRAFY Graf č. 1

Závislost pevnosti tablet v tahu na lisovací síle Mannogem 2080 s mazadly

pevnost tablet v tahu [MPa]

1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 7,5

10

12,5

lisovací síla [kN]

Mannogem + 0,5% St.

Mannogem + 0,5% Pr.

Mannogem + 1% St.

Mannogem + 1% Pr.

Graf č. 2

Závislost doby rozpadu tablet na lisovací síle Mannogem 2080 s mazadly

doba rozpadu tablet [min]

10,00 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 7,5

10

12,5

lisovací síla [kN]

Mannogem + 0,5% St.

Mannogem + 0,5% Pr.

77

Mannogem + 1% St.

Mannogem + 1% Pr.

Graf č. 3

Závislost pevnosti tablet v tahu na lisovací síle Směsi Mannogem 2080 s Prosolvem SMCC 90 bez a s mazadly

pevnost tablet v tahu [MPa]

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0 5

7,5

10

lisovací síla [kN]

Mannogem + Prosolv 1:1

Mannogem+ Prosolv 1:1 + 0,5% St.

Mannogem + Prosolv 1:1 + 0,5% Pr.

Mannogem + Prosolv 3:1

Mannogem + Prosolv 3:1 + 0,5% St.

Mannogem + Prosolv 3:1 + 0,5% Pr.

78

Graf č. 4

Závislost doby rozpadu tablet na lisovací síle Směsi Mannogem 2080 s Prosolvem SMCC 90 bez a s mazadly

doba rozpadu tablet [min]

1,40 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00

5

7,5

10

lisovací síla [kN]

Mannogem + Prosolv 1:1

Mannogem + Prosolv 1:1 + 0,5% St.

Mannogem + Prosolv 1:1 + 0,5% Pr.

Mannogem + Prosolv 3:1

Mannogem + Prosolv 3:1 + 0,5% St.

Mannogem + Prosolv 3:1 + 0,5% Pr.

79

Graf č. 5

Pevnost tablet v tahu při lisovací síle 7,5 kN Mannogem 2080 a směsi s Prosolvem SMCC 90 s mazadly

pevnost tablet v tahu [MPa]

1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

0,5% stearan

0,5% Pruv mazadlo

Mannogem

Mannogem + Prosolv 1:1

Mannogem + Prosolv 3:1

Graf č. 6

Pevnost tablet v tahu při lisovací síle 10 kN Mannogem 2080 a směsi s Prosolvem SMCC 90 s mazadly

pevnost tablet v tahu [MPa]

2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

0,5% stearan

0,5% Pruv mazadlo

Mannogem

Mannogem + Prosolv 1:1

80

Mannogem + Prosolv 3:1

Graf č. 7

Doba rozpadu tablet při lisovací síle 7,5 kN Mannogem 2080 a směsi s Prosolvem SMCC 90 s mazadly

doba rozpadu tablet [min]

3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00

0,5% stearan

0,5% Pruv mazadlo

Mannogem

Mannogem + Prosolv 1:1

Mannogem + Prosolv 3:1

Graf č. 8

Doba rozpadu tablet při lisovací síle 10 kN Mannogem 2080 a směsi s Prosolvem SMCC 90 s mazadly

doba rozpadu tablet [min]

3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00

0,5% stearan

0,5% Pruv mazadlo

Mannogem

Mannogem + Prosolv 1:1

81

Mannogem + Prosolv 3:1

Graf č. 9

Pevnost tablet při lisovací síle 10 kN Mannogem 2080, jeho směsi s Prosolvem SMCC 90 s léčivy v poměru 1:1 + 0,5% Pruvu

pevnost tablet v tahu [MPa]

1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

Kyselina acetylsalicylová Mannogem + 0,5% Pr.

Kyselina askorbová

Mannogem + Prosolv 1:1 + 0,5% Pr.

Mannogem + Prosolv 3:1 + 0,5% Pr.

Graf č. 10

Doba rozpadu tablet při lisovací síle 10 kN Mannogem 2080, jeho směsi s Prosolvem SMCC 90 s léčivy v poměru 1:1 + 0,5% Pruvu

doba rozpadu tablet [min]

2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00

Kyselina acetylsalicylová

Mannogem + 0,5% Pr.

Kyselina askorbová

Mannogem + Prosolv 1:1 + 0,5% Pr.

82

Mannogem + Prosolv 3:1 + 0,5% Pr.

