GIST je nejčastější sarkom
GIST: Definice •
Mesenchymové nádory
•
Lokalizované primárně v GIT, omentu a mesenteriu
•
Obvykle pozitivní barvení pro KIT (CD 117)
Vřetenobuněčné
8% Jiné (mesenterium, retroperitoneum)
Kulatobuněčné
5% Colon/Rectum 2% Esophagus
25% Tenké střevo
60% Žaludek
GIST: Klinické projevy
GIST: zobrazovací metody
GIST: možnosti léčby
GIST: cílená terapie Sestupná pravděpodobnost léčebné odpovědi následných linií
GLIVEC
První linie
SUTENT
Druhá linie
REGORAFENIB NEXAVAR
Třetí linie
R E S I S T E N C E
Kazuistiky
GISTour 2009: Optimizing GIST Management Global Interdisciplinary Specialists Training arOUnd the WoRld
Progressing on imatinib and sunitinib, local case
Masaryk Memorial Cancer Institute, Brno, Czech Republic Ilona Kocakova, MD, Ph.D.
Progressing on imatinib and sunitinib, local case Patient history
•
In February 2003 a female 52 years old underwent abdominal surgery (small intestine resection, hysterectomy, bilateral adnexectomy).
•
The gastrointestinal stromal tumor with positive CD 34 antigen and strong CD 117 expression was verified in the removed tissue.
•
The resection was not complete while peritoneal residuals had been left. Imatinib mesylate had not been avaiable at that time.
•
That is why the patient had been treated with 6 cycles of chemotherapy consisting of 5-FU, leucovorin and cisplatin after surgery.
Progressing on imatinib and sunitinib, local case
•
Three months later after the last chemotherapy CT detected large abdominal mass 20x10x25 cm. FDG PET scan was neg.There were symptoms of abdominal pain and discomfort as well.
•
In September 2003 the therapy with imatinib mesylate in dose 400 mg/day was started.
•
The symptomatic relief with disappearance of pain occurred after 2 weeks of therapy.
•
The objective response was assessed 3 months later in December 2003 when complete response by CT examination was stated.
•
The adverse effects were rather mild with small perimaleolar edema that was controlled by low dose of diuretics. There was no effect of the therapy on biochemical and hematological parameters.
CT examination
CT scan before treatment
CT scan after 3 months, CR
First relaps •
The therapy with imatinib mesylate in dose 400 mg/day had continued till December 2005 when the abdominal recurrence was found by regular CT check up.
•
In February 2006 the surgical removal of all macroscopic multifocal tumor in abdominal cavity affecting peritoneum, omentum and ileum was performed. There was found no macroscopic residuum after surgery and a patient was observed without treatment.
Second relaps
•
Another abdominal and pelvic recurrence was detected in August 2006.
•
The disease was regarded as refractory to imatinib so the 2nd line therapy with sunitinib malate in dose 50 mg/day for 4 weeks followed by 2 weeks' pause was started (5. Sep.2006)
•
After 2 cycles there was substantial shrinkage of abdominal mass documented by CT scan.
•
The side effects of therapy were mild with trombocytopenia G1and some skin changes occurred during treatment. There were no alterations of biochemical parameters due to the therapy.
CT examination
CT scan before treatment
CT scan after 3 months (2 cycles)
Skin changes during sunitinib treatment
•
Best response: FDG PET/CT CR
•
The effective therapy has been continued until PD
•
Sunitinib discontinued on 10/Feb./2009 ( XXI cycles) )
•
This patient had been successfully treated with tyrisone kinase inhibitors for 65 months with low and manageable toxicity (Sep./2003-Feb./2009)
•
The patient is 58 years old but still with a PS=0…
•
CT revealed multiple liver, peritoneal and pelvic asymptomatic recurrence
•
FDG-PET is neg.
How would you treat the patient?
1. Systemic chemotherapy 2. Symptomatic treatment 3. Paliative surgery, local destruction (radiofrequency?) 4. Radiotherapy
5. Use again IM (400 - 800 mg/d)
Our treatment strategy
• IPI-504-06 trial
• Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled,
Multi-center Study Evaluating the Efficacy and Safety of IPI-504 in Patients with Metastatic and/or Unresectable GIST Following Failure of at Least Imatinib and Sunitinib
Reindukční léčba imatinibem
po 2 měsících reindukční léčby imatinibem
po 4 měsících léčby
V případě nouze volejte tísňové číslo (155 nebo 112)
Kazuistika
věk při stanovení dg.: 26 let 10/2001: operační revize parciální resekce žaludku s exstirpací patologického infiltrátu z omenta velikosti 160x130x90 mm
histologický nález včetně druhého čtení popisuje low grade hemangiosarkom
3 serie adjuvantní CHT doxorubicin, ifosfamid, mesna, lednu 2002.
Kazuistika – první relaps
první relaps.: 28 let 10/2003: druhá operační revize extirpovány mnohočetná ložiska průměru až 40 mm z omenta a peroperačně provedena sutura ruptury cysty pravého ovaria
histologický nález byl překlasifikován na myofibrosarkom G I, c- kit negativní
intraperitoneální aplikace cisplatiny
Kazuistika – druhý relaps
druhý relaps za 17 měsíců 5/2005: třetí operační revize
resekce nádorových mas (bez udání velikosti)
histologicky opět popsána recidiva angiosarkomu dutiny břišní, M 9120/31
9 cyklů CHT – paklitaxel v třítýdenním podání ukončeno 24.2.2006.
Kazuistika –třetí relaps
třetí relaps za 17 měsíců 10/2006: čtvrtá operační revize exstirpaci patologické retroperitoneální lymphadenopathie
histologicky recidiva angiosarkomu M 9120/3, G I, KI 67 do 10 %, c-kit neg.
