HELYES GYÁRTÁSI GYAKORLAT ÚTMUTATÓ ORVOSI GÁZOKHOZ

ORVOSI GÁZOK

HELYES GYÁRTÁSI GYAKORLAT ÚTMUTATÓ ORVOSI GÁZOKHOZ IGC Doc 99/03/H

EUROPEAN INDUSTRIAL GASES ASSOCIATION AVENUE DES ARTS 3-5 • B-1210 BRUSSELS Tel : +32 2 217 70 98 • Fax: +32 2 219 85 14 E-mail : [email protected] • Internet : http://www.eiga.org

IGC Doc 99/03/H nn

HELYES GYÁRTÁSI GYAKORLAT ÚTMUTATÓ ORVOSI GÁZOKHOZ KULCSSZAVAK •

VIZSGÁLAT

•

CÍMKÉZÉS

•

JOGALKOTÁS

•

ORVOSI

•

TÁROLÁS

•

OKTATÁS

•

TISZTÍTÁS

•

GMP

•

MEGHATALMAZOTT SZEMÉLY

•

KÉSZTERM ÉK

•

BETEG BIZTONSÁG

•

BULK ORVOSI GÁZ

•

VALIDÁLÁS

•

GYÁRTÁSTÉTEL

Felelősségkorlátozó nyilatkozat Az EIGA által illetve az EIGA nevében kiadott minden publikáció, ideértve Gyakorlati Kódexeket, Munkavédelmi Eljárásokat és az ezekben foglalt minden egyéb technikai információ megbízhatónak tartott forrásokból származik, és az EIGA tagjai és egyéb szervezetek által a kiadás idején szolgáltatott technikai információkon és gyakorlati tapasztalatokonalapul. Noha az EIGA javasolja, hogy tagjai az általa kiadott publikációkat tanulmányozzák, az illetve az ilyen publikációk az EIGA tagjai illetve harmadik személyek általi használata teljesen önkéntes és nem kötelező. Ennélfogva, sem EIGA, sem tagjai nem vállalnak semmiféle garanciát az eredményekre és nem vállalnak semminemű felelősséget az EIGA publikációiban foglalt információkra vagy javaslatokra való hivatkozás vagy azok felhasználása kapcsán. Az EIGA nem rendelkezik semmiféle ellenőrzéssel az EIGA publikációiban foglalt információk vagy javaslatok bármely jogi vagy természetes személy (ideértve az EIGA tagjait is) általi teljesítése, nem teljesítése, félreértelmezése, helyes vagy helytelen felhasználása felett és az EIGA kifejezetten elhárít mindenféle felelősséget ezzel kapcsolatban. Az EIGA publikációi időszakosan felülvizsgálatra kerülnek és a felhasználók részére javasolt a legutóbbi kiadás beszerzése.

 EIGA 2003 - Az EIGA engedélyezi a jelen kiadvány sokszorosítását, feltéve, hogy a Szövetség forrásként megjelölésre kerül EUROPEAN INDUSTRIAL GASES ASSOCIATION Avenue des Arts 3-5 B 1210 Brussels Tel +32 2 217 70 98 Fax +32 2 219 85 14 E-mail: [email protected] Internet: http://www.eiga.org

Tartalomjegyzék 1. 2.

Bevezető .......................................................................................................................... 6 Alkalmazási terület és cél ................................................................................................ 7 2.1. Alkalmazási terület....................................................................................................... 9 2.2. Cél................................................................................................................................ 7 3. Meghatározások .............................................................................................................. 8 4. Minőségirányítás (EC GMP 1. fejezet)........................................................................... 10 4.1. Alapelvek ................................................................................................................... 10 4.2. Minőségbiztosítás (QA).............................................................................................. 10 4.3. Helyes Gyártási Gyakorlat (GMP) orvosi gázok gyártásához.................................... 11 4.4. Minőségellenőrzés (QC) ............................................................................................ 12 5. Személyzet (EC GMP 2. fejezet) ................................................................................... 13 5.1. Alapelvek ................................................................................................................... 13 5.2. Általános szempontok................................................................................................ 13 5.2.1 Személyi feltételek ............................................................................................. 13 5.2.2 Szervezeti organigram ....................................................................................... 13 5.3. Kulcsemberek ............................................................................................................ 13 5.3.1 Felelősségek ...................................................................................................... 13 5.3.2 Függetlenség ..................................................................................................... 14 5.3.3 A Termelésért felelős személy ........................................................................... 14 5.3.4 A Minőségellenőrzésért felelős személy ............................................................ 14 5.3.5 Megosztott felelősségek..................................................................................... 14 5.3.6 A Meghatalmazott Személy ............................................................................... 15 5.4. Oktatás....................................................................................................................... 15 5.4.1 Veszélyes területek ............................................................................................ 16 5.4.2 Látogatók ........................................................................................................... 16 5.4.3 Minőségbiztosítási oktatás ................................................................................. 16 5.5. Védőöltözet ................................................................................................................ 16 5.6. Személyi higiéné........................................................................................................ 16 6. Helyiségek és berendezések (EC GMP 3. fejezet)........................................................ 16 6.1. Alapelvek ................................................................................................................... 16 6.2. Helyiségek ................................................................................................................. 17 6.2.1 Karbantartás....................................................................................................... 17 6.2.2 Illetéktelen belépés ............................................................................................ 17 6.3. Gyártóterek – Termelés ............................................................................................. 17 6.3.1 Elhelyezés.......................................................................................................... 17 6.3.2 Tárolóterületek ................................................................................................... 17 6.4. Gyártóterek – Palacktöltés......................................................................................... 17 6.4.1 Kialakítás............................................................................................................ 17 6.4.2 Elkülönített terek ................................................................................................ 19 6.4.3 Ellenőrző és vizsgáló terek ................................................................................ 19 6.4.4 Világítás ............................................................................................................. 19 6.4.5 Gyártásközi ellenőrzés....................................................................................... 19 6.5. Raktározási területek – Palacktöltés.......................................................................... 19 6.5.1 Kialakítás............................................................................................................ 19 6.5.2 A raktárterületek védelme .................................................................................. 19 6.5.3 Készletforgás ..................................................................................................... 20 6.5.4 Visszautasított palackok tárolása....................................................................... 20 6.5.5 Címkék tárolása ................................................................................................. 20 6.5.6 Tárolási védelem................................................................................................ 20 6.6. Minőségellenőrzési területek ..................................................................................... 20 6.6.1 Ellenőrzött környezetű területek......................................................................... 20 6.6.2 Területek elkülönítése ........................................................................................ 20

IGC

DOC 99/03

6.7. Kapcsolódó helyiségek .............................................................................................. 20 6.7.1 Pihenőhelyiségek ............................................................................................... 20 6.7.2 Mellékhelyiségek................................................................................................ 20 6.7.3 Karbantartó helyiségek ...................................................................................... 21 6.8. Berendezések ............................................................................................................ 21 6.8.1 Karbantartás és tisztítás..................................................................................... 21 6.8.2 Az anyagok kiválasztása.................................................................................... 21 6.8.3 Kalibrálás ........................................................................................................... 21 6.8.4 Címkézés ........................................................................................................... 21 6.8.5 Hibás berendezések .......................................................................................... 21 6.9. Berendezések – Bulk termelés .................................................................................. 22 6.9.1 Üzemek elkülönítése.......................................................................................... 22 6.9.2 Levegőszűrés..................................................................................................... 22 6.9.3 Ellenőrzött körülmények..................................................................................... 22 6.9.4 Berendezések – orvosi gázhoz használatos palackok töltése ........................... 22 6.9.5 Palacktöltést szolgáló elosztórendszerek .......................................................... 22 6.9.6 Orvosi gázhoz használatos palackok................................................................. 22 6.9.7 Közös töltőrendszerek........................................................................................ 22 6.9.8 Csővezetékek..................................................................................................... 23 6.9.9 Nem automatizált töltőrendszerek...................................................................... 23 6.10. Berendezések – Bulk raktározás és szállítás......................................................... 23 6.10.1 Tárolótartályok ................................................................................................... 23 6.10.2 Közös tárolótartályok.......................................................................................... 23 6.10.3 Közös szállítójárművek ...................................................................................... 23 7. Dokumentáció (EC GMP 4. fejezet)............................................................................... 24 7.1. Alapelvek ................................................................................................................... 24 7.2. Általános szempontok................................................................................................ 24 7.2.1 Kiindulási anyagok ............................................................................................. 24 7.2.2 Műveleti Utasítások............................................................................................ 24 7.2.3 Szabványműveleti Eljárások .............................................................................. 24 7.2.4 Gyártási lapok .................................................................................................... 24 7.2.5 Dokumentumok ellenőrzése............................................................................... 25 7.2.6 Dokumentumok jóváhagyása............................................................................. 25 7.2.7 Dokumentumok kialakítása ................................................................................ 25 7.2.8 Dokumentumok felülvizsgálata .......................................................................... 25 7.2.9 Adatbevitel ......................................................................................................... 25 7.2.10 Változtatások...................................................................................................... 25 7.2.11 Feljegyzések megőrzése ................................................................................... 26 7.2.12 Elektronikus feljegyzések................................................................................... 26 7.2.13 Folyamatos gyártási folyamatok......................................................................... 26 7.3. Specifikációk .............................................................................................................. 28 7.3.1 Általános szempontok ........................................................................................ 26 7.3.2 Kiindulási és csomagolóanyagok ....................................................................... 26 7.3.3 Bulk orvosi gázok ............................................................................................... 27 7.3.4 Kész orvosi gázok .............................................................................................. 27 7.3.5 Orvosi gázhoz használatos palackok................................................................. 27 7.3.6 Az orvosi gázhoz használatos palackok szelepei .............................................. 27 7.3.7 Az orvosi gázhoz használatos palackok címkéi és a Betegtájékoztatók............ 28 7.3.8 Orvosi gáz tárolására szolgáló tárolótartályok ................................................... 28 7.4. Eljárások és Műveleti Utasítások ............................................................................... 28 7.4.1 Általános szempontok ........................................................................................ 28 7.4.2 A bulk orvosi gázok gyártására vonatkozó Eljárások......................................... 28 7.4.3 A bulk orvosi gázok gyártására vonatkozó Műveleti Utasítások ........................ 29 7.4.4 Az orvosi gázhoz használatos palackok töltésére vonatkozó Eljárások ............ 29 7.4.5 Az orvosi gázhoz használatos palackok töltésére vonatkozó Műveleti 2

IGC

DOC 99/03

Utasítások .......................................................................................................... 29 7.4.6 A bulk orvosi gázok szállítására vonatkozó Eljárások........................................ 30 7.4.7 A bulk orvosi gázok szállítására vonatkozó Műveleti Utasítások ....................... 30 7.5. Gyártási lap................................................................................................................ 30 7.5.1 Bulk tételek meghatározása............................................................................... 30 7.5.2 Gyártási lapok folyamatos előállítás esetén....................................................... 31 7.5.3 A gyártástételekre vonatkozó, termeléssel kapcsolatos adatok......................... 31 7.5.4 Bulk gáz töltése palackba .................................................................................. 31 7.5.5 A palackok töltésére vonatkozó gyártási lap ...................................................... 31 7.5.6 Bulk orvosi gázra vonatkozó gyártási lapok ....................................................... 32 7.6. Egyéb nyilvántartások................................................................................................ 33 7.6.1 Trendanalízis...................................................................................................... 33 7.6.2 Mintavételi eljárások........................................................................................... 33 7.6.3 Gyártásközi ellenőrzés....................................................................................... 33 7.6.4 Felszabadítási és visszautasítási eljárások ....................................................... 33 7.6.5 Gyártástételek kiszállítására vonatkozó dokumentumok ................................... 33 7.6.6 Dokumentáció .................................................................................................... 34 8. Gyártás (EC GMP, 5. fejezet) ........................................................................................ 34 8.1. Alapelvek ................................................................................................................... 34 8.2. Általános szempontok................................................................................................ 34 8.2.1 A gyártást végző személyzet ............................................................................. 34 8.2.2 A termékek azonosítása..................................................................................... 34 8.2.3 Validált eljárások ................................................................................................ 35 8.2.4 A kiindulási anyagok ellenőrzése ....................................................................... 35 8.2.5 Üzemi kapacitás................................................................................................. 35 8.2.6 Címkézés ........................................................................................................... 35 8.2.7 Az előírásoktól történő eltérés............................................................................ 35 8.2.8 Megőrzött minták................................................................................................ 35 8.2.9 Keresztszennyeződés ........................................................................................ 35 8.3. Validálás .................................................................................................................... 35 8.3.1 Általános szempontok ........................................................................................ 35 8.3.2 Validálási vizsgálatok ......................................................................................... 35 8.3.3 Eljárások validálása ........................................................................................... 36 8.3.4 Számítógépek validálása ................................................................................... 36 8.3.5 Változásellenőrzés ............................................................................................. 36 8.3.6 A validálás felülvizsgálata .................................................................................. 36 8.4. Kiindulási anyagok ..................................................................................................... 36 8.4.1 Általános szempontok ........................................................................................ 36 8.4.2 Szállítók.............................................................................................................. 36 8.4.3 Bulk gáz szállítása ............................................................................................. 36 8.4.4 Kiindulási anyagok felszabadítása ..................................................................... 36 8.5. Gyártás – bulk orvosi gázok....................................................................................... 37 8.5.1 Az bulk orvosi gázok osztályozása .................................................................... 37 8.5.2 Folyamatábrák ................................................................................................... 37 8.5.3 Az üzem kialakítása ........................................................................................... 37 8.5.4 Gyártásközi ellenőrzés....................................................................................... 37 8.5.5 Áttöltési eljárások ............................................................................................... 37 8.5.6 Gyártástételek ellenőrzése................................................................................. 37 8.5.7 Nyomon követhetőség ....................................................................................... 37 8.6. Gyártás – orvosi gázhoz használatos palackok töltése ............................................. 38 8.6.1 Orvosi gázhoz használatos palackok töltésére használt elosztórendszer ......... 38 8.6.2 Nyomon követhetőség ....................................................................................... 38 8.6.3 Gyártástételek ellenőrzése................................................................................. 38 8.6.4 Orvosi palackok szelepei ................................................................................... 38 8.6.5 Palackok ellenőrzése ......................................................................................... 38 3

IGC

DOC 99/03

8.6.6 Töltés előtti vizsgálatok ...................................................................................... 38 8.6.7 Palackok előkészítése........................................................................................ 39 8.6.8 Töltés utáni vizsgálatok...................................................................................... 39 8.6.9 Gázok keverése ................................................................................................. 39 8.6.10 Szivárgás ellenőrzése ........................................................................................ 39 8.6.11 Az orvosi gázhoz használatos palackok címkézése .......................................... 40 8.6.12 Gyártásközi ellenőrzések ................................................................................... 40 8.6.13 Hamisítást kizáró plomba................................................................................... 40 8.7. A berendezések tisztítása.......................................................................................... 40 8.7.1 A vezetékek tisztítása ........................................................................................ 40 8.7.2 Gázok cseréje .................................................................................................... 40 8.8. Csomagolóanyagok – orvosi gázhoz használatos palackok töltése .......................... 40 8.8.1 Általános szempontok ........................................................................................ 40 8.8.2 A címkék és betegtájékoztatók szállítója ........................................................... 40 8.8.3 A címkék és betegtájékoztatók tárolása............................................................. 41 8.8.4 A címkék kialakítása .......................................................................................... 41 8.8.5 Lejárt címkék...................................................................................................... 41 8.8.6 A palackok címkézése ....................................................................................... 41 8.8.7 A címkék minősége............................................................................................ 41 8.8.8 Fel nem használt címkék ................................................................................... 41 8.9. Késztermékek – palackok .......................................................................................... 41 8.9.1 Általános szempontok ........................................................................................ 41 8.9.2 A karantén-terület............................................................................................... 41 8.9.3 Felszabadított palackok ..................................................................................... 41 8.10. Visszautasított termékek ........................................................................................ 42 8.10.1 Általános szempontok ........................................................................................ 42 8.10.2 Balesetben érintett palackok .............................................................................. 42 9. Minőségellenőrzés (EC GMP, 6. fejezet)....................................................................... 42 9.1. Alapelvek ................................................................................................................... 42 9.2. Általános szempontok................................................................................................ 42 9.2.1 Minőségellenőrzési Részleg felelőssége ........................................................... 42 9.2.2 A Minőségellenőrzési Részleg rendelkezésére álló erőforrások........................ 43 9.2.3 A termék felszabadítása..................................................................................... 43 9.2.4 Minőségellenőrzési Részleg feladatai................................................................ 43 9.2.5 A minőségellenőrzési vizsgálatok dokumentálása............................................. 43 9.3. Mintavétel................................................................................................................... 44 9.3.1 Általános szempontok ........................................................................................ 44 9.3.2 Megőrzött minták................................................................................................ 44 9.4. Bulk termékek gyártása ............................................................................................. 44 9.4.1 Alapfeladatok ..................................................................................................... 44 9.4.2 Ellenőrzés .......................................................................................................... 45 9.4.3 Gyártásközi vizsgálatok ..................................................................................... 45 9.4.4 Hűtővíz ............................................................................................................... 45 9.4.5 Mintavétel bulk gázokból.................................................................................... 45 9.5. A palackok feltöltése .................................................................................................. 45 9.5.1 Alapfeladatok ..................................................................................................... 45 9.5.2 Kiindulási anyagok ............................................................................................. 45 9.5.3 Elosztórendszerrel töltött palackok .................................................................... 46 9.5.4 Egyenként töltött palackok ................................................................................. 46 9.5.5 Orvosi gázkeverékek.......................................................................................... 46 9.5.6 A helyes keverés................................................................................................ 46 9.5.7 Dinamikus keverés............................................................................................. 46 9.6. Vizsgálatok................................................................................................................. 47 9.6.1 Vizsgálati dokumentáció .................................................................................... 47 9.6.2 Nedvességtartalom ellenőrzése......................................................................... 47 4

IGC

DOC 99/03

9.6.3 A termelési helyen feltöltött kriogén tartályok..................................................... 47 9.6.4 A termelési helyen kívül feltöltött kriogén tartályok ............................................ 47 9.6.5 Szivárgásellenőrzés ........................................................................................... 47 9.6.6 Vízminőség ........................................................................................................ 48 9.6.7 Kalibráló gázok................................................................................................... 48 10. Bérmunkában történő gyártás és analízis (EC GMP, 7. fejezet) ................................... 48 10.1. Alapelvek ............................................................................................................... 48 10.2. Általános szempontok ............................................................................................ 48 10.2.1 Írásba foglalt szerződések ................................................................................. 48 10.2.2 A Forgalomba Hozatali Engedélynek való megfelelés....................................... 48 10.3. A Megbízó.............................................................................................................. 48 10.3.1 Feladatai és felelőssége .................................................................................... 48 10.3.2 Termékspecifikációk........................................................................................... 51 10.3.3 Termékek felszabadítása ................................................................................... 49 10.4. A Megbízott............................................................................................................ 49 10.4.1 A Megbízottra vonatozó előírások...................................................................... 49 10.4.2 Feladatai és felelőssége .................................................................................... 49 10.4.3 Alvállalkozónak kiadott tevékenységek.............................................................. 49 10.5. A szerződés ........................................................................................................... 50 10.5.1 Általános szempontok ........................................................................................ 50 10.5.2 Kereskedelmi forgalom számára történő felszabadítás ..................................... 50 10.5.3 Meghatározott feladatok..................................................................................... 50 10.5.4 Dokumentáció .................................................................................................... 50 10.5.5 Ellenőrzés .......................................................................................................... 50 10.5.6 Helyes Laboratóriumi Gyakorlat......................................................................... 50 11. Reklamációk és forgalomból történő kivonás (EC GMP, 8. fejezet) .............................. 51 11.1. Alapelvek ............................................................................................................... 51 11.2. Reklamációk .......................................................................................................... 51 11.2.1 Feladatok ........................................................................................................... 51 11.2.2 Írásba foglalt eljárások ....................................................................................... 51 11.2.3 Dokumentáció .................................................................................................... 51 11.2.4 A termékek felülvizsgálata ................................................................................. 51 11.2.5 Vizsgálati eredmények ....................................................................................... 51 11.2.6 A reklamációk felülvizsgálata ............................................................................. 51 11.2.7 Visszahívásról szóló értesítés............................................................................ 52 11.3. Visszahívások ........................................................................................................ 52 11.3.1 Általános szempontok ........................................................................................ 52 11.3.2 Az eljárás felülvizsgálata.................................................................................... 52 11.3.3 Értesítések ......................................................................................................... 52 11.3.4 Szállítási dokumentumok ................................................................................... 52 11.3.5 Azonosítás ......................................................................................................... 52 11.3.6 Jelentések .......................................................................................................... 52 12. Önellenőrzés (EU GMP, 9. fejezet)................................................................................ 53 12.1. Alapelvek ............................................................................................................... 53 12.1.1 Az önellenőrzési program .................................................................................. 53 12.2. Önellenőrzési vizsgálatok ...................................................................................... 53 12.3. Önellenőrzési jelentések........................................................................................ 53

5

IGC

DOC 99/03

1. Bevezető A 2001/83 számú EC Irányelv szerint gyógyszernek minősülnek mindazon anyagok, illetve azok keverékei: •

amelyek emberi betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgálnak

•

amelyeket embereken az orvosi diagnózis megállapításának érdekében, illetve valamely élettani funkció fenntartása, helyreállítása, javítása vagy módosítása érdekében alkalmazhatnak

A fenti Irányelv előírja, hogy minden gyógyszer gyártását az EC Helyes Gyártási Gyakorlatról szóló Útmutatójában részletezett és a 91/356/EGK Irányelvben meghatározott Helyes Gyártási Gyakorlatnak (Good Manufacturing Practice, illetve GMP) megfelelő ellenőrzés mellett kell végezni. Az EC GMP Útmutató részletesen kifejti azon Minőségirányítási Rendszer (Quality Management System, illetve QMS) alapelveit, melyet minden gyógyszerelőállítónak be kell vezetnie. Az EC GMP Útmutató a Minőségirányítási Rendszert kilenc fejezetre bontva tárgyalja, felölelve annak minden vonatkozását. Az EC GMP Útmutató célja annak biztosítása, hogy a gyógyszerek a megfelelő Forgalomba Hozatali Engedélyben, ha azt az előírás megköveteli, illetve a termékspecifikációban meghatározott minőségnek megfelelően kerüljenek előállításra. Az EC GMP Útmutató különbséget tesz a hagyományos gyógyszerészeti termékek és az orvosi gázok gyártása között, és a 6. számú mellékletében meghatározza a Minőségirányítási Rendszer azon specifikus elemeit, melyek az orvosi gázok előállításának ellenőrzése kapcsán alkalmazandók. A 6. számú melléklet előírásait az EC GMP Útmutató fő előírásaival párhuzamosan kell alkalmazni. A jelen EIGA GMP Útmutató azzal a céllal készült, hogy az orvosi gázok előállításával foglalkozó ipart segítse az EU jogszabályok Helyes Gyártási Gyakorlatra vonatkozó átfogó előírásainak interpretációjában. Az Útmutató szerkezete úgy került kialakításra, hogy az EC GMP Útmutató 6. sz. mellékletének specifikus előírásait a főszöveg azon részeibe integrálja, melyek az orvosi gázok gyártása szempontjából relevánsak, annak érdekében, hogy egy dokumentumban mutassa be az orvosi gázok előállítását szabályzó Minőségirányítási Rendszerre vonatkozó követelményeket. Az EC Útmutató azon előírásai, melyek az orvosi gázok gyártása szempontjából nem relevánsak, kimaradtak az EIGA GMP Útmutatóból. Ennélfogva a jelen EIGA GMP Útmutató minden orvosi gázt gyártó vállalkozás számára segítségként használható Minőségirányítási Rendszere kialakításában, biztosítandó, hogy minden orvosi gáz olyan specifikációk szerint kerüljön előállításra, melyek a betegek számára semmilyen kockázatot nem jelentenek. A jelen EIGA GMP Útmutató főként az orvosi gázok előállítására és forgalmazására vonatkozó minőségi követelményekkel foglalkozik. E tevékenységeknek egyúttal meg kell felelniük az EIGA dokumentumokban részletezett minden egyéb megfelelő működési, biztonsági és környezetvédelmi követelménynek, illetve minden vonatkozó nemzeti / nemzetközi jogszabálynak és előírásnak.