7. DISKUSE V práci byla studována pevnost a doba rozpadu tablet z přímo lisovatelného mannitolu v podobě produktu Mannogem® 2080, což je granulovaný mannitol. Látka se lisovala s dvěma koncentracemi dvou mazadel a dále ve směsi se silicifikovanou mikrokrystalickou celulózou Prosolv® SMCC 90 v poměru 1:1 a 3:1. Použitá mazadla byla stearan hořečnatý a stearylfumarát sodný v koncentracích 0,5 a 1% v případě čistého Mannogemu 2080 a 0,5% v případě směsí s Prosolvem SMCC 90. Lisovací síly pro Mannogem s mazadly byly 7,5, 10, 12,5 kN, pro směsi Mannogemu s Prosolvem, kde mazadlo nebylo nebo pouze v koncentraci 0,5%, to byly lisovací síly 5, 7,5, 10 kN. Dále se lisovaly také směsi s léčivými látkami, kterými byly kyselina acetylsalicylová a kyselina askorbová, jež byly v tabletovinách obsaženy vždy v poměru 1:1 vzhledem k suchému pojivu. Tady byla použita jen jedna lisovací síla a to 10 kN. Lisovací síly byly voleny tak, aby se výsledná pevnost tablet pohybovala co možná nejvíce v rozmezí optimální pevnosti tablet v tahu, tedy 0,56-1,11 MPa.31 V případě lisovacích sil u směsí Mannogemu s Prosolvem bylo nutné jejich hodnoty snížit, neboť Prosolv lisovatelnost zlepšuje a výsledné tablety by byly extrémně pevné. Proto je rozmezí volených lisovacích sil posunuto dolů o 2,5 kN. U dvou lisovacích sil (7,5 a 10 kN) tak bylo možné výlisky z Mannogemu a jeho směsí s Prosolvem vzájemně porovnat z hlediska pevnosti i doby rozpadu. Prosolv se přidával k Mannogemu z důvodu předpokládaného zlepšení lisovatelnosti i zkrácení doby rozpadu vlivem rozvolňovacího účinku mikrokrystalické celulózy. V případě směsí s Prosolvem bylo možné spočítat také citlivost suchého pojiva na přídavek mazadla, neboť směsi bylo možné lisovat i bez přídavku mazadla díky mazacímu účinku samotné silicifikované mikrokrystalické celulosy, což u čistého mannitolu možné nebylo. Výsledky práce jsou uvedeny v tabulkách č. 2- 58 a v 10 grafech. Na grafu č. 1 je uvedena závislost pevnosti tablet v tahu na lisovací síle pro Mannogem 2080 s mazadly. Jak již bylo uvedeno, Mannogem nebylo možné lisovat bez mazadla, ale byly použity dvě koncentrace mazadel, které by neměly pevnost tablet ovlivnit.11 Přesto bylo patrné snížení pevnosti tablet vlivem přídavku 1% stearanu hořečnatého, kdy byla pevnost tablet pro všechny lisovací síly nejnižší. Tato skutečnost odpovídá tomu, že mannitol se lisuje částečně plasticky a částečně fragmentací částic, takže by zde lehké snížení pevnosti vlivem mazadel mělo být.30 V případě přídavku Pruvu se pokles pevnosti vlivem zvýšení jeho koncentrace na 1% neprojevil a tablety byly vždy pevnější než s 1% stearanu, což nejspíše souvisí s menším specifickým povrchem Pruvu. V případě 0,5% koncentrace mazadel nebyl vliv stearanu a Pruvu jednoznačný a stejný u všech lisovacích sil. V případě 7,5 kN byly pevnější tablety se stearanem, v případě 10 83

