Genetika člověka
Genetika člověka - cíle Popis dědičnosti normálních (antropo)znaků - Antropogenetika - studium dědičnosti normálních znaků (výška, váha, barva vlasů, krevní skupiny, IQ, nadání...) Lékařská genetika studium vzniku a dědění poruch, příčin vzniku patologických stavů a chorob (vrozené vady, odchylky a s nimi spojené znaky = genové, chromozomové a genomové mutace, epigenetické změny) Forénzní genetika identifikace osob, pachatelů trestné činnosti Genetická archeologie hledání původu jedinců, člověka
Genetika člověka • Člověk se v podstatě neliší od ostatních organismů s pohlavním způsobem rozmnožování
• Vzhledem k objektu zkoumání užívá specifické metody výzkumu.
•
Člověk jako základní subjekt - je nemožné používat např. experimentální křížení, pasivní či aktivní selekci, izolaci, mutační indukce
•
Člověk aktivně vytváří a přetváří své životní prostředí, dědičnost mnoha znaků ovlivněna vnějšími faktory.
•
Přímá reprodukční doba u člověka je 27 let, tj. délka života pozorovatele je stejná jako pozorovaného
•
Lidská populace se panmiktické populaci BLÍŽÍ (migrace, selekce, překrývání generací)
•
Člověk má vysoký počet chromozomů (2n=46)
•
Lékař - genetik nese právní odpovědnost za veškeré informace, které poskytuje. musí respektovat právní normy.
Metody genetiky člověka • • • •
Genealogie Gemelilogie Populační studie Cytogenetika + molekulární techniky
Genealogie = studium rodokmenů • popis reálné situace, výskyt zřetelného znaku v rodině • sledují se vztahy mezi jedinci, zaznamenávají se fenotypové znaky • genealogické schéma + legenda • úplný výběr x neúplný výběr • Jedinec: zdravý / přenašeč / nemocný
• Koeficient inbrídingu (F)/ genetická zátěž
Legitimní příbuzenské svazky - Sestřenice / bratranec - Strýc/neteř -Teta/synovec
Nelegitimní příbuzenské svazky - sourozenci - děti/rodiče - děti/prarodiče
Genealogie = koeficient inbrídingu Aa
• F = ( ½ )n
50% pravděpodobnost a 50% pravděpodobnost a
•
Pravděpodobnost, že jedinec nese alelu, která pochází od společného
předka / stanovení rizika přenosu recesivní alely (choroby)
Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou?
Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou?
aa
aa
?
Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou? Aa Aa
Aa
Aa aa
aa
? aa
Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou? Aa Aa
Aa
Aa
Aa ?
aa
?aa
aa
Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou? Aa Aa
Aa
Aa ppd 2/3
Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou? Aa Aa
Aa ppd a – 1/2
Aa ppd 2/3 ppd a – 2/3 * 1/2
aa ppd. 1/2 * (2/6)
Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou? Aa Aa
Aa
Aa aa
aa
aa (0,167 ; 1/6)
Autozomálně dominantní typ dědičnosti
• znak se vyskytuje ve všech generacích, • nemocný má v průměru 50% nemocných dětí • výskyt choroby není závislý na pohlaví
Choroby autosomální, dominantní • • • • • •
polydaktilie otoskleróza (hluchota) achondroplasie (trpaslíci) Familiární hypercholesterolemie Alzheimerova choroba (?) Huntingtonova choroba CH4 - Mutace, repetice CAG, v genu pro huntingtin (norm. 9-35, nemoc více než 40)
Autozomálně recesivní typ dědičnosti
• znak se vyskytuje jen u sourozenců, ne však u rodičů • štěpné poměry pro sourozence jsou 25% • u rodičů je častý příbuzenský sňatek (0,1% sňatků)
Choroby autosomální, recesivní • galaktosemie – neschopnost odbourávat galaktózu – poškození ledvin, orgánů trávicí • fenylketonurie – nedochází k přeměně fenylalaninu na tyrosin /fenylalaninhydroxyláza, CH11/ • coeliakie – neschopnost trávit lepek • cystická fibróza – porucha transportu Cl, Na, H2O • albinismus – neschopnost syntetizovat melanin • Vrozená hluchota, androgenitální syndrom