6

IGC

DOC 99/03

2. Alkalmazási terület és cél 2.1. Alkalmazási terület A jelen EIGA GMP Gyakorlati Kódex valamennyi orvosi gáz előállításával, illetve orvosi gázhoz használatos palackok töltésével foglalkozó vállalkozás számára készült. Az Útmutató érvénye kiterjed minden orvosi gáz gázipari vállalat területén történő előállítására és szállítására, ill. orvosi gázhoz használatos palackok töltésére, a vonatkozó Gyógyszerkönyvi szabványokban és – ahol azt a nemzeti hatóságok előírják – a Forgalomba Hozatali Engedélyben meghatározott minőségi specifikációknak való megfelelés céljából. Olyan esetekben, amikor valamely orvosi gáz egy adott Nemzeti Hatóság által kiadott Forgalomba Hozatali Engedély hatálya alá esik, a jelen Útmutatóban részletezett előírások az adott Forgalomba Hozatali Engedélyben részletezett speciális előírásokkal helyettesíthetők. A jelen Útmutató nem foglalkozik az orvosi gázok kórházakban történő előállításával és kezelésével, melyet a nemzeti jogszabályok szabályoznak. A jelen Útmutató vonatkozó részei azonban felhasználhatók az ilyen tevékenységek alapjául. A jelen Útmutató tartalma kizárólag az EC GMP Útmutató főszövegében és annak 6. számú mellékletében megfogalmazott, az orvosi gázok gyártására vonatkozó előírásokat tartalmazza, és nem érinti az EC GMP Útmutató 15. (Minősítés és validálás), 16. (Meghatalmazott személy általi igazolás és gyártástételek felszabadítása), 17. (Parametrikus felszabadítás) és a 18. számú (Gyógyszerhatóanyagok helyes gyártási eljárása) mellékleteiben részletezett speciális előírásokat. Amennyiben az EC GMP Útmutató főszövege utalt ezen követelményekre, úgy azok egyes elemei az EIGA GMP Útmutatóba is bekerültek. A jelen Útmutató azon minimális követelményeket fogalmazza meg, melyek a 2001/83/EK számú Közösségi Irányelv előírásainak történő megfelelés érdekében szükségesek. Noha az EIGA GMP Útmutató olyan tevékenységekről ír, melyeket végre „kell” hajtani, alternatív eljárások is alkalmazhatók, feltéve: • hogy Kockázatfelmérés révén bizonyítható, hogy az ilyen alternatív módszer legalább ugyanolyan szinten biztosítja a késztermék minőségének fenntartását • minden kockázatfelmérés dokumentálásra kerül • a nemzeti hatóságok hozzájárulnak az EC GMP Útmutató előírásaitól való eltéréshez Bizonyos nemzeti hatóságok néhány olyan orvosi gázt, melyek nem esnek szigorúan a gyógyszer definíciója alá, gyógyászati eszközökhöz használatos gázként határoznak meg. Ezek a gázok, melyeket általában gyógyászati eszközökkel együtt használnak, nem esnek szigorúan az EC GMP Útmutató ellenőrzése alá, de a jelen dokumentum szempontjából az egyéb orvosi gázokkal megegyező módon kezelendők. Az orvosi gázok előállítására, töltésére, illetve forgalmazására vonatkozó minden utalás a jelen Útmutató szövegében egyaránt vonatkozik minden gyógyászati eszközökhöz használatos gázra is. 2.2. Cél A jelen dokumentum célja, hogy az orvosi gázok gyártásával, illetve az orvosi gázhoz használatos palackok töltésével foglalkozó vállalkozások részére átfogó útmutatást adjon az érintett eljárásaikat szabályzó saját Minőségirányítási Rendszer kialakításához. Az Útmutató továbbá segítségként használható a GMP követelményeknek, illetve egyéb irányítási rendszereknek, pl. ISO 9000 / 2000-nek megfelelő Minőségirányítási Rendszer kialakításához, továbbá a nemzeti hatóságok által végzendő gyógyszerészeti ellenőrzésekhez is útmutatóul szolgálhat.

7

IGC

DOC 99/03

3. Meghatározások A következő kifejezések az EIGA GMP Útmutató szövegösszefüggésében az alább meghatározott specifikus jelentéssel bírnak: Kell / köteles

Olyan kötelező előírást jelez, melyet vagy a jogszabályok írnak elő, vagy az orvosi gáz iparban a legjobb üzemi gyakorlatnak számít.

Legyen / lehetőleg

Olyan előírást jelez, mely valamely követelmény teljesítésének preferált módja, de amely valamely alternatív módszerrel is helyettesíthető, feltéve, hogy az ilyen módszerrel ugyanazon követelmény legalább ugyanolyan színvonalon teljesíthető.

Helyes Gyártási Gyakorlat

A Helyes Gyártási Gyakorlat a Minőségbiztosításnak az a része, amelynek betartásával elérhető, hogy az orvosi gázokat mindenkor a tervezett felhasználási célnak és a Forgalomba Hozatali Engedély, illetve a termékspecifikáció előírásainak megfelelő minőségi követelmények szerint gyártsák és ellenőrizzék.

Orvosi Gáz

Olyan gáz, amelyet emberi kezelésére vagy megelőzésére illetve amelyet embereken diagnózis megállapításának illetve valamely élettani funkció helyreállítása, javítása vagy érdekében alkalmaznak.

Gyógyászati Eszközökhöz Használatos Gáz

Valamely gyógyászati eszközzel együtt használt olyan gáz, mely nem felel meg az orvosi gáz definíciójának.

Forgalomba Hozatali Engedély

A 2001/83/EK számú Irányelv 6. cikkelyében meghatározott, nemzeti hatóság által kiadott, orvosi gáznak az adott hatóság területén való forgalomba hozatalára szóló engedély. A Forgalomba Hozatali Engedély meghatározza az orvosi gáz specifikációját, az előállítás módját és helyét, a szállítás módját, ideértve a palack vagy tartály, továbbá a szelepzár specifikációját, a klinikai terápiás javallatokat és ellen-javallatokat, és a felhasználási óvintézkedéseket. Jelenleg nem minden nemzeti hatóság köti területén valamennyi orvosi gáz forgalmazását Forgalomba Hozatali Engedély kiadásához.

Gyártási Engedély

A 2001/83/EK számú Irányelv 40. cikkelyében meghatározott, nemzeti hatóság

8

betegségek használnak, az orvosi érdekében, fenntartása, módosítása

IGC

DOC 99/03 által kiadott, meghatározott orvosi gázoknak a hatóság területén, meghatározott helyeken történő előállítására szóló engedély. A Gyártási Engedély meghatározza azon orvosi gázokat, melyek egy adott gyártási helyen előállíthatók és palackokba tölthetők, az egyes telephelyeken a felelős személyek nevét, illetve a Meghatalmazott Személy nevét, amennyiben azt a nemzeti hatóság előírja.

Meghatalmazott Személy (Qualified Person)

A Meghatalmazott Személy a 2001/83/EK Irányelv 48. cikkelyében meghatározott olyan kijelölt személy, aki minden orvosi gáz végső tanúsításáért felel, mielőtt azt valamely beteg részére szállítanák. A Meghatalmazott Személy részére előírt minimális szakképesítési követelményeket a 2001/83/EK Irányelv 49. cikkelye tartalmazza. Jelenleg nem minden nemzeti hatóság írja elő, hogy valamennyi orvosi gázt Meghatalmazott Személynek kell felszabadítania beteg általi felhasználásra.

Vizsgálat

Egyéb meghatározás hiányában a vizsgálat kifejezés a gyártás és palackozás folyamatának különböző fázisaiban az orvosi gázokból történő mintavételt és elemzést, illetve azt a validálási folyamatot jelenti, mely során igazolást nyer, hogy a késztermék specifikációi megfelelnek a Forgalomba Hozatali Engedély vagy a termékspecifikáció előírásainak.

Gyógyszerkönyvi Cikkely

A Gyógyszerkönyvi Cikkely az Európai Gyógyszerkönyvben kidolgozott és kiadott, orvosi gázokra vonatkozó specifikációkat és vizsgálati eljárásokat jelenti.

Termelési Hely

Minden olyan Gyártási Engedély hatálya alá eső telephelyet jelent, ahol bulk orvosi gázt állítanak elő.

Gyártási Hely

Minden olyan, Gyártási Engedély hatálya alá eső telephelyet jelent, ahol orvosi gázhoz használatos palackokat töltenek.

Bulk Orvosi Gáz

Az bulk orvosi gáz olyan gáz, melyet közvetlenül a végfelhasználó részére, vagy orvosi gázhoz használatos palackok töltését végző telephelyre szállítanak, ahol annak a beteg általi felhasználást megelőzően további feldolgozáson kell keresztülmennie.

9

IGC

DOC 99/03

4. Minőségirányítás (EC GMP 1. fejezet) 4.1. Alapelvek Minden orvosi gáz gyártásával, illetve orvosi gázhoz használatos palackok töltésével foglalkozó, megfelelő Gyártási Engedéllyel rendelkező vállalkozásnak biztosítania kell, hogy az általa gyártott orvosi gázok: • megfeleljenek a beteg általi rendeltetésszerű felhasználás céljára, • eleget tegyenek a Forgalomba Hozatali Engedély követelményeinek, ha ennek megléte előírt, • ezenkívül, legyenek biztonságosak, megfelelő minőségűek és hatékonyak, annak érdekében, hogy a betegek számára ne jelentsenek semmiféle veszélyt. E minőségi célkitűzések megvalósításáért a vállalkozás felső vezetésének felelős, de szükség van a különböző szinteken és a különböző részlegekben dolgozó személyzet, valamint a vállalkozás beszállítóinak és forgalmazóinak részvételére és elkötelezettségére is. A minőségi célkitűzések megbízható megvalósításához olyan egységesen szervezett és hibátlanul működő Minőségbiztosítási Rendszerre és Minőségellenőrzésre van szükség, amelybe a Helyes Gyártási Gyakorlat alapelvei is beépülnek. A Minőségbiztosítási rendszer dokumentációja mindenre terjedjen ki, és annak hatékonyságát folyamatosan kísérjék figyelemmel. A Minőségbiztosítási Rendszer minden területén hozzáértő és alkalmas személyzet dolgozzon, álljon rendelkezésre elegendő és megfelelő helyiség, berendezés és eszköz. Emellett, amennyiben ezt a nemzeti hatóság megköveteli, minden orvosi gázt a Meghatalmazott Személynek kell formálisan beteg általi használat céljára felszabadítania. A Gyártási Engedély jogosultja, illetve a Meghatalmazott Személy részére felmerülő specifikus jogi felelősségeket a 2001/83/EK számú Irányelv határozza meg. A Minőségbiztosítás, a Helyes Gyártási Gyakorlat és a Minőségellenőrzés alapelvei szoros összefüggésben állnak egymással. Mivel e fogalmak az orvosi gázok gyártása, illetve az orvosi gázhoz használatos palackok töltése és ellenőrzése szempontjából alapvető fontossággal bírnak, az alábbiakban részletesen ismertetésre kerülnek. 4.2. Minőségbiztosítás (QA) A Minőségbiztosítás széles körű fogalmába beletartozik mindaz, ami önmagában vagy más tényezőkkel együtt befolyásolhatja az orvosi gázok minőségét. A Minőségbiztosítás azon megtervezett és szervezett intézkedések összessége, amelyek betartásával megvalósítható azon cél, hogy az orvosi gázok minősége megfeleljen a rendeltetésszerű felhasználás céljára. Ennélfogva a minőségbiztosítás magába foglalja a Helyes Gyártási Gyakorlat alapelveit, valamint olyan más szempontokat is, amelyre a jelen EIGA GMP Útmutató nem terjed ki. Az orvosi gázok gyártásával és az orvosi gázhoz használatos palackok töltésével kapcsolatos Minőségbiztosítási Rendszernek biztosítania kell az alábbiakat: • • •

Az orvosi gázok gyártásához és az orvosi gázhoz használatos palackok töltéséhez használt berendezések és eljárások tervezésekor és fejlesztésekor figyelembe veszik a Helyes Gyártási Gyakorlat szabályait. A Helyes Gyártási Gyakorlat és a Helyes Laboratóriumi Gyakorlat alapelveit követve világosan meghatározzák az alkalmazott gyártási és minőségellenőrzési tevékenységeket. A vezetői felelősségi köröket és feladatokat egyértelműen tisztázzák. 10

IGC • • •

•

•

DOC 99/03 Gondoskodnak arról, hogy minden szükséges ellenőrzés elvégzésre kerüljön a kiindulási anyagok, csomagolóanyagok és köztitermékek tekintetében, továbbá minden egyéb gyártásközi vizsgálat és validálás elvégzésre kerüljön. Biztosítják, hogy a bulk orvosi gázok és az orvosi gázhoz használatos töltött palackok előállítása és ellenőrzése pontosan a Szabványműveleti Eljárásokban és az egyes Műveleti Utasításokban leírt eljárás szerint történjen. Ahol a nemzeti rendelkezések ezt előírják, biztosítják, hogy az orvosi gázok értékesítése, illetve kiszállítása nem történhet meg anélkül, hogy a Meghatalmazott Személy ne tanusította volna, hogy minden gyártástétel előállítása és ellenőrzése a Forgalomba Hozatali Engedélyben rögzített követelmények, továbbá az orvosi gázok gyártására, minőségellenőrzésére és felszabadítására vonatkozó többi szabály betartásával történt. Megfelelő intézkedésekkel biztosítják, hogy az orvosi gázok raktározása, szállítása illetve ezt követő kezelése oly módon történjen, hogy az orvosi gázok minősége, illetve az orvosi gázhoz használatos palackok állapota, amennyire csak lehet, a lejárati idejük végéig megőrizhető legyen. Rendszeres önellenőrzést és minőségi auditot végeznek, amellyel felmérik a Minőségbiztosítási rendszer hatékonyságát és alkalmasságát.

4.3. Helyes Gyártási Gyakorlat (GMP) orvosi gázok gyártásához A Helyes Gyártási Gyakorlat a Minőségbiztosításnak az a része, amelynek betartásával elérhető, hogy az orvosi gázokat mindenkor olyan minőségi követelmények szerint gyártsák és ellenőrizzék, amelyek alkalmazása biztosítja, hogy ezek a termékek a Forgalomba Hozatali Engedély követelményeinek és a termékspecifikáció előírásainak eleget tegyenek, ill. megfeleljenek arra a célra, amire szánták. A Helyes Gyártási Gyakorlat irányelvei az orvosi gázok gyártásának, palackozásának és forgalmazásának Minőségellenőrzésére vonatkoznak. A Helyes Gyártási Gyakorlat alapkövetelményei az alábbiak: •

• •

• • •

Minden gyártási eljárást pontosan kell definiálni és a megszerzett tapasztalatok alapján rendszeresen felül kell vizsgálni, továbbá igazolni kell, hogy e szerint gyártva és töltve az orvosi gázok folyamatosan eleget tesznek a minőségi követelményeknek és a rájuk vonatkozó minőségi specifikációknak. A gyártás kritikus lépéseit és az eljárásban bekövetkező komolyabb változásokat validálni kell. A Helyes Gyártási Gyakorlat szabályai értelmében szükség van: • megfelelő szakképzettséggel és elegendő gyakorlattal rendelkező személyzetre, • alkalmas helyiségekre és elegendő helyre minden művelet elvégzéséhez, • célszerű berendezésekre és szolgáltatásokra, • megfelelő, hibátlan anyagokra, tartályokra és címkékre, • jóváhagyott Szabványműveleti Eljárásokra és Műveleti Utasításokra, • megfelelő késztermék-raktározásra és szállítási módszerekre. A Szabványműveleti Eljárásokat és Műveleti Utasításokat az adott körülményekhez pontosan alkalmazkodva, világos és félreérthetetlen nyelvezettel, utasításszerűen kell írásban megfogalmazni. A munkában résztvevőket úgy kell kiképezni, hogy feladatukat hibátlanul végezzék, kompetenciájukat dokumentált program alapján kell ellenőrizni. Az orvosi gázok gyártása, illetve az orvosi gázhoz használatos palackok töltése folyamán kézírásos vagy elektronikus feljegyzéseket készítenek, melyek igazolják, hogy minden lépést valóban a Szabványműveleti Eljárások és Műveleti Utasítások

11

IGC

•

• • •

DOC 99/03 előírásait betartva végeznek-e el, valamint, hogy az orvosi gáz mennyisége és minősége eleget tett-e a követelményeknek. E követelményektől való minden jelentős eltérést teljes részletességgel fel kell jegyezni és ki kell vizsgálni. Az orvosi gázok gyártására és kiszállítására vonatkozó feljegyzéseket egybegyűjtve és hozzáférhetően meg kell őrizni, oly módon, hogy az egyes gyártástételek sorsát visszamenőlegesen is maradéktalanul nyomon lehessen követni. Ezeknek a feljegyzéseknek eléggé átfogóknak kell lenniük ahhoz, hogy termékvisszahívás esetén lehetővé tegyék egy adott gyártástétel nyomon követését. Az orvosi gázok minőségi romlásának veszélye a tárolás és szállítás folyamán minimális legyen. Dolgozzanak ki olyan visszahívási rendszert, amelynek segítségével a termék bármelyik gyártástétele azonnal kivonható a kereskedelemből vagy a fogyasztótól. A már piacra került termékekkel kapcsolatos reklamációkat vizsgálják ki, a minőségi hibák okát tárják fel, és megfelelő módon intézkedjenek a hibás termékek sorsáról annak érdekében, hogy a hiba megismétlődését megakadályozzák.