kN nebyl mezi hodnotami statisticky významný rozdíl a u 12,5 kN byly pevnější tablety s Pruvem. Pevnost tablet rostla s lisovací silou. Graf č. 2 ukazuje závislost doby rozpadu tablet na lisovací síle pro Mannogem 2080 s mazadly. Zde je patrná nezávislost doby rozpadu na lisovací síle, což uvádí i literatura.11 V případě Mannogemu s 1% stearanu doba rozpadu dokonce klesá s lisovací silou. Doba rozpadu tablet se stearanem je významně delší než s Pruvem, což platí pro obě koncentrace mazadel. V případě přídavku stearanu dochází také k významnému prodloužení doby rozpadu vlivem zvýšení jeho koncentrace. Toto se v případě Pruvu neděje. Jednoznačně se zde projevuje hydrofobnější charakter stearanu hořečnatého. Na grafu č. 3 jsou uvedeny pevnosti tablet ze směsí Mannogemu 2080 s Prosolvem SMCC 90 v poměru 1:1 a 3:1 bez a s mazadly. Přídavkem Prosolvu se zde jednoznačně pevnost tablet navyšuje a to více v případě směsí v poměru 1:1. Je zde také vidět negativní zásah mazadel do pevnosti tablet, který je vyšší v případě směsi suchých pojiv v poměru 1:1 a také v případě přídavku stearanu hořečnatého. Tento zásah také kvantifikují hodnoty LSR uvedené v tabulce č. 39 a je dán přítomností silicifikované mikrokrystalické celulózy, která se lisuje plasticky. 30 Pevnost tablet ze všech směsí roste s lisovací silou. Graf č. 4 znázorňuje závislost doby rozpadu tablet ze směsí Mannogemu 2080 s Prosolvem SMM 90 bez a s mazadly. V tomto případě roste doba rozpadu s lisovací silou v porovnání s výsledkem pro samotný Mannogem 2080. Doba rozpadu výlisků je u těchto směsí kratší, což je dáno rozvolňovacím účinkem silicifikované mikrokrystalické celulózy, který se ovšem víc projevuje při jeho nižším zastoupení ve směsi. V případě směsi suchých pojiv v poměru 1:1 mazadla dobu rozpadu zkracují díky snížení pevnosti vazeb v tabletách, s výjimkou přídavku 0,5% stearanu při lisovací síle 10 kN. V případě směsi s nadbytkem Mannogemu mazadla dobu rozpadu prodlužují v důsledku jejich hydrofobního charakteru. Na grafech č. 5 a 6 je uvedena pevnost tablet v tahu pro Mannogem 2080 a jeho směsi s Prosolvem s 0,5% mazadel pro lisovací síly 7,5 a 10 kN, u nichž bylo možné tyto hodnoty porovnat. V případě lisovací síly 10 kN jsou samozřejmě pevnosti tablet vyšší. Z obou grafů je patrná nejvyšší pevnost výlisků u směsi Mannogem 2080 a Prosolv SMCC 90 v poměru 1:1, zde je také vidět nižší pevnost tablet v případě přídavku stearanu hořečnatého. Směs Mannogemu s Prosolvem v poměru 3:1 s mazadly poskytuje výlisky s obdobnou pevností jako Mannogem s mazadly. Grafy č. 7 a č. 8 znázorňují stejné porovnání pro dobu rozpadu. Nejdelší dobu rozpadu mají 84

výlisky z Mannogemu 2080 s 0,5% stearanu. U přídavku tohoto mazadla klesá doba rozpadu v řadě Mannogem 2080, směs Mannogemu 2080 + Prosolv SMCC 90 1:1 a směs Mannogemu 2080 + Prosolv SMCC 90 v poměru 3:1. V případě přídavku 0,5% Pruvu měly nejdelší dobu rozpadu výlisky ze směsi suchých pojiv 1:1, dále z Mannogemu a nejkratší doba rozpadu byla u tablet ze směsi Mannogem + Prosolv 3:1. Na grafu č. 9 jsou uvedeny hodnoty pevnosti tablet s léčivy a 0,5% Pruvu pro lisovací sílu 10 kN. Léčiva kyselina acetylsalicylová a askorbová byla volena z důvodu rozdílného mechanismu lisování a rozpustnosti ve vodě. Kyselina acetylsalicylová se lisuje převážně plasticky a je nerozpustná ve vodě, kyselina askorbová se lisuje fragmentací částic a je ve vodě rozpustná.8 Léčiva jsou v tabletách v poměru 1:1 vůči suchému pojivu. Pevnost tablet je vyšší v případě tablet s kyselinou acetylsalicylovou, kdy pro směsi suchých pojiv dosahuje i hodnot optimální pevnosti. Pevnost tablet v případě obou léčiv klesá v pořadí: Mannogem 2080 + Prosolv SMCC 90 1:1, 3:1 a Mannogem 2080. Projevuje se zde tedy opět zlepšení lisovatelnosti vlivem Prosolvu SMCC 90. Graf č. 10 znázorňuje hodnoty dob rozpadu tablet s léčivy a 0,5% Pruvu také pro lisovací sílu 10 kN. V grafu není uvedena hodnota pro Mannogem s kyselinou acetylsalicylovou, která byla vyšší než 45 minut. Z toho je patrné, jak velký vliv má přídavek Prosolvu na rozpad tablet s tímto léčivem, neboť u obou směsí je doba rozpadu pod 1,5 minuty, kratší je zde v případě směsi suchých pojiv v poměru 1:1. V případě kyseliny askorbové vliv přídavku Prosolvu není tak významný, neboť tablety jsou poměrně málo pevné a kyselina askorbová je dobře rozpustná ve vodě. Doba rozpadu je tak ve všech případech kratší než 0,5 minuty.

