GENETISCHE RELATIE TUSSEN SCHISIS EN TANDAGENESIE?

FACULTEIT GENEESKUNDE SCHOOL VOOR TANDHEELKUNDE, MONDZIEKTEN EN KAAKCHIRURGIE

KATHOLIEKE UNIVERSITEIT LEUVEN

GENETISCHE RELATIE TUSSEN SCHISIS EN TANDAGENESIE?

Annelies Kellens Verhandeling aangeboden tot het behalen van het diploma van Tandarts

Promotor: Prof. C. Carels

- 2008 -

Annelies Kellens, 3e jaar tandarts. Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

FACULTEIT GENEESKUNDE SCHOOL VOOR TANDHEELKUNDE, MONDZIEKTEN EN KAAKCHIRURGIE

KATHOLIEKE UNIVERSITEIT LEUVEN

ANNELIES KELLENS

Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

Promotor: Prof. C. Carels

- 2008 Annelies Kellens, 3e jaar tandarts. Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

I

Dankwoord Dank aan Prof C. Carels voor de steun en begeleiding bij het schrijven van mijn capita.

Dank aan mama en papa voor jullie steun en geloof in alles wat ik doe, dank u voor alle kansen die jullie mij gegeven hebben. Dank u mama voor alle goede zorgen tijdens de blok- en examenperiodes. Dank u voor de steun bij het tot stand komen van mijn capita.

Dank aan broers en zus voor alle fijne momenten en voor de steun van de afgelopen jaren.

Dank aan Kristof voor al zijn steun, vriendschap en liefde. Bedankt om er altijd voor mij te zijn.


II

Inhoudsopgave Algemene Inleiding…………………………………………………………………...…1 Hoofdstuk 1 : Schisis ....................................................................................................... 2 1.1

Definitie ............................................................................................................ 2

1.2

Prevalentie en incidentie ................................................................................... 3

1.3

Normale ontwikkeling van de kaken................................................................. 4

1.4

Etiologie ............................................................................................................ 4

1.4.1

Erfelijkheid................................................................................................ 5

1.4.2

Exogene factoren....................................................................................... 9

1.5

Herhalingsrisico .............................................................................................. 11

Hoofdstuk 2 : Agenesie ................................................................................................ 13 2.1

Defintie............................................................................................................ 13

2.2

Prevalentie ....................................................................................................... 13

2.3

Normale tandontwikkeling .............................................................................. 14

2.4

Etiologie van agenesie..................................................................................... 16

2.4.1

Erfelijkheid.............................................................................................. 16

2.4.2

Exogene factoren..................................................................................... 19

Hoofdstuk 3 : Onderzoek naar de erfelijkheid van schisis en agenesie ....................... 20 3.1

Tweelingenonderzoek ..................................................................................... 20

3.1.1

Waarom tweelingenonderzoek? .............................................................. 20

3.1.2

Zygositeit van de tweeling ...................................................................... 20

3.1.3

Soorten tweelingenonderzoek ................................................................. 22

3.2

Resultaten van tweelingenonderzoek in verband met schisis ......................... 25

3.3

Resultaten van tweelingenonderzoek in verband met agenesie ...................... 26

Hoofdstuk 4 : Zijn schisis en agenesie genetisch gerelateerd? .................................... 29 4.1

Studies naar een genetische link tussen niet-syndromale schisis en agenesie 29

4.1.1

Studies met muizen ................................................................................. 29

4.1.2

Familie-onderzoek .......................... Fout! Bladwijzer niet gedefinieerd.

4.2 4.2.1

Chromosomale afwijkingen en single gene disorders..................................... 33 Van der Woude syndroom ...................................................................... 33


1

Algemene inleiding Schisis en tandagenesie zijn frequent voorkomende congenitale afwijkingen. Het is dan ook logisch dat veel onderzoek gebeurt naar de etiologie van beide afwijkingen. Voornamelijk genetische maar ook omgevingsfactoren worden onderzocht. Tweelingenonderzoek is één methode om de relatieve bijdrage van genetische en omgevingsfactoren te ontrafelen, vooral bij multifactorieel bepaalde afwijkingen. Ook zijn deze onderzoeken van grote waarde voor de analyse van de discordantie tussen een tweelingenpaar voor een bepaalde afwijking.

Doel van dit werk is om de huidige stand van zaken over de kennis omtrent de etiologie van schisis en agenesie te beschrijven. Tevens zoek ik in de wetenschappelijke literatuur naar evidentie over een eventuele genetische link tussen beide kenmerken.

Ik start met een overzicht van de etiologie van schisis. Vervolgens ga ik dieper in op de pathogenese van tandagenesie en behandel ik tweelingenonderzoek om te eindigen met een bespreking van studies die een genetische link tussen beide afwijkingen suggereren.


2

Hoofdstuk 1 : Schisis

1.1 Definitie

Schisis is een Grieks woord en betekent spleet/splijting (Stegenga. 2000). Een spleet wijst op een stoornis in de ontwikkeling van het embryo (Devriendt et al. 2008). In medische zin gebruikt men deze term voor een groep aangeboren afwijkingen waarbij de lip, kaak en/of gehemelte gespleten kunnen zijn (Stegenga. 2000). Orofaciale spleten worden ingedeeld in syndromaal of niet-syndromaal (geïsoleerd), afhankelijk

van

de

aanwezigheid

van

nog

andere

congenitale

defecten

of

ontwikkelingsstoornissen (Lidral et al. 2004). De spleten kunnen uni- of bilateraal voorkomen en kennen meerdere verschijningsvormen (Stegenga. 2000): Lipspleet (cheiloschisis) Lip– en kaakspleet (cheilognathoschisis) Lip–, kaak– en gehemeltespleet (cheilognatopalatoschisis) Geïsoleerde gehemeltespleet (palatoschisis)

Figuur 1. Schematische voorbeelden van enkele vormen van schisis (Stegenga. 2000, p 383) A. B. C. D.

Unilaterale cheilognathoschisis Unilaterale cheilognathopalatoschisis Cheilognathopalatoschisis duplex Geïsoleerde palatoschisis


3 1.2 Prevalentie en incidentie

Lip, kaak en/of gehemeltespleten behoren tot de meest frequente geboortedefecten. De incidentie van lip, lipkaak en lipkaakgehemelte spleet bij pasgeborenen is ongeveer 1 op 1000 per jaar en doet zich 2 keer zoveel voor bij jongens dan bij meisjes (Stegenga. 2000). Geïsoleerde gehemeltespleet is minder voorkomend, volgens Lidral et al. (2004) ongeveer 1 op 5000 volgens Stegenga. (2000) ongeveer 1 op 2000 geboortes. Het komt meer voor bij het vrouwelijk geslacht (Lidral et al. 2004, Stegenga. 2000).

In 50% van de gevallen gaat het om een gecombineerde vorm van schisis (lipkaak of lipkaakgehemelte spleet (CL/P)). Een geïsoleerde gehemeltespleet (CP) of lipspleet (CL) doet zich voor in 25% van de gevallen (Stegenga. 2000).

De prevalentie van orofaciale schisis is afhankelijk van de etnische achtergrond, geografische origine (hoogste incidentie bij de Aziatische bevolking)

en socio–

economische status (Lidral et al. 2004, Van den Boogaard et al. 2000, Warrington et al. 2006).

Syndromale schisis zien we voor lip, lipkaak en lipkaakgehemelte spleet in 1% en voor gehemeltespleet in 8% van de gevallen. In de andere 99% en 92% doet schisis zich voor als een niet-syndromale afwijking (Stegenga. 2000). Bij deze individuen zien we bepaalde dentale karateristieken, waaronder hypodontie, frequenter dan bij gewone individuen (Eerens et al. 2001).

Uitzonderlijke gevallen zoals mediane lipspleet komen maar zelden voor (Van Esch et al. 2008).


4 1.3 Normale ontwikkeling van de kaken

Het basisprincipe van de normale processen die betrokken zijn bij de vorming van gehemelte en gelaat, is het met elkaar versmelten van uitgroeiende mesenchymale processi (Stegenga. 2000). In het gelaat ontstaan deze zwellingen in de loop van de 5de en 6de week van de embryonale ontwikkeling. De processus nasalis lateralis, processus nasalis medialis, processus maxillaris en processus mandibularis fusioneren zowel mediaan als paramediaan waaruit de structuren van neus, filtrum, bovenlip, bovenkaak en onderkaak worden gevormd (Van Esch et al. 2008, Stegenga. 2000). Rond de 12de week ontstaat het gehemelte op gelijke wijze. Het primaire deel van het palatum wordt gevormd uit dezelfde processi die zorgen voor de vorming van neus en filtrum. Het secundaire palatum ontstaat door de fusie van de processi palatini (Van Esch et al. 2008, Stegenga. 2000).

Het verhemelte, de bovenste processus alveolaris en de bovenlip worden dus deels uit dezelfde structuren gevormd. Dit verklaart waarom een lipspleet samen kan voorkomen met een kaakspleet en/of met een verhemeltespleet (Devriendt et al. 2008).

1.4 Etiologie

De sluiting van lip, kaak en gehemelte is één van de meest complexe morfogenetische processen. Een spleet ter hoogte van deze structuren is het resultaat van een onvolledige of afwezige fusie van processi. Deze onvolledige fusie vindt meestal niet plaats op de middenlijn maar lateraal ervan, zowel links en rechts waar deze twee structuren met elkaar versmelten (Devriendt et al. 2008). Schisis ontstaat reeds vroeg in de zwangerschap aangezien het gelaat en gehemelte zich in de vroeg–embryonale periode ontwikkelen (tussen de drieëneenhalf en twaalf weken) (Stegenga. 2000).

Naar oorzaak van niet–syndromale orofaciale schisis onderscheiden we twee aparte aandoeningen. Enerzijds bestaat er een verhemeltespleet (CP), anderzijds is er een aandoening waarbij er steeds een lipspleet is, al of niet gecomplexeerd met een kaakAnnelies Kellens, 3e jaar tandarts. Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

5 en/of verhemeltespleet (CL/P) (Devriendt et al. 2008). Het foramen incisivum vormt in feite het scheidingspunt tussen de lipkaakspleten en de gehemeltespleten. Spleten die zowel voor als achter dit foramen liggen noemt men de lipkaakgehemeltespleten (Devriendt et al. 2008, Stegenga. 2000)

Er wordt dus een onderscheid gemaakt tussen syndromale en niet-syndromale schisis. Men neemt aan dat beide een verschil hebben in de etiologie (Lidral et al. 2004). Syndromale schisis heeft een Mendeliaanse wijze van overerving en is dus makkelijk te linken aan ziektegenen (Lidral et al. 2004). De niet-syndromale schisis daarentegen wordt algemeen verondersteld familiaal te zijn maar er is geen eenvoudig patroon van overerving gekend. Bij CL/P is de oorsprong meer complex en verloopt de genetische overdracht niet volgens de klassieke regels van Mendel. Niet–syndromale schisis wordt gekarakteriseerd door een genetische heterogeniciteit, ongetwijfeld veroorzaakt door verschillende factoren, waaronder zowel genetische- als omgevingsfactoren (Karsten et al. 2005, Mitchell et al. 2002). Meerdere epidemiologische studies hebben de invloed van beide op het risico van geboortedefecten, waaronder schisis, aangetoond (Christensen et al. 1992, Devriendt et al. 2008, Modesto et al. 2006, Van den Boogaard et al. 2000). De genetische invloed op schisis is reeds geruime tijd gekend. Hoewel duidelijk is dat deze factoren een belangrijke oorzakelijke rol hebben, is de bepaling van de invloed van de genetica versus die van de externe factoren in de etiologie van schisis moeilijk (Nordstrom et al. 1996).