4.4. Minőségellenőrzés (QC) A Minőségellenőrzés a Helyes Gyártási Gyakorlatnak az a területe, amely az orvosi gázokkal kapcsolatos mintavétellel, azok vizsgálatával, és minőségi specifikációival foglalkozik. Emellett a Minőségellenőrzés foglalkozik a szervezési, dokumentálási és felszabadítási eljárásokkal, melyek révén biztosítható az, hogy a szükséges vizsgálatokat kétséget kizáróan elvégezzék, és hogy az orvosi gázokat ne lehessen minőségük megfelelőnek ítélése nélkül beteg általi felhasználásra felszabadítani. A Minőségellenőrzés alapkövetelményei: • Megfelelő felszerelés, képzett személyzet és jóváhagyott eljárások álljanak rendelkezésre a kiindulási anyagok, csomagolóanyagok, a bulk orvosi gázok és az orvosi gázhoz használatos töltött palackok Helyes Gyártási Gyakorlat szerinti mintavételéhez, ellenőrzéséhez és vizsgálatához. • Csak a Minőségellenőr által jóváhagyott személy vehet mintát a kiindulási és csomagolóanyagokból, a bulk termékekből és megtöltött palackokból. A vizsgálati módszereket szintén jóvá kell hagynia a Minőségellenőrnek. • A vizsgálati módszereket validálni kell. • Kézzel írt, vagy elektronikusan rögzített feljegyzések útján igazolni kell, hogy az összes előírt mintavételi, ellenőrzési és vizsgálati eljárást kétséget kizáróan elvégezték. Minden eltérést teljes részletességgel fel kell jegyezni, és ki kell vizsgálni. • A bulk orvosi gázok és az orvosi gázhoz használatos töltött palackok minőségüket és mennyiségüket tekintve feleljenek meg a késztermékre vonatkozó minőségi és mennyiségi specifikációknak, és legyenek helyesen felcímkézve. • A kiindulási anyagok, a bulk orvosi gázok és az orvosi gázhoz használatos töltött palackok ellenőrzésének és vizsgálatának eredményeit jegyezzék föl, és azokat az illetékes Minőségellenőr pontról-pontra vesse össze a minőségi specifikációval. A termék minősítése magában foglalja az orvosi gázok gyártására és töltésére vonatkozó dokumentáció tanulmányozását, továbbá a meghatározott eljárásoktól való jelentős eltérések vizsgálatát is. • Kiszállítás előtt a bulk orvosi gázok illetve orvosi gázhoz használatos palackok minden egyes gyártástételét a Meghatalmazott Személynek kell tanúsítania és felszabadítania beteg általi használat céljára, amennyiben ezt a nemzeti hatóságok előírják, megerősítve, hogy az megfelel a Forgalomba Hozatali Engedély és a termékspecifikáció követelményeinek.

12

IGC

DOC 99/03

5. Személyzet (EC GMP 2. fejezet) 5.1. Alapelvek Az orvosi gázok helyes gyártására és az orvosi gázhoz használatos palackok helyes töltésére vonatkozó megfelelő Minőségbiztosítási Rendszer létrehozása és fenntartása az emberek megbízhatóságán alapszik. Ezért elegendő szakképzett és gyakorlott személyre van szükség az orvosi gázok gyártását és az orvosi gázhoz használatos palackok töltését érintő feladatok végrehajtásához. Szükséges, hogy minden egyes személy világosan megértse, mi a konkrét feladata, miért felelős, és ezt megfelelően dokumentálják. Az orvosi gázok gyártásában és előállításában résztvevő személyzet minden tagjának részt kell vennie a feladatainak és szükségleteinek megfelelő kezdeti képzésen, illetve folyamatos továbbképzéseken. Külön minden személlyel meg kell ismertetni a Helyes Gyártási Gyakorlat követelményeit és ezen ismereteiket fel kell mérni, továbbá meg kell velük ismertetni feladatuk kritikusan fontos elemeit és az orvosi gázok által a betegek részére jelentett mindazon potenciális veszélyeket, melyek az eljárások nem pontos végrehajtásából eredhetnek. 5.2. Általános szempontok 5.2.1 Személyi feltételek Az orvosi gázok gyártásával és az orvosi gázhoz használatos palackok töltésével foglalkozó vállalkozások minden művelet elvégzéséhez alkalmazzanak elegendő számú, kellő szakképzettséggel és megfelelő gyakorlattal rendelkező személyzetet. Egy személy feladatköre ne érje el azt a mértéket, amely már a betegek által használandó orvosi gázok minőségét veszélyeztetheti. 5.2.2 Szervezeti organigram Az orvosi gázok gyártásával és az orvosi gázhoz használatos palackok töltésével foglalkozó vállalkozások rendelkezzenek olyan szervezeti organigrammal, melyben a jelentéstételi kötelezettségeket a szervezet egészére nézve részletesen meghatározzák. A felelős beosztásban levő alkalmazottak feladatait rögzítsék munkaköri leírásukban, és ezen személyek rendelkezzenek megfelelő jogkörrel ahhoz, hogy feladataikat végrehajthassák. E feladatok megfelelő szakképzettséggel rendelkező kijelölt helyettesek részére delegálhatók. A Helyes Gyártási Gyakorlat elveit alkalmazó és ellenőrző alkalmazottak feladatköreiben ne legyenek szükségtelen átfedések vagy kihagyások. 5.3. Kulcsemberek 5.3.1 Felelősségek A Gyártási Engedély jogosultja minden gyártási helyen alkalmazzon: • •

egy a Termelés irányítására kijelölt személyt egy a Minőségellenőrzésért felelős kijelölt személyt

A kulcspozícióban dolgozó személyeket rendes körülmények között teljes munkaidőben kell foglalkoztatni. Bizonyos körülmények között lehetséges, hogy a Gyártási Engedélyben megnevezett személyek munkahelye ne a telephelyen legyen, de ugyanakkor megőrizzék a gyártással és/vagy a minőségellenőrzéssel kapcsolatos teljeskörű felelősségüket. A Termelés, valamint a Minőségellenőrzés vezetője egymástól független személy legyen. Amennyiben szükséges, a nagy szervezeteknél a Termelési és a Minőségellenőrzési Vezető egyes feladatait delegálhatja egy másik megfelelő képzettséggel rendelkező személyre.

13

IGC

DOC 99/03

Amennyiben a nemzeti hatóság ezt előírja, minden telephelyen alkalmazni kell egy Meghatalmazott Személyt is, akinek feladata a bulk orvosi gázok, illetve az orvosi gázhoz használatos töltött palackok végső felszabadítása a betegellátás céljára történő kiszállítást megelőzően. A Meghatalmazott Személy feladatait a 2001/83/EK számú Irányelv határozza meg teljeskörűen. 5.3.2 Függetlenség A Minőségellenőrzés kielégítő működése szempontjából alapvető fontosságú, hogy milyen mértékben független egymástól a Minőségellenőrzés és a Termelés. A Minőségellenőrnek megfelelő hatáskörrel kell rendelkeznie arra nézve, hogy megakadályozza bármely, a minőségi specifikációknak meg nem felelő kész orvosi gáztermék betegek általi használat céljára történő kiszállítását. 5.3.3 A Termelésért felelős személy A termelés vezetője általában az alábbiakért felelős: • Az előírt minőség elérése érdekében biztosítania kell, hogy az orvosi gázok gyártása és az orvosi gázhoz használatos palackok töltése a Forgalomba Hozatali Engedélyben meghatározott jóváhagyott eljárások szerint történjen, amennyiben ilyen engedély szükséges. • Ellenőriznie kell, hogy az ellenőrzése alatt álló helyiségek és berendezések karbantartása helyesen történik-e. • Biztosítania kell, hogy a szükséges folyamatok validálását elvégezzék. • Biztosítania kell, hogy a vezetése alatt álló részleg személyzete részére a megfelelő kezdeti és rendszeres oktatást megtartsák, és azt a helyi szükségletekhez igazítsák. • Biztosítania kell, hogy minden jóváhagyott önellenőrzési program végrehajtásra kerüljön, és a feltárt szabálytalanságok korrigálása érdekében minden szükséges lépést megtegyenek. 5.3.4 A Minőségellenőrzésért felelős személy A Minőségellenőrzési részleg vezetője általában az alábbiakért felelős: • Belátása szerint jóvá kell hagynia, vagy vissza kel utasítania a kiindulási anyagokat, a csomagolóanyagokat, valamint a közti-, a bulk és a végtermékeket. • Értékelnie kell a gyártási lapokat. • Biztosítania kell, hogy minden szükséges vizsgálatot elvégezzenek. • Jóvá kell hagynia a minőségi specifikációkat, a mintavételi utasításokat, a vizsgálati módszereket és minden egyéb minőségellenőrzési eljárást. • Jóvá kell hagynia és nyomon kell követnie minden szerződéses analízist. • Ellenőriznie kell a hozzá tartozó részleg, helyiségek és berendezések karbantartását. • Biztosítania kell, hogy a megfelelő minőségellenőrzési validálásokat elvégezzék. • Biztosítania kell, hogy a vezetése alatt álló részleg személyzete részére ahelyi követelményeknek megfelelő kezdeti és rendszeres oktatást megtartsák. 5.3.5 Megosztott felelősségek A Termelés és a Minőségellenőrzés vezetőinek vannak az orvosi gázok minőségét érintő egymás között megosztott, illetve egymással összefüggő feladatai. Ezek a feladatok az alábbiak lehetnek: • az írásba foglalt eljárások és más dokumentumok jóváhagyása, beleértve módosításukat is, • a folyamat-validálás, • az oktatás, • az anyagok és a termékek raktározási és szállítási feltételeinek meghatározása és ellenőrzése

14

IGC • • •

DOC 99/03 a dokumentumok megőrzése a Helyes Gyártási Gyakorlat követelményeinek való megfelelés folyamatos nyomon követése a folyamatokat illetve berendezéseket érintő változások ellenőrzése, ideértve minden kapcsolódó validálást.

5.3.6 A Meghatalmazott Személy Ahol ilyen személy közreműködését a nemzeti hatóságok előírják, a Meghatalmazott Személy az alábbi feladatokat látja el: •

• • • • • • •

Ellenőriznie kell, hogy a bulk orvosi gázok és az orvosi gázhoz használatos töltött palackok minden egyes gyártástételének gyártása és ellenőrzése/vizsgálata a vonatkozó irányelvek és a megfelelő Forgalomba Hozatali Engedélyben meghatározottak szerint történt-e. A műveletek végzése közben és minden felszabadítást megelőzően jegyzékben vagy azzal egyenértékű dokumentumban igazolnia kell, hogy minden egyes gyártástétel megfelel a 2001/83/EK számú Irányelv előírásainak. Jóvá kell hagynia a minőségi specifikációkat, a mintavételi utasításokat, a vizsgálati módszereket és minden egyéb minőségellenőrzési eljárást. Ellenőriznie kell, hogy a megfelelő validálások végrehajtásra kerültek-e. Ellenőriznie kell, hogy a vezetése alatt álló részleg személyzete részére a megfelelő kezdeti és rendszeres oktatást megtartották-e, és azt a feltárt szükségletekhez igazították-e. Jóvá kell hagynia és figyelemmel kell kísérnie a beszállítókat és az anyagokat. Jóvá kell hagynia és figyelemmel kell kísérnie a szerződéses alvállalkozókat. Döntenie kell a potenciálisan hibás késztermékek visszahívásáról, szükség szerint közre kell működnie a vizsgálati eljárásban és az esetleges intézkedésekben, amennyiben a termékek bármilyen nem-megfelelőségéről tudomást szerez.

A Meghatalmazott Személynek rendelkeznie kell a 2001/83/EK számú Irányelvben meghatározott szakképzettséggel, és a fenti feladatok ellátása érdekében állandó jelleggel és folyamatosan a Gyártási Engedély jogosultjának rendelkezésére kell állnia. A Meghatalmazott Személy feladatait egy másik vizsgázott, megfelelő gyakorlattal rendelkező Meghatalmazott Személyre delegálhatják. Az orvosi gázok felszabadításáért felelős Meghatalmazott Személynek alapos ismeretekkel kell rendelkeznie az orvosi gázok gyártása és ellenőrzése terén. 5.4. Oktatás Az orvosi gázok gyártásával és az orvosi gázhoz használatos palackok töltésével foglalkozó vállalkozásoknak biztosítaniuk kell, hogy a személyzet minden olyan tagja, aki a munkáját gyártótérben vagy laboratóriumban végzi (ideértve a műszaki, karbantartó és takarító személyzetet is), valamint mindazok, akiknek a munkája a termék minőségét befolyásolhatja, oktatásban részesüljenek. Az újonnan belépő személyzet részére az orvosi gázok Helyes Gyártási Gyakorlatára vonatkozó elméleti és gyakorlati alapoktatáson kívül az általuk végzendő feladatoknak megfelelő speciális képzést is kell biztosítani. Az oktatás legyen folyamatos, és annak gyakorlati hatékonyságát időről-időre mérjék föl.

15

IGC

DOC 99/03

Minden munkavállaló részére álljon rendelkezésre oktatási program, melyet az adott körülményeknek megfelelően vagy a Termelés Vezetője vagy a Minőségellenőrzés Vezetője hagyjon jóvá. Az oktatás elvégzését igazoló dokumentumokat őrizzék meg. 5.4.1 Veszélyes területek Különleges oktatásban részesüljenek azok a személyek, akik olyan helyen dolgoznak, ahol a szennyeződés veszélyt jelenthet, vagy ahol mérgező anyagokat kezelnek. 5.4.2 Látogatók Ne engedjenek a gyártótérbe vagy a minőségellenőrzés területére látogatókat vagy olyan személyeket, akik nincsenek kiképezve az ott folyó feladatra. Ha ez valamiért elkerülhetetlen, akkor az ilyen személyek szigorú felügyelet alatt legyenek, és előre világosítsák fel őket különösen a személyi higiénével és a védőöltözetek hordásával kapcsolatban. 5.4.3 Minőségbiztosítási oktatás Az oktatás folyamán az átfogó oktatási program részeként teljes körűen tárgyalják meg a Minőségbiztosítás lényegét és mindazon intézkedéseket, amelyek elősegítik annak megértését és végrehajtását. 5.5. Védőöltözet Biztonsági okokból mindazok, akik a gyártótérbe belépnek, viseljenek az ott folyó munka jellegének megfelelő védőöltözetet. A személyzetet utasítani kell, hogy viseljenek kesztyűt, amikor a gázpalackok szelepeivel dolgoznak. 5.6. Személyi higiéné A gyártótértől és a minőségellenőrző helységektől távoli, külön létesítményeket kell biztosítani a személyzet számára étel- és italfogyasztás, valamint dohányzás céljára, továbbá az ételek, az italok és a dohányzás kellékeinek tárolására. A gyártóterületen és minden más területen, ahol a terméket káros hatás érheti, meg kell tiltani minden olyan magatartást, amely veszélyezteti a higiéniát. 6. Helyiségek és berendezések (EC GMP 3. fejezet) 6.1. Alapelvek Az orvosi gázok gyártására és az orvosi gázhoz használatos palackok töltésére szolgáló helyiségeket és berendezéseket úgy kell elhelyezni, megtervezni, felépíteni, működtetni és karbantartani, hogy azok megfeleljenek minden vonatkozó műveletnek. A helyiségek szerkezete, és belső elrendezése olyan legyen, hogy a bennük végzett munkával kapcsolatos tévedések valószínűsége a lehető legkisebb legyen, illetve lehetővé tegyék a berendezések hatékony tisztítását és karbantartását, és a termék minőségét károsan ne befolyásolják. Az orvosi gázok gyártása és az orvosi gázhoz használatos palackok töltése általában zárt csőrendszerekben, tartályokban és tárolótartályokban történik, ebből következőleg a termékek környezetből származó szennyeződése minimális, amennyiben a berendezéseket megfelelően helyezik üzembe, és működőképes állapotukat fenntartják. Fennállhat azonban a más gázokkal való keresztszennyeződés lehetősége, amennyiben a csőrendszer megfelelő visszaáramlás-gátló nélkül lehetővé teszi a különböző gázok kapcsolódását, és a megfelelő validált eljárásokat nem követik pontosan.

16

IGC

DOC 99/03

6.2. Helyiségek Legyen a helyiségekben elegendő tér az orvosi gázok gyártásához, töltéséhez, vizsgálatához, ellenőrzéséhez és tárolásához, hogy az összekeveredés veszélye elkerülhető legyen. Legyenek a helyiségek tiszták, és tartsák rendben őket, hogy ezzel is elősegítsék a rendezett munkavégzést. A helyiségek mérete legyen elegendően nagy ahhoz, hogy a palackokat megfelelő elrendezésben és elkülönítve lehessen tárolni. 6.2.1 Karbantartás A helyiségeket és berendezéseket gondosan és rendszeresen takarítsák és tartsák karban, dokumentált megelőző karbantartási program alapján, és biztosítsák, hogy a javító és karbantartó műveletek ne veszélyeztessék az orvosi gázok minőségét, és azokat írásban lefektetett részletes utasítás szerint végezzék. 6.2.2 Illetéktelen belépés Intézkedni kell, hogy a gyártás, palacktöltés, raktározás és minőségellenőrzés helyiségeibe illetéktelen személyek ne juthassanak be, és olyanok, akik nem ott dolgoznak, ne mehessenek át rajtuk. 6.3. Gyártóterek – Termelés 6.3.1 Elhelyezés Azon eseteket kivéve, amikor speciális óvintézkedéseket alkalmaznak, a termelőberendezéseket mindenféle azokkal összeegyeztethetetlen, így például kémiai és biológiai szennyeződéssel járó tevékenységtől távol kell elhelyezni. 6.3.2 Tárolóterületek Amennyiben a kiindulási anyagokat a felhasználást megelőzően tárolják, úgy azokat olyan környezetben kell tartani, ahol a szennyeződés elkerülhető és az anyagok állapotromlása ellenőrizhető. 6.4. Gyártóterek – Palacktöltés 6.4.1 Kialakítás Az orvosi gázhoz használatos palackok töltésére használt helyiségeket lehetőleg úgy kell kialakítani, hogy az folytonos haladást tegyen lehetővé a területen keresztül, és minden egyes töltési művelet egymással logikus sorrendben, a töltési műveletek egymásutániságát követő módon összekapcsolt helyiségekben történjen. A töltőhelyiségek mérete legyen elegendően nagy, és belső elrendezésük tegye lehetővé a különböző gázok és, amennyiben alkalmazandó, a különböző méretű palackok számára felirattal jelzett, jól elkülönített területek kialakítását. Az 1. számú ábra (Orvosi gázhoz használatos palackok töltését végző tipikus üzem kialakítása) egy tipikus üzemi alaprajzot ábrázol.

17

IGC

DOC 99/03

18

IGC

DOC 99/03

6.4.2 Elkülönített terek Az orvosi és nem orvosi gázokat lehetőleg egymástól elkülönítetten kell tölteni, és a palackok ezek között az elkülönített területek között ne cserélődjenek. Kivételes esetekben elfogadható az ugyanazon területen végzett kampány-töltés elve, feltéve, hogy speciális óvintézkedéseket tesznek, és elvégzik a szükséges validálást annak biztosítására, hogy az orvosi gázok és a nem orvosi gázok tárolására szolgáló palackokat ne lehessen összekeverni. 6.4.3 Ellenőrző és vizsgáló terek Az orvosi gázhoz használatos palackok ellenőrzésére, vizsgálatára és karbantartására szolgáló létesítményeket úgy kell megtervezni és kialakítani, hogy a palackok összecserélése és szennyeződése elkerülhető legyen. 6.4.4 Világítás A palacktöltésre használt tereket jól meg kell világítani, különösen ott, ahol a folyamatot vizuálisan kell ellenőrizni. 6.4.5 Gyártásközi ellenőrzés A gyártásközi ellenőrzés akkor végezhető a gyártó- és töltőterületen belül, ha az nem veszélyezteti az orvosi gázok előállítását és az orvosi gázhoz használatos palackok töltését. 6.5. Raktározási területek – Palacktöltés Az orvosi gázhoz használatos palackok raktározási területének befogadóképessége akkora legyen, hogy lehetővé tegye a rendezett tárolást, és egyértelműen elkülöníthető területeket biztosítson a helyszínen töltött különböző gázok számára, illetve biztosítsa a tárolt palackok állapota szerinti megkülönböztetést. Ezek az elkülönítési fokozatok az ott folyó összes művelet természetétől, kiterjedésétől és összetettségétől függenek, és az egyes raktározási területek elkülönítését padlóra festett jelekkel, választófalakkal, korlátokkal, címkékkel, jelzésekkel vagy egyéb megfelelő módon kell megoldani. 6.5.1 Kialakítás A palackok tárolására szolgáló területeket egyértelműen meg kell jelölni, és azoknak biztosítaniuk kell a különböző fázisban lévő palackok megkülönböztethetőségét, ideértve: • • • • • •

az üres palackok tárolására szolgáló területet, ahol a vevőktől visszaérkezett palackok tárolhatók szétválogatásukat megelőzően, az üres palackok szétválogatására szolgáló terület, ahol a palackok elkülöníthetők aszerint, hogy alkalmasak-e újratöltésre, illetve az újratöltést megelőzően kötelező vizsgálatra vagy javításra szorulnak, az újratöltésre alkalmas üres palackok tárolására szolgáló területet karantént a minőségellenőrzésre és formális felszabadításra váró palackok számára a felszabadított teli palackok tárolására szolgáló területet a visszautasított, az előírásoknak nem megfelelő palackok tárolására szolgáló területet

6.5.2 A raktárterületek védelme Minden gázpalackot kijelölt tárolóhelyen kell tartani, és lehetőség szerint fedett, a szélsőséges időjárási és környezeti hőmérsékleti viszonyoktól védett helyen kell tartani. A

19

IGC

DOC 99/03

raktárak legyenek tiszták, szárazak, jól szellőzőek és gyúlékony anyagoktól mentesek, annak érdekében, hogy a palackok felhasználásukig tiszták maradjanak. 6.5.3 Készletforgás A gyártástételek elkülöníthetőségének érdekében az orvosi gázhoz használatos palackokat rendezett módon, a különböző gázokat, illetve a teli/üres palackokat megfelelően elkülönítve kell tárolni. A raktári rendszer tegye lehetővé a raktározott készletek forgását, hogy a vevők kiszolgálása FIFO (első be – első ki) alapon történhessen. 6.5.4 Visszautasított palackok tárolása A visszautasított, visszaszállított vagy visszahívott palackok számára felirattal jelzett elkülönített területeket kell kialakítani. 6.5.5 Címkék tárolása A palackok címkéi és a mellékelt Betegtájékoztatók kritikus fontosságúak az orvosi gáztermékek szabványhűsége szempontjából, és különös figyelmet kell fordítani ezen anyagok biztonságos tárolására. 6.5.6 Tárolási védelem A gázpalackokat tárolás és szállítás során megfelelően védeni kell az időjárás viszontagságai ellen. Speciális tárolási és szállítási megoldásokat kell használni az olyan gázkeverékek esetében, melyeknél alacsony szobahőmérsékleten fázis-szeparáció mehet végbe, biztosítandó, hogy az orvosi gázkeverék a beteg általi használatkor megfelelően kevert legyen. 6.6. Minőségellenőrzési területek Az orvosi gázok minőségellenőrzésére szolgáló területeket úgy alakítsák ki, hogy álljon rendelkezésre elegendő nagyságú terület a palackok tárolására, illetve ahhoz, hogy el tudják kerülni a keveredést és a mintákat tartalmazó palackok keresztszennyeződését. Az orvosi gázok mintáit tartalmazó palackok és a kapcsolódó iratok számára legyen elegendő raktározási hely. 6.6.1 Ellenőrzött környezetű területek Az orvosi gázok vizsgálatához csak abban az esetben van szükség laboratóriumra, ha az elemző műszereket ellenőrzött környezetben kell tartani. 6.6.2 Területek elkülönítése A késztermékek elemzésére szolgáló területeket csak akkor kell elkülöníteni a gyártóterektől, amennyiben az elemző műszerek az orvosi gázhoz használatos palackok töltési pontjánál vannak felszerelve. 6.7. Kapcsolódó területek 6.7.1 Pihenőhelyiségek A pihenő- és étkezőhelyiségeket válasszák el a gyártó-, töltő-, minőségellenőrző és raktározási területektől. 6.7.2 Mellékhelyiségek A ruhaváltásra és a tisztálkodásra szolgáló helyiségeket, valamint a WC-t könnyen lehessen megközelíteni, és a méretük legyen arányban a használóik számával. A WC-k ne nyíljanak közvetlenül a gyártó-, töltő-, minőségellenőrző vagy raktározási területről.