Gonozomálně recesivní typ dědičnosti vázaný na chromozom X • chorobu v rodinách mají prakticky jen muži • děti nemocných mužů jsou bez znaku, ale dcery jsou heterozygoti • u nemocných mužů se choroba vyskytuje jen u příbuzných matky, nikoli otce • štěpné poměry u bratrů probanda jsou 50% • hemofilie(tp ABC), barvoslepost (daltonismus), myopatie: degenerace svalstva diabetes melitus
Hemofilie Typu A nedostatek faktoru VIII Typu B nedostatek faktoru IX
Victorie (1819-1901)
Daltonismus barvoslepost, základní verze: červená a zelená
Diabetes mellitus 1. typu – nedostatek nebo chybění inzulínu 2. typu – nevnímavost k inzulínu ( pozn. těhotenský diabetes není podmíněn geneticky, reakce na zátěž v těhotenství, obvykle po porodu bez následků zmizí)
Gonozomálně dominantní typ dědičnosti vázaný na chromozom X • • • • •
výskyt v každé generaci nemocný otec má nemocné všechny dcery, žádného syna nemocná matka má 50% dětí nemocných znak je v populaci 2x častější u žen než u mužů Vitaminorezistentní rachitis (křivice)
Gonozomální typ dědičnosti vázaný na chromozom Y = znaky holandrické • Přímá dědičnost (z otce na syna) • strukturní gen antigen H-Y, sry region, hypertrichóza ucha
Vlastnosti podmíněné jedním genem 13. Krevní skupiny Rolování jazyka 14. 15. Volný/přirostlý ušní lalůček 16. Sepnutí rukou 17. Hitchhikerův palec 18. 19. Uspořádání vlasového porostu 20. (špička) 7. Dolík v bradě 8. Dolíčky ve tvářích 9. Ochlupení prstů 10. Pihy 11. „Římský“ (úzký, rovný) nos 12. Neschopnost cítit vůni hořkých mandlí
1. 2. 3. 4. 5. 6.
Schopnost cítit fenylthiokarbamid Migréna Vysoký krevní tlak Šilhavost (?) Krátkozrakost Alopecie (plešatost) Vlnitost vlasů Diastema mediale
Vlastnosti podmíněné více geny • • • • •
Homosexualita Alergie Rozštěpové vady Šedý a zelený zákal Inteligence – IQ,EQ
Zbarvení vlasů u člověka • Aa Bb Rr
Dd Ff Vv
Tvorba pigmentu + hustota pigmentu HCL3 (chromozom 15) – produkce eumelaninu BRHC (chromozom 19) RHC (chromozom 4) – produkce pheomelaninu
Zbarvení očí u člověka Melanin v duhovce
Melanin v duhovce
EYCL2 - oříšková EYCL3 (bey) chrom. 15 - hnědá EYCL1 (gey) chrom. 19 - zelená
Gemelilogie = studium dvojčat • srovnávání monozygotických a dizygotických dvojčat, a sledování vlivu prostředí na projev znaku • hereditabilita : podíl dědičnosti na variabilitě určitého znaku
Gemelilogie = studium dvojčat • •
srovnávání jednovaječných a dvouvaječných dvojčat stanovení podílu dědičnosti/prostředí na projevu vlastnosti (choroby)
Gemelilogie = studium dvojčat •
stanovení podílu dědičnosti a prostředí na projevu vlastnosti (choroby) vliv prostředí na: Hmotnost, výška (h=0,6-0,7) IQ, EQ, nadání (h=0,8; 0,9) krevní skupiny (h=1)
Populační studie • sleduje výskyt alel v populaci, strukturu celé populace z hlediska sledovaného znaku • hodnocení zátěže populace
Cytogenetika • 1956 Tjio + Levan 2n=46 • Caspersson Q-banding = pruhovací metody 1. Sestavení karyogramu, pruhování chromozomů 2. MAPOVÁNÍ - lokalizace genů na chromozomech 2.1 Tříbodový test 2.2 Hybridizace in situ - hledání genu pomocí navázání specifické sondy 2.3 Somatická hybridizace myších a lidských buněk
Syndromy vyvolané změnou počtu chromozomů, nepohlavní • • • •
Downův syndrom (47, +21) 1:800 Syndrom kočičího křiku (46, 5p-) 1.20-50 000 Edwardsův syndrom (47, +18) 1:6 000 Patauův syndrom (47, +13) 1:10 000 S.k.k.
