“Gentherapie begint beloftes in te lossen” Gerard Wagemaker Vz. Ned. Ver. Gen- en Celtherapie Lid European Union Committee of Experts on Rare Diseases (EUCERD)
12 september 2013
“Gentherapie begint beloftes in te lossen” Gerard Wagemaker Vz. Ned. Ver. Gen- en Celtherapie Lid European Union Committee of Experts on Rare Diseases (EUCERD)
12 september 2013
Erfelijke ziekten
Bij de mens zijn nu circa 8000 erfelijke ziekten bekend, waarvan bij ongeveer een derde het moleculair defect is opgehelderd. Hoewel bijna alle (zeer) zeldzaam, lijdt circa 6-8 % van de bevolking, dat is circa 30 miljoen mensen, in de Europese Unie aan een erfelijke ziekte.
Een mutatie in de code kan ingrijpende veranderingen in het organisme tot gevolg hebben
Voor de meeste is geen afdoende therapie beschikbaar, zodat volstaan moet worden met symptoombestrijding, aanpassingen in de leef- en werk-omgeving, en uiteindelijk intensieve verpleging.
Erfelijke ziekten
Bij de mens zijn nu circa 8000 erfelijke ziekten bekend, waarvan bij ongeveer een derde het moleculair defect is opgehelderd. Hoewel bijna alle (zeer) zeldzaam, lijdt 6-8 % van de bevolking, circa 24 miljoen mensen, in de Europese Unie aan een erfelijke ziekte. Voor de meeste is geen afdoende therapie beschikbaar. Het beslag op de gezondheidszorgkosten is enorm en wordt in NL geraamd op tenminste 20%, maar mogelijk meer, van alle gezondheidszorgkosten en veel meer dan kanker.
Een mutatie in de code kan ingrijpende veranderingen in het organisme tot gevolg hebben
Erfelijke ziekten
Bij de mens zijn nu circa 8000 erfelijke ziekten bekend, waarvan bij ongeveer een derde het moleculair defect is opgehelderd. Benaderingen: • prenatale diagnostiek en genetic counseling • symptomatische therapie • vervangingstherapie
Een mutatie in de code kan ingrijpende veranderingen in het organisme tot gevolg hebben
• correctie van het genetisch defect: gentherapie
Stem cell gene therapy for inherited disorders: EU collaboration
l l ll
ll
l l
l ll l
l
l l l
l ll l
l ll
Stamcelgentherapie Stamcellen met therapeutisch gen Virussen (vector) met therapeutisch gen
terug infusie thymus
T cell NK cell B cell monocyte granulocyte
stamcellen
erythrocyte platelet beenmerg oogst
beenmerg
bloed
Europese ontwikkeling van gentherapie voor erfelijke ziekten
• Hemofilie • Erfelijke immuundeficiënties • Lysosomale stapelingsziekten • Sikkelcel anemie • Thalassemie
“Ernstige gecombineerde immuundeficiëntie” (SCID) als voorbeeldziekte “Bubble boy” (David Vetter)
- Geen afweer tegen bacteriën en virussen - Steriele verpleging - Behandeling: donor beenmergtransplantatie - Bij de huidige gezinsgrootte heeft echter >80% van de patiënten geen passende familiedonor
“Ernstige gecombineerde immuundeficiëntie” (SCID) als voorbeeldziekte “Bubble boy” (David Vetter)
Erfelijke immuundeficiënties
Ruim 100 geïdentificeerd, belangrijkste: • X-linked SCID - eerste klinische trials • ADA-SCID – succesvolle klinische trial • RAG1 & RAG2 deficienties • Wiskott-Aldrich syndroom - in klinische trial • Chronic granulomatous disease - in klinische trial • Artemis • (XLA: over enkele jaren in het kielzog)
“Ernstige gecombineerde immuundeficiëntie” (SCID) als voorbeeldziekte “Bubble boy” (David Vetter)
§ 46 kinderen behandeld met stamcelgentherapie, 44 = 94% in leven en naar school. Dat is veel beter dan donor beenmergtransplantatie met een niet-passende donor, kans maar 25-50% Maar: § Vijf kinderen kregen na drie tot vijf jaar een leukemie – daarvoor zijn vier met succes behandeld De oorzaak: § De virale vector activeerde kankergenen Oplossing: § Nieuwe vectoren ontwikkeld die dat niet doen
Hemofilie
Refractaire factor VIII deficiëntie - Proof of principle Factor IX deficientie - In klinische trial AAV platform, gericht op productie in de lever
Lysosomale stapelingsziekten
Circa 40 bekend, ongeveer de helft met stamcelgentherapie te behandelen, op dit moment: Adrenoleukodystrofie - in klinische trial Metachromatische leukodystrofie - in klinische trial Gaucher disease (- gereed voor klinische implementatie, maar enzyme replacement therapie succesvol) Hurler disease – gereed voor klinische implementatie Pompe disease – gereed voor klinische Implementatie Fabry disease – proof of principle
Andere gentherapie-platforms
Infectieziekten - HIV - Hepatitis Kanker - chimeric antigen receptor (CAR) T cells technologie succesvol Hart- en vaatziekten (Glybera) Oogheelkunde - zeer succesvolle behandeling van erfelijke blindheid Stofwisselingsziekten: Crigler-Najjar syndroom
Gentherapie voor erfelijke ziekten: EU samenwerking
5th FP:
2001-2004
6th FP
2004-2009
7
M€
11.5 M€
7th FP 2009-2015 23 M€ (gericht op nieuwe gentransfer/repair technologie en op klinische trials voor primaire immuundeficienties) Samenwerking: vector design en productie, proefdiermodellen, veiligheidanalyses, transplantatiebiologie van stamcellen, klinische trials
Gene therapy development The roads to clinical trials Valorization GMP vector production
Working party inborn errors
Regulatory issues
Clinical protocols and patient selection
(Multicenter European) Clinical trials
TGO programma
Gesignaleerde belemmeringen § Gemiddeld 12 jaar voor de ontwikkeling van elk nieuw geneesmiddel van bench tot bedside § De effectiviteits- en in het bijzonder de veiligheidsstudies nemen doorgaans langer dan 3 jaar § Het farmaceutisch traject en het daaraan gepaarde regulations traject neemt veel langer dan een jaar § In het 6-jaar traject betekent dit dat de financiële middelen uitgeput raken voordat het klinisch traject in gang gezet kan worden § Aanvullende financiering in het domein van publiek-private samenwerking vereist een krachtige publieke component; “big pharma” niet bovenmatig geïnteresseerd
Besparingen in de gezondheidszorg voor erfelijke ziekten - rekenvoorbeelden § Stamcelgentherapie als eenmalige curatieve ingreep zou in de eerste klinische trials ongeveer 250-400 k€/patiënt kosten (kosten transplantatie + kosten vector), daarna goedkoper indien standaard first choice treatment. Gegeven rekenvoorbeelden: § Ziekte van Pompe: kosten van gentherapie circa 2% van huidige kosten Myozyme behandeling § Factor VIII deficiënte hemofilie: kosten van gentherapie < 5% van huidige kosten Factor VIII suppletie (in beide gevallen de na curatieve therapie onnodige kosten van aanpassingen in de leef- en werkomgeving, ziekenhuisopnames e.d. niet meegerekend)