20

IGC

DOC 99/03

6.7.3 Karbantartó helyiségek A karbantartóműhelyek, amennyire csak lehet, különüljenek el a gyártó- és töltőtértől. Ha a gyártóhelyen alkatrészeket vagy eszközöket tárolnak, akkor azokat külön helyiségben vagy zárható szekrényben tartsák, és csak az adott helyen használják. 6.8. Berendezések A pihenő- és étkezőhelyiségeket válasszák el a gyártó-, töltő-, minőségellenőrző és raktározási területektől. Az orvosi gázok gyártására, palackozására és elemzésére szolgáló berendezéseket úgy tervezzék, minősítsék, kalibrálják és karbantartásukat úgy végezzék, hogy az megfeleljen rendeltetésüknek. 6.8.1 Karbantartás és tisztítás A javítási és karbantartási műveletek ne veszélyeztessék az előállított, illetve palackba töltött orvosi gázok minőségét. A gyártó- és palacktöltő berendezések kialakítása tegye lehetővé a könnyű és alapos takarítás és gáztalanítást, annak érdekben, hogy minden belső szennyeződést el lehessen távolítani. Ahol a csővezetékek vagy a berendezések speciális takarítást-tisztítást igényelnek, a rendszert úgy kell megtervezni, hogy a használat előtt minden esetleg visszamaradt tisztítószert könnyen el lehessen távolítani. A berendezések ürítésére, tisztítására és takarítására vonatkozó módszereket részletes írásos eljárási utasításokban rögzítsék. E rendszereket úgy kell tervezni, hogy a késztermékbe ne bocsássanak semmiféle részecske-szennyeződést. 6.8.2

Az anyagok kiválasztása

A gyártó és töltőberendezések ne legyenek káros hatással a késztermékekre. A berendezések a termékkel közvetlenül érintkező részei ne lépjenek a termékkel reakcióba, ne adjanak le magukból, és ne vegyenek föl a termékből részecskéket olyan mértékben, hogy ettől a termék minősége romlana, és ezáltal azt veszély fenyegetné. Ez különösen vonatkozik az olyan halogénszármazékokra, melyek gyulladáskor, így például adiabatikus kompresszió mellett, mérgező gázokat képezhetnének. 6.8.3 Kalibrálás Minden kritikus mérő-, súlymérő-, kijelző- és ellenőrző berendezés és műszer kalibrációjára legyen meghatározva külön kalibrálási időszak, megfelelő validált módszerekkel. Minden kritikus műszert előre megadott időnként kalibrálni és ellenőrizni kell. A kalibrációs vizsgálatokról szóló minden feljegyzést, ideértve a „talált” és a „kalibráció utáni” értékeket, meg kell őrizni. 6.8.4 Címkézés A rögzített vezetékek tartalmát és a gázfolyás irányát félreérthetetlen módon kell jelezni. 6.8.5 Hibás berendezések A hibás berendezéseket jól láthatóan jelöljék meg hibásként és – lehetőség szerint távolítsák el a gyártó, termelő illetve a minőségellenőrző területekről.

21

IGC

DOC 99/03

6.9. Berendezések – bulk termelés 6.9.1 Üzemek elkülönítése Csak abban az esetben elfogadható az orvosi és a nem orvosi célra szolgáló gázok párhuzamos gyártása, például levegőbontó üzemekben, amennyiben a nem orvosi célra szolgáló gáz minősége legalább olyan, mint az orvosi gázé. 6.9.2 Levegőszűrés Levegőbontó üzemekben, ahol a légköri levegő szolgál nyersanyagként, a levegőt a bevezetési ponton szűrni kell, korlátozandó a részecskeszennyeződések beszívását az üzem területére. 6.9.3 Ellenőrzött körülmények Amennyiben a gyártóüzemnek meghatározott hőmérsékleten vagy nyomáson kell működnie, a csővezetékeket úgy kell tervezni és vizsgálni, hogy biztosítva legyen a kritikus üzemi ellenőrzési körülmények fenntartása. 6.9.4

Berendezések – orvosi gázhoz használatos palackok töltése

6.9.5 Palacktöltést szolgáló elosztórendszerek Az orvosi gázhoz használatos palackok töltésére használt elosztórendszerek egy adott orvosi gáz töltésére vagy különböző orvosi gázok egy adott keverékének különböző koncentrációkban történő töltésére legyenek kijelölve. Az elosztórendszerekhez olyan töltőcsatlakozások kapcsolódjanak, amelyek csak az adott gáz vagy gázkeverék szelepjéhez illeszthetők, azért, hogy a megfelelő tartályokat az elosztórendszerhez adapter nélkül lehessen hozzákapcsolni. (Az elosztórendszerek használatát és a palackok, illetve tartályok szelepcsatlakozásait nemzeti vagy nemzetközi előírások szabályozhatják.) Amennyiben ugyanazon szeleptípust egynél több orvosi gázhoz is használják, további óvintézkedéseket kell tenni annak érdekében, hogy a megfelelő gázt a megfelelő palackba töltsék. A töltés alatt álló gáz vagy gázkeverék nevét minden orvosi gázhoz használatos palack töltésére használt elosztórendszeren fel kell tüntetni. 6.9.6 Orvosi gázhoz használatos palackok Az orvosi gázhoz használatos palackokat kizárólag erre a célra kell használni, és azoknak a vonatkozó nemzetközi / nemzeti előírásoknak megfelelő műszaki jellemzőkkel kell bírniuk. A palackokat a megfelelő feliratokkal és színkóddal kell ellátni, a nemzeti előírásokban, és ahol alkalmazandó, a vonatkozó Forgalomba Hozatali Engedélyben foglaltak szerint. 6.9.7 Közös töltőrendszerek Az orvosi gázhoz használatos palackok töltését ne végezzék a nem orvosi gázok töltésére használt területeken, illetve a töltéshez ne használjanak nem orvosi gázok töltésére szolgáló berendezéseket. Kivételes körülmények között, amikor kivihetetlen egy kizárólag az orvosi gázhoz használatos palackok töltésére szolgáló létesítmény kialakítása, és amennyiben a nemzeti előírások megengedik, megengedett a kampánytöltés elvének alkalmazása, vagyis, hogy az orvosi gázhoz használatos palackokat a nem orvosi gázok töltésére szolgáló berendezéseken töltsék. Ilyen esetekben az adott területet a kampány ideje alatt kizárólag az orvosi gázhoz használatos palackok töltésének kell szentelni, és megfelelő vizsgálatokat kell végezni, illetve eljárásokat foganatosítani annak érdekében, hogy a termék ne

22

IGC

DOC 99/03

szennyeződjön nem orvosi gázzal, és hogy a megtöltött palackok megfeleljenek a vonatkozó minőségi specifikációknak. A kampánytöltés során a Helyes Gyártási Gyakorlat előírásait be kell tartani. Az orvosi gázok töltésére szolgáló területeket kiszolgáló töltősort lehetőleg csak erre a célra kell használni. Amennyiben azonban szükséges mindkét termék szolgáltatása egy közös létesítményben, lennie kell egy validált módszernek a visszaáramlás megelőzésére minden olyan töltősoron, mely nem orvosi gáz töltésére szolgáló területet lát el, annak érdekében, hogy az orvosi gázokat ne érhesse semmiféle olyan szennyeződés, mely a nem orvosi gázhoz használatos palackokból származik. 6.9.8 Csővezetékek A validált automata töltőrendszerek kivételével a különböző gázokat szállító csővezetékek között nem lehet semmiféle közvetlen kapcsolat, kivéve az orvosi gázkeverékek töltésére szolgáló rendszereket. 6.9.9 Nem automatizált töltőrendszerek Amennyiben nem áll rendelkezésre automata töltési eljárás az orvosi gázkeverékek töltésére, úgy dokumentált eljárással kell rendelkezni azt igazolandó, hogy a keverékeket helyesen és konzisztens módon töltötték és nem történt visszaáramlás semmiféle egyéb töltőeljárásból. 6.10. Berendezések – bulk raktározás és szállítás 6.10.1 Tárolótartályok A tárolótartályok és a tartályos szállítójárművek egy adott gáz tárolására illetve szállítására legyenek rendelve. A tárolótartályokban és tartálykocsikban tárolt gáz minősége legyen jól meghatározott, és legalább az orvosi gáz minőségének feleljen meg. A tárolótartályok és tartálykocsik az adott termékre egyedileg jellemző kuplungokkal rendelkezzenek a termék másik tartályba, illetve tartálykocsiba történő átfejtése céljára, elkerülendő a nem megfelelő gáz átfejtését. 6.10.2 Közös tárolótartályok A gyártóüzemből származó bulk orvosi gázok tárolhatók ugyanazon gyártástételben vagy bulk gázhoz használatos tárolótartályban, mint a nem orvosi gázok, feltéve, hogy a nem orvosi gázok minősége legalább ugyanolyan, mint az orvosi gázé, és azt a helyi előírások megengedik. 6.10.3 Közös szállítójárművek Amennyiben ezt a helyi előírások megengedik, ugyanazzal a tartálykocsival szállíthatók a hűtött cseppfolyós orvosi gázok és nem orvosi célú gázok, feltéve, hogy a nem orvosi gáz minősége legalább ugyanolyan, mint az orvosi gázé. Emellett fel kell szerelni egy validált visszaáramlás-gátló eszközt abból a célból, hogy a vevő tárolótartályából a nem orvosi gázok szállítójárműbe történő visszaáramlását megakadályozza, amikor a termék átfejtésre kerül. Ahol tartályos szállítójárműveket használnak a cseppfolyós gázok szállítására, és kéttömlős töltőrendszert alkalmaznak a szállítójármű és a tárolótartály közötti nyomáskiegyenlítésre, ott: • az orvosi gázok szállítását az előtt kell végrehajtani, mielőtt bármilyen nem orvosi gázt szállítanának, biztosítandó, hogy a vevő orvosi gázok és nem orvosi gázok tárolására szolgáló tartályai között ne legyen semmiféle keresztszennyeződés, vagy

23

IGC •

DOC 99/03 az orvosi gáz vevője részére leszállított gáz tisztaságát ellenőrizzék, mielőtt a szállítójárműről bármilyen terméket kirakodnak. A vizsgálati eljárásnak figyelembe kell vennie mindazon szennyezőanyagokat, melyek jelen lehetnek, megerősítendő, hogy a termék minősége nem csökkent.

Az ilyen szállítórendszernél olyan eljárást kell alkalmazni, amely figyelembe veszi a nem orvosi vevőktől származó valószínű szennyeződéseket, és megfelelő eljárásokat kell alkalmazni annak biztosítására, hogy a szállítójármű semmiféle valószínű szennyezőanyaggal nem szennyeződik, mielőtt azt orvosi célú szállítások céljára ismételten feltöltenék. 7. Dokumentáció (EC GMP 4. fejezet) 7.1. Alapelvek A jó dokumentáció a bulk orvosi gázok gyártásra és az orvosi gázhoz használatos palackok töltésére vonatkozó Minőségbiztosítási Rendszerek lényeges eleme. A világosan megfogalmazott és leírt dokumentumok segítségével elkerülhetők a szóbeli közlésekből származó hibák, és a gyártástétel története nyomon követhető. A minőségi specifikációknak, Szabványműveleti Eljárásoknak, Műveleti Utasításoknak és feljegyzéseknek ellenőrzötteknek kell lenniük és minden érintett személy számára írott vagy elektronikus formában hozzáférhetővé kell tenni azokat. Minden dokumentumnak olvashatónak és hibáktól mentesnek kell lennie. 7.2. Általános szempontok 7.2.1 Kiindulási anyagok Az orvosi gázok gyártásához és az orvosi gázhoz használatos palackok töltéséhez használt minden kiindulási anyagot a vonatkozó Forgalomba Hozatali Engedélyben, illetve más vonatkozó jogszabályokban meghatározott megfelelő szabványok szerint kell specifikálni. A specifikációkban a bulk kiindulási anyagokon kívül szükség szerint az orvosi gázok szállításában használt palackok, kriogén tartályok, szelepek, címkék és tájékoztatók adatait is részletezni kell. Ezek a specifikációk szolgálnak a minőségellenőrző rendszer keretében végzett minden, a kiindulási anyagok ellenőrzésére használt minőségi értékelés alapjául. 7.2.2 Műveleti Utasítások Minden Műveleti Utasításnak részletesen meg kell határoznia a termelési folyamat és a palacktöltési folyamat konkrét lépéseit. 7.2.3 Szabványműveleti Eljárások A Szabványműveleti Eljárásokban utasítás formájában kell meghatározni a felhasználandó kiindulási anyagokat, a berendezések tisztítására vonatkozó műveletekkel kapcsolatos speciális követelményeket, a speciális személyi védőfelszerelésekre vonatkozó követelményeket, a mintavételek és vizsgálatok gyakoriságát, és a berendezések működtetésével kapcsolatos valamennyi követelményt. 7.2.4 Gyártási lapok A gyártási lapok a bulk orvosi gázok, illetve az orvosi gázhoz használatos feltöltött palackok gyártástételeinek történetét tartalmazzák. A gyártási lapoknak minden, a késztermék minőségére vonatkozó részletet tartalmazniuk kell.

24

IGC

DOC 99/03

A gyártási lapok úgy legyenek megtervezve, hogy az orvosi gázok gyártását illetve az orvosi gázhoz használatos palackok töltését érintő minden jelentős feljegyezhető tevékenység lehetővé tegye minden egyes meghatározott gyártástétel nyomonkövetését. Minden gyártási lapot a Minőségellenőrnek kell dátumoznia és aláírnia. 7.2.5 Dokumentumok ellenőrzése Minden dokumentációt úgy kell megtervezni, elkészíteni, átvizsgálni, keltezni, elosztani és ellenőrizni, hogy az megfeleljen a Gyártási Engedélyben, a Forgalomba Hozatali Engedélyben és az egyéb vonatkozó jogszabályokban meghatározott specifikus követelményeknek. Minden Szabványműveleti Eljárást, Műveleti Utasítást és specifikációt ellenőrizni kell abból a szempontból, hogy annak csak aktuális változata legyen hozzáférhető tanulmányozás céljából. A dokumentumok ellenőrzésére szolgáló eljárásnak biztosítania kell, hogy minden dokumentumból csak az aktuális változat legyen hozzáférhető, és minden elavulttá vált dokumentum megsemmisítésre kerül. A fénymásolt dokumentumoknak világosnak és olvashatóaknak kell lenniük. Az eredeti dokumentumokról készített munkapéldányokban nem lehetnek másolásból eredő hibák. 7.2.6 Dokumentumok jóváhagyása Az orvosi gázok gyártását és az orvosi gázhoz használatos palackok töltését érintő minden dokumentumot a Minőségellenőrnek kell jóváhagynia, aláírnia és dátumoznia. 7.2.7 Dokumentumok kialakítása A dokumentumokat úgy kell megtervezni, hogy jellegük és céljuk egyértelműen meghatározott legyen, és egyedi címmel és meghatározott tartalommal rendelkezzenek. A dokumentumok szerkezete szabványosított és könnyen áttekinthető legyen, hogy az információk ellenőrzését megkönnyítsék. 7.2.8 Dokumentumok felülvizsgálata A dokumentumokat rendszeres időnként vizsgálják felül és tegyék naprakésszé, annak érdekében, hogy tükrözzék az aktuális Műveleti Utasításokat, Szabványműveleti Eljárásokat és specifikációkat (amennyiben azokat a Forgalomba Hozatali Engedély részletezi). 7.2.9 Adatbevitel Amennyiben a dokumentum jellege kézi adatbevitelt kíván meg, akkor az adatokat tiszta, olvasható és kitörölhetetlen kézírással írják be, és legyen ehhez elegendő hely. Minden feljegyzést akkor készítsenek, amikor a minőségellenőrzési műveleteket vagy tevékenységeket végzik, és ez oly módon történjen, hogy az orvosi gázok gyártásához és szállításához, illetve az orvosi gázhoz használatos palackok töltéséhez kapcsolódó minden jelentős tevékenység minden egyes gyártástétel esetében nyomon követhető legyen. 7.2.10 Változtatások Ha egy ellenőrzött dokumentumban vagy adatfeljegyzésben valamely bejegyzést megváltoztatnak, azt minden esetben írják alá és dátumozzák, de a változtatással ne tegyék olvashatatlanná az eredeti adatot. Ahol lehet, a változtatás okát is jelezzék.