1.4.1

Erfelijkheid

Eén van de belangrijkste oorzaken van schisis is een afwijking in het genetisch materiaal. Bij de overerving kan sprake zijn van multifactoriële, monofactoriële en chromosomale storingen/afwijkingen (Stegenga. 2000).

Multifactoriële erfelijkheid De sluiting van lip,kaak en gehemelte is een ingewikkeld proces en mogelijks zijn hierbij honderden genen betrokken. De optelsom van de verschillende bijdrage van deze genen bepaalt het ontwikkelingsproces van de bovengenoemde structuren. Men spreekt van een additief multifactorieel bepaald ontwikkelingsproces (Stegenga. 2000). Annelies Kellens, 3e jaar tandarts. Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

6 Hoewel er geen specifieke oorzakelijke gen mutaties geïdentificeerd zijn bij niet– syndromale schisis, zijn er wel een aantal kandidaat genen (Karsten et al. 2005). Recent onderzoek suggereert dat 3 tot 14 interagerende genen een goed model voorzien voor de genetische effecten in schisis (Vieira et al. 2005, Van den Boogaard et al. 2000, Modesto et al. 2006). In veel van deze genen kunnen varianten voorkomen. Deze resulteren niet zonder meer in pathologische gevolgen omdat de overige normale genen dit kunnen opvangen. Het compensatiemechanisme is echter niet gelimiteerd. Wanneer de bijdrage van de gezonde genen in de groep afneemt tot beneden een bepaalde drempel, wordt het genetische defect klinisch zichtbaar. Dit wil dus zeggen dat elke variant maar in beperkte mate bijdraagt tot het ontstaan van schisis en dat deze kleine defecten vaak moeilijk op te sporen zijn. Het voorkomen van een CL/P en CP is afhankelijk van de additieve effecten van verschillende genen, elk met een minor effect

samen met één of meerdere

omgevingsfactoren (Nordstrom et al. 1996). Onderzoek naar al deze varianten is noodzakelijk maar dan nog is de aanwezigheid van een genetische variant op zich onvoldoende om de oorzaak te bepalen (Devriendt et al. 2008).

Monogenetische overerving Er zijn ook een aantal individueel functionerende genen betrokken bij de morfogenese van de bovenlip, kaak en gehemelte. Omdat deze genen ook op andere plaatsen in het organisme van specifieke betekenis zijn, zal een mutatie van deze genen zich klinisch manifesteren als een erfelijke aandoening met een karakteristiek patroon en afwijkingen. Men noemt dit een pleiotroop gendefect. Dit verklaart het optreden van schisis als onderdeel van een groot aantal syndromen en aangeboren afwijkingen. De overdrachtspatronen van dit soort mutaties volgen de klassieke Mendeliaanse modellen van autosomale of geslachtsgekoppelde dominante of recessiviteive overerving. Bij familiaal aanwezige afwijkingen zijn de herhalingsrisico’s in de orde van grootte van 2550% en, anders dan bij de multifactoriële erfelijkheid, bovendien constant (Stegenga. 2000). Vb: IRF 6 (Van der Woude syndroom) (Lidral et al. 2004).


7 Chromosomale afwijkingen Uit het voorgaande blijkt dat één genmutatie mogelijk ingrijpende pathologische gevolgen kan hebben. Ook kwantitatieve afwijkingen van één chromosoom, zoals vb trisomie, zonder verandering van de op dit chromosoom aanwezige genen, kunnen uitgebreide aangeboren afwijkingen veroorzaken. Hoe complexer een ontwikkelingsproces is, hoe groter de kans dat genen, die dit proces mee sturen, op vele van de 23 chromosomenparen aanwezig zijn. Het is dan ook niet verwonderlijk dat schisis bij een groot aantal chromosomale syndromen wordt aangetroffen. Palatoschisis komt in samenhang met deze syndromen vaker voor dan lip, kaak en lipkaakgehemelte schisis (Stegenga. 2000).

Syndromale schisis is dus het gevolg van monogenetische overerving of chromosomale afwijkingen. Vele auteurs zijn echter geïnteresseerd in de etiologie van niet-syndromale schisis. Dat verschillende genen en omgevingsfactoren aan de basis liggen van deze afwijking is reeds geweten. Verschillende studies toonden reeds een aantal genen aan die geassocieerd kunnen worden met het voorkomen van niet-syndromale orofaciale schisis.

Van den Boogaard et al. (2000) screende verschillende kandidaat genen voor orofaciale schisis, onder andere TGFA, BCL3, DLX2, MSX1 en TGFB3. Associatie werd gevonden tussen CL/P met MSX1 en TGFB3, ook tussen CP en MSX1. Vieira et al. (2005) vond bij het screenen van 20 mogelijk oorzakelijke genen resultaten die dit bevestigde. Verder werden SPRY2 en TBX10 ook geassocieerd met schisis en werd er daarenboven een link aangetoond tussen FGFR1 met zowel de syndromale als de geïsoleerde vorm van schisis. Ook in de studie van Etheredge et al. (2005) kwamen mutaties in MSX1, TGF en RARA in de cases met CL/P aan bod. Warrington et al. (2006) vond mutaties in de genen TGFA, MSX1, TGFB3, RARA, CLPTM1, BCL3 die geassocieerd kunnen worden met schisis.

MSX1 is een non-clustered homeobox gen en afwijkingen van dit gen zijn mogelijk één van de belanrijkste oorzaken voor niet-syndromale CL/P bij mensen (Modesto et al. 2006). Doorheen de jaren zijn er zowel studies op mensen als dieren die een associatie aantoonden tussen schisis en MSX1 (Modesto et al. 2006, Lidral et al. 2004). Zowel vormen van familiale schisis (Vastardis et al. 1996) als geïsoleerde schisis (Jezewski et al. 2003) werden gelinkt met dit gen. Annelies Kellens, 3e jaar tandarts. Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

8 Verder tonen data van genetische studies een bijdrage van het MSX1 gen aan bij CL/P in combinatie met agenesie (Slatyton et al. 2003) en bij geïsoleerde agenesie (Viera et al. 2004). Vieira et al. (2005) vond bij het screenen van kandidaat genen bij cases verschillende mutaties van MSX1 die niet gevonden werden bij de meer dan 1000 controles.

Afwijkingen van de genen SPRY2 en TBX10 zijn ook reeds geassocieerd met schisis. Viera et al. (2005) vond mutaties van beide genen bij een aantal van de cases maar ook bij een aantal controles waar geen orofaciale schisis aanwezig was. Dit kan er op wijzen dat deze mutatie een toegevoegde functie heeft in de etiologie van CL/P. Warrington et al. (2006) daarentegen vond dezelfde mutaties ook terug bij een aantal cases en bij geen enkele van de controles.

De associatie van het TGFA gen met CL/P is zeer variabel. Vieira et al. (2005) steunde deze associatie, zij het als een kleiner risico. Etheredge et al. (2005) vond verschillende varianten van dit gen in cases met CL/P. Vergeleken met eerdere studies (ChenevixTrench et al. 1992, Ardinger et al. 1989) zijn er bepaalde varianten die vaker voorkomen in associatie met schisis dan andere.

Van IRF6 is bewezen is dat het een sterk oorzakelijke kandidaat is voor een vorm van syndromale schisis, namelijk het Van der Woude syndroom (VWS). Het leidt ertoe om te kijken op genetisch niveau of IRF6 ook direct kan betrokken zijn bij niet-syndromale schisis of dat het kan dienen als “modifier”, een gen dat niet uit zichzelf de oorzaak is van de spleet maar wel de graad van ernstigheid bepaalt. Aangezien er zoveel klinische overlap is tussen beide, verwachten we dat gelijkaardige genen en zelfs dezelfde genen een rol kunnen spelen bij zowel de syndromale als de niet syndromale orofaciale spleten (Kondo et al. 2002). Het gen behoort tot een familie van genen die betrokken zijn bij de immuunrespons aan virale infecties. Murray et al. (2002) is op zoek naar virale infecties tijdens de vroege zwangerschap die een rol zouden kunnen spelen in de oorzaak van CL/P en CP. Maar daar is tot op heden nog geen enkel sterk bewijs voor. Vieira et al. (2005) had eerder al aangehaald dat IRF6 een mogelijke veroorzaker was voor het VWS, maar volgens een andere studie van Vieria et al. (2005) kon het ook een modificerende functie uitoefenen bij geïsoleerde schisis. Annelies Kellens, 3e jaar tandarts. Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

9

Verder zouden volgens verschillende studies één of meerdere genen op 19q13 een oorzakelijke rol kunnen spelen (Modesto et al. 2006). PVR is een menselijk poliovirus receptor waarvan gezegd wordt dat het een rol zou kunnen spelen in de etiologie van niet–syndromale CL/P (Warrington et al. 2006). PVRL1 is een poliovirus receptor related 1 en wordt vaak gelinkt aan het ontstaan van ectodermale dysplasie en syndromale schisis. Data suggereren dat wanneer men heterozygoot zou zijn voor een mutatie, men dan een verhoogd risico is voor nietsyndromische schisis (Warrington et al. 2006). PVRL2 is een poliovirus receptor related 2 die oorspronkelijk gevonden werd bij knaagdieren, homoloog aan het menselijk PVR. Het is een kandidaat gen die mogelijk een rol speelt in de etiologie van CL/P waarvan de functie niet gekend is (Warrington et al. 2006). Andere genen op 19q13 die mogelijk verband houden met de pathogenese van orofaciale schisis zijn CLPTM, BCL3 en APOC2 (Warrington et al. 2006).

Er zijn heel wat verschillen in de resultaten van de onderzoeken, meestal is dit een reflectie van het verschil in de studiepopulatie. Ook zijn er verschillende methodes voor een genetische benadering tot identificatie van de ziektegenen (Lidral et al. 2004, Mitchell et al. 2002).

