A probléma ...
Gyógyszerfejlesztés “gyermeki” gond(olat)ok Dr. Lakner Géza (MÁV Kórház)
• A gyermekgyógyászati gyógyszerelés “ex lex” állapota: – nem törzskönyvezett készítmények felírása (“unlicensed use” - UK-ban az orvosok számára engedélyezett eljárás) – nem az előirat szerinti gyógyszeralkalmazás (“off-label use”): az SPC-ben szereplőtől eltérő dosis, formuláció, javallati kör vagy korcsoport • Aggasztó, ám a jelenlegi helyzetben elkerülhetetlen adatok a nem hivatalos gyógyszeralkalmazás vonatkozásában: – általános gyermekgyógyászati osztályokon: 25% !
Dr. Szabó Ildikó
– gyermekgyógyászati intenzív osztályokon: 40% !!
(Bethesda Gyermekkórház)
– perinatalis intenzív centrumokban: 80% !!!
Még mindig a probléma ... • A gyógyszeripar ódzkodik a gyermekgyógyászati gyógyszerfejlesztéstől: – a klinikai vizsgálóhelyek tapasztalatlansága a 0-18 éves korcsoportban – a gyermekpopulációval zajló vizsgálatok szervezésének gyakorlati nehézségei – félelmek a gyógyszertoxicitástól (pl. salycylatok – Reye-syndroma, valproat – hepatotox.) – a vizsgálati populáció sérülékeny (vulnerable) volta – a gyermekgyógyászati piac, azaz a potenciális betegpopuláció szűkös létszáma miatt alacsonyabb profit
Pedig ... • ... a gyermekkorúak népesek: – a 15 tagú Európai Unióban a teljes népesség 22%-át, 84 millió főt tette ki a 0-18 éves korosztály – e lélekszám a 2004 májusi bővítéssel máris 100 millió főre emelkedett! • ... a törvényi szabályozás kedvezőnek tűnik: – árva gyógyszer törvény : 7 (USA) / 10 (EU) éves piaci kizárólagosságot biztosít – gyermekgyógyászati kizárólagossági rendelet (USA) ill. az eljövendő EU-szabályozás: 6 hónapos védjegykiterjesztés
Gyermekgyógyászati betegpopuláció #1 • 0-18 éves korúak; ú.n. vulnerábilis személyek • élettanilag inhomogén populáció - korcsoportok: – koraszülöttek: a vese és máj clearance mechanizmusainak éretlensége, proteinkötés és leszorítás [bilirubin], gyógyszerek idegrendszeri penetrációja, fokozott transdermalis absorptio – újszülöttek (0-27 nap): megoszlási térfogat különbözősége, a vér-agy gát tökéletlensége
Gyermekgyógyászati betegpopuláció #2 • korcsoportok (folyt.): – csecsemők és kisgyermekek (28 nap-23 hónap): a per os felszívódás megbízhatóbb, számos gyógyszer mg/kg-ban kifejezett clearance meghaladja a felnőttkori értéket – gyermekek (2-11 év): érett clearance-rendszerek, a felnőttkorit meghaladó clearance értékekkel – serdülők (12-18 év): potenciális interakció a nemi hormonokkal
Gyermekgyógyászati formulációk • biztosítsanak pontos adagolhatóságot • biztosítsanak megfelelő compliance-t • folyadékok, suspensiok, syrupok, rágótabletták • íz- és színhatás – regionálisan illesztendő • excipiensek toxikusak lehetnek bizonyos korcsoportokban, pl. benzylalcohol koraszülötteknél
Alapelvek a paediatriai humán gyógyszerfejlesztésben #1 • praedominánsan gyermekeket érintő megbetegedések – kezdeti biztonsági és tolerabilitási adatok felnőttektől, kivéve pl. IRDS, bizonyos genetikai eredetű anyagcsere-rendellenességek – a teljes fejlesztési program gyermekek bevonásával történik • életveszélyes állapotok, amelyek gyermekeket és felnőtteket egyaránt érinthetnek – korai fázistól gyermek populáció bevonásával
Alapelvek a paediatriai humán gyógyszerfejlesztésben #2 • a felnőttekkel azonos lefolyású betegségek vonatkozásában, – ha a farmakokinetikai viszonyok a a felnőtt + gyermek korosztályokban azonosak, a felnőttkori adatok extrapolációja elfogadható – ha a farmakokinetikai viszonyok eltérőek, farmakokinetikai-farmakodinamikai kombinált végpontos vizsgálatok jöhetnek szóba, beteg gyermekeken • helyileg alkalmazandó készítményeknél helyi tolerancia ill. farmakodinamika vizsgálatok gyermekeken
A distress minimalizálása gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban • gyermekgyógyászati vizsgálatokban gyakorlott, empathikus személyzet • életkorhoz illeszkedő tartózkodó (játszószoba) • branül alkalmazása egyedi venipunctiok helyett • biztonsági és farmakokinetikai mintavételek “egy ülésben” • minél érzékenyebb analitikai módszer alkalmazása, a mintavételi mennyiség minimalizálására
Alapelvek a paediatriai humán gyógyszerfejlesztésben #3 • biológiai egyenértékűség vizsgálata: tipikusan felnőtteken • farmakokinetikai célú vizsgálatok: beteg gyermekeken • dóziskereső vizsgálatokban általában “mg/kg” szerint történik az eszkaláció, noha a “mg/m2” elvi értelemben korrekt, DE: a testfelszín számításánál sok a hibalehetőség, ezért megbízhatóbb az előbbi • “mg/m2” alapú dózisszámítás elkerülhetetlen szűk therapiás indexű készítményeknél, pl. oncologiában
