Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie? Annelies Kellens j 3e jaar tandarts 2007‐2008
Promotor: Prof C. Carels
Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?
• • • •
Schisis Tandagenesie Tweelingenonderzoek Genetische link schisis‐tandagenesie?
Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?
• • • •
Schisis Tandagenesie Tweelingenonderzoek Genetische link schisis‐tandagenesie?
Schisis
• Wat is schisis? • Prevalentie P l ti • Etiologie g ‐ Erfelijkheid ‐ omgevingsinvloeden
Wat is schisis? Wat is schisis? • • • • •
Grieks woord Æ spleet / splijting Stoornis in de ontwikkeling van een embryo g y Syndromaal / niet‐syndromaal Uni / bilateraal Uni‐ / bilateraal Meerdere verschijningsvormen – Lipspleet – Lip‐ p en kaakspleet p – Lip‐ kaak‐ en gehemeltespleet – Gehemeltespleet Gehemeltespleet (Stegenga. 2000, Lidral et al. 2004)
Prevalentie • CLP Æ 50 % Æ niet‐syndromaal : 90 à 95% Æ mannen • CP Æ 25% Æ niet‐syndromaal : 85% Æ vrouwen (Van Esch et al. 2008)
Etiologie
• onvolledige of afwezige fusie van processus ll di f f i f i • 100‐den genen kunnen een rol spelen g p
(Devriendt et al. 2008)
Etiologie Syndromale • Overerving vaak M d li Mendeliaans • Eén gen
Niet‐syndromale Niet syndromale • Niet‐ Mendeliaanse overerving i • Genetische factoren + omgevingsfactoren (multifactorieel)
(Mitchell et al. 2002, Lidral et al. 2004)
Genetische factoren Genetische factoren • MSX1 – Transcriptiefactor – Mogelijks één van de belangrijkste – Familiale geïsoleerde schisis (Modesto et al. 2006)
• TFGA, TFGB3, PVR, IFR6… , , , (Vieira et al. 2005)
Exogene factoren Exogene factoren • Zelden zuivere milieu‐effecten • Combinatie met genetische factoren – Risicofactoren : roken, alcohol, .. f k l h l – Prenatale gezondheid van man en vrouw – Voedingsgewoonte van vrouw
(Krapels et al. 2006)
Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?
• • • •
Schisis Tandagenesie Tweelingenonderzoek Genetische link schisis‐tandagenesie?
Tandagenesie • Definitie • Prevalentie • Etiologie – erfelijkheid j – omgevingsinvloeden
Definitie • Congenitale Congenitale afwezigheid van één of meerdere afwezigheid van één of meerdere gebitselementen • Oligodontie : > 6 tanden l d d • Anodontie : totale afwezigheid tanden Anodontie : totale afwezigheid tanden
(Adeboye et al. 2006)
Prevalentie • Melkgebit – Minder voorkomend : Minder voorkomend : < 1% algemene bevolking 1% algemene bevolking – Incisieven onderkaak
• Definitief gebit D fi iti f bit – Meer voorkomend – 3e Molaren : 25% – 2e premolaren, laterale snijtanden : 1.6 % tot 9.6 premolaren laterale snijtanden : 1 6 % tot 9 6 % ( (Adeboye et al. 2006) y )
Etiologie
• Erfelijkheid – Potentieel 100‐den genen rol in tandontwikkeling Potentieel 100 den genen rol in tandontwikkeling – Hogere familiale prevalentie
( (Vieira et al. 2003) )
Erfelijkheid • MSX1 – Transcriptiefactor in vroege tandontwikkeling Transcriptiefactor in vroege tandontwikkeling – Mutatie Æ tandagenesie Æ soms associatie met schisis (Van den Boogaard et al. 2000)
– Deletie Æ tandagenesie Æ andere craniofaciale afwijkingen (Peeters et al. 1999)
– Voorkeur agenesie 2e premolaren (Vastardis et al. 2000)
Erfelijkheid • PAX9 – Transcriptiefactor – Mutatie Æ tandagenesie (Swinnen et al. 2008)
– Deletie Æ ernstige hypodontie Æ andere craniofaciale afwijkingen (Vieira et al. 2004)
‐ Voorkeur agenesie van molaren V k i l (Rice. 2004)
Erfelijkheid • AXIN2 – Transcriptiefactor – Mutatie Æ tandagenesie – Geen voorkeur voor specifieke tanden – Vaak associatie colonkanker (Cobourne. 2007)
• FGF8, BMP4, TGFA, DLX, …. ( (Vieira et al. 2004) )
Etiologie • Exogene factoren – Occasioneel – Trauma – Chemo‐ of radiotherapie –…
(Vieira et al. 2004)
Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?