1.4.2

Exogene factoren

Tot de exogene factoren die een invloed kunnen hebben op de etiologie van schisis behoren onder andere de periconceptale gezondheid van beide ouders, inname van medicatie, voedingsgewoonte van de moeder en alles wat doorgaat als risicogedrag (roken, alcoholmisbruik…) van zowel de vader als moeder tijdens de periconceptieperiode (Karpels et al. 2006).

Omgevingsfactoren op zich zijn niet schadelijk, enkel in combinatie met genetische factoren kunnen zij tot een afwijking leiden. Het zijn stoffen waaraan we allemaal bloot gesteld worden tijdens de prenatale periode. Enkel bij genetisch gevoelige embryo’s


10 zullen deze “schadelijk” stoffen mogelijks bijdragen tot een aangeboren afwijking (Devriendt et al. 2008).

Toch zijn er een aantal gevallen waar zuivere milieu-effecten een rol spelen bij het ontstaan van schisis, dit is echter uitzonderlijk (Devriendt et al. 2008). Meerdere door exogene effecten veroorzaakte syndromen en andere aangeboren afwijkingen, waarvan schisis een onderdeel vormt, zijn beschreven. Vb foetale methotrexaat, foetaal alcoholsyndromen. Reeds 25 jaar staat de invloed van foliumzuur (in het bijzonder de foliumzuurdeficiëntie) op het ontstaan van schisis sterk in de belangstelling (Stegenga. 2000).

De studie van Etheredge et al. (2005) wou de invloeden van gen–omgevingsinteractie op schisis aantonen. Dit is niet zo simpel omdat er voor zo een case–control studie een groot aantal patiënten noodzakelijk is en het vaak moeilijk is om individuele factoren te achterhalen die van invloed kunnen zijn op de afwijking. Hoewel Etheredge et al. (2005) geen duidelijk bewijs kon leveren dat een bepaald genotype als oorzaak moest aangehaald worden of dat het risico voor CL/P beïnvloedt werd door de gen-omgeving interacties, stelde hij toch de volgende zaken vast: het risico op CL/P steeg bij nakomelingen van vrouwen die rookten in vergelijking met vrouwen die niet rookten (Christensen et al. 1999, Wyszynski et al. 1997) en het daalde bij de nakomelingen van vrouwen die alcohol gebruikten in vergelijking met de nakomelingen van vrouwen die geen alcohol gebruikten (Mitchell et al. 2003). Dit is tegenstrijdig met een studie van Munger et al. (1996) waar een hoger risico was voor geïsoleerde orofaciale spleten bij vrouwen die alcohol gebruikten tijdens de zwangerschap. Ook zo de nakomelingen van vrouwen die dagelijks multivitaminen namen in vergelijking met vrouwen die dit niet dagelijks namen (Mitchell et al. 2003). Veel vrouwen veranderen wel hun “gedrag“ zodra ze weten dat ze zwanger zijn. Daarom moet men een goed onderscheid maken tussen de eerste maanden van de zwangerschap en de daarop volgende periode (Ehteredge et al. 2005, Christensen et al. 1999). De volgende tabel toont ons de waardes die Etheredge et al. (2005) vond bij het screenen van cases en controls voor verschillende kandidaat genen van schisis in combinatie met roken, alcohol en gebruik van vitaminen.


11

Tabel 1. Genotype verdeling van cases en controles bij blootstelling aan bepaalde omgevingsfactoren (Etheredge et al. 2005)

1.5 Herhalingsrisico

De grote genetische heterogeniciteit van schisis heeft duidelijke implicaties voor het herhalingsrisico. Dit risico is ook groter wanneer schisis onderdeel is van een aangeboren afwijking (Stegenga. 2000).

Schisis wordt meestal niet veroorzaakt door één erfelijke factor, afkomstig van één of beide ouders maar ontstaat zoals reeds aangehaald door een samenloop van omstandigheden (Devriendt et al. 2008). Bij multifactoriële erfelijkheid met drempel is het berekenen van herhalingsrisico’s zeer moeilijk. Hier wordt het risico gekoppeld aan het aantal verwanten met schisis (Stegenga. 2000). Dit verklaart dan ook dat de kans op een volgend kindje met schisis eigenlijk relatief klein is. De kans dat dit kindje opnieuw dezelfde

combinatie

van

meerdere

genen

overerft

en

opnieuw

bepaalde

omgevingsinvloeden ondergaat is in de grootorde van 3 à 5%. In het verleden zijn er verschillende studies gebeurd waarbij men de kansen onderzocht op een volgend kind met schisis. Men kwam tot de volgende vaststellingen: (Devriendt et al. 2008)

1) Het herhalingsrisico op schisis is groter naarmate een familielid meer verwant is. Familieleden hebben namelijk een hogere graad van gemeenschappelijke genen dan niet verwante personen (Devriendt et al. 2008). Wanneer de ouders normaal zijn en één kind met schisis hebben, is de kans op herhaling slechts enkele procenten. Dergelijke berekeningen vereisen de nodige deskundigheid en worden door een geneticus uitgevoerd (Stegenga. 2000).


12 2) Het herhalingsrisico is afhankelijk van het aantal aangedane personen in de familie (meerdere personen wijst op een grotere vatbaarheid in de familie) (Devriendt et al. 2008). Als twee eerstegraads verwanten van een kind schisis hebben dan verdubbelt het herhalingsrisico (Stegenga. 2000).

3) Het herhalingsrisico is groter naarmate het defect meer uitgesproken is (Stegenga. 2000)

4) Het herhalingsrisico is afhankelijk van het geslacht van de persoon met de aandoening. CP komt vaker voor bij meisjes en CL/P zien we meer bij jongens (Stegenga. 2000).


13

Hoofdstuk 2 : Agenesie

2.1 Defintie

Agenesie of hypodontie is de congenitale afwezigheid van één of meerdere gebitselementen. Zijn er zes tanden of meer niet aangelegd (met uitzondering van de wijsheidstanden) dan spreekt men van oligodontie (Adeboye et al. 2006).

Wanneer het gaat om de totale afwezigheid van tanden noemen we dit anodontie. Dit komt maar zelden voor en is vaak geassocieerd met hypohydrotische ectodermale dysplasie of een andere X-gebonden recessieve aandoening (Adeboye et al. 2006).

Agenesie kan voorkomen als een geïsoleerde familiale of sporadische vorm of in associatie met andere afwijkingen (Adeboye et al. 2006). Ongeveer 10% van de gevallen tonen nog andere tandabnormaliteiten zoals hypoplastisch glazuur, peg-shaped laterale snijtanden van de bovenkaak, microdontie etc. (Vieira et al. 2004).

2.2 Prevalentie

Hypodontie komt vaker voor in het definitieve gebit dan in het melkgebit. Bij de melktanden ontbreken het vaakst de snijtanden van de onderkaak. Bij de definitieve elementen vooral de 3de molaren, 2de premolaren, en laterale snijtanden (afwezigheid van de 1ste en 2de molaren is zeldzaam) (Adeboye et al. 2006, Stegenga. 2000). Townsend et al. (2005) haalde aan dat deze tanden het vaakst ontbreken omdat de ontwikkeling over een langere periode gebeurt, wat een grotere kans kan geven tot agenesie. De verschillen in prevalentie hangen nauw samen met de diagnostische criteria, de wijze waarop de steekproef bepaald wordt, de raciale variatie en het populatietype. Uit eerdere studies is ook gebleken dat dergelijke afwijkingen meer voorkomen bij meisjes dan bij jongens ( 3 op 2) (Adeboye et al. 2006, Stegenga. 2000).


14 Bij de prevalentie van hypodontie zien we dat deze groter is binnen familiale kring dan bij de gewone populatie, wat wijst op een erfelijk verband van hypodontie (de proportie van verwanten hangt af van de graad van de hypodontie) (Adeboye et al. 2006).

2.3 Normale tandontwikkeling

De eerste tekenen van de tandontwikkeling doen zich voor tussen de zesde en zevende week van de ontwikkeling na de bevruchting (Gartner. 2001), nadat de neurale lijstcellen gemigreerd zijn naar de plaats waar het dentofaciale complex zich gaat ontwikkelen (Carels.

2005-2006).

De

aanzet

tot

de

tandformatie

vormen

de

lokale

celvermenigvuldigingen ter hoogte van het orale epitheel. Door interacties met het onderliggende mesenchyme wordt een signaalcentrum gevormd die tot de verschillende weefselcomponenten leiden en uiteindelijk tot de formatie van zowel de melk– als definitieve elementen (Carels. 2005-2006). Het resultaat van deze mitotische activiteit is de vorming van een hoefijzervormige band van epitheel cellen, de dentale lamina genoemd (Garnter. 2001). Deze lokale veranderingen worden geïnduceerd door cellen van de neurale lijst die naar het orale mesenchym zijn gemigreerd en die daar de plaats bepalen waar de gebitselementen zich al dan niet zullen ontwikkelen.

Het onderzoek naar de erfelijke factoren bij muizen heeft aangetoond dat de tandontwikkeling gereguleerd wordt door interacties tussen epitheliale en mesenchymale cellen en dat deze afhankelijk zijn van een aantal genen. Deze genen coderen voor transcriptiefactoren en signaalmoleculen (Adeboye et al. 2006) wat leidt tot de initiatie, morfogenese en differentiatie van de ontwikkeling van de tanden (Towsend et al. 2005).

Vorming van de kroon

De knopfase Kort na het verschijnen van de dentale lamina, stijgt de mitotische activiteit in het onderste deel van de epitheliale band van elke tandboog. Deze activiteit is verantwoordelijk voor de vorming van 10 epitheliale structuren, de knoppen. Zij leiden tot de vorming van de melktanden van zowel de boven- als onderkaak. Annelies Kellens, 3e jaar tandarts. Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

15 Verdere ontwikkeling is gelijkaardig voor elke tand, maar deze zijn wel asynchroon (Gartner. 2001).

De kapfase Zodra de cellen van de knop gaan prolifereren, veranderen deze niet alleen van grootte maar ook van vorm. We krijgen zo een drielagige configuratie, de kap. Er volgt vervolgens een ingewikkeld moleculair biologisch proces waarbij multipele interacties optreden tussen het epitheel en het mesenchym; de eerste noodzakelijke cellulaire signalen zijn afkomstig van het epitheel, met name de vrijzetting van Sonic Hedgehoc (SHH), Bone Morphogenetic Protein 4 (BMP-4), BPM-2, BMP-7 en Fibroblastic Growth Factor 8 (FGF-8) naar de dentale mesenchymcellen (Carels. 20052006). Om het proces van de tandontwikkeling verder normaal te laten verlopen is een respons noodzakelijk vanuit het dentale mesenchym, waarbij –onder andere– MSX1 en PAX9 een rol spelen. De mesenchymcellen vuren dus op hun beurt terug signalen af naar de epitheelcellen, die dan wederom een ander expressiepatroon gaan vertonen. Tijdens de kapfase van de tandontwikkeling ontstaat een stevige streng van epitheliale cellen uit de dentale lamina. Deze cellen gaan prolifereren en groeien in de diepte (Allan. 1997).

