Glucagon • A-sejtekben termelődik (+ GI és CNS L sejtjei) • Egyláncú peptid, MW: 3,500; aa:29 – preprohormon MW: 18,000 – prohormon (glycentin) MW: 12,000
• Szignalizáció: cAMP (Gs) – Additív hatás katekolaminokkal májban, zsírszövetben, szívben....
A Glucagon hatásai Glycogen Glucose
Glucose-P
AA
Pyruvate Ketontestek
Glycogenolytic Gluconeogenetic Lipolytic Ketogenic
FFA
Aminosavak
A ketogenesis szabályozása Glycogen
VLDL
Triglyceridek
Fatty Acil-Coa
Fatty Acid
Carnitine Glucose-6-P Carnitine Palmitoyltransferase-I Glucagon
Pyruvate
Dezinhibíció Malony-Coa
Glucagon Fatty Acilcarnitine
Acety-CoA
Acety-CoA
Citrate
Acetoacetate Β-Hydroxybutirate
<5% >95%
Glucagon elválasztás • Serkent – csökkent plasma glucose szint – catecholaminok – növekedési hormonok – arginine – glucocorticoidok
• Gátol – hyperglycaemia – insulin – somatostatin
Az insulin és glucagon antiparallel elválasztása • • • • •
Anabolikus és katabolikus fázisok között I/G ∼ 2 Fizikai munka: Insulin ⇓ - Glucagon ⇑ - I/G ⇓ (0.05) Vészreakció: Insulin ⇑ - Glucagon ⇑ Éhezés: Insulin ⇓ - Glucagon ⇑ - I/G ⇓ (<0.5) Táplálékfelvételt követôen: – Vegyes táplálék :Insulin ⇑ - Glucagon ⇓ - I/G ⇑ (15-25) – Szénhidrát: Insulin ⇑ - Glucagon ⇓ - I/G ⇑ (25-30) – Protein: Insulin ⇑ - Glucagon ⇑ - I/G ⇑ (3-4) !!!!!! – Zsír: Insulin ⇑ - Glucagon ⇓ - I/G ⇑
Somatostatin • • • •
Két forma: 28 and 14 AA; hasonló hatások D sejtek temelik Felezési idő: 2 mins Gátolja a – GI traktus minden funkcióját – A glucagon és inzulin elválasztást
A somatostatin elválasztást •
Serkenti – Glucose, és más szénhidrátok – Protein, aminsavak – FFA, ketoacidok – VIP, Secretin, glucagon, Cholecystokinin – β-adrenerg stimulus – Acetylcholine
•
Gátolja – Insulin – α-adrenerg stimulus – Dopamine
Pancreas Polypeptide • 36 AA • PYY és neuropeptide Y analóg • Szekréció – fokoz: Ach, hypoglycaemia (éhezés) – gátol: somatostatin, hyperglycaemia, AA
• Lassítja a tápanyagok felszívódását a GI-ból
Glucose influx ⇓ Aminosav influx ⇓
Somatostatin
-
+
-
Insulin
Glucagon
+ Glucose tárolás és felhasználás ⇑ Aminosav anabolizmus ⇑ Étvágy ⇓
Glucose termelés⇑ Aminosav katabolizmus ⇑
Plasma glucose homeostasis CNS
Vesék
GI-rendszer
Plasma glucose Zsirszövet
Vázizom
Glicerin
Máj
Aminosavak
Lactát
A máj mint glucostat
Pancreas Portalis véna
Gluconeogenesis Aminosavak
Glucose
Ketoacidok
Cortisol
FFA
Catecholaminok (α and β)
Lactate
Glucose Késői Glycogen Korai
Lactate
Glucose
Glucose Glycogen Glucose ↑ FFA↑
Thyroid hormonok • Fokozza a catecholamines metabolikus hatásait (permisszív hatás) • Fokozza a glucose absorpciót a GI-ban • Fokozza aá Insulin degradációját • Fokozza a FFA égetést • Fokozza a protein degradációt
Hyperglycaemia
Pathologiás aspektusok • Insulin – Túltermelődés: insulinoma – Insulin deficiencia (csökkent glucose tolerancia) • Definicio, laborteszt
• Glucagon – Túltermelődés : Glucagonoma – Glucagon deficiencia: ritkán fordul elő
• Egyéb szigetszövet hormonok – Túltermelődés : tumorok – Deficienciák: irodalmi ritkaság
A glucose intolerancia kritériumai (WHO 1999) Állapot
2 órás plazmaglucose mM/l