25

IGC

DOC 99/03

7.2.11 Feljegyzések megőrzése Ahol a nemzeti hatóság lejárati időt ír elő, a gyártási lapokat legalább egy évvel a késztermék lejárati idején túl meg kell őrizni. A gyártástételekre vonatkozó minden minőségellenőrzési dokumentációt a lejárati időn (ahol ilyen meg van határozva) túl egy évvel, és a tanúsítási időt követő öt évig meg kell őrizni. E dokumentációnak tartalmaznia kell minden egyéb lényeges eredeti adatot is, így a laboratóriumi jegyzőkönyveket és a gyártási feljegyzéseket is. 7.2.12 Elektronikus feljegyzések Ahol az adatokat elektronikus úton rögzítik, a rendszer validálására vonatkozóan legyenek kidolgozva részletes eljárások és a feljegyzések pontosságát rendszeresen ellenőrizzék. Ha a dokumentumokat elektronikus adatfeldolgozó módszerrel rögzítik, akkor csak az ezzel megbízott személynek legyen lehetősége a számítógépbe vitt adatokhoz hozzáférni vagy azokat módosítani, és minden változtatásról és törlésről feljegyzést kell vezetni. Az adatokhoz csak jelszóval vagy más megfelelő módszer segítségével lehessen hozzájutni, az üzem helyes működése szempontjából kritikus adatok bevitelének helyességét pedig a Minőségellenőr független eljárással ellenőrizze, biztosítandó, hogy az üzem ellenőrzés alatt áll. Az elektronikusan tárolt gyártási lapokról arra alkalmas megbízható rendszerrel biztonsági másolatot kell készíteni. Különösen fontos, hogy minden adat azonnal hozzáférhető legyen azon időszak alatt, amíg a gyártási lapokat meg kell őrizni. 7.2.13 Folyamatos gyártási folyamatok A folyamatos gyártási folyamatok esetében a gyártástételt meg kell határozni, és annak a bulk gáz elemzési gyakoriságához kell kapcsolódnia. 7.3. Specifikációk 7.3.1 Általános szempontok Készítsék el minden kiindulási anyag, ideértve a bulk orvosi gázokat, továbbá csomagolóanyag, valamint kész orvosi gáz dátummal ellátott és megfelelően jóváhagyott specifikációját. Ahol szükséges, ott a kiindulási anyagokra és a bulk termékekre is kell ilyet készíteni. 7.3.2 Kiindulási és csomagolóanyagok Az orvosi gázok gyártásához, illetve az orvosi gázhoz használatos palackok töltéséhez használt kiindulási és csomagolóanyagok specifikációinak, attól függően, hogy az adott anyagra mi vonatkozik, tartalmazniuk kell az alábbiakat: • minden kiindulási és csomagolóanyag anyag leírását, amelybe beletartozik: • a kiindulási anyag képlete • hivatalos neve • minden egyes összetevő belső hivatkozási kódja • ha van a kiindulási anyagra vonatkozó gyógyszerkönyvi cikkely, akkor utalás arra • a termék eredeti gyártója, és az anyag jóváhagyott szállítói • a termékcímke mintapéldánya • a kiindulási anyagok mintavételére és vizsgálatára vonatkozó részletes utasítás, ideértve minden meghatározott elemző eljárást és műszert • a kiindulási anyagokra vonatkozó minőségi és mennyiségi vizsgálati követelmények, az elfogadhatósági határértékekkel együtt • a raktározási feltételek és a tárolással kapcsolatos óvintézkedések

26

IGC

DOC 99/03

7.3.3 Bulk orvosi gázok A bulk orvosi gázokhoz specifikációkat kell készíteni, amennyiben azokat: • késztermékek gyártásához vásárolják • a vevők részére történő kiszállításra küldik • a késztermék minősítéséhez hivatkozási alapként felhasználják A bulk orvosi gázok specifikációinak, attól függően, hogy az adott anyagra mi vonatkozik, tartalmazniuk kell az alábbiakat: • az anyag képlete • hivatalos neve • minden hivatkozási kód • a bulk orvosi gáz gyógyszerformájának leírása • bulk orvosi gáz mintavételére és vizsgálatára vonatkozó részletes utasítás, ideértve minden meghatározott elemző eljárást és műszert • a bulk orvosi gázra vonatkozó minőségi és mennyiségi vizsgálati követelmények, az elfogadhatósági határértékekkel együtt • a raktározási feltételek és a kezeléssel kapcsolatos óvintézkedések • az újravizsgálást megelőző maximális tárolási időt 7.3.4 Kész orvosi gázok A kész orvosi gázok specifikációinak tartalmazniuk kell az alábbiakat: • a termék hivatalos neve • ha van a kiindulási anyagra vonatkozó gyógyszerkönyvi cikkely, akkor utalás arra • minden egyes összetevő képlete és koncentrációja, amennyiben alkalmazható • a késztermék gyógyszerformájának leírása • a gázpalack, a kriogén tartály és a kieresztő szelep lényeges részletei • a késztermék mintavételére és vizsgálatára vonatkozó részletes utasítás, ideértve minden meghatározott elemző eljárást és műszert • a késztermékre vonatkozó minőségi és mennyiségi vizsgálati követelmények, az elfogadhatósági határértékekkel együtt • a termékcímke és a Betegtájékoztató mintapéldánya, ahol alkalmazandó • minden raktározási feltétel és tárolással kapcsolatos óvintézkedés • a késztermék lejárati ideje (amennyiben azt a vonatkozó Forgalomba Hozatali Engedély részletezi) 7.3.5 Orvosi gázhoz használatos palackok A sűrített, cseppfolyós és mélyhűtött cseppfolyós orvosi gázok tárolására és forgalmazására szolgáló palackok specifikációinak tartalmazniuk kell az alábbiakat: • a palack űrtartalma és a megfelelő orvosi gázhoz tartozó térfogat-kapacitás • a palack gyártójának kódja, konstrukciós nyomása és maximális üzemi nyomása • a palack anyaga • a palack rendeltetésének megfelelő színkód • a palack fizikai paraméterei • a belső tisztaságra vonatkozó követelmények, ideértve a tisztítás módját és az elfogadhatósági határértékeket, mind az új mind az újravizsgált palackokra vonatkozóan • a kötelező időszakos ellenőrzésekre vonatkozó követelmények • a jóváhagyott szállítók és újravizsgáló létesítmények 7.3.6 Az orvosi gázhoz használatos palackok szelepei A sűrített, cseppfolyós és mélyhűtött cseppfolyós orvosi gázok tárolására és forgalmazására szolgáló palackokra szerelt szelepek specifikációinak tartalmazniuk kell az alábbiakat:

27

IGC • • • • • •

DOC 99/03 a szelepet alkotó anyagok leírása, illetve hivatkozás ezen anyagok és a szelep rendeltetésének megfelelő orvosi gáz közötti kompatibilitásra szelep gyártójának kódja, konstrukciós nyomása és maximális üzemi nyomása a szelep használat céljára történő jóváhagyását érintő vizsgálati kritériumok és karbantartási követelmények a bemenő- és kimenőcsonkok (értelemszerűen), hivatkozással a megfelelő kimeneti szelep szabványokra (ahol azt a nemzeti vagy nemzetközi szabványok meghatározzák) a jóváhagyott üzemeltetési mód a jóváhagyott szállítók és újravizsgáló létesítmények, ahol alkalmazandó

7.3.7 Az orvosi gázhoz használatos palackok címkéi és a Betegtájékoztatók A nyomtatott palack-címkékre és a Betegtájékoztatókra vonatkozó specifikációknak tartalmazniuk kell az alábbiakat: • a címke és tájékoztató anyaga, ideértve a tinták, ragasztók és védőbevonatok részletes adatait, ahol alkalmazandó • a nyomtatott szöveg részleteit (ideértve a változatok ellenőrzésére szolgáló hivatkozást). A nyomtatott anyagok egy aktuális verziójú mintapéldányát a specifikációval együtt kell tárolni • a jóváhagyott szállítókat 7.3.8 Orvosi gáz tárolására szolgáló tárolótartályok A mélyhűtött cseppfolyós orvosi gázok tárolására és forgalmazására szolgáló tárolótartályok specifikációinak tartalmazniuk kell az alábbiakat: • a tartály űrtartalma és a megfelelő orvosi gázhoz tartozó térfogat-kapacitása • a tartály gyártójának kódja, konstrukciós nyomása és maximális üzemi nyomása • a tartály anyaga • a tartály fizikai paraméterei • a belső tisztaságra vonatkozó követelmények, ideértve a tisztítás módját és az elfogadhatósági határértékeket, mind az új mind az újravizsgált tartályokra vonatkozóan • a kötelező időszakos ellenőrzésekre vonatkozó követelmények • a jóváhagyott szállítók, illetve karbantartó és újravizsgáló létesítmények 7.4. Eljárások és Műveleti Utasítások 7.4.1 Általános szempontok Minden orvosi gáz gyártásához és mindenfajta orvosi gázhoz használatos palack töltéséhez készítsenek szabályszerűen jóváhagyott gyártási eljárásokat, Szabványműveleti Eljárásokat és Műveleti Utasításokat. A gyártási módszereknek, Szabványműveleti Eljárásoknak és Műveleti Utasításoknak meg kell felelniük a vonatkozó Forgalomba Hozatali Engedély előírásainak (ahol előírt) és azok képezzék részét minden egyes orvosi gáz dokumentációjának. 7.4.2 A bulk orvosi gázok gyártására vonatkozó Eljárások Minden egyes bulk orvosi gázra vonatkozóan készítsenek gyártási eljárásokat és részletes Szabványműveleti Eljárásokat. Ezeknek az Eljárásoknak tartalmazniuk kell az alábbiakat: • a termék nevét és hivatkozást annak specifikációjára és gyógyszerformájára • minden felhasználandó kiindulási anyag felsorolását és specifikációikat

28

IGC • • •

DOC 99/03 feldolgozási folyamat helyének és a folyamathoz használt főbb berendezéseknek az ismertetését a várható üzemi kapacitást, ahol lehetséges a termék minőségére vonatkozó elfogadhatósági határértékeket

7.4.3 A bulk orvosi gázok gyártására vonatkozó Műveleti Utasítások Minden egyes bulk orvosi gáz gyártására és feldolgozására vonatkozóan készítsenek hivatalosan jóváhagyott, lépésenkénti Műveleti Utasítást Ezeknek a Műveleti Utasításoknak tartalmazniuk kell az alábbiakat: • • • •

a gyártóberendezések előkészítéséhez alkalmazott módszereket, ideértve a tisztításra, illetve kalibrálásra vonatkozó követelményeket a gyártási lépésekre vonatkozó részletes utasításokat, ideértve a kiindulási anyagok azonosítását, a folyamatok hőmérsékleti, nyomás- és áramlási értékeit és a csővezeték-konfigurációkat a gyártásközi analitikus ellenőrzéseket vagy vizsgálatokat, és a mérési eredmények elfogadható határértékeit adott esetben a termékek bulk tárolására vonatkozó követelményeket

7.4.4 Az orvosi gázhoz használatos palackok töltésére vonatkozó Eljárások Minden egyes orvosi gáz palackokba töltésére vonatkozóan készítsenek gyártási eljárást és részletes Szabványműveleti Eljárásokat. Ezeknek az Eljárásoknak tartalmazniuk kell az alábbiakat: • az egyes orvosi gázok töltésére szolgáló speciális töltőberendezések részletes adatait • a töltési eljárás során kiindulási anyagként felhasznált bulk orvosi gázok azonosítását • az orvosi gázhoz használatos palackok előkezelésére vonatkozó követelményeket • az orvosi gázhoz használatos palackok töltést megelőző ellenőrzésére vonatkozó követelményeket • gyártásközi minőségellenőrzési követelményeket • a töltési gyártástétel meghatározását • az orvosi gázhoz használatos töltött palackok címkézésére vonatkozó követelményeket, ideértve a termék nyomon követhetősége érdekében a gyártástételek címkézésére vonatkozó követelményeket is • a késztermékre vonatkozó analitikus ellenőrzési módszereket, és a mérési eredmények elfogadható határértékeit • az orvosi gázhoz használatos palackok felszabadítására vonatkozó hivatalos eljárást • az orvosi gázhoz használatos feltöltött palackokra vonatkozó raktározási követelményeket és a kezelésükkel kapcsolatos óvintézkedéseket 7.4.5 Az orvosi gázhoz használatos palackok töltésére vonatkozó Műveleti Utasítások Minden • orvosi gáz • palacktípus • palackméret töltésére vonatkozóan készítsenek hivatalosan jóváhagyott, lépésenkénti Műveleti Utasítást Ezeknek a Műveleti Utasításoknak tartalmazniuk kell az alábbiakat: • orvosi gáz megnevezését • az orvosi gázkeverék összetételét, ahol alkalmazandó

29

IGC • • • • • • •

DOC 99/03 a megtöltendő palackok méretét, vagy hivatkozási kóddal, vagy a megtöltött palack térfogat- illetve súly-kapacitásában kifejezve a gyártástételt alkotó palackok száma a palackcímke, gyártástétel-címke és eltarthatósági idő-címke mintapéldányát, meghatározva azok felerősítési helyét az alkalmazandó óvintézkedéseket, ideértve a töltősor kezdeti ürítését / tisztítását, biztosítandó, hogy a palacktöltésre használt gáz megfelel a megtöltött palackokra vonatkozó specifikációnak a gyártásközi minőségellenőrzéseket, az elfogadhatósági határértékekkel együtt a töltést követő minőségellenőrzéseket, az elfogadhatósági határértékekkel együtt a végső csomagolási műveletek leírását, ideértve a hamisítást kizáró plombák felerősítését

7.4.6 A bulk orvosi gázok szállítására vonatkozó Eljárások Minden egyes bulk orvosi gáz szállítására vonatkozóan készítsenek dokumentált előiratot és részletes eljárásokat. Ezeknek az Eljárásoknak minden egyes orvosi gázra vonatkozóan tartalmazniuk kell az alábbiakat: • a termék megnevezése, hivatkozással a specifikációjára, gyógyszerkönyvi cikkelyére és gyógyszerformájára • a jóváhagyott bulk orvosi gáz specifikációja • a bulk orvosi gáz berakodására jóváhagyott hely és a felhasználandó berendezések leírása • a késztermékre vonatkozó analitikus ellenőrzési módszerek, a mérési eredmények elfogadhatósági határértékeivel együtt 7.4.7 A bulk orvosi gázok szállítására vonatkozó Műveleti Utasítások Minden egyes bulk orvosi gáz szállítására vonatkozóan készítsenek hivatalosan jóváhagyott, lépésenkénti Műveleti Utasítást. Ezeknek a Műveleti Utasításoknak tartalmazniuk kell az alábbiakat: • a bulk orvosi gáz megnevezése • a bulk orvosi gáz szállítására használt tartálykocsik mérete, azok térfogat- illetve súlykapacitásában kifejezve • a tartálykocsik feltöltése és leürítése során alkalmazandó óvintézkedések leírása, ideértve a tartálykocsi és a megtöltésére szolgáló töltőcső kezdeti ürítését / tisztítását, a nyomótömlő ürítését a tartálykocsi kiürítéséhez, biztosítandó, hogy a bulk orvosi gáz megfelel a késztermékre vonatkozó specifikációnak, amikor azt a vevő tárolótartályába, vagy kiindulási anyagként a palackozási hely tárolótartályába töltik. • a gyártásközi minőségellenőrzések részletei, a mérési eredmények elfogadható határértékeivel együtt • a töltést követő minőségellenőrzések részletei, a mérési eredmények elfogadhatósági határértékeivel együtt 7.5. Gyártási lap 7.5.1 Bulk tételek meghatározása A bulk orvosi gázok előállítása általában folyamatosan, állandó minőségellenőrzés mellett zajlik. Ez a gyakorlat nem felel meg a gyógyászati termékek előállítása során használt szokásos gyártástétel-alapú megközelítésnek. A bulk orvosi gáz gyártástétele így határozható meg:

30

IGC • •

DOC 99/03

bulk termék tárolására alkalmas tartályba gyártott termék, ahol a termék homogén gyártástételt jelent bulk termék tárolására alkalmas tartályból tartályos szállítójárműbe töltött termék, ahol a termék homogén gyártástételt jelent

7.5.2 Gyártási lapok folyamatos előállítás esetén Folyamatos előállítás esetén a gyártási lapok csak a gyártásközi minőségellenőrzési vizsgálatokra vonatkoznak. Ha a bulk termék előállítására meghatározott gyártástételekben kerül sor, minden egyes tételről külön gyártási lapot kell készíteni. A gyártási lapokat a mindenkor elfogadott gyártási eljárás illetve feldolgozási utasítások vonatkozó részei alapján kell vezetni. A lapok elkészítésének módszerét úgy kell kialakítani, hogy az esetleges másolási hibák elkerülhetők legyenek. A gyártástételek azonosítószámát a gyártási lapon fel kell tüntetni. 7.5.3 A gyártástételekre vonatkozó, termeléssel kapcsolatos adatok A bulk orvosi gázok előállítása során a gyártásra vonatkozó fontos információkat valamint a minőségellenőrzési vizsgálatok eredményeit fel kell tüntetni a gyártási lapon. Az információkat az egyes vizsgálatok illetve lépések végrehajtásakor kell kézírással vagy elektronikus úton feltüntetni. A gyártási folyamat teljesítését követően a gyártási lapon fel kell tüntetni a dátumot, továbbá a feldolgozási műveletekért felelős személynek azt alá kell írnia annak tanúsítására, hogy a termék az előírásoknak megfelel. A bulk orvosi gázok esetén a gyártási lapon az alábbi információkat kell megfelelően feltüntetni: • • • • • •

a gyártási hely megnevezése a gáz megnevezése a bulk gáz gyártásának kezdési illetve befejezési időpontja. Amennyiben az orvosi gáz előállítása automatizált folyamatos gyártásban történik, ezen előírás alkalmazása nem minden esetben szükséges. a bulk gáz egyes gyártási fázisainak ellenőrzésért felelős technikus kézjegye az folyamat közben esetlegesen elvégzett ellenőrzések eredményéről szóló feljegyzés, az azokat elvégző személy(ek) kézjegyével a gyártási folyamat során előfordult problémák részletezése, a gyártási előirattól vagy a feldolgozási utasítástól történt eltérésekre vonatkozó aláírt jóváhagyással.

7.5.4 Bulk gáz töltése palackba Amikor az orvosi gáz a palackok megtöltésére szolgáló tartályba kerül, a gyártástétel egysége megszűnik, mivel a tartályban még megtalálható az előző tételből származó termékből visszamaradt anyag. Amint a tartályba történő áttöltés befejeződik, annak tartalma újra egy gyártástételnek minősül. Az orvosi gázhoz használatos palack feltöltése lehetővé teszi a feltöltő gyártástételnek a felszabadítás célját szolgáló azonosítását. 7.5.5 A palackok töltésére vonatkozó gyártási lap A palackok töltésével kapcsolatos gyártási lapot minden palack-gyártástétel esetében el kell készíteni. A palackok töltésekor az adott gyártástételre vonatkozó információkat az egyes vizsgálatok, illetve lépések végrehajtásakor kell kézírással vagy elektronikus úton feltüntetni.

31

IGC

DOC 99/03

A gyártási lapon feltüntetett adatoknak a feltöltött palackok minden gyártástétele esetében biztosítaniuk kell, hogy az egyes palackokon végzett feltöltési eljárás jelentős aspektusai nyomon követhetőek legyenek. Amennyiben lehetséges, a gyártástételre vonatkozó nyilvántartásban az alábbi információkat kell feltüntetni: • • • • • • • • • • • • • • • •

a termék megnevezése a feltöltés dátuma és időpontja a használt töltőállomásra vonatkozó hivatkozás a felhasznált eszközök a gáz, illetve keverék esetén valamennyi gáz megnevezése és az azokkal kapcsolatos specifikációkra vonatkozó hivatkozás a végrehajtott feltöltés előtti tevékenységek a palackok mennyisége és mérete a feltöltés előtt és azt követően a feltöltést végző személy neve a jelentős lépéseket (gyártósor megtisztítása, palackok átvétele, kiürítése, stb.) végrehajtó technikus kézjegye a standard körülmények között történő helyes feltöltés biztosításához szükséges kulcsfontosságú paraméterek a minőségellenőrzési vizsgálatok eredményei, továbbá, ha a vizsgálat során használt berendezéseket valamennyi vizsgálat előtt újrakalibrálják, a referencia-gázra vonatkozó specifikációk és a kalibrálási vizsgálat eredményei a tartályok töltésének ellenőrzését szolgáló vizsgálatok eredménye a gyártástétel kódcímkéjének mintája az előfordult problémák és szokatlan események részletezése, a töltési előírásoktól és történt eltérésekre vonatkozó aláírt jóváhagyással a töltésért felelős munkavezető jóváhagyását tanúsító aláírása a dátum feltüntetésével az előírtaktól való eltérésekről illetve az azok helyrehozásáról szóló feljegyzés.

A palack-gyártástétel befejezését követően a feltöltésért felelős személy dátumozza és aláírja a gyártástételre vonatkozó nyilvántartást. 7.5.6 Bulk orvosi gázra vonatkozó gyártási lapok A gyártási lapot a bulk orvosi gázok minden szállítmánya esetén ki kell tölteni a bulk orvosi gáz előállításával, illetve a bulk orvosi gáz szállítására szolgáló tartálykocsik feltöltésével kapcsolatos, mindenkor elfogadott gyártási eljárások illetve műveleti utasítások vonatkozó részei alapján. A lapokat úgy kell kialakítani, hogy az esetleges másolási hibák elkerülhetők legyenek. A gyártási lapon feltüntetett adatoknak a minden bulk orvosi gáz gyártástétel esetében biztosítaniuk kell, hogy a feltöltési eljárás jelentős aspektusai visszakereshetőek legyenek. A bulk orvosi gáz szállítására alkalmas tartálykocsik feltöltése során az alábbi információkat kell az egyes vizsgálatok illetve lépések végrehajtásakor kézírással vagy elektronikus úton feltüntetni: • • •

a töltőhely megnevezése a kriogén gáz szállítására alkalmas jármű feltöltésére szolgáló töltőrendszer és tartály a járműbe töltött bulk gáz neve

32

IGC • • • • • •

DOC 99/03 a bulk orvosi gáz szállítására alkalmas tartályos szállítójármű feltöltése közbeni lépések megkezdésének időpontja a bulk orvosi gáz szállítására alkalmas tartályos szállítójármű feltöltésének lépéseiért felelős technikus kézjegye a szállítójárműbe töltött bulk orvosi gáz gyártástétel-számát és / vagy analitikai vizsgálati számát az esetleges gyártásközi ellenőrzések eredményét és az azokat végrehajtó személy(ek) nevét a bulk orvosi gáz szállítására alkalmas tartályos szállítójárműbe töltött mennyiség, térfogat- vagy tömeg-kapacitással kifejezve az előírtaktól való eltérésekről illetve az azok helyrehozásáról szóló feljegyzés.