85

8. ZÁVĚR Výsledky práce lze shrnout do následujících bodů: 1. Pevnost tablet v tahu z Mannogemu 2080 s mazadly roste s lisovací silou. Zvýšení koncentrace mazadla z 0,5 na 1% snižuje pevnost tablet pouze v případě stearanu hořečnatého. 2. Doba rozpadu tablet z Mannogemu 2080 s mazadly není závislá na lisovací sile. Je významně delší se stearanem hořečnatým, kdy se významně prodlužuje i se zvýšením jeho koncentrace, což neplatí v případě Pruvu. 3. Přídavkem Prosolvu SMCC 90 k Mannogemu 2080 se jednoznačně zlepšuje lisovatelnost a zvyšuje pevnost tablet, která je vyšší v případě směsi suchých pojiv v poměru 1:1. U této směsi se také víc projevuje negativní vliv přítomnosti mazadel na pevnost výlisků a to více v případě přídavku stearanu hořečnatého. 4. Doba rozpadu tablet ze směsí Mannogemu 2080 s Prosolvem SMCC 90 roste s lisovací silou, je kratší než u výlisků s Mannogemem 2080, více v případě nižšího zastoupení Prosolvu SMCC 90. U směsí suchých pojiv v poměru 1:1 mazadla dobu rozpadu zkracují, u směsi s nadbytkem Mannogemu 2080 prodlužují. 5. Z porovnání Mannogemu 2080 a směsí suchých pojiv s mazadly vyplývá nejvyšší pevnost pro tablety ze směsi látek v poměru 1:1, v hodnotách pevnosti tablet z Mannogemu 2080 a směsi Mannogemu 2080 s Prosolvem SMCC 90 v poměru 3:1 není výrazný rozdíl. Nejdelší dobu rozpadu mají výlisky z Mannogemu 2080 s 0,5% stearanu hořečnatého. 6. Pevnost tablet s léčivy je vyšší v případě kyseliny acetylsalicylové a v případě obou léčiv roste s rostoucím přídavkem Prosolvu SMCC 90. Doba rozpadu tablet s kyselinou acetylsalicylovou je výrazně zkrácena přídavkem Prosolvu SMCC 90, více v případě směsi suchých pojiv v poměru 1:1. V případě kyseliny askorbové není vliv přítomnosti Prosolvu SMCC 90 na dobu rozpadu významný.

86

9. LITERATURA 1. Český lékopis 2009, 1. díl, Grada Publishing, a.s., Praha, 2009, s. 827-829. 2. Komárek, P., Rabišková, M. et al.: Technologie léků, 3. Vyd., Galén, 2006, s. 228-240. 3. Komárek, P., Rabišková, M. et al.: Technologie léků, 3. Vyd., Galén, 2006, s. 213-217. 4. Armstrong, N.A.: Tablet manufacture. In: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, (Swarbrick, J.), Third Edition, Vol 6, Informa Healthcare USA, 2007, s. 3653-3672. 5. Armstrong, N.A.: Tablet manufacture by direct compression. In: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, (Swarbrick, J.), Third Edition, Vol 6, Informa Healthcare USA, Inc., 2007, s. 3673-3683. 6. Carlin, B.A.C.: Direct compression and the role of filler-binders. In: Pharmaceutical dosage forms: Tablets, (Augsburger, L.L., Hoag, S.W.), Third Edition, Vol 2, Informa Healthcare USA, Inc., 2008, s. 173-216. 7. Gohel, M.C.: A review of co-processed directly compressible excipients. J Pharm Pharmaceut Sci, 8 (1), 2005, s. 76-93. 8. Bolhuis, G.K., Chowhan, Z.T.: Materials for direct compaction. In: Pharmaceutical powder compaction technology, (Alderborn, G., Nyström, Ch.), New York a Basel a Hongkong, Marcel Dekker, 1996, s.419-500. 9. Komárek, P., Rabišková, M. et al.: Technologie léků, 3. Vyd., Galén, 2006, s. 135-140. 10. Bulhuis, G.K., Armstrong, N.A.: Excipients for direct compaction-an update. Pharm. Dev. Technol., 11, 2006, s. 111-124. 11. SPI Pharma: Fir.Lit. 2010 Web: http://www.spipharma.com/default.asp?contentID=597

[cit. 12.2.2010]

12. Debord, B., Lefebvre, C., Guyot-Hermann, A.M., Hubert, J., Bouché, R., Guyot, J.C.: Study of different crystalline forms of mannitol: comparative behaviour under compression. Drug Dev. Ind. Pharm., 13 (9-11), 1987, s. 1533-1546.