• • • •
Schisis Tandagenesie Tweelingenonderzoek Genetische link schisis‐tandagenesie?
Tweelingenonderzoek • • • •
Voordelen? V d l ? Soorten tweelingenonderzoek g Resultaten ivm schisis R l Resultaten ivm agenesie i i
Waarom?
• Goede studiepopulatie – Monozygote tweelingen – Dizygote tweelingen yg g
• In combinatie met herhalingsrisico
(Christensen et al. 1993)
Monozygote tweelingen Monozygote tweelingen • Genetisch identiek • Grote concordantie ( groter fenotype Grote concordantie ( groter fenotype gelijkheid) MAAR • Discordant voor geïsoleerde afwijking – Vroeger : invloed van omgeving – Nu : postzygotische splitsing mutaties, p yg p g , epigenetische invloeden, .. (Eufinger et al. 1993)
Tweelingenonderzoek • Klassiek – Genetica‐ ÅÆ omgevingsfactoren – Concordantie MZ – DZ tweelingen vergelijken tweelingen vergelijken
• Recent – Genetica – Epigenetica E i ti – Aandacht voor oorzaken discordantie MZ discordantie MZ tweelingen
(Kato et al. 2005)
Epigenetica • Verschil Verschil in genexpressie zonder veranderingen in genexpressie zonder veranderingen in DNA‐sequentie • Gekloonde dieren kl d d Æ Discordantie MZ tweelingen? Discordantie MZ tweelingen? • Vb : X chromosoom inactivatie, DNA methylatie, … (Kato et al. 2005)
Schisis • G Grote concordantie bij MZ en DZ Æ t d ti bij MZ DZ Æ genetische invloed van schisis • Discordantie tussen MZ‐paren (40%)Æ epigenetische / omgevingsinvloeden epigenetische / omgevingsinvloeden
(Christensen et al. 1993)
Tandagenesie • C Concordantie bij MZ en DZ Æ d ti bij MZ DZ Æ genetische ti h invloed op tandagenesie • Discordantie bij MZ‐paren (8%)Æ epigenetische / omgevingsinvloeden epigenetische / omgevingsinvloeden
(Townsend et al. 2005)
Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?
• • • •
Schisis Tandagenesie Tweelingenonderzoek Genetische link schisis‐tandagenesie?
Genetische link schisis‐ tandagenesie • Niet‐syndromale vormen Ni t d l – Studies met muizen – Familieonderzoek
• Syndromale vormen Syndromale vormen
Niet‐syndromale Niet syndromale vormen vormen • Studies met muizen – MSX1 • Ontwikkeling Ontwikkeling craniofaciale bot en odontogenese craniofaciale bot en odontogenese • “Knock‐out” muizen Æ schisis in combinatie met tandagenesie g
– PAX9 • Deficiëntie Deficiëntie Æ Æ sterven kort na geboorte sterven kort na geboorte Æ schisis in combinatie met tandagenesie (Peeters et al. 1998)
Niet‐syndromale Niet syndromale vormen vormen • Familieonderzoek – Schisisgroep en verwantengroep hogere Schisisgroep en verwantengroep hogere frequentie agenesie dan controlegroep – Schisisgroep significant meer agenesie dan h f d controlegroep – Agenesie 2e premolaren en laterale snijtanden buiten spleetregio – Grootste frequentie hypodontie bij CL/P – Significante correlatie tussen grootte spleet en Significante correlatie tussen grootte spleet en agenesie (Eerens et al. 2001)
Niet‐syndromale Niet syndromale vormen vormen • Familieonderzoek – MSX1 • Heterozygote mutatie • Niet bij niet aangetaste familieleden • Agenesie : 2e premolaren bilateraal symmetrisch (Van den Boogaard et al 2000) (Van den Boogaard et al. 2000)
• Variant vaker bij schisis in combinatie met agenesie • Interactie met PAX9 (De Muynck et al. 2004)
! Verschillende mutaties van MSX1 ! Verschillende mutaties van MSX1
Syndromale vorm Syndromale vorm • Van der Woude syndroom – IRF6 – Autosomaal dominant Autosomaal dominant – Orofaciale afwijkingen : schisis en tandagenesie ( 10 à 81 %)
(Conners. 2007)
Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie? • Tweelingenonderzoek – Genetische invloed Genetische invloed – Discordantie MZ : epigenetica ‐ omgeving
• Familieonderzoek / muizenstudies – Link tussen schisis en tandagenesie Link tussen schisis en tandagenesie – MSX1 Æ Verder onderzoek op niveau van het genoom