Az EU (ICH) jelenlegi szakmai szabályozása ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE CLINICAL INVESTIGATION OF MEDICINAL PRODUCTS IN THE PEDIATRIC POPULATION E11 - Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 20 July 2000 • gyermekgyógyászati gyógyszerformulációk • gyermekgyógyászati fejlesztési program megindításának körülményei (kórképek felnőtt/gyermekkori manifesztációja szerint, vizsgálati típusok, postmarketing surveillance) • korcsoportok felállítása • etikai kérdések (beleegyező nyilatkozat, IRB vonatkozások)
Jogi szabályozás összevetése USA vs. EU Piaci szektor Originalitás
Generikum
Kutatási támogatás (elsősorban generikus szektor)
USA (hatályos) “Paediatric exclusivity provision” (19972002); “Best Pharmaceuticals for Children Act” (2002-2007) 6 havi általános licensz-kiterjesztés a készítményre gyermekgyógyászati kutatások ellentételezéseként “Pediatric Rule” (1998); Pediatric Research Equity Act (2003) - kötelező gyermekgyógyászati vizsgálatok nincsen kedvezmény
vizsgálati készítmények kutatási alapja (kidolgozott, de nem lépett még életbe)
EU (tervezett) draft 2004.április 6 havi általános licensz-kiterjesztés a készítményre a “paediatric investigation plan” teljesítése esetén
Az EU tervezett jogi szabályozásának elemei • gyermekgyógyászati klinikai gyógyszerfejlesztés serkentése termékvédelem révén, licensz-kiterjesztés révén az originalitás-szektorban • EMEA-n belül “Paediatric Board” (PB) – gyermekgyógyászati fejlesztési tervek (paediatric investigation plan) felülbírálata – gyógyszertörzskönyvezés • “Paediatric Use Marketing Authorisation” (PUMA) – kizárólagosan gyermekgyógyászati indikációjú készítményekhez
PUMA (Paediatric Use Marketing Authorisation) 8 éves adatvédelem
– PB által jóváhagyott gyermekgyógyászati fejlesztési terv alapján fejlesztett generikus gyógyszerek támogatására
MICE (Medicines Investigation for the Children of Europe) támogatási alap (még nincsen meghatározva)
– a felnőtt-készítmény márkanévének megőrizhetősége, felsőindex “P”-vel kiegészítve azt
Hatályos hazai jogi szabályozás #1 • 15. § Cselekvőképtelen az a kiskorú, aki tizennegyedik életévét nem töltötte be. • 18. § (1) A cselekvőképtelen személy jognyilatkozata semmis; nevében törvényes képviselője jár el. (PTK II. fejezet) • 4. § (7) Ha a klinikai vizsgálatba bevonni kívánt személy, illetve korlátozottan cselekvőképes vagy cselekvőképtelen személy esetén a törvényes képviselő nem tud olvasni, a beleegyező nyilatkozathoz szükséges tájékoztatás megadásánál két független tanú együttes jelenlétét kell biztosítani. (23-24/2002 EüM rendelet)
Hatályos hazai jogi szabályozás #2 •
Eütv 159.§ (4) Kutatás cselekvőképtelen, illetve korlátozottan cselekvőképes személyen kizárólag a következő feltételek együttes fennállása esetén végezhető: – az (1) bekezdés a)-d) pontjaiban foglalt feltételek teljesülnek; [ezek a pontok a tájékoztatásra vonatkoznak] – a kutatástól várt eredmény közvetlenül szolgálhatja a kutatás alanyának egészségét; VAGY a tudományos ismeretek gyarapításával belátható időn belül hozzájáruljon olyan eredmények eléréséhez, amelyek hasznosak a kutatás alanyának vagy más hasonló korú és azonos betegségben szenvedő személy számára; – b) a kutatás a kutatás alanyára nézve a minimálist jelentősen meg nem haladó kockázattal és enyhe igénybevétellel jár; – a kutatás nem folytatható hasonló hatékonysággal cselekvőképes személyen
Hatályos hazai jogi szabályozás #3 • (2) ... A cselekvőképtelen személyt is ítélőképességének megfelelően - tájékoztatni kell minden, a klinikai vizsgálat szempontjából fontos körülményről, annak kockázatáról és kedvező vagy kedvezőtlen hatásáról. A kiskorú tájékoztatásába pedagógiai gyakorlattal rendelkező személyt is be kell vonni. • (3) Amennyiben a cselekvőképtelen személy a tájékoztatást megértette, azt értékelni tudja, és kifejezetten elhárítja a klinikai vizsgálatban való részvételét, vagy a klinikai vizsgálatból ki kíván lépni, ezt a klinikai vizsgálat vezetőjének, illetve a klinikai vizsgálatot végző személynek maradéktalanul figyelembe kell vennie. (23-24/2002 EüM rendelet)
Pénz beszél ... ? • az USA-ban a licensz meghosszabbítások közel fele a top 2% forgalmú gyógyszereknél következett be – tehát nem azoknál a szereknél, amelyekre leginkább szüksége lenne a gyermekkorú betegeknek, hanem amelyek felnőttkori változata a legnagyobb profitot termeli • a licensz hosszabbításához elégséges lehet akár egy (!) 20-80 fős fázis I vizsgálat, USD 200 000 ... USD 3 M értékben - ... egy akár 2 milliárd USD forgalmú készítménynél • a generikummá válás az originalitás forgalmát 40-50%kal csökkenti, a generikum ára az eredetinek kb. 60%-a; a 6 hónapos kizárólagossági hosszabbítás így 1 milliárd USD bevételt, hozzávetőleg 500 M USD profitot hoz ... Ez kb. 200x megtérülési ráta !