Normálértékek
<7.8
Éhezési plazmaglucose mM/l <6.1
Emelkedett éhezési plasmaglucose
<7.8
>6.2 & <7.0
Csökkent glucose tolerancia
>7.8
<7.0
Diabetes mellitus
>11.1
>7.0
Labordiagnosztikai teszt DM igazolására Egyszeres glucose terhelés
Kettõs glucose terhelés 15
Plasma glucose (mM/L)
Plasma glucose (mM/L)
15
10
5
10
5
Normal Diabetes
Normal Diabetes
0
0 0
60
50
120
180
240
300
0 50
Idõ (perc)
120
180
240
300
240
300
Idõ (perc)
40
Plasma Insulin (U/L)
40
Plasma Insulin (U/L)
60
30
20
10
0
30
20
10
0 0
60
120
180
Idõ (perc)
240
300
0
60
120
180
Idõ (perc)
A glucose intoleranciák klinikai osztályozása 1. Diabetes Mellitus 1. IDDM 2. NIDDM 3. Másodlagos DM
2. Csökkent glucose tolerancia 3. Gestációs diabetes
Gestációs diabetes • Terhesség alatt jelentkezik vagy kerül felismerésre • Complex hormonális háttér • Insulin rezisztencia részben közreműködhet • Fokozott perinatalis complikációkat eredményez • Szülés után spontán megszűnik
Emelkedett éhezési plazmaglucose szint & Csökkent glucose tolerancia (szubklinikai diabetes/borderline diabetes)
• Normális éhezési vércukorszintek • Enyhe glucose intolerancia • A populáció glucose toleranciájának normális variánsa???? • A NIDDM vagy IDDM korai fázisa???? • A többség nem megy át DM-ba, esetleg spontán szünik
IDDM • Etiologia: genetikus (HLA tipusok, 6. kromoszóma), környezeti tényezők, szerzett, autoimmune stb • Vezető elem: insulinopenia • Emelkedett éhezési plasma glucose szint • Megnyúlt hyperglycaemia OGTT után • Th: insulin szubsztitució • Komplikációk – Ketoacidózis – Késői szövődmények
Terápiás lehetőségek felborult szénhidrát anyagcsere esetén
• Hypoglycaemia – i.v. glucose – Glucagon
• Hyperglycaemia – – – –
Insulin Dehidráció (+glucose!!!!) Hyperosmosis Bicarbonate
A DM hosszú távú szövődményei • Protein glycoliyáció (Amadori termékek és AGEs) • Diabeteses – – – – –
Micro- and Macro-angiopathia Nephropathia → hypertensio Neuro- and Retinopathia Myopathia and cardiomyopathia Immunopathia
Glikozilált haemoglobin (HbA1C)
Plasma glucose (mM/l)
• A vvt élettartama 120 nap • A Hgb glikozilációja irreverzibilis • Megmutatja a vvt élettartama alatti „átlagos” plazma glucose koncentrációt
20
15
10
5
0 0
5
10
HbA1C (%)
15
NIDDM • Obese és Nonobese formák • Komplex etiologiai háttér – Genetikai faktorok • Családi halmozódás • Autosomalis dominans öröklődés
– Környezeti tényezők
• Plazma insulin szint lehet emelkedett – normális – csökkent is • Komplikációk – Késői szövődmények – NINCS KETOACIDÓZIS
Másodlagos diabetes • Pancres betegség (tumor, virus infekció) • Hormonalis / Drog vagy kémia faktorok által indukált – Toxinok, bizonyos drogok – metasteroid, metathyroid
• Genetikai szindrómákhoz társult • Insulin receptor defectus
Terápiás lehetőségek DM-ban • Dieta – IDDM: a folyamatos egyensúly alapja – NIDDM: Megtörni a pozitív visszacsatolást
• Oralis antidiabeticumok (Glucokinase) • Insulin + Dieta • Szigetszövet transzplantáció
állatmodellek experimentalis diabetesben • Sebészi modell • Kémiai modellek – Alloxan – Streptozotocin
• diabeteses törzsek (ob/ob, db)