De klokfase Deze laatste fase van de kroonvorming wordt ook wel de fase van de morfo- en histodifferentiatie genoemd. Verschillende cellen differentiëren tot ameloblasten of odontoblasten die zorgen voor de productie van glazuur en dentine (Gartner. 2001).

Wanneer het glazuur en het coronale dentine gevormd is, gaan de tandkiemen naar een volgende fase van tandvorming, nl de wortelvorming (Gartner. 2001).


16 2.4 Etiologie van agenesie

Meer dan honderden genen spelen een rol bij de tandontwikkeling en elk van deze zou een oorzakelijke rol kunnen spelen bij het ontstaan van tandagenesie (Viera. 2003, Nieminen et al. 1998). Hoewel tandagenesie occasioneel veroorzaakt wordt door omgevingsfactoren (vb trauma), chemo– of radiotherapie, is de meerderheid echter te wijten aan genetische factoren (Näsman et al. 1997). Brook et al. (1984) kwam tot de conclusie dat de prevalentie van hypodontie hoger is in familiale kring dan in de algemene populatie, wat de hypothese over het bestaan van erfelijke factoren bij agenesie ondersteunt. Townsend et al. (2005) heeft aan de hand van stambomen aangetoond dat familiale tandagenesie autosomaal dominant, recessief of X–gebonden kan zijn.

2.4.1

Erfelijkheid

Onderzoeken zijn gedaan naar het verband tussen hypodontie en de verschillende kandidaat genen die betrokken zijn bij de odontogenese (Townsend et al. 2005). Hoewel nog niet alle moleculen gekend zijn, werden de laatste jaren vooral mutaties van de genen PAX9, MSX1 en AXIN2 geassocieerd met tandagenesie (Viera. 2003). Het zijn transcriptiefactoren die actief zijn in de vroeg epitheliaal–mesenchymale interacties (Carels. 2005-2006).

PAX 9 Dit gen is actief tijdens de embryogenese. Het speelt onder andere een belangrijke rol bij de epitheliale en mesenchymale celcascades tijdens de odontogenese (Swinnen et al. 2008, Peters et al. 1999). Mutaties in PAX9 kunnen als gevolg hebben dat er een fout optreedt in de tandontwikkeling (Mensah et al. 2003).

Tot nu zijn er reeds vijftien heterozygote mutaties van PAX9 (Nieminen et al. 2001, Frazier-Bowers et al. 2002, Das et al. 2003, Mensah et al. 2003, Stockton et al. 2000) geïdentificeerd die geassocieerd kunnen worden met een familiale niet–syndromale vorm van tandagenesie (Swinnen et al. 2008).


17 Mostowska et al. (2003) toonde aan dat mutaties in de coderende regio’s van PAX9 vaak geassocieerd worden met een uniek fenotype van familiale tandagenesie, het ontbreken van vnl de molaren. Dit werd o.a. bevestigd door Rice. (2004) en Mensah et al. (2003). Ook de studie van Frazier-Bowers et al. (2002) toonde bij een familie, met een erfelijke vorm van hypodontie, een associatie tussen een mutatie van PAX9 en agenesie van de molaren. Hoewel door Vieira et al. (2004) de link tussen PAX9 en agenesie aangetoond was, was het onmogelijk om met volledige zekerheid de associatie aan te tonen met de afwezige molaren.

Een heterozygote deletie van PAX9 wordt ook al eens aangetroffen bij ernstige hypodontie, meestal betreft het dan afwezigheid van de melkmolaren en definitieve molaren (Adeboye et al. 2006, Vieira et al. 2004). Dit werd ook aangetoond bij muizen door Peters et al (1998/1999). Een heterozygote deletie had hier hypodontie tot gevolg zonder dat er zich andere afwijkingen vertoonden. Een homozygote deletie van PAX9 daarentegen leidde tot het ontbreken van alle tanden en tekorten in de craniofaciale ontwikkeling waaronder schisis van het palatum en ademhalingsproblemen (Peters et al. 1998/1999).

MSX1 Dit gen is net zoals PAX9 een transcriptiefactor en komt tot expressie in verschillende embryologische processen, waaronder de odontogenese (Viera. 2003). Mutaties van MSX1 kunnen bijgevolg leiden tot fouten in de tandontwikkeling (Viera. 2003).

Tot nu zijn er reeds 7 heterozygote mutaties van dit gen gevonden die geassocieerd kunnen worden met tandagenesie (Vastardis et al. 1996, De Muynck et al. 2004). Satokata en Maas (1994) stelden bij een studie op muizen een mutatie vast die leidde tot schisis, tandagenesie en deficiëntie in de ontwikkeling van het kaakbot. Ook Van den Boogaard et al. (2000) vond een mutatie die een link vormt tussen schisis en agenesie. Vastardis et al. (1996/2000) vond dan weer een mutatie die verantwoordelijk was voor een autosomaal dominante vorm van agenesie van de 2de premolaren en 3de molaren in een familie. Lidral en Reising (2002) kwam tot dezelfde conclusie. Ook de resultaten van de


18 studie van Frazier-Bowers et al. (2001) toonde een associatie tussen een mutatie van MSX1 met agenesie van de premolaren. Wat opvalt bij deze laatste studies is dat mutaties van het MSX1 gen vaak geassocieerd worden met agenesie van de 2de premolaren en 3de molaren (Viera. 2003). Vieira et al. (2004) kwam tot dezelfde vaststelling. Maar omdat de populatie aantallen van deze studie niet groot genoeg waren kon hij deze conclusie niet met zekerheid bevestigen.

Muizen met een deletie van MSX1 vertoonden craniofaciale defecten, defecten van het kaakbot en verstoringen van de tandontwikkeling (Peters et al. 1999, Satokata en Maas 1994).

Zowel Adeboye et al. (2006) als Mensah et al. (2003) hebben cases gevonden waar hypodontie aanwezig was in afwezigheid van mutaties in zowel het PAX9 gen als in MSX1. Dit wijst er op dat ook andere genen verantwoordelijk moeten zijn voor de vorming van de tanden.

AXIN2 Zo werd de laatste jaren AXIN2 geassocieerd met agenesie (Vieira. 2003). Dit gen behoort tot de regulatoren van het Wnt-signalisering pad, het is een grote familie van signaalmoleculen die een rol hebben tijdens de embryologische ontwikkeling en expressie van de tanden (Cobourne. 2007). Om de exacte functie te kennen van AXIN2 in de odontogenese, is er in de toekomst gedetailleerd onderzoek van elke fase van de tandontwikkeling noodzakelijk (Mostowska et al. 2006). Verschillende mutaties van dit gen werden door stamboomonderzoek reeds geassocieerd met hypodontie (Stockton et al. 2000, Mostowska et al. 2006, Cobourne. 2007). In tegenstelling tot PAX9 en MSX1 heeft men mutaties van AXIN2 tot nu toe nog niet kunnen linken met de afwezigheid van een bepaald type tand. Verder zijn er reeds ook verschillende polymorfismen geïdentificeerd die een verhoogd risico vormen op tandagenesie (Cobourne. 2007).

Ook werden mutaties van FGF8 en BMP4 gezien als mogelijke veroorzakers (Adeboye et al. 2006, Mensah et al. 2003). Vieira et al. (2004) zag bij zijn studie een relatie tussen afwijkingen van het TGFA gen en agenesie. Thomas et al. (1997) vond een mutatie van DLX1 en DLX2 die geassocieerd kon worden met agenesie van de molaren in de Annelies Kellens, 3e jaar tandarts. Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

19 bovenkaak. Ferguson et al. (1998) vond bij muizen een mutatie in TGF waarvan de molaren van de bovenkaak ontbraken.

Ook al zijn deze genen geïdentificeerd met een mogelijke rol in de etiologie van hypodontie, toch is het noodzakelijk dat we de relatie aantonen tussen de genetische afwijking en zijn fenotype. Epigenetica, wat zorgt voor een verandering van de genexpressie zonder dat er veranderingen zijn in de nucleotide sequentie, is een belangrijke term waar nog maar weinig van geweten is. Vergelijking van monozygote tweelingen die dezelfde genen delen en een verschillende fenotype expressie vertonen kunnen een verklaring zijn van de epigenetische invloeden op het fenotype (Townsend et al. 2005).

2.4.2

Exogene factoren

Omgevingsfactoren kunnen occasioneel een rol spelen in de etiologie van tandagenesie. Mogelijke factoren zijn chemo- of radiotherapie, infectieziekten op jonge leeftijd, endocriene stoornissen, trauma etc. Toch zijn deze van minder belang en is de meerderheid van agenesie te wijten aan genetische factoren (Näsman et al. 1997).


20

Hoofdstuk 3 : Onderzoek naar de erfelijkheid van schisis en agenesie

3.1 Tweelingenonderzoek 3.1.1

Waarom tweelingenonderzoek?

Tweelingen vormen voor wetenschappers een goede studiepopulatie (De Fruyt et al. 2000). Zij worden frequent gebruikt bij medisch onderzoek en zijn vooral van belang bij het bepalen van de relatieve bijdrage van genetisch versus niet genetische componenten in de etiologie van bepaalde afwijkingen (Mansilla et al. 2005, Eufinger et al. 1993, Christensen et al. 1993, Van Esch et al. 2008).

Een dergelijke studie met tweelingen brengt geen duidelijk wijze van overerving aan het licht, maar wanneer informatie over het herhalingsrisico gecombineerd wordt met goede informatie over de tweeling concordantie kan dat leiden tot een vaststelling van het aantal en grootte van het effect van bepaalde genen (Christensen et al. 1993).

3.1.2

Zygositeit van de tweeling

Dizygote tweelingen ( DZ) Twee-eiige of dizygote tweelingen ontstaan uit de bevruchting van twee verschillende eicellen met twee verschillende zaadcellen. Deze kinderen delen in termen van erfelijk materiaal evenveel als hun biolgische broers en zussen en zijn dus erfelijk verschillend (De Fruyt et al. 2000).

Monozygote Tweelingen (MZ) Eeneiige of monozygote tweelingen ontstaan door de bevruchting van één eicel met één zaadcel, waarna splitsing optreedt. Hierbij zijn de twee helften genetisch identiek. Monozygote tweelingen zijn dus per definitie van hetzelfde geslacht, terwijl dizygote tweelingen van hetzelfde of van verschillend geslacht kunnen zijn (De Fruyt et al. 2000).