87

13. Juppo, A.M., Kervinen, L., Yliruusi, J., Kristoffersson, E.: Compression of lactose, glucose and mannitol granules. J. Pharm. Pharmacol., 47, 1995, s. 543-549. 14. Juppo, A.M.: Relationship between breaking force and pore structure of lactose, glucose and mannitol tablets. Int. J. Pharm., 127, 1996, s. 95-102. 15. Juppo, A.M.: Change in porosity parameters of lactose, glucose and mannitol granules caused by low compression force. Int. J. Pharm., 130, 1996, s. 149-157. 16. Yoshinari, T., Forbes, R.T., York, P., Kawashima, Y.: The improved compaction properties of mannitol after a moisture-induced polymorphic transition. Int. J. Pharm., 258, 2003, s. 121-131. 17. Sherwood, B.E., Becker, J.W.: A new class of high-functionality excipients: silicified microcrystalline cellulose. Pharm. Technol., October, 1998, s. 78-88. 18. Tobyn, M.J., McCarthy, G.P., Staniforth, J.N., Edge, S.: Physicochemical comparison between microcrystalline cellulose and silicified microcrystalline cellulose. Int. J. Pharm., 169, 1998, s. 183-194. 19. Edge, S., Steele, D.F., Chen, A., Tobyn, M.J., Staniforth, J.N.: The mechanical properties of compacts of microcrystalline cellulose and silicified microcrystalline cellulose. Int. J. Pharm., 200, 2000, s. 67-72. 20. Allen, J.D.: Improving DC with SMCC. Manuf. chem., December, 1996, s. 19-23. 21. Zeleznik, J.A., Renak, J.: High functionality excipients (HFE)-Prosolv® SMCC as an effective strategy for generic drug formulation. Business briefing, Pharmagenerics, 2004, s. 1-4. 22. Cobb, J., Zeleznik, J., Montalto, T., West, L., Becker, J., Sherwood, B.E.: Tableting and compaction characterization of new high density Prosolv HD. Penwest Pharmaceuticals s.r.o., Firemní literatura. 23. Edge, S., Steele, D.F., Staniforth, J.N.: Physical & mechanical characterization of new high density (HD) silicified microcrystalline cellulose. Penwest Pharmaceuticals s.r.o., Firemní literatura.

88

24. Steele, D.F., Tobyn, M., Edge, S., Chen, A., Staniforth, J.N.: Physicochemical and mechanical evaluation of a novel high density grade of silicified microcrystalline cellulose. Drug Dev. Ind. Pharm., 30 (1), 2004, s. 103-109. 25. Armstrong, N.A.: Lubricants, glidants, and antiadherents. In: Pharmaceutical dosage forms: Tablets, (Augsburger, L.L., Hoag, S.W.), Third Edition, Vol 2, Informa Healthcare USA, Inc., 2008, s. 251-267. 26. Bolhuis, G.K., Hölzer, A.W.: Lubricant sensitivity. In: Pharmaceutical powder compaction technology, (Alderborn, G., Nyström, Ch.), New York a Basel a Hongkong, Marcel Dekker, 1996, s. 517-560. 27. Kibbe, A.H.:

Handbook of pharmaceutical

excipients. Third Ed., American

Pharmaceutical Assosiation Washington and Pharmaceutical Press London, 2000, s. 305308. 28. Kibbe, A.H.:

Handbook of pharmaceutical

excipients. Third Ed., American

Pharmaceutical Assosiation Washington and Pharmaceutical Press London, 2000, s. 505507. 29. Bos, C.E., Bolhuis, H., Van Doorne, Lerk, C.F.: Native starch in tablet formulations: properties on compaction. Pharm. Weekbl., Sci. Ed. 9, 1987, s. 274-282. 30. Jarosz, P.J., Parrott, E.L.: Effect of lubricants on tensile strengths of tablets. Drug Dev. Ind. Pharm., 10(2), 1984, s. 259-273. 31. Belousov, V.A.: K voprosu o vybore optimalnich davlenij pressovanija pri tabletirovani lekarstvennych poroškov. Chim. Farm. ž. 10, 3, 1976, s. 105-111. 32. Fell, J.T., Newton, J.M.: Determination of tablet strength by diametral-compression test. J. Pharm. Sci., 59, 5, 1970, s. 688-691.