COX II inhibitor + vitamín D jako pokus o antiangiogenní ovlivnění, pro palpitace však záhy vysazeno
Kazuistika –čtvrtý relaps
čtvrtý relaps za 12 měsíců 10/2007: pátá operační revize pravostrannou adnextomii, exstirpaci recidivy v oblasti malé pánve,velikosti 100 mm. Hepar inoperabilní, HIPEC pro riziko fatálního krvácení neindikován
low grade c- kit negativní GIST
MOÚ - centrum pro léčbu GIST, 3/2008
Kazuistika • 34-letá žena bez interkurencí s recidivujícím sarkomem DB • • • • •
Low grade hemangiosarkom Myofibrosarkom G I Angiosarkom Angiosarkomu G I, KI 67 do 10 %, c-kit neg. Low grade c- kit negativní GIST
• po pěti operačních revizích a několika liniích paliativní
chemoterapie. • rozsah onemocnění: rozsáhlá nádorová infiltrace jater,
retroperitonea, perigastrické oblasti, vícečetné patologické infiltráty na střevních kličkách v levém hypochondriu, pánvi
GIST: KIT a PDGFRA mutace Celkový výskyt mutací: 87.4% KIT
PDGFRA
Exon 9 (11%) Membrána
Exon 11 (67.5%) Exon 13 (0.9%)
Exon 12 (0.9%) Exon 14 (0.3%) Cytoplazma
Exon 17 (0.5%) Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.
Exon 18 (6.3%)
Dle SPC je Glivec indikován
• K léčbě dospělých pacientů s pozitivními Kit (CD 117)
inoperabilními a/nebo metastatickými maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST);
• adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným
rizikem recidivy po resekci Kit (CD117)-pozitivního GIST nádoru,
• pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy by
neměli tuto léčbu podstoupit.
Kazuistika •
Výkonnostní stav : 80%.
•
Poslední dny trvalé kolísavě intenzivní bolesti břicha s propagací do zad, někdy i do pravého ramene. Bolesti, vyžadují nasazení analgetické medikace.
•
I přes značný rozsah onemocnění jsou laboratorní parametry v normě.
•
Vzhledem k histologické povaze onemocnění a průkaz mutace PDGFR (exon 12) i přes c-kit negativitu (viz doporučení SPC) byla indikována léčba imatinibem v dávce 400mg/den.
•
Jelikož lék nebyl vzhledem k indikačním omezením pacientce hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, byl imatinib (Glivec) poskytnut firmou Novartis
•
V průběhu terapie nebyly zaznamenány žádné abnormality v laboratorních parametrech, do 2 týdnů od zahájení terapie dochází k vymizení algického břišního syndromu.
Kazuistika
CT vyšetření před zahájením terapie
Hodnocení efektu dle CT 6/2008
3/2008
3/2008
Vzhledem k dosažení PR odeslána žádost RL o schválení úhrady přípravku
6/2008
Stanovisko revizního lékaře
Kazuistika • Pacientka je pravidelně sledována v tříměsíčních intervalech. Na
sérii CT vyšetření (poslední z prosince 2013) dochází k postupné regresi nálezu ad normam, zůstává jen obraz stacionárního cystoidního ložiska jaterního a cystoidně zvětšeného levého ovaria v.s. nekrotické metastázy
• V lednu 2010 byla pod UZ kontrolou provedena punkce jaterního
cystoidu. Cytologie popisuje oligocelulární materiál s přítomností lymfocytů a erytrocytů, bez detekce nádorových elementů.
• V září 2010 pod UZ kontrolou provedena punkce cysty levého ovaria.
Cytologie prokazuje v punktátu jen krevní elementy s dominancí erytrocytů, bez nádorových buněk.
Hodnocení efektu dle CT
3/2008
12/2013
Hodnocení efektu dle CT
3/2008
12/2013
Diskuse + závěr
•
Prognóza pacientů s inoperabilními a/nebo metastatickými nádory GIST byla před zavedením imatinibu do klinické praxe infaustní.
•
Námi prezentovaná pacientka podstoupila v krátkém časovém horizontu několik operaci a několik linií „neefektivní“ systémové chemoterapie. Nutno však podotknout, že do září 2003 nebyla cílená biologická léčba pro pacienty s tumory GIST v ČR dostupná.
•
Průkaz mutace PDGFRA se stal u naší nemocné významným diagnostickým vyšetřením a důležitým článkem k rozvaze o terapii.
•
I při stanovení negativity c-kit by se při určení mutace v exonu 12 genu PDGFRA měla pacientovi s GIST nabídnout léčba imatinibem.
•
Vzhledem k tomu, že zdravotní pojišťovna nehradí Glivec při stanovené negativitě c-kit, je nutno o tuto léčbu individuálně žádat.
Diskuse + závěr
•
Do MOÚ přišla pacientka v 3/2008 se značně pokročilým onemocněním a s algickým břišním syndromem. Bylo prokázáno multiorgánové metastatické postižení.
•
Léčba imatinibem vedla k navození výrazné remise nádoru v oblasti břicha dle CT vyšetření. Dva perzistující cystoidy mohou představovat nekrotické, aviabilní MTS.
•
V průběhu terapie došlo k vymizení symptomů nemoci a výraznému zlepšení klinického stavu pacientky, která je zaměstnána na plný pracovní úvazek jako rehabilitační pracovnice.
•
Pacientka je léčena imatinibem od 3/2008 dosud, tj. 71 měsíců bez progrese onemocnění, což je zcela unikátní terapeutický výsledek v porovnání s ostatními metastatickými sarkomy.