21 Bepalen van de zygositeit Een exacte bepaling van de zygositeit van de tweelingen is de basis voor een goed onderzoek. Aangezien er verschillende methodes bestaan om de zygositeit van tweelingen te achterhalen kan dit leiden tot verschillende waarnemingen tussen de onderzoeken (Eufinger et al. 1993). Methodes om de zygositeit van een tweelingenpaar te achterhalen zijn o.a.: algemeen voorkomen, genetische merkers zoals DNA, vingerafdrukken, bloedgroep, serumproteïnen en onderzoek van placenta bij de geboorte (Eufinger et al. 1993, De Fruyt et al. 2000). Correcte bepaling van de zygositeit kan niet altijd op grond van uiterlijke overeenkomsten of verschillen. Meestal is het zo dat eeneiige tweelingen op elkaar gelijken en dat twee-eiige tweelingen uiterlijk verschillend zijn, zoals broers en zussen, maar dit is niet altijd het geval (De Fruyt et al. 2000).

Concordantie Van tweelingen wordt gezegd dat ze concordant zijn als ze beide de genetische karaktertrek hebben en discordant als één van beide de karaktertrek heeft en de andere niet. In vele studies over genetische karaktertrekken wordt een grotere concordantie tussen MZ tweelingen dan DZ tweelingen getoond. Sun-wei et al. (2001) gaf aan wat door vele anderen bevestigd wordt, dat een grotere concordantie, dwz een groter fenotype gelijkheid, bij MZ dan DZ tweelingen vermoedelijk te wijten is aan de grotere genetische gelijkheid. Waar vroeger dus aangenomen werd dat elk fenotype verschil tussen MZ tweelingen een invloed van de omgeving was, heeft recente onderzoekswerk deze veronderstelling in vraag gesteld. Van de frequentie en oorsprong van elke genetische discordantie tussen MZ tweelingen blijven echter nog veel vragen onbeantwoord (Eufinger et al. 1993, Kato et al. 2005, Singh et al. 2002).

MZ tweelingen kunnen discordant zijn voor geïsoleerde afwijkingen, chromosomale afwijkingen of single gene disorders. Een discordantie voor een geïsoleerde afwijking kan het

gevolg

zijn

van

postzygotische

splitsing

mutaties,

verschillende

omgevingsblootstelling in de baarmoeder, epigentische variatie in de imprinting, Xchromosoom inactivatie etc. (Eufinger et al. 1993).


22 3.1.3

Soorten tweelingenonderzoek

Sinds MZ tweelingen een belangrijke waarde voorzien in de studie naar de rol van genetische factoren, is de methode van tweelingenstudie continu geëvolueerd. Gaande van klassieke tweelingenstudies tot recent tweelingenonderzoek (Kato et al. 2005).

Klassiek tweelingenonderzoek Dit is gebaseerd op het onderscheid tussen de genetische- en de omgevingsfactoren door de vergelijking van de concordantie tussen MZ en DZ tweelingen. Deze tweelingen zijn samen opgegroeid en hebben dezelfde omgevingsfactoren gedeeld. Het uitgangspunt bij deze studies is de veronderstelling dat MZ tweelingen genetisch identiek zijn terwijl DZ tweelingen gemiddeld slechts 50% van hun genen delen (Christensen et al. 1993, De Fruyt et al. 2000, Townsend et al. 2005, Kato et al. 2005). Gelijkaardigheid bij MZ en DZ tweelingen kunnen we vaststellen door het bepalen van de concordantie (De Fruyt et al. 2000). Fenotypes die een grotere graad van gelijkheid hebben bij MZ dan DZ tweelingen worden verondersteld een genetisch etiologisch gelijkaardige component te hebben (Kato et al. 2005).

Recent tweelingenonderzoek Dit onderzoek wil de genetische en/of epigenetische verschillen tussen discordante MZ identificeren (Kato et al. 2005).

Epigenetica is het verschil in genexpressie zonder veranderingen in de DNA sequentie (Townsend et al. 2005). Er is een studie met bewijs dat gekloonde dieren fenotypisch kunnen verschillen ondanks een zelfde genoom. Deze verschillen in fenotype zouden het resultaat zijn van epigenetische verschillen. Gelijkaardig kunnen we veronderstellen dat discordantie tussen MZ tweelingen kan veroorzaakt zijn door epigenetische verschillen (Kato et al. 2005, Petronis et al. 2003). Omgevingsfactoren kunnen de discordantie tussen MZ tweelingen beïnvloeden, aangezien deze een invloed kunnen hebben op de epigenetica (Kato et al. 2005).

Epigenetische

regulatie

van

een

genactiviteit

is

onderworpen

aan

het

ontwikkelingsstadium, is weefselspecifiek, leeftijdsafhankelijk en afhankelijk van omgevingsinvloeden (Petronis et al. 2003). Annelies Kellens, 3e jaar tandarts. Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

23

Voorlopige classificatie van de mogelijke genetische- en epigenetische factoren die kunnen leiden tot verschillen tussen MZ:

Genetisch

1) Puntmutatie Een puntmutatie kan leiden tot een verschil tussen MZ. Dit soort van genetisch verschil kan tijdens of na de splitsing ontstaan (Kato et al. 2005).

2) Chromosomale abnormaliteit Een verschillende afwijking van chromosomen tussen MZ tweelingen kan leiden tot discordantie tussen beide (Kato et al. 2005).

3) Mitochondriaal DNA (mtDNA) heteroplasmy Hierbij bestaat het gemuteerde mtDNA meestal samen met een wild type mtDNA (Kato et al. 2005). Klinische fenotypes kunnen wijzigen met de verhouding en de weefselverdeling van de mutatie (Singh et al. 2002).

4) Triplet repeats De lengte van de triplet repeat kan verschillen tussen MZ als gevolg van een expansie (van generatie op generatie). Deze expansie kan veroorzaakt worden door het uitzetten tijdens de meiose of door het uitbreiden van de repeats tijdens de mitose (Kato et al. 2005).

Epigenetisch

1) X chromosoon inactivatie Discordantie tussen MZ tweelingen voor X-gebonden genen kan het gevolg zijn van 2 fenomen. Ten eerste is er de willekeurige inactivatie en ten tweede kan methylatie leiden tot een toevoegende factor van discordantie tussen beide. Annelies Kellens, 3e jaar tandarts. Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

24 Aangezien mannen maar één X chromosoom en de vrouwen twee X chromosomen hebben, wordt er bij de vrouwen één geïnactiveerd om de ongebalanceerde expressie tussen beide te vermijden. Bij de vrouwen wordt de vaderlijke X geïnactiveerd tijdens de embryogenese, nadien wordt deze gereactiveerd en wordt er achteraf willekeurig één van beide X-en geïnactiveerd. Aangezien deze inactivatie willekeurig verloopt kan dit een heterozygositeit veroorzaken in de weefsels. Ten gevolge van deze chromosoom inactivatie kunnen X-gebonden ziektes soms discordant zijn bij vrouwelijke MZ tweelingen. Vb mentale retardatie, rood-groen kleurenblindheid etc. (Mansilla et al. 2005, Kato et al. 2005).

2) Verlies van imprinting Genomische imprinting is een fenomeen waarbij één van de twee allelen, van moederlijke of vaderlijke origine, geïnactiveerd wordt door DNA methylatie. Het gemethyleerd en geïnactiveerd allel wordt vermeld als “imprinted”. Veel van de imprinted genen zijn gerelateerd aan celgroei en verlies van imprinting is ook een oorzaak van kanker. Een ziekte waarbij verlies van imprinting vaak als oorzaak gezien wordt is het Beckwith– Wiedemann syndroom, dit kan ook bij vrouwelijke MZ tweelingen en dan meestal in discordantie (Mansilla et al. 2005, Kato et al. 2005).

Om te achterhalen of het gaat om een genetisch of epigenetisch verschil tussen discordante tweelingen, is het belangrijk om tweelingen te vinden die kunnen dienen voor de studie. Zij moeten aan een aantal voorwaardes voldoen : Ten eerste, als één van beide de ziekte een paar jaar eerder heeft dan de ander dan zijn ze niet volledig discordant voor deze ziekte. Ten tweede, cases waar er sprake is van omgevingsinvloeden zoals infecties, perinatale complicaties etc. zijn ook niet bruikbaar voor een genetisch/epigenetisch onderzoek (Kato et al. 2005).

De ideale bron voor epigenetische analyse is hersenweefsel, maar dit is praktisch niet haalbaar in de studie van discordante tweelingen (Kato et al. 2005, Petronis et al. 2003). Perifere bloedcellen (Kato et al. 2005) of de met teelt voortgebrachte dieren (Petronis et al. 2003) worden als alternatief gebruikt.


25 3.2 Resultaten van tweelingenonderzoek in verband met schisis

Christensen et al. (1993) had als doel de relatieve bijdrage van de genen en omgeving bij het ontstaan van CL/P bij tweelingen en het effect van een enkele locus op het risico van CL/P te achterhalen. De zygositeitsbepaling van de tweelingen gebeurde aan de hand van bloed, serum en enzymes, waarbij 60% concordant was voor schisis bij MZ tweelingen en 10% bij de DZ. In deze studie was er geen verschil tussen CL/P bij tweelingen en gewone individuen wat betreft frequentie, geslachtsverdeling en type van spleet. Deze vaststelling wijst erop dat er geen verschil is in de pathogenese tussen beide. Het significante verschil in de concordantie tussen de MZ en DZ indiceert een grote genetische invloed maar het feit dat er MZ paren discordant waren voor CL/P, ondanks de concordante zygositeitsbepaling, wijst er op dat nog andere factoren belangrijk zijn in de oorzaak van CL/P waaronder epigenetisch en omgevingsinvloeden. Toch vermoedt men dat de omgevingsinvloeden van minder belang zijn dan de genetische factoren.

Het onderzoek van

Nordström et al. (1996) is vergelijkbaar met de vorige studie

aangezien het hier ook gaat om data van tweelingen van een specifieke populatie gedurende een bepaalde periode (40 jaar). Hier heeft men de zygositeit bepaald aan de hand van het geslacht, de fysische overeenkomsten en door bloedgroep, serumproteïnen, erythrocyten of isoenzyme systemen. De zygositeit MZ/DZ komt overeen met de studie van Christensen et al. (1993). Nordström et al. (1996) heeft ook de CP/CL(P) ratio vergeleken met andere studies. Zij kwamen tot de vaststelling dat er verschillen zijn tussen de populaties, wat wijst op een geografische invloed op het soort van cleft.