D.s.
E.s.
P.s.
Aneuploidie u člověka Syndrom kočičího křiku, 2n=46, 5p-
Downův syndrom 2n=47, 21+
Obličejové abnormality, mentální retardace (1.20-50000)
Mongoloidní vzhled, opičí rýha;mentální retardace, srdeční vady, poruchy imunity (1:800)
Edwardsův syndrom, 2n=47, 18+
Patau syndrom, 2n=47, 13+
dozadu protažená hlava, nízko posazené uši, krátká hrudní kost; Těžká retardace (1:6000)
mikrocefalie, rozštěpové vady; malformace; polydaktylie; poruchy orgánů (1:10000)
Syndromy vyvolané změnou počtu chromozomů, pohlavní • • • • •
Syndrom superženy (47, XXX) Syndrom supermuže (47, XYY) Turnerův syndrom (45, X0 Klinefelterův syndrom (47,XXY) Syndrom fragilního X T.s.
K.s.
Aneuploidie u člověka Turnerův syndrom, 2n=45, XO
Syndrom superženy 2n=47, XXX
malá postava, nevyvinuté vaječníky; krk s řasami, cubitus valgus (vbočený loket), štítovitý hrudník, lymfedém pigmentované névy (znaménka); různé ledvinové, kožní, nádorové a autoimunní komplikace (1:2500)
většina postižených žen je fyzicky i mentálně normální. Nepravidelně abnormality např. změny na obličeji a krku, kyfóza (1:1000)
Klinefelterův syndrom, 2n=47, XXY
Syndrom supermuže, 2n=47, XYY
malá varlata, neplodnost; snížený Náladovost; vyšší intelekt; posun k ženskému aktivita fenotypu (eunuchoidní vzhled); (1:1000) skolióza, cukrovka; vyšší postava (1:500-1000)
Genomové mutace u člověka Chromozomová triploidie (syndrom 3n) Chromozomová diploidie/tetraploidie (syndrom mixoploidie 2n/4n) Chromozomová diploidie/triploidie (syndrom mixoploidie 2n/3n) Chromozomová tetraploidie (4n syndrom)
69,XXX nebo 69,XXY 46,XY/92,XXYY nebo 46,XX/92,XXXX 46,XY/69,XXY nebo 46,XX/69,XXX
Molekulární cytogenetika • PCR / RFLP – DNA fingerprinting • In situ hybridizace (proby) • sekvencování
Polymerázová řetězová reakce
Hybridizace in situ
RFLP - Polymorfismus náhodných krátkých fragmentů - Využití existence/dědičnosti tichých mutací - restrikční endonukleázy : štípání DNA ve specifických oblastech, na základě rozeznávání specifických restrikčních míst (palindromní charakter)
RFLP Restrikční endonukleázy
Human Genome Project (HUGO) „1990-2000 (2003)
projekt zmapování kompletní sekvence DNA lidského genomu • • •
lokalizace genových lokusů, identifikace nukleotidových sekvencí 3 biliony bází 20-25.000 genů
Cíle: • poznání rozmístění strukturních a regulačních genů • identifikace patologických stavů • nalezení specifických "lidských" genů • pochopení smyslu nekódujících "nesmyslných • Využití znalosti pro genové terapie(?!)
Genetická fylogeneze/archeologie • Hledání původu – mitochondriální DNA! • Homo sapiens sapiens
Pramáti Eva - mtDNA
Pramáti Čechová?
Praotec Adam chromozom Y
Praotec
R1a – slované R1b – keltové I1 – germáni I2a – jižní slované
Prevence a diagnostika • genetická prognóza • prenatální diagnostika – – – – –
identifikace genů Amniocentéza Fetoskopie biopsie choriových klků ultrazvukové vyšetření
• postnatální diagnostika • genová terapie – substituční terapie – karenční terapie – kauzální terapie