Az eljárás befejezését követően a bulk orvosi gáz szállítására alkalmas tartályos szállítójármű feltöltésért felelős személy dátumozza és aláírja gyártási lapot. 7.6. Egyéb nyilvántartások 7.6.1 Trendanalízis Bizonyos adatok, így például a gyártásközi analitikai vizsgálatok eredményei, az üzemi kapacitás és a késztermék-vizsgálatok esetében ajánlott a nyilvántartásokat trendanalízist lehetővé tevő módon vezetni. 7.6.2 Mintavételi eljárások Írásban le kell fektetni a kiindulási anyagokból, köztitermékekből és késztermékekből történő mintavételre vonatkozó validált írásos eljárást. Az eljárásnak tartalmaznia kell: • • • •

a mintavételre jogosult személy(ek) nevét a mintavételhez használt módszerek és eszközök megnevezését a veendő minta mennyiségét a minta szennyeződését illetve minőségének romlását óvintézkedéseket.

megakadályozó

7.6.3 Gyártásközi ellenőrzés Írásban le kell fektetni a gyártásközi vizsgálatokra vonatkozó validált írásos eljárást, mely leírja a vizsgálat során használt módszereket és eszközöket. Minden gyártásközi vizsgálat eredményét fel kell jegyezni a gyártási lapon. 7.6.4 Felszabadítási és visszautasítási eljárások Írásban le kell fektetni le az kiindulási anyagok és köztitermékek felszabadítására illetve visszautasítására, valamint – ha ezt a nemzeti jogszabályok előírják – a késztermékek kereskedelmi forgalomba jutásához szükséges, a Meghatalmazott Személy(ek) által elvégzett felszabadításra vonatkozó eljárást. 7.6.5 Gyártástételek kiszállítására vonatkozó dokumentumok Őrizzék meg a termékek minden egyes gyártástételének kiszállítására vonatkozó dokumentumokat, hogy ezzel szükség esetén megkönnyítsék a gyártástételek visszahívását. Olyan rendszert kell működtetni, amely biztosítja a palackok és szelepek, illetve bulk orvosi gázok és a töltött, orvosi gázokat tartalmazó palackok nyomon követhetőségét.

33

IGC

DOC 99/03

7.6.6 Dokumentáció Készítsenek írásos eljárási szabályokat az alább felsorolt tevékenységekhez, illetve dokumentumokat az azokkal kapcsolatos munkáról vagy a kialakított véleményről: • • • • • • •

a gyártó és töltőberendezések validálása, a berendezések karbantartása, tisztítása és kalibrálása, a technikusok oktatása, a Személyes Védelmi Felszerelésre vonatkozó előírások reklamációk, forgalomból való kivonások, visszaküldött termékek

8. Gyártás (EC GMP, 5. fejezet) 8.1. Alapelvek A bulk, illetve palackba töltött formában előállított orvosi gázok megfelelő minőségének biztosítása, illetve a helyi hatóságok által előírt Gyártási Engedély illetve Forgalomba Hozatali Engedélyeknek való megfelelés érdekében az orvosi gázok gyártását és a palackok feltöltését a GMP-nek megfelelő, meghatározott előírások szerint kell elvégezni, Az orvosi gázok tekintetében a gyártástétel olyan jól meghatározott mennyiségű és azonos minőségű kiindulási anyag vagy késztermék, amelyen egy, vagy több egymást követő eljárást végeznek el. A bulk orvosi gázok előállítása esetében a gyártástétel általában a késztermék mennyiségére vonatkozik. Ezt meghatározhatják a bulk orvosi gáz tárolására szolgáló tartályba töltött gáz, vagy a bulk orvosi gáz szállítására szolgáló járműbe a vevőkhöz történő kiszállítás céljából töltött gáz mennyiségeként. Az orvosi gázhoz használatos palackok esetében a gyártástétel meghatározása általában az elosztórendszeren egyszerre, illetve egy adott időtartam alatt egyenként – a technikusok, a töltőberendezés illetve a kiindulási anyag megváltoztatása nélkül – feltöltött palackok száma alapján történik. 8.2. Általános szempontok Az orvosi gázok előállítása jelentheti egyrészt az orvosi gázhoz használatos palackok feltöltését, vagy a közvetlenül vevőknek késztermékként leszállított, illetve a gázpalackok feltöltésére szolgáló kiindulási anyagként felhasznált bulk orvosi gáz előállítását. 8.2.1 A gyártást végző személyzet A gyártást és annak felügyeletét csak megfelelően felkészült, az orvosi gázok gyártásáról és ellenőrzéséről átfogó ismeretekkel rendelkező személyeknek szabad végezniük. Az orvosi gázok gyártásában illetve azoknak a gázpalackokba történő töltésével foglalkozó valamennyi munkatársnak tisztában kell lennie a GMP-nek az orvosi gázokra vonatkozó követelményeivel, és ismerniük kell az orvosi gázok alapvető jellemzőit, illetve azokat a veszélyeket és kockázatokat, amelyek azok a betegek számára jelenthetnek. 8.2.2 A termékek azonosítása A kiindulási anyagok és késztermékek átvételének, karanténba helyezésének (zárolásának), mintavételének, raktározásának és címkézésének az előírásokkal és utasításokkal összhangban kell történnie, és amennyiben szükséges vagy lehetséges, azt dokumentálni kell.

34

IGC

DOC 99/03

8.2.3 Validált eljárások Az orvosi gázok kezelését, csomagolását és értékesítését validálni kell, és azokat a nemzeti hatóságok által előírt Gyártási és Forgalmazási Engedélyeknek megfelelő, egyeztetett működési eljárások szerint kell elvégezni. 8.2.4 A kiindulási anyagok ellenőrzése A beérkező kiindulási anyagokat közvetlenül átvételük után fizikai vagy adminisztratív karanténba kell helyezni, és mindaddig ott kell tartani, amíg azokat felhasználás céljából hivatalosan fel nem szabadítják. 8.2.5 Üzemi kapacitás Amennyiben szükséges – így például a dinitrogén-oxid előállításakor –, ellenőrizni kell a gyártási folyamat során keletkező mennyiséget annak biztosítása érdekében, hogy az eltérések az elfogadható határok között maradjanak, és így elkerülhető legyen a nem kívánt melléktermékek keletkezése. 8.2.6 Címkézés A gyártási folyamán a bulk termékek tárolására szolgáló valamennyi tartályt és palacktöltőberendezést megfelelő módon el kell látni a tárolt, illetve kezelt orvosi gáz megnevezését feltüntető címkével. 8.2.7

Az előírásoktól történő eltérés

A jóváhagyott Művelet Utasításokat és a Szabványműveleti Eljárásokat lehetőség szerint mindig be kell tartani. Ha gyártáskor mégis előfordulna eltérés, azt a minőségellenőrzésért felelős személynek írásban jóvá kell hagynia. Az elfogadható határokat meghaladó eltéréseket meg kell vizsgálni, és a szükséges javításokat megfelelő egyeztetés után végre kell hajtani. 8.2.8 Megőrzött minták A minták megőrzése nem szükséges, kivéve ha azt a nemzeti hatóságok előírják. 8.2.9 Keresztszennyeződés Az orvosi gázok gyártása és töltése általában zárt berendezésekben történik, ezért a termék környezeti szennyeződésének kockázata minimális. Ha azonban a lehetőség megvan rá, hogy nem a megfelelő palack vagy tartályos szállítójármű csatlakozik a rendszerre, akkor – a visszaáramlást megakadályozó átfogó rendszer hiányában – fennáll az egyéb gázokkal történő keresztszennyeződés lehetősége. 8.3. Validálás 8.3.1 Általános szempontok A bulk termékek gyártásának és elosztásának, illetve a palackok feltöltésének minden kritikus lépését validáltatni kell. 8.3.2 Validálási vizsgálatok A validálási vizsgálatokat meghatározott szabályok szerint kell lebonyolítani, és azok eredményeit és megállapításait dokumentálni kell.

35

IGC

DOC 99/03

8.3.3 Eljárások validálása Az elválasztási és tisztítási folyamatok hatékonyságát validálni, majd a validálás eredményeit megfelelően ellenőrizni kell. Ha szükséges, a gyártásközi ellenőrzések segítségével folyamatosan analizálni kell a gyártás alatt lévő orvosi gázt annak érdekében, hogy a gyártási folyamat hatékonyága nyomon követhető legyen. Az eldobható alkatrészek, így például a tisztítószűrők karbantartását és cseréjének gyakoriságát az ellenőrzés illetve a validálás eredményeinek alapján kell meghatározni. 8.3.4 Számítógépek validálása A folyamatok irányítását vagy ellenőrzését szolgáló számítógépes rendszereket validálni kell. 8.3.5 Változásellenőrzés Ha a gyártási folyamat jelentősen megváltozik (például új berendezések vagy más anyagok alkalmazása miatt) – és ez a termék minőségét vagy a folyamat reprodukálhatóságát befolyásolhatja –, akkor azt validálni kell. 8.3.6 A validálás felülvizsgálata A folyamatokat és az eljárásokat rendszeres időközönként újra kell validálni (revalidálás), hogy ezáltal továbbra is biztosítható legyen a kitűzött cél elérése. 8.4. Kiindulási anyagok 8.4.1 Általános szempontok Az orvosi gázok előállítása tekintetében a kiindulási anyag a késztermék előállításához használt bulk terméket jelenti (ilyen például a dinitrogén-oxid gyártásához használt ammóniumnitrát). Az orvosi gázhoz használatos palackok töltése esetében a kiindulási anyagot a palacktöltő-létesítményben a tartályban tárolt bulk orvosi gáz jelenti. 8.4.2 Szállítók Kiindulási anyagot kizárólag illetékes személy által jóváhagyott szállítótól lehet – és amennyiben lehetséges, közvetlenül a gyártótól kell – beszerezni. A kiindulási anyagokra vonatkozó specifikációt a gyártóval vagy a szállítóval egyeztetni kell annak biztosítása érdekében, hogy az a Forgalomba Hozatali Engedélyben meghatározott gyártási eljárás előírásainak megfeleljen. 8.4.3 Bulk gáz szállítása Bulk orvosigáz-szállítmányok áttölthetők olyan bulk gáz tárolására szolgáló tartályokba, amelyek korábbi szállítmányból származó, ugyanolyan gázt tartalmaznak. A mintavétel eredményének azt kell kimutatnia, hogy a leszállított gáz minősége megfelelő. A mintavétel történhet • a leszállított gázból, a tárolótartályba történő áttöltés előtt, vagy • a tárolótartályból, a leszállított gáz áttöltése és bekeverése után. 8.4.4 Kiindulási anyagok felszabadítása Kizárólag a Minőségellenőrzési részleg által felszabadított kiindulási anyagot lehet az orvosi gázhoz használatos palackokba tölteni. Az orvosi felhasználásra szánt bulk gázokat: •

gyártástételenként kell meghatározni

36

IGC • •

DOC 99/03 a vonatkozó gyógyszerkönyvi cikkelyek szerint kell ellenőrizni orvosi gázhoz használatos palackok töltéséhez fel kell szabadítani.

8.5. Gyártás – bulk orvosi gázok 8.5.1 A bulk orvosi gázok osztályozása Az orvosi felhasználásra szánt gázok létrejöhetnek kémiai elegyítés útján, illetve beszerezhetők természetes forrásokból, melyet szükség esetén tisztítás követ (mint például a levegőbontó üzem esetében). A gázok a nemzeti hatóságok minősítése szerint gyógyszerhatóanyagoknak (Active Pharmaceutical Ingredients, API), vagy bulk gyógyszerészeti termékeknek minősülnek. 8.5.2 Folyamatábrák A berendezéskezelőnek minden folyamatról vagy részfolyamatról rendelkeznie kell folyamatábrával. A gáz és egyéb összetevők tisztaságát, illetve a forrásgázban vagy a tisztítási folyamat egyes lépéseinél elforduló szennyeződéseket meghatározó egyéb információknak is a berendezéskezelő rendelkezésére kell állnia. 8.5.3 Az üzem kialakítása Minden bontási és tisztítási folyamatot a lehető leghatékonyabb működés érdekében kell megtervezni. Egy adott tisztítási folyamatra esetleg károsan ható szennyeződéseket – így például a levegőbontó berendezésbe jutó légköri levegőben jelenlévő szén-dioxidot és nedvességet – már az adott folyamat előtt el kell távolítani. 8.5.4 Gyártásközi ellenőrzés Az eljárás minden paraméterére, így például a hőmérsékletre és nyomásra vonatkozó esetleges korlátokat dokumentálni kell, a vonatkozó gyártásközi ellenőrzésnek pedig ki kell terjednie a kritikus paraméterek mérésére is. 8.5.5 Áttöltési eljárások A cseppfolyós gázoknak az elsődleges tárolóból történő áttöltése, és az azt megelőző ellenőrzés esetén mindenkor a szennyeződés megakadályozását célzó írott eljárások szerint kell eljárni. A töltővezetéket fel kell szerelni a visszaáramlást gátoló validált készülékkel. Különös figyelemmel kell lenni a flexibilis csatlakozások megtisztítására, illetve a csatolótömlőkre és egyéb csatlakozókra. 8.5.6 Gyártástételek ellenőrzése Az orvosi felhasználásra szánt bulk gázokat gyártástételként kell meghatározni, a vonatkozó gyógyszerkönyvi cikkely szerint kell ellenőrizni és az orvosi gázhoz használatos palackok töltéséhez fel kell szabadítani. Folyamatos gyártás esetén a gyártástétel a bulk gáz analízisének gyakoriságára vonatkozik, és annak alapján kell dokumentálni. 8.5.7 Nyomon követhetőség Rendelkezni kell a bulk gázok gyártástételeinek nyomon követhetőségét biztosító rendszerrel, függetlenül attól, hogy a gázokat a végfelhasználó tárolójába szállítják, vagy az adott szállítmány az orvosi gázhoz használatos palackok feltöltéséhez kiindulási anyagként szolgál.

37

IGC

DOC 99/03

8.6. Gyártás – orvosi gázhoz használatos palackok töltése 8.6.1 Orvosi gázhoz használatos palackok töltésére használt elosztórendszer Az orvosi gázhoz használatos palackok töltésére használt elosztórendszerek egy adott orvosi gáz töltésére vagy különböző orvosi gázok egy adott keverékének különböző koncentrációkban történő töltésére legyenek kijelölve. 8.6.2 Nyomon követhetőség A gyártástételen belüli orvosi gázhoz használatos palackok nyomon követhetőségének biztosítása mellett olyan rendszerrel is rendelkezni kell, amely lehetővé teszi az orvosi gázhoz használatos palackok és szelepek nyomon követhetőségét. Amennyiben a nemzeti szabványok alapján engedélyezett ugyanazon kimeneti szelepcsatlakozó egynél több termékben való használata, akkor az ilyen szelepekkel működő orvosi gázhoz használatos palackok töltésére használt elosztórendszerben a feltöltött palackokon további ellenőrzéseket kell végrehajtani és meggyőződni arról, hogy a palackokba a megfelelő gáz került. 8.6.3 Gyártástételek ellenőrzése Az orvosi gázhoz használatos palackok töltéséhez a gyártástételt az abból vett minta analízise alapján kell meghatározni és dokumentálni. 8.6.4 Orvosi palackok szelepei Az orvosi gázok tárolására szolgáló tartályoknak meg kell felelniük a vonatkozó nemzeti és nemzetközi műszaki előírásoknak egyaránt. A palackoknak a levegőből vagy a végfelhasználónál alkalmazott eljárás során bekövetkező visszatöltés miatt történő szennyeződésének megakadályozása érdekében javasolt, hogy valamennyi orvosi gázhoz használatos palackot nyomásmegtartó szeleppel szereljenek fel. 8.6.5 Palackok ellenőrzése A palackokat megfelelően kell tisztítani, ellenőrizni és karbantartani. Az új illetve a hatósági vizsgálaton átesett palackok esetében a szelep felszerelése előtt a belső felületet is vizsgálat alá kell vetni annak biztosítása érdekében, hogy a palackok szárazak és szennyeződésmentesek legyenek. 8.6.6 Töltés előtti vizsgálatok A töltés előtt az alábbi vizsgálatokat kell elvégezni: • • •

a palack „nyomáspróba dátumának” ellenőrzése annak megállapítására, hogy a vízpróbát vagy annak megfelelő más tesztet elvégezték-e és annak eredménye az adott időpontban is érvényes-e a nemzeti és nemzetközi irányelveknek megfelelően a szelepek és tartályok külső szemrevételezése az esetleges horpadások, ívhegesztési nyomok, a rárakódott szennyeződés, vagy sérülés illetve olajtól vagy kenőanyagtól származó szennyeződés megállapítása érdekében a visszamaradt nyomás vizsgálata arra nézve, hogy az meghaladja-e a 3 bar(g) értéket, mely által megállapítandó, hogy a palackot nem ürítették ki teljesen. Az MPR típusú szelepek használata esetén ellenőrizni kell, hogy a visszamaradt nyomás mérésére szolgáló műszer megfelelően működik-e, illetve a palack légköri levegőből származó szennyeződésének megakadályozása érdekében ellenőrizni kell azt, hogy a visszaszállított palackban mért nyomás pozitív értéket mutat-e. A visszamaradt nyomás nélküli palackokat további intézkedések céljára félre kell tenni, hogy biztosítható legyen a vízzel vagy más szennyezőanyaggal történő szennyeződés

38

IGC • • •

DOC 99/03 elkerülése. Ilyen intézkedés lehet például validált módszerekkel történő tisztítás vagy szemrevételezés a régi gyártástétel-címkék eltávolítása, illetve egyéb, megsérült címkék cseréje minden palack és kriogén tartály esetében a szelep csatlakozójának ellenőrzése annak megállapítására, hogy az az adott gáznak megfelel-e annak ellenőrzése, hogy minden palack színkódja megfelel-e a szabványoknak

A töltés előtti vizsgálatok során hibásnak talált palackokat megfelelően fel kell címkézni, és javításra kell küldeni. 8.6.7 Palackok előkészítése A szennyeződés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében az újratöltésre visszaszállított palackokat nagy gondossággal kell előkészíteni. A szennyeződés feltöltési utáni szintjét a 2.5 ppm v/v érték alá kell csökkenteni, és ehhez ellenőrizni kell a tisztítás után esetlegesen visszamaradt anyagok szintjét. Például, a 200 bar(g) töltési nyomás esetén a maximális elméleti szennyezettség értéke nem lehet több mint 500 ppm v/v, hogy a visszamaradt szennyezettség a töltés után 2.5 ppm v/v alatt maradjon a szennyeződésmentesnek minősülő termékkel történt feltöltés után. A palackok újratöltésre történő előkészítése a visszaszállított palackban maradt gáz levegőbe történő kiürítésével kezdődik, majd ezt követően • •

a palackban maradt gázt ki kell üríteni úgy, hogy a nyomás maximum 150 millibar abszolút értéken legyen, vagy minden tartályt le kell üríteni, amit a validált módszerekkel történő, legalább 7 bar részleges nyomáson végrehajtott tisztítás, majd az atmoszférikus nyomás szintjére történő leürítés követ.

Az MPR szeleppel ellátott palackok esetén 150 millibaros vákuum mellett végrehajtott egyszeri ürítés, illetve 7 bar(g) mellett végrehajtott egyszeri tisztítás elegendő, ha a visszaszállított palackban maradt nyomás pozitív. Alternatív megoldásként végre kell hajtani a visszaszállított gáz teljes analízisét minden egyes tartályban. 8.6.8 Töltés utáni vizsgálatok Megfelelő vizsgálatokkal meg kell bizonyosodni arról, hogy a tartályokat feltöltötték. Egy bizonyos gázhoz használatos palack megfelelő töltését jelzi például a palack falának felmelegedése, ami töltés során érintéssel megállapítható. 8.6.9 Gázok keverése Ha a palackba egynél több gázt töltenek, akkor a töltési műveletnek biztosítania kell, hogy minden palackban előírás szerinti módon keveredjenek a gázok, és teljesen homogének legyenek. 8.6.10 Szivárgás ellenőrzése Minden egyes palack esetében megfelelő módszer segítségével ellenőrizni kell, hogy az nem szivárog-e. Ilyen megfelelő módszer például a szelepre és annak környékére felvitt oldat, vagy szivárgásérzékelő készülék használata. Gondoskodni kell arról, hogy a szivárgás felfedezése érdekében használt oldat ne maradjon a szelep nyílásában, nehogy az a palacknak az orvosi készülékhez történő csatlakozásakor elszennyezze az orvosi gázt

39

IGC

DOC 99/03

8.6.11 A orvosi gázhoz használatos palackok címkézése Minden palackot fel kell címkézni és színkóddal kell ellátni. A gyártástétel száma és/vagy a töltés és lejárat dátuma külön címkén is szerepelhet. 8.6.12 Gyártásközi ellenőrzések Minden gyártásközi ellenőrzést dokumentálni kell a gyártási lapon. 8.6.13 Hamisítást kizáró plomba A töltést követően a szelepek nyílását hamisítást kizáró plombával kell ellátni. 8.7. A berendezések tisztítása 8.7.1 A vezetékek tisztítása Mivel az orvosi gázhoz használatos palackok feltöltésére használt vezetékrendszert és berendezéseket biztonsági okokból mindig tisztán és szénhidrogén-szennyeződéstől mentesen kell tartani, szükség lehet azoknak a kenőanyagok eltávolítására alkalmas oldószerrel történő megtisztítására. Fontos ugyanakkor az is, hogy az újbóli használatbavétel előtt az oldószert maradéktalanul eltávolítsák a vezetékrendszerekből és a berendezésekből. A vezetékrendszerek és berendezések tisztításakor az írásba foglalt előírásoknak megfelelően kell eljárni. Ez különösen fontos a karbantartási, szerelési munkálatok befejezése, illetve a rendszer sérülése után. A gyártósor használatbavétele előtt meg kell győződni arról, hogy az mentes a szennyező anyagoktól. A tisztítást követő vizsgálatok eredményéről nyilvántartást kell vezetni. 8.7.2 Gázok cseréje Orvosi gázhoz használatos palackok töltésére használt elosztórendszert kizárólag egyetlen orvosi gázzal, egy előkevert gázkeverékkel, vagy a gázok egy adott keverékének különböző koncentrációjú elegyeivel lehet használni. Amennyiben a gázkeverék cseréjére van szükség, az elosztórendszert és a megfelelő gyártósorokat az előírásoknak megfelelően kifúvatás vagy kitisztítás útján meg kell tisztítani. A berendezéseknek egy másik gázra való átállítására vonatkozó döntés meghozatala után, illetve a levegőből származó szennyeződések megszüntetése érdekében szükséges a vezetékrendszer és a tartályok megtisztítása. 8.8. Csomagolóanyagok – orvosi gázhoz használatos palackok töltése 8.8.1 Általános szempontok Az orvosi gázok csomagolása esetén a csomagolóanyag magában foglalja az orvosi gázhoz használatos palackok címkéit, a gyártástételek címkéit valamint a betegtájékoztatót. A jelen bekezdés az orvosi gázhoz használatos palackkal együtt biztosított nyomtatott anyagok átvételével, tárolásával, kiadásával, felhelyezésével, és ellenőrzésével kapcsolatos helyes eljárásokat írja le. 8.8.2 A címkék és betegtájékoztatók szállítója A palackok címkéinek és a betegtájékoztatók beszerzésekor azokat mindaddig el kell zárni, amíg ellenőrzésük a mindenkor érvényes specifikáció vagy referencia-minta alapján le nem zajlik. A címkéket csak az arra felhatalmazott személy adhatja ki a jóváhagyott és dokumentált eljárás elvégzését követően.