Het doel van Mansilla et al. (2005) was genen te identificeren die een rol zouden kunnen spelen in de etiologie van orofaciale spleten. Zygositeitsbepaling gebeurde hier door de analyse van 15 markers. De DNA sequentie van elk tweelingenpaar werd bekomen en men deed een analyse van de genen die gekend waren als mogelijke oorzakers voor schisis.


26 Deze tabel geeft het aantal MZ en DZ tweelingen van deze studie weer. Bij een deel van de MZ tweelingen zien we dat er discordantie aanwezig was voor schisis. Tabel 2. Tweelingen gebruikt voor sequentie in deze studie (Mansilla et al. 2005)

Aangezien DNA sequentie geen significante verschillen toonde bij discordante MZ tweelingen zijn er, zoals eerder aangehaald, andere factoren die een rol spelen bij de etiologie van schisis. Voorbeelden hiervan zijn postzygotische splitsing mutaties, omgevingsinvloeden,X-chromosoominactivatie….

3.3 Resultaten van tweelingenonderzoek in verband met agenesie

Kindelan et al. (1998) stelde zich tot doel aan te tonen dat genetische codering niet de enige oorzaak is voor agenesie. Door middel van DNA en vinderafdrukken stelde men vast dat de tweeling van deze case monozygoot was, toch toonden zij een verschil in agenesie. Persoon 1 miste buiten de overeenkomende elementen ook element 25 en had een grotere overjet dan persoon 2 in afwezigheid van een uitlokkende factor. Verondersteld werd dat epigenetische of omgevingsinvloeden hier een rol zouden spelen.

Adeboye et al. (2006) besprak een case van ernstige hypodontie bij een drieling. Deze toonde een grote graad van concordantie in het patroon en aantal tanden van agenesie, hetgeen wijst op een sterke genetische link. Verder was er ook een positieve geschiedenis van agenesie aan de kant van de vader. Een hiaat aan deze case was het tekort aan informatie voor wat betreft de zygositeit van de drieling. Wat opviel was dat er bij één van de drie jongens vijf tanden meer ontbraken, daar kunnen we als mogelijk oorzaak een genmutatie of een verschil in genexpressie uit veronderstellen.


27

Deze jongen is goed gezond, heeft wel een astmageschiedenis. Bij de dentale anamnese zien we een

faciale

asymmetrie,

klasse

II,2,

goede

mondhygiëne, geen cariës. Alle 3 de jongens hebben ze een mixed dentition en uit de OPG is af te leiden dat volgende elementen ontbreken: 18, 17, 15, 25, 27, 28, 38, 37, 35, 31, 41, 45, 47 en 48. Figuur 2. OPG van Persoon 1 (Adeboye et al. 2006)

Uit anamnese bleek hier dat hij goed gezond is, tonsillen en amandel waren reeds verwijderd. Bij de dentale anamnese zien we een faciale asymmetrie, klasse II,2, goede mondhygiëne en geen cariës. Bij deze jongen ontbraken dezelfde elementen als bij de vorige. Figuur 3. OPG van persoon 2 (Adeboye et al. 2006)

Deze OPG laat ons zien dat buiten dezelfde als bij de vorige 2 nog meerdere elementen ontbraken, nl 13, 12, 22, 23 en 24. Bij de dentale anamnese zagen we een faciale asymmetrie, klasse II,2, een goede mondhygiëne. Wel was hier cariës aanwezig op de 16 en 17. Verder was hij goed gezond. Figuur 4. OPG van persoon 3 (Adeboye et al 2006)


28 Townsend et al. (2005) liet de term epigenetica vallen bij de etiologie van agenesie. In deze studie werd de zygositeit van de tweelingen bevestigd door verschillende onderzoeken.

Deze tabel laat zien dat 24 van de 278 tweelingparen gescreend voor dit onderzoek discordant waren voor agenesie, wat neer komt op 8.6%. Deze

hoge

discordantie

prevalentie was

in

van

strijd

met

sommige andere studies, waaronder Markovic. (1982) waar een grote concordantie gevonden

werd

voor bij

agenesie de

meeste

tweelingen. We zien hier dat vooral de laterale snijtanden boven en premolaren ontbreken. Tabel 3. Tweelingen met agenesie van de laterale snijtand bovenkaak en premolaren (Townsend et al. 2005)

De vraag blijft dan wat als oorzaak kan aangehaald worden voor deze verschillen? Townsend et al. (2005) heeft uit dit onderzoek besloten dat er een genetische bijdrage ligt in de oorzaak van de variatie van de menselijke tandmorfologie. MZ tweelingparen kunnen kleine verschillen tonen in de tandmorfologie omwille van epigenetische invloeden.


29

Hoofdstuk 4 : Zijn schisis en agenesie genetisch gerelateerd? In dit laatste hoofdstuk ga ik op zoek naar een genetische link tussen beide orofaciale defecten. Het bewijs voor een gelijke genetische etiologie, voor fenotypes die gelijktijdig zowel schisis als agenesie hebben, komt van een aantal verschillende bronnen. Enerzijds zijn er de muizen studies naar geïsoleerde vormen van schisis in combinatie met tandagenesie (Satokata en Maas 1994, Peters et al. 1998), anderzijds is er familieonderzoek dat een link aantoont tussen schisis en agenesie (Eerens et al. 2001). Ook zijn er aantal single–gene-disorders en chromosomale afwijkingen waarbij bij de fenotypes zowel schisis als agenesie aanwezig is (Ranta. 1983).

4.1 Studies naar een genetische link tussen niet-syndromale schisis en agenesie

4.1.1

Studies met muizen

Het MSX1 gen is reeds geassocieerd met het voorkomen van orofaciale spleten en erfelijke tandagenesie (Vastardis et al. 1996, Van den Boogaard et al. 2000). Het heeft een belangrijke rol in de epitheel-mesenchymale reacties van de ontwikkeling van het craniofaciale bot en de odontogense (Satokata en Maas 1994, Modesto et al. 2006). Muizen met een homozygote deletie van dit gen toonden vaak verschillende craniofaciale defecten zoals spleten van het palatum, deficiëntie van het alveolaire bot van boven- en onderkaak en tandagenesie (Satokata en Maas 1994, Modesto et al. 2006). Deze observatie stelt dus vast dat bepaalde mutaties van MSX1 een oorzaak zouden zijn voor zowel schisis als selectieve tandagenesie. In studies van Maestri et al. (1997) en Lidral et al. (1998) werd deze associatie bevestigd .

Peters et al. (1998) stelde vast dat muizen met een PAX9 deficiëntie verstoringen vertoonde van de craniofaciale ontwikkeling. Kist et al. (2007) bevestigde dit. Hoewel de muizen met een homozygote deletie van het PAX9 gen kort sterven na de geboorte heeft men toch kunnen aantonen dat er in afwezigheid van dit gen verschillende craniofaciale


30 defecten aanwezig zijn, waaronder spleten van het palatum afwezigheid van de tanden (Peters et al. 1998, Kist et al. 2007)

4.1.2

Familieonderzoek

De volgende figuur toont ons een Nederlandse familie waarvan twaalf familieleden verschillende combinaties van CL, CP en tandagenesie vertoonden.

Figuur 5. Stamboom en symptomen van een Nederlandse familie met schisis en tandagenesie (Van den Boogaard et al. 2000)

Zoals af te leiden uit bovenstaande figuur zien we dat vier familieleden schisis hebben (CL of CLP) al dan niet in combinatie met agenesie. Bij elf van de twaalf ontbraken een aantal definitieve elementen. Bij de meeste van hen ontbraken de 2e premolaren, zowel in de boven– als onderkaak, ook was er vaak afwezigheid van de wijsheidstand. In het algemeen waren de tandagenesiën bilateraal symmetrisch. Een deel van de familie werd gescreend op MSX1 en bij de twaalf affected familieleden vond men dat zij heterozygoot waren voor een mutatie van MSX1, de welke men niet vond bij de unaffected gescreende familieleden. De verschillen in schisis bij deze vier familieleden, hoewel heterozygoot voor de mutatie van MSX1 wijst op de variabiliteit van het tot expressie komen van schisis. Verschillen in genetische achtergrond of omgeving kunnen verantwoordelijk zijn voor de schisis verschillen. We concluderen hieruit dat het mutant type van MSX1 in deze familie de oorzaak is van de schisis en de tandagenesie, resultaten die eerder ook werden aangetoond bij studies met muizen. Toch erop wijzen dat er andere mutaties van MSX1 zijn die tot nu toe alleen maar gelinkt werden een ofwel tandagenesie ofwel schisis (Van den Boogaard et al. 2000).


31 Uit een steekproef van Eerens et al. (2001) bleek dat sommige genetische factoren voor schisis gerelateerd zijn aan agenesie. Door de dentale ontwikkeling te vergelijken bij een groep met schisis, een groep familieleden en een controlegroep kwam men tot de volgende conclusie: de groep met schisis en de verwantengroep hadden een hogere frequentie van agenesie dan de controlegroep. De schisisgroep toonde significant meer hypodontie dan de verwantengroep. Hieruit kan men concluderen dat agenesie van de definitieve tanden buiten de spleetregio vaker voorkomt bij individuen met schisis in vergelijking met de populatie zonder schisis. De tanden die het vaakst ontbreken zijn de 2de premolaren in onder- en bovenkaak en de laterale snijtanden in de bovenkaak in de niet spleet regio (Eerens et al. 2001, Ranta. 1986). Eenzelfde etiologische factor of factoren zouden dus aan de basis van schisis en agenesie kunnen liggen (Eerens et al. 2001). Er wordt verondersteld dat buiten de genetische basis van agenesie, ook een aantal prenatale factoren die betrokken zijn bij schisis, kunnen resulteren in een stijgende incidentie van agenesie bij kinderen met CL/P of CP. Daarenboven was er een significante correlatie tussen de grootte van de spleet en agenesie. Bij spleten die een derde of meer van het harde palatum overspande, was agenesie in 45% van de gevallen aanwezig, terwijl bij spleten die minder dan een derde van het harde palatum innamen maar agenesie aanwezig was in 18% van de gevallen (Van Esch et al. 2008, Viera. 2003).

Slayton et al. (2003) wou met de volgende studie aantonen dat de genen die reeds geïdentificeerd waren als kandidaat genen voor schisis in eerdere studies, ook geassocieerd konden worden met hypodontie buiten de cleft regio. Slayton et al (2003) baseerde zich op de populatie gebaseerde case control studie van de Iowa Craniofacial Anomalies Clinic. In deze studie was er een schisisgroep met agenesie buiten de spleetregio, een groep met schisis zonder agenesie buiten deze regio en een controlegroep.