89

10. ABSTRAKT Práce se zabývá studiem vlastností výlisků z přímo lisovatelného mannitolu Mannogemu® 2080. Studovala se pevnost tablet v tahu a doba rozpadu tablet v závislosti na lisovací síle, přídavku mazadel stearanu hořečnatého a stearylfumarátu sodného (Pruvu) v koncentraci 0,5 a 1%. Tyto vlastnosti se také studovaly u směsí Mannogemu 2080 se

silicifikovanou

mikrokrystalickou celulózou Prosolv® SMCC 90 v poměru 1:1 a 3:1 s přídavkem 0,5% mazadel a u směsí s modelovými léčivými látkami kyselinou acetylsalicylovou a kyselinou askorbovou v poměru 1:1 vzhledem k suchým pojivům s přídavkem 0,5% Pruvu. Použité lisovací síly pro Mannogem s mazadly byly 7,5, 10, 12,5 kN, pro směsi Mannogemu s Prosolvem byly 5, 7,5, 10 kN a pro směsi s léčivými látkami 10 kN. Pevnost tablet v tahu Mannogemu s přídavkem mazadel rostla s lisovací silou. Pro všechny lisovací síly byla nejnižší s 1% přídavkem stearanu hořečnatého. Doba rozpadu tablet nezávisela na lisovací síle a významně delší byla se stearanem hořečnatým. Přídavek Prosolvu SMCC 90 zvýšil pevnost tablet, více v případě směsi suchých pojiv v poměru 1:1, kde byl také větší vliv mazadel na pevnost, především v případě stearanu hořečnatého. Doba rozpadu výlisků s Prosolvem byla nejkratší v případě směsi Mannogem 2080 a Prosolv v poměru 3:1, kdy byla prodloužena mazadly. Tablety z Mannogemu 2080 s 0,5% mazadel měly obdobnou pevnost jako tablety ze směsi Mannogem 2080 a Prosolv 3:1 s 0,5% mazadel, což neplatí o době rozpadu, která byla v případě směsi kratší. Léčiva pevnost tablet snížila, přičemž její hodnoty byly nejvyšší v případě směsi suchých pojiv v poměru 1:1. Výlisky s kyselinou acetylsalicylovou měly vyšší pevnost a delší dobu rozpadu než s kyselinou askorbovou.

ABSTRACT The thesis deals with the study of the properties of tablets from directly compressible mannitol Mannogem® 2080. The focus of the study was the dependence of tensile strength and disintegration time of the tablets on the compression force, the addition of lubricants, namely magnesium stearate and sodium stearyl fumarate ( Pruv ) with concentrations 0,5 and 1%. These properties were also studied in mixtures of Mannogem 2080 with silicified microcrystalline cellulose Prosolv® SMCC 90 in the ratios 1:1 and 3:1 with addition of 0,5% lubricants, and mixtures of model drugs, namely acetylsalicylic acid and ascorbic acid in ratio 1:1 due to dry binders with addition of 0,5% Pruv. The compression forces for mixtures of Mannogem with lubricans were 7,5, 10, 12,5 kN, for mixtures of Mannogem with Prosolv were 5, 7,5, 10 kN and for mixtures of drugs 10 kN. The tensile stength of tablets from Mannogem with addition of 90

lubricants increased with increasing compression force. There was the lowest with 1% addition of magnesium stearate for all the compressible forces. The disintegration time of the tablets was independent on the compression force and was significantly longer with magnesium stearate. The addition of Prosolv SMCC 90 increased strength of tablets, more in the case of mixture of dry binders in ratio 1:1, where lubricants had also a greater influence on the strength, especially in the case of magnesium stearate. The disintegration time of compacts with Prosolv was the shortest in the case of mixture of Mannogem 2080 with Prosolv in ratio 3:1, which was extended by lubricants. Tablets from Mannogem 2080 with 0,5% lubricants had a similar strength to the tablets from mixture of Mannogem 2080 and Prosolv in ratio 3:1 with 0,5% luricants, which is not in the case of the time of disintegration, which was shorter in the case of the mixture. The strength of tablets was decreased by drugs, whereas values of stength were the highest in the mixture of dry binders in ratio 1:1. Compacts of acetylsalicylic acid had higher strength and longer disintegration time than compacts of ascorbic acid.

.

91