40

IGC

DOC 99/03

8.8.3 A címkék és betegtájékoztatók tárolása A címkéket és betegtájékoztatókat a jogosulatlan hozzáférést megakadályozó, megfelelően biztonságos körülmények között kell tárolni. A keveredések elkerülése érdekében tekercsek használata általában előnyösebb, mint a vágott címkéké. Különösen ügyeljenek akkor, ha nem tekercseket használnak; az ilyen címkéket a keveredések elkerülése miatt külön, zárt tárolókban kell tárolni. 8.8.4 A címkék kialakítása A címkék és betegtájékoztatók a termék jóváhagyott lejárati ideje alatt nem fakulhatnak ki és nem lehetnek letörölhetők. 8.8.5 Lejárt címkék A lejárt illetve elavult címkéket és betegtájékoztatókat meg kell semmisíteni. 8.8.6 A palackok címkézése A palackokat a nemzeti és nemzetközi előírásoknak megfelelően kell felcímkézni, illetve színkóddal ellátni. A gyártástétel számát és a lejárat dátumát egy másik címkén lehet feltüntetni. 8.8.7 A címkék minősége Az adatok helyességét és olvashatóságát a nyomtatás során minden esetben – így a gyártástételek száma és a lejárat dátuma esetén is – ellenőrizni, az ellenőrzést pedig dokumentálni kell. Meg kell bizonyosodni arról, hogy a címke anyaga és a nyomtatás tartóssága megfelel a termék lejárati idejének. 8.8.8 Fel nem használt címkék A palackok feltöltését követően a gyártástétel-kóddal ellátott, felhasználatlanul maradt címkéket meg kell semmisíteni, és a megsemmisítés tényét rögzíteni kell a gyártási lapon. 8.9. Késztermékek – palackok 8.9.1 Általános szempontok A késztermék olyan orvosi gázhoz használatos palackot jelent, amely esetében lezajlott a töltés, valamennyi minőség-ellenőrzési vizsgálat és annak dokumentálása, illetve amelyet a Meghatalmazott Személy hivatalosan felszabadított, amennyiben ezt valamely nemzeti hatóság előírja. 8.9.2 A karantén-terület A feltöltést követően valamennyi palackot karanténban kell tartani mindaddig, amíg a betegeknek történő szállítás céljából fel nem szabadítják azt. 8.9.3 Felszabadított palackok A orvosi gázhoz használatos palackokat felszabadítás után egy kizárólag a megtöltött, felszabadított palackok tárolására szolgáló területen kell tárolni. A tárolást úgy kell megoldani, hogy az lehetővé tegye a különféle gázok elkülönítését, valamint a raktárkészletnek az FIFO (első be, első ki) rendszer használatához szükséges rotációját.

41

IGC

DOC 99/03

8.10. Visszautasított termékek 8.10.1 Általános szempontok A visszautasított anyag olyan bulk vagy palackba töltött orvosi gázt jelent, amelyről a minőségellenőrzési vizsgálatok vagy a Meghatalmazott Személy megállapította, hogy nem felel meg az előírásoknak, illetve amelyről a végfelhasználó megállapította, hogy minősége valószínűleg nem megfelelő. A visszautasított teli palackokat egyértelmű jelöléssel kell ellátni, illetve fel kell címkézni, és elkülönítetten kell tárolni egy erre kijelölt raktárterületen, ahová csak megfelelő felhatalmazással lehet belépni. A javításra tett lépéseket meghatalmazott személynek kell jóváhagynia, majd azokat a gyártási lapon rögzíteni kell. 8.10.2 Balesetben érintett palackok Egy váratlan eseményt követően bekövetkezett balesetben érintett palackokat kizárólag azt követően lehet újra feltölteni, hogy a Meghatalmazott Személy azokat és a baleset körülményeit megvizsgálta, és a töltést jóváhagyta. Az elvégzett tevékenységeket részletesen dokumentálni kell. 9. Minőségellenőrzés (EC GMP, 6. fejezet) 9.1. Alapelvek A minőségellenőrzés elsősorban a kiinduló anyagokból, az előkeverékekből és késztermékekből történő mintavétellel illetve azok vizsgálatával foglalkozik, annak biztosítása érdekében, hogy azok a Forgalomba Hozatali Engedélyben részletezett specifikációnak és a gyártási specifikációnak megfeleljenek. A Minőségellenőr vagy kinevezett helyettese felel azért, hogy a gyártási, összeszerelési és felszabadítási eljárásokra az előírásoknak megfelelően kerüljön sor, illetve, hogy a vizsgálatok a megfelelő eredményekkel záruljanak. A kiindulási anyagokat és előkeverékeket gyártás, a késztermékeket pedig értékesítés vagy szállítás céljából mindaddig nem lehet felszabadítani, amíg minőségüket megfelelőnek nem minősítették. A Minőségellenőr felelőssége nem ér véget a gyártásközi ellenőrzéssel és a laboratóriumi műveletekkel; abba bele kell tartoznia minden olyan döntésnek is, amely a termék minőségére vonatkozik. A Minőségellenőrzés jó működésének alapvető feltétele, hogy független legyen a gyártástól, azaz megfelelő felhatalmazással rendelkezzen ahhoz, hogy meg tudja akadályozni betegellátásra alkalmatlan késztermék kereskedelmi forgalomba hozatalát. 9.2. Általános szempontok 9.2.1 Minőségellenőrzési Részleg felelőssége A Helyes Gyártási Gyakorlatnak való megfelelés biztosítása érdekében a Minőségellenőrzési Részleg felelősségét a szervezeten belül pontosan körül kell határolni. Az orvosi gáz előállításával foglalkozó iparág jellegéből, valamint a termékek keresztszennyeződésének megakadályozására a gyártás és összeszerelés során használt eljárások és berendezések hatékonyságából fakadóan a Minőségellenőrzési Részlegnek nem minden esetben kell teljesen függetlennek lennie a gyártórészlegtől, de a Minőségellenőrnek mindenképpen feladata, hogy a specifikációnak nem megfelelő

42

IGC

DOC 99/03

késztermékek betegek általi felhasználásra történő forgalomba hozatalát megakadályozza, és rendelkeznie kell az ehhez szükséges felhatalmazással. 9.2.2 A Minőségellenőrzési Részleg rendelkezésére álló erőforrások Az Minőségellenőrzési Részlegnek megfelelő erőforrásokat kell rendelkezésre bocsátani ahhoz, hogy feladatait hatékonyan és megbízhatóan tudja ellátni. A minőségellenőrzéssel kapcsolatos tevékenységeket csak megfelelően képzett személyek láthatják el, megfelelő végzettségű és kellő tapasztalattal rendelkező személy vezetése alatt. Amennyiben a gyártásközi ellenőrzést a gyártásban dolgozó személyzet végzi el, a teszteket a Minőségellenőr által jóváhagyott módszerek szerint kell elvégezni. 9.2.3 A termék felszabadítása Az orvosi gázoknak a beteg általi használatra történő végeleges felszabadítása esetén a vizsgálatnak magában kell foglalnia • • • •

a gyártásközi ellenőrzések eredményét; a gyártási és ellenőrzési előírások teljesítését bizonyító gyártási lapokat; a késztermékek záróvizsgálatát, amely bizonyítja, hogy azok megfelelnek a késztermékre vonatkozó specifikációnak; ha alkalmazandó, a megtöltött palack vizsgálatát, ideértve a címkékre, betegtájékoztatókra illetve hamisítást kizáró plombákra vonatkozó követelményeknek való megfelelés vizsgálatát.

Az orvosi gázok minden gyártástételét a vonatkozó specifikációnak megfelelően kell megvizsgálni és felszabadítani. Továbbá a folyamatos megfelelés biztosítása érdekében megfelelő időközönként el kell végezni a gyógyszerkönyvi követelményeknek való teljes megfelelést igazoló vizsgálatot is. 9.2.4 Minőségellenőrzési Részleg feladatai A Minőségellenőrzési Részleg feladatai: •

• • •

• •

jóváhagyja és ellenőrzi a kiindulási és csomagolóanyagok beszállítóit, a szerződéses analízist végző személyeket és szerződéses gyártókat, gondoskodik arról, hogy bérmunkában végzett termelésre és / vagy analízisre, továbbá minden ahhoz kapcsolódó műszaki megoldásra vonatkozóan írásos szerződés van érvényben; biztosítja, hogy minden vizsgálati és mérőműszert ismert szabvány alapján kalibráljanak illetve működőképes állapotban tartsanak; gondoskodik arról, hogy a termékek minőségellenőrzésére szolgáló módszereket validáltak legyenek; gondoskodik arról, hogy valamennyi minőségellenőrzési tevékenységgel kapcsolatban megfelelő tanfolyam legyen igénybe vehető, a minőségellenőrzésben résztvevő valamennyi munkatárs megfelelő képzettséggel rendelkezzen, és azok szakismeretét felmérjék; biztosítja, hogy a kiindulási anyagokat és késztermékeket tartalmazó tartályok címkézése helyesen történjen; részt vesz a termékek minőségére vonatkozó reklamációk kivizsgálásában.

9.2.5 A minőségellenőrzési vizsgálatok dokumentálása Az orvosi gázok vizsgálatának dokumentálása a 7. fejezetben (Dokumentáció) foglalt általános szabályok szerint történik.

43

IGC

DOC 99/03

A dokumentáció egyik fontos része a minőségellenőrzési kötelezettségekkel foglalkozik. Az alábbi adatoknak a Minőségellenőr rendelkezésre kell állniuk: • • • • • • •

nyersanyagokra, köztitermékekre és késztermékekre vonatkozó specifikációk validált mintavételi eljárások validált vizsgálati eljárások és feljegyzések (ideértve a vizsgálati lapokat, és ha lehetséges, laboratóriumi jegyzőkönyvek) az analitikai összefoglaló jelentések és/vagy a bizonylatok, a mintavételi berendezések tisztítására és tárolására vonatkozó utasítások a vizsgálati módszerek validálását igazoló dokumentumok, a gyártásközi vizsgálatok során használt, illetve a késztermékek vizsgálatára szolgáló műszerek kalibrálásához szükséges eljárások leírása, valamint a kalibrálás és a karbantartás elvégzését igazoló dokumentumok.

9.3. Mintavétel 9.3.1 Általános szempontok A mintavételt validált és jóváhagyott írásos utasítás alapján kell végezni. Az utasításban legyen leírva: • • • • • •

a mintavétel módszere, beleértve a tisztítási előírásokat, amelyek megakadályozzák a minta szennyeződését és biztosítják, hogy a minta minden tekintetben megfeleljen a vizsgált terméknek a mintavételre használt berendezés és a minta mennyisége a mintavételi tartály típusa, állapota és azonosító jele a minta tárolási körülményei a mintavételi berendezések tisztítására és tárolására vonatkozó utasítások. jóváhagyott és validált elemzési módszer és az analitikai berendezések

9.3.2 Megőrzött minták A minták megőrzése nem szükséges, kivéve, ha azt a nemzeti hatóságok előírják. Ha a minták megőrzését előírják, akkor azokat legalább a gyártástétel eltarthatósági idejének lejáratát követő egy évig kell megőrizni. A referencia-mintának elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy lehetővé tegyen legalább egy teljes értékű felülvizsgálatot. 9.4. Bulk termékek gyártása 9.4.1

Alapfeladatok

A Minőségellenőrzési Részlegnek az orvosi gázok termelésével kapcsolatos alapfeladatai a következők: • • • • •

jóváhagyja az orvosi gázok gyártására vonatkozó írásba foglalt eljárásokat biztosítja, hogy valamennyi termelő berendezés megfelelő és validáltan használható állapotban legyen jóváhagyja a kiindulási anyagokat és bulk termékeket, illetve a jóváhagyást elutasítja felülvizsgálja a gyártási lapokat és az előírásoknak nem megfelelő termékek esetében megteszi a szükséges javító intézkedéseket biztosítja, hogy a jóváhagyott és validált vizsgálati módszerek alapján kerül sor a Forgalomba Hozatali Engedélyben foglalt minőségellenőrzési eljárásokkal kapcsolatos vizsgálatokra

44

IGC

DOC 99/03

Valamennyi fenti tevékenységet az írásba foglalt eljárásoknak megfelelően kell elvégezni, és ha szükséges, dokumentálni kell a napi rendszerességgel vezetett naplóban vagy a gyártási lapon. 9.4.2 Ellenőrzés A bulk formában – kiindulási anyagként vagy késztermékként – előállított orvosi gázokban folyamatosan ellenőrizni kell a szennyezettség mértékét, és az eredményeket dokumentálni kell. 9.4.3 Gyártásközi vizsgálatok Valamennyi gyártásközi vizsgálatot a jóváhagyott és validált módszerekkel kell elvégezni, és azok eredményeit dokumentálni kell. 9.4.4 Hűtővíz Az orvosi gázzal érintkezésbe lépő levegő sűrítésekor használt hűtővizet a szennyeződés kizárása érdekében mikrobiológiai szempontból jóváhagyott időközönként ellenőrizni kell. 9.4.5 Mintavétel bulk gázokból Ha a mintavétel cseppfolyós illetve mélyhűtött cseppfolyós gázból történik, a mintának is cseppfolyósnak kell lennie, hogy megfelelően tükrözze a bulk termék tulajdonságait. Amennyiben a vizsgálathoz a mintára gázhalmazállapotban van szükség, biztosítani kell, hogy az eredmények megfelelően tükrözzék a bulk termék tulajdonságait. 9.5. A palackok töltése 9.5.1

Alapfeladatok

A Minőségellenőrzési Részlegnek az orvosi gázhoz használatos palackok töltésével kapcsolatos alapfeladatai a következők: • • • • •

jóváhagyja a palackok töltésére vonatkozó írásba foglalt eljárásokat biztosítja, hogy valamennyi töltőberendezés megfelelő és validáltan használható állapotban legyen jóváhagyja a palackok töltésekor használt bulk gázokat, tartályburkolatokat, szelepeket, címkéket és betegtájékoztatókat, illetve a jóváhagyást elutasítja felülvizsgálja a gyártási lapokat és az előírásoknak nem megfelelő termékek esetében megteszi a szükséges javító intézkedéseket biztosítja, hogy a jóváhagyott és validált vizsgálati módszerek alapján kerül sor a Forgalomba Hozatali Engedélyben foglalt minőségellenőrzési eljárásokkal kapcsolatos vizsgálatokra

Valamennyi fenti tevékenységet az írásba foglalt eljárásoknak megfelelően kell elvégezni, és ha szükséges, dokumentálni kell minőségellenőrzési nyilvántartásban. 9.5.2 Kiindulási anyagok A palackok töltéséhez kiindulási anyagként leszállított bulk gázokat a töltési eljárás elindítása előtt egy Meghatalmazott Személy felszabadítja. Amennyiben a bulk gázt olyan tárolótartályba töltik, amelyben azt megelőzően korábbi szállítmányokból származó, ugyanolyan gázt tároltak, a mintavétel eredményének azt kell mutatnia, hogy a leszállított ömlesztett gáz minősége megfelelő. A tárolótartályból történő mintavételre sor kerülhet • •

a leszállított gázból, a tárolótartályba történő áttöltés előtt, vagy a tárolótartályból, a leszállított gáz áttöltése és bekeverése után.

45

IGC

DOC 99/03

9.5.3 Elosztórendszerrel töltött palackok Ha egykomponensű gázokat több palack töltésére alkalmas elosztórendszerrel töltenek, akkor minden esetben, amikor a palackokat az elosztón cserélik, minden egyes elosztófejnél a terméknek legalább egy palackját vizsgálják meg, és azonosítsák annak tartalmát, illetve állapítsák meg annak tisztaságát, illetve ha szükséges, víztartalmát. Amennyiben a tisztaság kizárólag arra az egyetlen gázra jellemző, az azonosítást nem kell elvégezni. Amennyiben a palackokba töltött gáz minőségét folyamatosan ellenőrzik, és a töltési eljárás során a palackok feltöltése validáltan a megfelelő módon történik, akkor a palackok vizsgálatát nem szükséges minden cserénél elvégezni. 9.5.4 Egyenként töltött palackok Abban az esetben, amikor az egykomponensű orvosi gázokat egyenként, egyedi töltő művelettel töltik le, a töltési ciklus minden megszakításakor legalább egy palack tartalmát azonosítsák, illetve állapítsák meg annak tisztaságát. Amennyiben az adott tisztaság kizárólag arra az egyetlen gázra jellemző, az azonosítást nem kell elvégezni. Megszakítatlan töltési ciklusnak az egy műszakban, ugyanazon a berendezésen, egyazon személy által végzett, azonos gyártástétel feltöltése tekintendő. Az eljárás kizárólag az egyenként töltött orvosi gázhoz használatos palackoknak mérlegen történő feltöltésére vonatkozik. 9.5.5 Orvosi gázkeverékek Amennyiben az orvosi gáz gyártása két vagy több gáznak ugyanazon elosztórendszerről történő feltöltésével és a palackokban történő keverésével történik, az egyes elosztófejek töltési ciklusának minden megszakításakor legalább egy palack tartalmát vizsgálják meg, azonosítsák valamennyi komponenst, illetve állapítsák meg azok tisztaságát, illetve ha szükséges, a palackban létrejött keverék víztartalmát. Ha a keverék felhasználása során a betegek által belégzésre kerül, a gyártástételbe tartozó valamennyi palackban ellenőrizni kell az oxigénmennyiséget annak biztosítására, hogy a keverék belégzésre alkalmas. A gyártástétel egyéb komponenseit a fent meghatározott időközönként lehet ellenőrizni. Amennyiben a tisztaságra vonatkozó vizsgálatok valamelyike egy adott gázra jellemző, az azonosítást nem kell elvégezni. Ha a palackokat egyenként töltik, minden palackban azonosítani kell a komponenseket, és meg kell vizsgálni azok tisztaságát, továbbá a töltési ciklus minden megszakításakor legalább egy palack tartalmában meg kell vizsgálni a gázok egymáshoz viszonyított arányát. 9.5.6 A helyes keverés Ha a palackba több mint egy gázt töltenek, akkor a töltési műveletnek biztosítania kell, hogy minden palackban előírás szerinti módon keveredjenek a gázok, és teljesen homogének legyenek. 9.5.7 Dinamikus keverés Ha a gázokat a gyártósoron a töltés előtt elegyítik (például dinitrogén-oxid és oxigénkeverék), akkor a töltés alatt folyamatos analízist kell végezni.