32

Uit deze tabel kunnen we afleiden dat de frequentie van hypodontie buiten de spleet regio het grootst is bij CL/P. Tabel 4. Frequentie van type spleet en voorkomen van hypodontie buiten deze regio (Slayton et al. 2003)

De frequentie van hypodontie buiten de cleft regio in deze studie was 30%, wat vergelijkbaar is met resultaten uit eerdere onderzoeken o. a. Eerens et al. 2001. Met de achterliggende gedachte dat de frequentie van hypodontie verschilt naar gelang het type schisis, hebben Stayton et al. (2003) de allel frequenties van verschillende kandidaat genen berekend voor elke type van spleet. Hoewel er geen significante associaties gevonden waren voor schisis met agenesie en met de controlegroep, was er toch een duidelijke associatie van de MSX1 1.3 merker en TGFB3 CA merker voor schisis met agenesie. Ondanks het feit dat eerdere studies deze veronderstelling steunen is verder onderzoek in de toekomst naar mutaties van de oorzakelijke genen noodzakelijk (Slayton et al. 2003).

Modesto et al. (2006) gelooft dat het voorkomen van CL/P en tandagenesie bij sommige individuen veroorzaakt wordt door een zelfde genetische mutatie. Zoals vele andere reeds aanhaalde dat mutaties van MSX1 een oorzakelijk factor kunnen zijn voor schisis en agenesie, ging ook Modesto et al. (2006) van deze veronderstelling uit. Bij dit onderzoek observeerde met 52 niet verwante personen. 33 van hen hadden geïsoleerde schisis en 19 hadden een vorm van schisis samen met agenesie. Verder was er een controlegroep van een op populatie gebaseerde case-control studie van de universiteit van Iowa Craniofacial Anomalies. Bij de meeste individuen ontbrak één tand, met een maximum van acht tanden. Er werden geen nieuwe mutaties of varianten van MSX1 gevonden. Toch werden reeds gekende varianten van MSX1 gezien bij de onderzochte personen. Eén bepaalde variant zag men vaker bij schisis en een andere meer bij schisis en agenesie. Het blijkt dat deze varianten markers zijn die genetisch bijdragen aan deze fenotypes, waaruit dus blijkt dat er een associatie is tussen MSX1 met zowel schisis als schisis en agenesie.


33 Gen-gen interacties kunnen een mechanisme zijn voor het ontwikkelen van CL/P met agenesie. Er is genetische bewijs dat MSX1 interageert met PAX9 bij geïsoleerde tandagenesie (Viera et al. 2004) en dat PAX9 de genexpressie van MSX1 reguleert bij muizen (Peeters et al. 1998). Verder onderzoek naar de MSX1 varianten van deze studies met PAX9 zijn nodig in de toekomst om de hypothese te testen dat deze 2 genen en rol spelen bij schisis met agenesie (Modesto et al. 2006).

4.2 Chromosomale afwijkingen en single gene disorders

Buiten het voorkomen van geïsoleerde schisis met tandagenesie zijn er een aantal syndromen waarbij zowel schisis als agenesie aanwezig zijn. Hier ligt één oorzakelijke factor aan de basis ofwel een chromosomale afwijking ofwel een single-gene-disorder. Een bekend syndroom waar zowel schisis als agenesie aanwezig is en het niet altijd makkelijk is om een onderscheid te maken met de geïsoleerde vorm van beide is het Van der Woude syndroom. Verder zijn er een vormen van het syndroom van Down, WolfHirschorn syndroom en ectodermale dysplasie beschreven waarbij orofaciale spleten en fouten in de tandontwikkeling aanwezig zijn.

4.2.1

Van der Woude syndroom

Het Van der Woude syndroom (VWS) is een autosomaal dominant syndroom dat evenveel voorkomt bij mannen als bij vrouwen. Het is een voorbeeld van een single–gen– disorder dat CL/P of CP veroorzaakt en sterk lijkt op de niet–syndromale vorm van schisis.

Dit syndroom wordt gekenmerkt door verschillende anomaliën, waaronder de orofaciale afwijkingen het belangrijkste zijn. Het meest voorkomend is een combinatie van schisis en agenesie. De orofaciale spleten kunnen uni- of bilateraal zijn en kunnen in graad van ernstigheid verschillen. Agenesie doet zich voor in 10 tot 81% van de gevallen en vooral van de 2de premolaren in onder- en bovenkaak. Andere intra– en extra- orale symptomen zoals ankyloglossus, congenitale hartdefecten, ledemaatafwijkinge etc. doen zich maar zelden voor. Annelies Kellens, 3e jaar tandarts. Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

34

De oorzakelijke mutatie is geïdentificeerd in de interferon regulatory factor 6 ( IRF 6) maar het exacte mechanisme is nog niet gekend. Ongeveer 1 à 2% van de mensen met een schisis hebben het VWS (Conners. 2007).


35

Algemeen Besluit Uit deze literatuurstudie blijkt dat men voor de meeste gevallen van niet-syndromale schisis en –tandagenesie een multifactoriële etiologie veronderstelt. Multifactoriële overerving betekent dat meerdere genetische factoren alsook omgevingsfactoren meespelen bij het tot stand komen van de afwijking. Wat betreft de genetische invloeden in de etiologie van niet-syndromale schisis heeft men polymorfismen van een aantal genen gevonden. Deze kunnen geassocieerd worden met een groter risico op het voorkomen van schisis. Voor de syndromale vorm zijn enkele genen aangetoond die in geval van mutatie schisis veroorzaken. Wat betreft niet-syndromale hypodontie zijn er drie genen aangetoond, namelijk MSX1, PAX9 en AXIN2 die een oorzakelijke rol hebben in de etiologie. Toch zijn er een aantal gevallen waarin agenesie niet veroorzaakt wordt door een mutatie van één van deze drie. Aangezien een grote hoeveelheid genen een rol spelen in de tandformatie, kunnen zij allemaal een invloed hebben op het ontstaan deze afwijking. De meest voorkomende syndromale vorm van tandagenesie is deze die geassocieerd wordt met ectodermale dysplasie.

Door tweelingenonderzoek is het mogelijk de oorzaken van fenotypische variatie te achterhalen. Zowel voor schisis als voor agenesie vond men dat een groot aantal van de MZ tweelingen, die verondersteld worden genetisch identiek te zijn, discordant waren voor deze kenmerken. Hierbij moet evenwel het tijdstip van de splitsing in acht genomen worden: hoe later de splitsing, hoe geringer de kans op genetische verschillen. Of de discordantie te wijten is aan de omgevingsinvloeden of aan epigenetische factoren moet nog verder onderzocht worden. De meeste auteurs blijken ervan uit te gaan dat de invloed van de omgeving van minder belang zou zijn.

Er zijn een aantal aanwijzingen dat er mogelijks een genetische link bestaat tussen de factoren die schisis veroorzaken en deze die tot tandagenesie leiden. Deze evidentie komt vooral uit dierenonderzoek. Hieruit blijkt namelijk dat als men het MSX1 gen uitgeschakeld (knock-out Mouse) er zich dan niet alleen agenesieën, maar ook schisis voordoet bij deze knock-out muizen. Anderzijds werd er door familieonderzoek, waarbij kinderen aanwezig waren die zowel schisis als tandagenesie hebben, aangetoond dat Annelies Kellens, 3e jaar tandarts. Genetische relatie tussen schisis en tandagenesie?

36 verwanten zonder schisis meer agenesie vertoonden dan niet verwanten personen. Dit zijn twee argumenten om aan een genetische link tussen de oorzakelijke factoren van beide afwijkingen te denken.

Hoewel we nu kunnen veronderstellen dat genetica een grote rol speelt bij zowel nietsyndromale schisis als –tandagenesie, is verder onderzoek op niveau van het genoom noodzakelijk om een genetische link tussen beide met zekerheid aan te tonen.


37

Bronnen Adeboye S.O. , Cole B.O.I. , Hobson R.S. , Wright M.J. Severe hypodontia in a set of triplets. Britisch Dental Journal Volume 201 No. 2 Jul 22 2006 Allan Evens, James Lowe. Histologie van de mens. Bohn staffleu van Loghum. Londen. 1997:182-186 Ardinger HH, Bluetow KH, Bell GI, Bardach J, Vandemark DR, Murray JC. Association of genetic variation of the transforming growth factor – alpha gene with cleft lip and palate. Am J Hum Genet 1989;45:348-353 Brook AH. A unifying aetiological explanation for anomalies of human tooth number and size. Arch Oral Biol 1984;29:373-8 Carels Carine. Orhtodontie en dentofaciale orthopedie. KUL 2005-2006 Chenevix-Trenck G, Jones K, Green AC. Cleft lip with or without cleft palate: associations with transforming growth factor alpha and retinoic acid receptor loci. Am J Human Genet 1992;51:1377-1385 Christensen K, Holm NV, Olsen J, Kock K, Fogh-Anderson P. Selection bias in genetic-epidemiological studies of cleft lip and palata. Am J Hum Genet 1992;51:654-659 Christensen K, Fogh-Andersen P. Isolated cleft palate in Danish multiple births, 1970-1990. Cleft Palate Craniofac J. 1993 Sep;30(5):469-74 Christensen K. , Fogh – Anderson P. Cleft lip (+/- cleft palate) in Danisch twins , 1970 -1990 Am J Med Genet 1993 NOV1;47(6):910-6 Christensen K, Olsen J, Norgaard-Pedersen B. Oral clefts, transforming growth factor alpha gene variants, and maternal smoking: a population-based case-control studye in Denmark, 1991-1994. Am J Epidemiol 1999;149:248-255 Cobourne MT. Familial human hypodontia, is it all in the genes? Br Dent J. 2007 AYG25;203(4):208-8 Conners GP. Van der Woude syndroom. 23 augustus 2007 www.emedicine.com Das P, Hai M, Elcock C, Leal SM, Brown DT, Brook AH et al Novel missense mutations and 288 bp exonic insertion in PAX9 in families with autosomal dominant hypodontia. Am J Genet 2003;118A:35-42 De Fruyt F et al. De ontwikkeling van meerlingen. Zoekindex Caleidsoscoop. 2000;12:5,4 De Muynck S, Schollen E, Matthijs G, Verdonck A, Devriendt K, Carels C. A novel MSX1 mutation in hypodontia. Am J Med Genet 2004;128A:18-20 Devriendt et al . Erfelijkheid van lipspleet en verhemeltespleet. www.uzleuven.be/schisisteam 2008 Eerens K, Vlietinck R, Heidbücel K, Van Olmen A, Derom V, Willems G, Carels C. Hypodontia and tooth formation in groups of children with cleft, siblings without cleft and nonrelated controls. Cleft Palate Craniofacial Journal July 2001, Vol38 No 4


38 Etheredge AJ , Christensen K , Del Junco D , Murray JC , Mitchell LE . Evaluation of two methods for assessing gene – environment interactions using data from de Danish case – control study of facial clefts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005 Aug;73(8):541-6 Eufinger H, Rand S, Scholz W, Machtens E. Clefts of the lip and palate in twins: use of DNA fingerprinting for zygosity determination. Cleft Palate Craniofac J. 1993 Nov;30(6):564-8.

Ferguson CA, Trucker AS, Christensen L, Lau AL, MatzukMM, Sharpe PT. Avtivin is an essential early mesenchymal signal in tooth development that is required for patterning of the murine dentition. Genes Dev 1998;12:2636-2649 Frazier-Bowers SA, Guo DC, Gavender A, Xue L, Evans B, King T et al. A novel mutation in human PAX9 causes molar oligodontia. J Dent Res 2002;81:129-33 Frazier-Bowers SA, Scott MR, Cavender A, Mensah J, D’Souza RN. Mutational analysis of families affected with molar oligodontia. Connective Tussue Research. 43:296-300,2002 Gartner LP, Hiatt JL. Color textbook of Histology. Second edition. Saunders,USA. 2001:365-373 Jezewski PA, Vieira AR, Nishimura C, et al. Complete sequencing shows a role for MSX1 in nonsyndromic cleft lip and palta. J Med Genet 2003;40:399-407 Karsten A. , Larson M. , Larson O. . Length of the cleft in relation to the incidence of hypodontia of inheritance of cleft lip and palate in children with isolated cleft palate. Scan J Plast Reconstr Hand Surg,2005; 39: 283-286 Kato T. , Iwamoto K. , Kakiuchi C. , Kuratomi G. , Okazaki Y. Genetic or epigenetic difference causing discordance between monozygotic twins as aclue to molecular basis of mental disorders. Mol Psychiatry. 2005Jul;10(7):622-630 Kindelan JD, Rysiecki G, Childs WP. Hypodontia: genotype or environment? A case report of monozygotic twins. Br J Orthod. 1998 Aug;25(3):175-8. Kist R., Greally E., Peters H. Derivation of a mouse model for conditional inactivation of PAX9. Genesis 2007 Jul;45(7):460-4 Kondo S, Schutte BC, Richardson RJ, Bjork BC, Knight AS, Watanabe Y. Mutations in IRF6 cause Van der Woude and popliteal ptrygium syndromes. Nat Genet 2002;32:271-277 Lidral AC, Romitti PA, Basart AM, Doetschman T, Leysens NJ, Daack-hirsch S. Association of MSX1 and TGFB3 with nonsyndromic clefting in humans. Am J Hum Genet 1998;63:557-568 Lidral AC, Reising BC. The role of MSX1 in human tooth agenesis. J Dent Res 2002;81:274-278 LidraL AC, Murray J.C. Genetic approaches to identify disease genes for birth defects with cleft lip / palate as a model. Birth defects research ( part A) 70:893-901(2004) Maestri NE, Beaty TH, Hetmanski JB. Application of transmission disequilibrium tests to nonsyndromic oral clefts: including candidate genes and environmental exposures in the models. Am J Human Genet 1997;39:399-403


39 Mansilla MA , Kimani J , Mitchell LE , Christensen K , Boomsa DI , Daack – Hirsch S , Nepomucena B , Wyszynski DF , Felix TM , Martin NG , Murray JC; Discordant MZ twins with cleft lip and palate : a model for identifying genes in complex traits. Twin Res Hum Genet 2005Feb;8(1):39-46

Markovic M. Hypodontia in twins. Swed Dent J Suppl 1982;15:153-162 Mensah J. K. , Ogawa T. , Kapadia H. , Cavender A.C. , D’Souza R.N. Functional analysis of a mutation in PAX9 associated with familial tooth agenesis in humans. JBC papers in press, November 7, 2003 Mitchell LE, Beaty TH, Lidral AC, Munger RG, Murray JC, Saal HM, Wyszynski DF; International Consortium for Oral Clefts Genetics. Guidelines for the design and analysis of studies on nonsyndromic cleft lip and cleft palate in humans: summary report from a Workshop of the International Consortium for Oral Clefts Genetics Cleft Palate Craniofac J. 2002 Jan;39(1):93-100 Mitchell LE , Murray JC , O’Brien S , Christensen K . Retinoic acid receptor alpha gene variants , multivitamin use , and liver intake as risk factors for oral clefts : a population – based case – control study in Denmark. Am J Epidemiol 2003;158:69-76 Modesto A. , Moreno L.M. , Krahn K. , King S. , LIdral A.C. MSX1 and orofacial clefting with and without tooth agenesis. J Dent Res 85(6):542-546,2006 Mostowska A, Kobielak A, Biedzak B, Trzeciak WH. Novel mutation in the paired bos sequence of PAX9 gene in a sporadic form of oligodontia. Eur J Oral Sci 2003;111:272-6 Mostowska A, Kobielak A, Biedzak B, Trzeciak WH. Molecular basis of non-syndromic tooth agenesis : mutations of MSX1 and PAX9 reflect their role in patterning human dentition. Eur J Sci 2003;111:365-70 Mostowska A, Biedzak B, Jagodzinski PP. Axis inhibition protein2 ( AXIN2) polymorphisms may be a risk factor for selective tooth agenesis. J Hum Genet 2006;51:262-6 Murray J C , Schutte B . Interview in the Inside scoop october 2002 Näsman M, Forsberg CM, Dahllöf G. Long-term dental development in children after treatment for malignant disease. Eur J Orthod 1997Apr;19(2):151-9 Nieminen P, Arte S, Tanner D, Paulin L, Alaluusua S, Thesleff I et al. Identification of a nonsense mutation in the PAX9 gene in molar oligodontia. Eur J Hum Genet 2001;9:743-6 Nieminen P, Pekkanen M, Aberg T, Thesleff I. A graphical www- database on gene expression in tooth. Eur J Oral Sci 1998;106:7-11 Nordström RE, Laatikainen T, Juvonen TO, Ranta RE. Cleft-twin sets in Finland 1948-1987. Cleft Palate Craniofac J. 1996 Jul;33(4):340-7. Peters H, Neubüser A, Kratochwil K, Balling R. Pax9 deficient mica lack pharyngeal pouch derivatives and teeth and exhibit craniofacial and limb abnormalities. Genes Dev 1998; 12:2735-2747 Peters H, Bailling R. Teeth. Where and how to make them. Trends Genet 1999;15:59-65 Petronis A, Irving I. Qottesman, Kan P, Kennedy J L ,Basile V S , Paterson A D , Popendikyte V . Monozygotic Twins Exhibit Numerous Epigenetic Differences: Clues to Twin Discordance? Schizophrenia Bulletin, Vol. 29, No. 1:169 - 178, 2003


40

Ranta R. Hypodontia and delayed development of the second premolars in cleft palate children. Cleft Palate J. 1983;20:163-165 Ranta R. A review of tooth formation in children with cleft lip/palate. Am J Orthod Denfofac Orhtop 1986;90:11-18 Rice R, Spencer-Dene B, Conner EC. Clin Inves 2004;113:1692-1700 Sato kata I, Maas R. MSX1 deficient mice exhibit cleft palate and abnormalities of craniofacial and tooth development. Nat genet 1994;6:348-356 Singh SM , Murphy B , O’Reilly R. Epigenetic contributors to the discordance of monozygotic twins. Clin Genet 2002 : 62 : 97 – 103 Slayton RL, Willimas L, Murray JC, Wheeler JJ, Lidral AC, Nishimura AJ. Genetic association studies of cleft lip and/or palate with hypodontia outside the cleft ragion. Cleft palate – Craniofacial Journal, May 2003, Vol 40 No.3 Stegenga B. , Vissink A. , De Bont L.G.M. Mondziekten en Kaakchirurgie 2000: 383-389 Stockton DW, Das P, Goldenberg M, D’Souza RN, Patel PI. Mutation of PAX9 is associated with oligodontia. Nat Genet 2000;24:18-20 Sun – Wei Guo . Does higher concordance in monozygotic twins than in dizygotic twins suggest a genetic component? Hum Hered 2001;51:121-132; 2001 Swinnen S, Bailleul-Forestier I, Arte S., Nieminen P, Devriendt K, Carels C . Investigating the etiology of multiple tooth agenesis in three sisters with severe oligodontia. Orthod Craniofac Res 2008;11:24-31 Thomas BL, Tucker AS, Qiu M, Ferguson CA, Hardcastle Z, Rubenstein JL. Role of dlx1 and dlx2 genes in patterning of the murine dentition. Development 1997;124:4811-4818 Townsend GC. , Richards L. , Hughes T. , Pinkerton S. , Schwerdt W. Epigenetic influences may explain dental differences in monozygotic twin pairs. Australian Dental Journal 2005:50:(2):95-100 Van den Boogaard M.H. , Dorland M. , Beemer F.A. , Van Amstel H.K.P. MSX1 mutation is associated with orofacial clefting and tooth agenesis in humans. Nature genetics 24,342-343(2000) Van Esch H, Verdonck A, Carels C. Erfelijkheid van niet syndromale orofaciale schisis. Ned Tijdschr Tandheelkunde 2008;115:101-104 Vastardis H. The genetics of human tooth agenesis: new discoveries for understanding dental anomalies. Am J Ortho Dentofacial Orthop 2000;117:650-6 VastardisH, Karimbux N, Guthua SW, Seidmann JG, Seidmann CE. A Human MSX1 homeodomain missense mutation causes evidence tooth agenesis. Nat Genet 1996;13:417-21 Vieira AR. Oral clefts and syndromic formsof tooth agenesis as modals for genetics of isolated tooth agenesis. J Dent Res 82(3):162-165,2003


41 Vieira AR, Avila JR, Daack-Hirsch S, Dragan E, Félix TM, Rahimov F, Harrington J, Schultz RR, Watanabe Y, Johnson M, Fang J, O'Brien SE, Orioli IM, Castilla EE, Fitzpatrick DR, Jiang R, Marazita ML, Murray JC. Medical sequencing of candidate genes for nonsyndromic cleft lip and palate . PLoS Genet. 2005 Dec;1(6):e64. Epub 2005 Dec 2 Vieira A.R. , Meira R. , Modesto A. , Murray J.C. MSX1 , PAX9 and TGFA contribute to tooth agenesis in humans. J dent Res 83(9):723-727 , 2004 Warrington A , Vieira A R , Christensen K , Oriolo I M , Castilla E E , Romitti P A , Murray J C . Genetic evidence for the role of loci at 19q13 in cleft lip and palate. J Med Genet 2006;43:26 Wyszynski MD, Beaty TH, Maestri. Genetics of nonsyndromic oral clefts revisisted. Cleft PalateCraniofacial Journal, September 1996, Vol.33 No.5


42


43


GENETISCHE RELATIE TUSSEN SCHISIS EN TANDAGENESIE?

Recommend Documents