46

IGC

DOC 99/03

9.6. Vizsgálatok 9.6.1 Vizsgálati dokumentáció Minden gyártásközi és készterméken elvégzett vizsgálat eredményét dokumentálni kell. Ha több ellenőrzés is történik, vizsgálni kell, hogy az eredmények megfelelnek-e egymásnak. Az eredmény megállapítására végzett számításokra különös gondot kell fordítani. A vizsgálati eredményekre vonatkozó dokumentációnak legalább az alábbi adatokat kell magában foglalnia: • • • • • • • •

a termék megnevezése az adott specifikációra vonatkozó utalás a gyártástétel száma illetve, ha alkalmazandó, a gyártó és a szállító megnevezése az vizsgálatok eredménye, beleértve a megjegyzéseket és számításokat, valamint az Analitikai Tanúsítványokra vonatkozó utalást a vizsgálat dátuma a vizsgálatot végrehajtó személyek kézjegye a vizsgálatot és a számításokat (ha van ilyen) felülvizsgáló személyek kézjegye a felszabadítást egyértelműen engedélyező vagy elutasító (vagy egyéb státuszra vonatkozó) nyilatkozat, valamint a kijelölt Minőségellenőr aláírása, dátummal

9.6.2 Nedvességtartalom ellenőrzése Az orvosi gázhoz használatos palackok nedvességtartalmának vizsgálata a feltöltés előtti vizsgálatoktól függ azt biztosítandó, hogy a palackok szennyeződésmentesek. A vizsgálatok gyakoriságát a specifikációnak való megfelelés bizonyítása érdekében validálni kell. Minimális nyomásvisszatartó szelep használata esetén a nedvességtartalom ellenőrzése nem szükséges, amennyiben az MPR-szelepről megállapították, hogy rendeltetésszerűem működik. Vízkenésű kompresszorok használata folyamatosan ellenőrizni kell.

esetén

a

feltöltött

gáz

nedvességtartalmát

9.6.3 A termelési helyen feltöltött kriogén tartályok Az otthonukban ápolt betegek illetve a kórházak számára történő kiszállítás céljából kriogén tartályokba töltött orvosi gázok esetén minden tartály tartalmát azonosítani kell és meg kell vizsgálni a gáz tisztaságát. 9.6.4 A termelési helyen kívül feltöltött kriogén tartályok A vevőknél maradó, mozgatható tartályból helyben feltöltött kriogén tartályok esetében a feltöltés után nincs szükség mintavételre, feltéve, hogy a feltöltést végző társaság a mozgatható tartályt hitelesíti. Annak biztosítása érdekében, hogy a vevőknél maradó kriogén tartályok tartalma megfeleljen a gyógyszerkönyvi előírásoknak, azokat validált időközönként ellenőrizni kell. 9.6.5 Szivárgásellenőrzés A hamisítást kizáró plomba felerősítése előtt minden feltöltött palackot megfelelő módszerrel ellenőrizni kell, hogy nem szivárog-e. Amennyiben a megtöltött palackon mintavételt és egyéb vizsgálatokat is végeznek, a szivárgásellenőrzésre az egyéb vizsgálatok után kerül sor.

47

IGC

DOC 99/03

9.6.6 Vízminőség A vízpróba során használt víznek legalább ivóvíz-tisztaságúnak kell lennie, és a mikrobiológiai szennyeződések szempontjából rendszeresen ellenőrizni kell. 9.6.7 Kalibráló gázok A kalibrálási célból használt referencia-gázokra és vizsgálati indikátorcsövekre vonatkozóan fel kell tüntetni a lejárati dátumot, mely után azokat használni nem lehet. 10. Bérmunkában történő gyártás és analízis (EC GMP, 7. fejezet) 10.1. Alapelvek Az orvosi gázok bérmunkában történő gyártásáról és analíziséről formálisan meg kell állapodni, és azt szerződés alapján pontosan meg kell határozni, illetve ellenőrizni kell. A szerződéses feltételeknek biztosítaniuk kell, hogy a szerződéses kötelezettségeket megfelelően teljesítsék, valamint, hogy elkerülhetőek legyenek az olyan félreértések, amelyek nem megfelelő minőségű munkavégzést, illetve termékelőállítást idézhetnek elő. A Megbízó és a Megbízott között írásbeli szerződést kell kötni, amely egyértelműen meghatározza a felek feladatait és felelősségét. Ha a nemzeti jogszabályok azt előírják, a szerződésben világosan tisztázni kell, hogy a Meghatalmazott Személynek, felelőssége teljes tudatában, miképpen kell a termék minden egyes gyártástételét kereskedelmi forgalomba hozatalra felszabadítania. A jelen Fejezet a bérmunkában orvosi gázt előállító gyártóknak a Tagállamok illetékes hatóságai felé a Forgalomba Hozatali Engedély és a Gyártási Engedély vonatkozásában fennálló kötelezettségeivel foglalkozik, és nem érinti a Megbízóknak és a Megbízottaknak a vevők felé egyéb közösségi és nemzeti jogszabályok alapján fennálló felelősségét. 10.2. Általános szempontok 10.2.1 Írásba foglalt szerződések Megbízó és a Megbízott írásos szerződést köt, amelyben rendelkezik a gyártásról, a termékek minőségellenőrzéséről, valamint harmadik felek által szállított orvosi gázokról és kiindulási anyagokról. A szerződésnek tartalmaznia kell a bérmunkában végzett szolgáltatással kapcsolatos minden konkrét műszaki előírást vagy termékre (és annak tartályára) vonatkozó termékspecifikációt. 10.2.2 A Forgalomba Hozatali Engedélynek való megfelelés A bérmunkában végzett gyártással és analízissel kapcsolatos minden megállapodásnak meg kell felelnie a termék Forgalomba Hozatali Engedélyének. A gyártás vagy analízis módszerében tervezett minden változtatást előre egyeztetni kell, és azokra kizárólag a Forgalomba Hozatali Engedélynek megfelelően kerülhet sor. 10.3. A Megbízó A Megbízó a szerződésben meghatározott orvosi gázt vagy kiindulási anyagot átvevő személy. 10.3.1 Feladatai és felelőssége A Megbízó felel annak megállapításáért, hogy a Megbízott rendelkezik-e a megfelelő szakmai tudással ahhoz, hogy a szerződés szerinti gyártást, valamint a harmadik személy

48

IGC

DOC 99/03

által szállított orvosi gázok, illetve kiindulási anyagok minőségellenőrzését sikeresen elvégezze. A szerződés révén a Megbízó felel továbbá annak biztosításáért, hogy az orvosi gázokra vonatkozó Helyes Gyártási Gyakorlat elveinek és szabályainak megsértésére ne kerüljön sor. 10.3.2 Termékspecifikációk A Megbízónak a Megbízottat el kell látnia mindazon az információkkal, így például a specifikációkkal és a gyártásra, illetve analízisre vonatkozó előírásokkal, amelyek a Forgalomba Hozatali Engedély és más törvényes előírások szerinti teljesítéshez szükségesek. A Megbízó felel azért, hogy a Megbízott teljes tudatában legyen a gyártással vagy analízissel kapcsolatos minden olyan problémának, amely annak épületeit, a berendezéseit és alkalmazottait, illetve a folyamatba bevont más eljárásait veszélyeztetheti. 10.3.3 Termékek felszabadítása A Megbízónak kell biztosítania, hogy a Megbízott által szállított orvosi gázok illetve a gyártási eljárás céljára szolgáló bulk gázok megfeleljenek a Forgalomba Hozatali Engedélyben rögzített specifikációnak, ha azt a nemzeti jogszabályok előírják. A késztermékek esetében a Megbízó – szükség esetén Meghatalmazott Személy közreműködésével – köteles meggyőződni arról, hogy az elkészített termék felszabadítására formálisan sor került. 10.4. A Megbízott A Megbízott a szerződésben meghatározott orvosi gázt vagy kiindulási anyagot biztosító személy. 10.4.1 A Megbízottra vonatozó előírások A Megbízottnak az orvosi gázok és kiindulási anyagok specifikáció szerinti gyártásához megfelelő helyiséggel és berendezésekkel, valamint megfelelő ismeretanyaggal, tapasztalattal és alkalmas személyzettel kell rendelkeznie, hogy a Megbízó által adott munkát megfelelő minőségben tudja elvégezni. Orvosi gázoknak bérmunkában történő gyártására csak az vállalkozhat, aki a szerződés szerinti orvosi gázok gyártását kifejezetten lehetővé tevő Gyártási Engedéllyel rendelkezik. 10.4.2 Feladatai és felelőssége A Megbízott köteles gondoskodni arról, hogy a hozzá szállított orvosi gázok vagy bulk termékek gyártásakor a specifikációban foglaltakat betartsák, és azok megfeleljenek rendeltetési céljuknak. A Megbízott biztosítja, hogy bérmunkában végzett tevékenysége teljesítése során az orvosi gáznak a Megbízott számára végzett gyártását illetve analízisét hátrányosan érintő egyéb tevékenységre nem kerül sor. 10.4.3 Alvállalkozónak kiadott tevékenységek A Megbízott a szerződés szerinti gyártási vagy analitikus tevékenység elvégzésével alvállalkozót csak abban az esetben bízhat meg, ha az alvállalkozói megállapodást a Megbízó előzetesen értékelte és jóváhagyta. A Megbízott és a harmadik fél közötti megállapodásban biztosítani kell, hogy a gyártással vagy az analízissel kapcsolatos információk átadására úgy kerül sor, mint ahogy arról az eredeti Megbízó és Megbízott közötti megállapodás rendelkezett. Az alvállalkozásban végzett munkának minden tekintetben meg kell felelnie a Megbízó esetleges Forgalomba Hozatali Engedélyében, illetve a Megbízott Gyártási Engedélyében foglaltaknak.

49

IGC

DOC 99/03

10.5. A szerződés 10.5.1 Általános szempontok A Megbízó és a Megbízott között olyan szerződést kell készíteni, amely részletezi mindkét fél felelősségét az orvosi gáz gyártásával vagy vizsgálatával kapcsolatban. A szerződés szakmai vonatkozásainak megszövegezésénél olyan alkalmas személyt kell igénybe venni, aki kellően jártas az orvosi gázok gyártásának és analízisének gyógyszerészeti vonatkozásaiban valamint ismeri a Helyes Gyártási Gyakorlatnak az azokra vonatkozó követelményeit. A gyógyszergyártásra és az analízisre vonatkozó minden megállapodásnak minden tekintetben összhangban kell lennie a nemzeti jogszabályok által esetlegesen előírt Forgalomba Hozatali Engedéllyel, valamint azokat mindkét szerződő félnek jóvá kell hagynia. 10.5.2 Kereskedelmi forgalom számára történő felszabadítás A szerződésben rendelkezni kell arról, hogy a Meghatalmazott Személynek milyen módon kell az egyes gyártástételeket a kereskedelmi forgalom számára felszabadítania, biztosítva, hogy minden elkészült és ellenőrzött gyártástétel a nemzeti jogszabályok által esetlegesen előírt Forgalomba Hozatali Engedélynek megfeleljen. 10.5.3 Meghatározott feladatok A szerződésben világosan meg kell nevezni, hogy ki felel • • • • • • •

az alapanyagok beszerzéséért az anyagoknak a gyártás számára történő vizsgálatáért és felszabadításáért az orvosi gázok gyártásba vételéért a minőségellenőrzésért (beleértve a gyártásközi ellenőrzést is) a mintavételért és az analízisért a gyártástétel hitelesítéséért és a gyártási lapok megőrzéséért az intézkedésért olyan esetben, ha a termékről megállapítják, hogy nem felel meg a minőségi előíratnak, valamint a hibák kijavításához és a termék piacról történő visszahívásához szükséges intézkedésekért.

A bérmunkában végzett analízis esetén rögzítsék a szerződésben, hogy a Megbízott általi mintavételre a Megbízó telephelyén kerül sor, vagy azokat elküldik az analízis elvégzőjéhez. 10.5.4 Dokumentáció A gyártásra, az analízisre és a kiszállításra vonatkozó dokumentumokat, a Megbízónak kell megőriznie, vagy számára azokat hozzáférhetővé kell tenni. Hiba gyanúja vagy reklamáció esetén a termék minőségének megállapítására vonatkozó minden dokumentumnak a Megbízó számára azonnal hozzáférhetőnek kell lennie, és azokat a hibák kezelésére/visszahívásra vonatkozó előírásban fel kell sorolni. 10.5.5 Ellenőrzés A szerződésben rendelkezni kell arról, hogy a Megbízó bármikor ellenőrizheti a Megbízottnak a bérmunkával érintett létesítményeit. A szerződésben részletezni kell a vizsgálati programot, amely alapján a Megbízó ellenőrzi, hogy a Megbízott betartja-e a specifikációban, illetve a szerződésben foglaltakat. 10.5.6 Helyes Laboratóriumi Gyakorlat A bérmunkában végzett analízis esetén a Megbízott tudomásul veszi, hogy illetékes hatóságnak jogában áll ellenőrizni, hogy a Megbízott betartja-e a Helyes Laboratóriumi Gyakorlatban foglaltakat.

50

IGC

DOC 99/03

11. Reklamációk és forgalomból történő kivonás (EC GMP, 9. fejezet) 11.1. Alapelvek Minden reklamációt, illetve a termékek termék esetleges hibáival foglalkozó információkat az írásban lefektetett eljárás szerint gondosan ki kell vizsgálni. A rendszert, amelynek segítségével a már fogalomba került termékeket ismert vagy vélt hibájuk miatt szükség esetén azonnal és hatékonyan vissza lehet hívni, minden eshetőségre felkészülve és az EK 2001/83 irányelvének megfelelően kell megtervezni. 11.2. Reklamációk 11.2.1 Feladatok Az orvosi gázokkal kapcsolatos reklamációk kezelésére ki kell nevezni egy felelős személyt. Az adott személy feladata a reklamáció okának megállapítása, illetve az abból származó hatások korlátozásához szükséges lépések megtétele. A reklamációk kivizsgálásához és a megfelelő lépések megtételéhez elegendő erőforrást kell az így kinevezett személy rendelkezésére bocsátani. Amennyiben a nemzeti jogszabályok előírják a Meghatalmazott Személy részvételét is, azt késedelem nélkül értesíteni kell minden reklamációról, annak pedig szükség szerint részt kell vennie a reklamáció kivizsgálásában, illetve az azt követő teendők végrehajtásában. 11.2.2 Írásba foglalt eljárások A termék minőségére vonatkozó reklamációkkal kapcsolatos teendőket foglalják írásba, beleértve a visszahíváshoz szükséges lépéseket is. 11.2.3 Dokumentáció A termék minőségével vagy a betegekben kiváltott ellenreakciókkal kapcsolatos reklamációkat rögzíteni kell reklamációs nyilvántartásban. A reklamációs nyilvántartásban rögzítésre kerül az eredeti reklamációra, annak kivizsgálására, az esetleges visszahívással kapcsolatban tett lépésekre (beleértve a vizsgálati és egyeztetési eredményeket) vonatkozó minden információ. A Minőségellenőrzésért, illetve a gyártásért felelős személy, valamint a Meghatalmazott Személy általában részt vesz reklamációk kivizsgálásában. 11.2.4 A termékek felülvizsgálata Ha az orvosi gázhoz használatos palackok egyik gyártástételében hibát fedeznek fel, vagy hibát gyanítanak, akkor a hiba jellegétől függően meg kell fontolni, hogy nem kell-e a további gyártástételeket is bevonni a vizsgálatba, hogy esetleg azok is károsodtak-e. Ezt különösen az ugyanazon gyártástételbe tartozó ömlesztett gázokból, illetve ugyanazon töltőberendezésen készült gyártástételek esetében kell megtenni. 11.2.5 Vizsgálati eredmények A reklamációk nyomán elvégzett vizsgálatokat, meghozott döntéseket és megtett intézkedéseket dokumentálni kell, a dokumentumokra pedig hivatkozni kell az érintett gyártástételek eredeti gyártási lapjában és fordítva. 11.2.6 A reklamációk felülvizsgálata A reklamációkra vonatkozó feljegyzéseket a Minőségellenőr és szükség esetén a Meghatalmazott Személy rendszeresen felülvizsgálja annak megállapítása érdekben, hogy

51

IGC

DOC 99/03

van-e valamilyen figyelmet érdemlő, illetve a termékek visszahívását szükségessé tevő jellegzetes vagy visszatérő hiba. 11.2.7 Visszahívásról szóló értesítés Ha egy gyártó a termék hibás gyártása, minőségi romlása vagy más komoly minőségi hibája miatt annak visszahívását tervezi, arról értesítenie kell az illetékes hatóságokat. Amennyiben a gyártási vagy ellenőrzési eljárásokat módosítják, meg kell fontolni, hogy nem szükséges-e a vonatkozó Forgalomba Hozatali Engedély módosítása (ha annak meglétét a hatóságok előírják). 11.3. Visszahívások 11.3.1 Általános szempontok A visszahívási eljárás részeként ki kell nevezni azt a személyt, akit a visszahívások végrehajtásáért és összehangolásáért felel. A visszahívásokért felelős személynek elegendő erőforrást kell biztosítani ahhoz, hogy a visszahívással kapcsolatos ügyeket kellő sürgősséggel tudja kezelni. A visszahívásokért felelős meghatalmazott személy legyen független a kereskedelmi és marketing részlegtől. Amennyiben visszahívásokért felelős személy és a Meghatalmazott Személy nem azonos, az utóbbit az esetlegesen hibás termék visszahívásával kapcsolatos minden lépésről tájékoztatni kell. 11.3.2 Az eljárás felülvizsgálata A visszahívásra vonatkozó eljárást rendszeresen vizsgálják felül, és szükség esetén aktualizálják, biztosítva, hogy azt bármikor késedelem nélkül alkalmazni lehessen. A dokumentált visszahívási rendszert a hatékonyság szempontjából rendszeresen felül kell vizsgálni, és az esetleges hibák kijavítása érdekében át kell dolgozni. 11.3.3 Értesítések Ha egy orvosi gáz valamilyen feltételezett vagy valódi hibája miatt annak forgalomból való kivonása válik szükségessé, erről azonnal értesíteni kell mindazon országok illetékes hatóságait, amely országokba a termék eljuthatott. 11.3.4 Szállítási dokumentumok A feltételezetten hibás gyártástételek kiszállítását igazoló dokumentumok mindig álljanak a visszahívásért felelős személy rendelkezésére. A dokumentumok nyújtsanak elegendő információt a vevőkről, akiknek az adott gyártástételeket kiszállították, azaz tartalmazzák annak címét, munkahelyi illetve munkaidőn kívül hívható telefon- és/vagy faxszámát, a kiszállított gáz mennyiségét.) 11.3.5 Azonosítás A visszahívott termékeket megfelelő módon fel kell címkézni, és mindaddig biztonságos helyen, elkülönítetten kell tárolni, amíg a további lépesekről döntés nem születik. A termék jellegéből fakadóan valószínű, hogy a kriogén orvosi gázok gyártástételeinek orvosi célú újrafelhasználására már nem kerül sor. Ezért meg lehet vizsgálni, hogy a termék ténylegesen hibás-e és a reklamáció jogos volt-e. 11.3.6 Jelentések A visszahívási rendszert rendszeresen felül kell vizsgálni, az ideiglenes eredményeket fel kell jegyezni, és azokban hivatkozni kell a gyártási lapra, és fordítva. Zárójelentést kell

52

IGC

DOC 99/03

kiadni, amely tartalmazza az érintett gyártástételből kiszállított, illetve visszaszállított bulk gáz vagy palackok mennyiségi egyeztetésének eredményét. 12. Önellenőrzés (EC GMP, 9. fejezet) 12.1. Alapelvek A Minőségbiztosítási rendszer rendszeres felülvizsgálata a Helyes Gyártási Gyakorlat alapvető fontosságú részét képezi, mivel ezáltal biztosítani lehet, hogy a betegellátás céljából kiszállított orvosi gázok minősége mindenkor megfelelő legyen. Az önellenőrzést a jóváhagyott eljárások végrehajtásának ellenőrzése érdekében kell végrehajtani. Az ilyen eljárások alkalmasak továbbá arra is, hogy feltárják a Minőségbiztosítási rendszer hibáit, és azok kijavítását lehetővé tegyék, így biztosítva a specifikációknak és Helyes Gyártási Gyakorlatnak megfelelő működést. 12.1.1 Az önellenőrzési program El kell fogadni egy hivatalos önellenőrzési programot, amely a Minőségbiztosítási rendszer alábbi területeinek ellenőrzésére szolgál: • • • • • • • •

a kinevezett alkalmazottakra és azok képzésére vonatkozó követelmények a telephely tervrajza az orvosi gázok gyártására és a palackok feltöltésére használt berendezések a gyártási lapok és egyéb hivatalos dokumentumok bulk termékek gyártása és az orvosi gázok palackba történő töltése a termelési folyamatok minőség-ellenőrzése a termékek forgalmazása a reklamációk kezelésére és visszahívások bonyolítására vonatkozó megoldások

Az önellenőrzési programot egyeztetett időközönként kell végrehajtani annak ellenőrzésére, hogy a Minőségbiztosítási rendszer megfelel-e a Helyes Gyártási Gyakorlatnak. 12.2. Önellenőrzési vizsgálatok Az önellenőrzési vizsgálatokat a vizsgált tevékenységi területtől illetve és kapcsolódó folyamatok napi működéstől független személy végzi. Bizonyos esetekben indokolt lehet a rendszer ellenőrzésére külső szakember megbízása annak megerősítése érdekében, hogy a rendszer egésze megfelelően működik. 12.3. Önellenőrzési jelentések Minden önellenőrzésről írásos feljegyzést kell vezetni. A jelentéseknek meghatározott formát kell követniük, és tartalmazniuk kell az önellenőrzés folyamán megfigyelteket, a minőségellenőrzési vizsgálatok eredményeit, illetve a javító intézkedések megtételére vonatkozó esetleges javaslatokat. Vezetői felülvizsgálatra is szükség van, és a vezetőknek gondoskodniuk kell arról, hogy a feltárt problémákkal kapcsolatos intézkedésekre sor kerüljön és a kapcsolódó eredményeket dokumentálják.

53