Geneesmiddelen en primaire preventie van aangeboren afwijkingen
Paul W.J. Peters, oud hoogleraar Ontwikkelingstoxicologie en Teratologie Afdeling Obstetrie Divisie Perinatologie en Gynaecologie Universitair Medisch Centrum, Utrecht
Utrecht, 17 november 2007
Preventie Primair
Secondair
Tertiair
Het voorkomen van het ontstaan van ontwikkelingsstoornissen Het voorkomen van de geboorte van een kind met ernstig defect
Het voorkomen van het tot uiting komen van een ontwikkelingstoornis
1
Kiemcelvorming Man (sperma)
Vrouw (eicel)
zwangerschapstijden
Ontwikkelingstoxicologie (teratologie)
herkennen, opsporen en voorkomen van oorzaken van ontwikkelingsstoornissen
2
Geneesmiddelen antischildklier aminoglycosiden antikanker middelen androgene middelen tetracyclines softenon® fenytoine hypervitaminosis A warfarine
1930 1950 1952 1953 1956 1961 1963 1965 1966
krop gehoorschade diverse afwijkingen masculinisatie verkleuring tanden o.a. ledemaat, oor aangezicht, nagelafw CZS, oor, hart neus
Geneesmiddelen lithium DES penicillamine primidon valproinezuur vitamine A analogen
1970 1970 1970 1976 1982 1983
carbamazepine
1988
hartafwijking? baarmoeder kanker hyperelasticiteit huid kleine hersenen, hartafw open ruggetje aangezicht, hartafw. CZS, immunologische aangezicht, vingers
3
infecties • rode hond virus • toxoplasmose
• cataract, open ductus arteriosus, gehoorstoornis, mentale retardatie • waterhoofd, chorioretinitis, hersenafw, mentale retardatie
chemische of fysische agentia • hyperthermie • alcohol
• CZS, te kleine hersenen • foetale alcohol effecten, CZS, microcefalie, verkorte neus, hyperactiviteit
4
Ontwikkelingstoxicologie Principes
• Een specifieke stof in een bepaalde dosis en duur • Genetisch gevoeligheid • Een conceptus in een gevoelig ontwikkelingsstadium
Vergelijking ontwikkeling mens ovulatie | implantatie | embryo | foetus | geboorte
0 6-7 8
(dagen) rat 0 5,5 6
59
17
267
21
Patië Patiënte A: Ze neemt in een paar maanden snel in gewicht toe, gemiddeld zo’n 10 tot 12 kilo’s. Ze wordt wat traag en klaagt vaak over maagdarm problemen. Temperatuur is een beetje verhoogd, evenals de pols en de ademhalingsfrequentie. Bloedonderzoek suggereert bloedarmoede en is karakteristiek voor een chronische ontsteking en de verlaagde bloedeiwitten spiegel, vaak gepaard met oedeem kan wijzen op ernstige ondervoeding.
5
Desalniettemin...... het eindresultaat van dit alles is een perfect gezonde baby bij een tevreden moeder
Functies van de dooierzak • • • • •
Farmaco kinetiek gedurende Farmacokinetiek de zwangerschap A
D
M E
darmmotiliteit Longfunctie Huidbloeding Plasmavolume lichaamswater Plasma eiwitten Vetopslag Leveractiviteit Nierfiltratie
lager hoger hoger hoger hoger lager hoger hoger en lager hoger
hemoglobine synthese primordiale kiemcellen eiwitsynthese (AFP) aanmaak bloedcellen opname en uitscheiding functies
Genetische sturing en ontwikkeling • Grootste succes van de natuur • Veel gevarieerde transcriptiefactoren, die met een zelfs grotere variëteit van combinaties optreden om gedifferentieerde genexpressie te controleren • De chemische communicatie tussen cellen tijdens de ontwikkeling
6
Informatie-vervorming bij registratie
Steekproefgrootte nodig om een tweevoudige verhoging te vinden • • • • • • •
kind (werkelijkheid)
kinderarts
rapport formulier
interpretatie register
sp abortus (>20 weken) Laag geboortegewicht gr aangeboren afwijkingen Neuraalbuis defecten mentale retardatie chromosomal abnormalities kindersterfte (>1 jaar)
322 zwangeren 586 geboorten 631 geboorten 1819 geboorten 8986 geboorten 17902 geboorten 11856 geboorten
gecodeerde data
7
De betrouwbaarheid van epidemiologische gegevens wordt vergroot wanneer de studieresultaten: • Afkomstig zijn van goed ontworpen en uitgevoerde case-control of cohort studies vrij van ‘bias’; • Een sterke associatie vertonen die niet te wijten is aan kansvariatie; • Een logisch patroon, ook in tijd, laten zien van ‘blootstellingeffect; • onder andere omstandigheden zijn herhaald; • een dosiseffect relatie vertonen; • toxicologisch/biologisch plausibel verklaarbaar zijn.
Waar zijn de gegevens? gegevens? • OTIS • ENTIS • International Center for Birth Defects (ICBDMS) • EUROCAT • Casuistiek/epidemiologische studies
Verwar niet associatie met causaliteit Vietnam veteranen Anoftalmie en pesticiden in het VK Foliumzuur Lithium
Suggesties voor een arts en apotheker • • • • • • •
Vermijd, verminder, verander Bewust voorschrijfgedrag Gebruik meerdere informatie bronnen Let op categorisatie Individuele risico beoordeling Follow-up Postregistratie beoordeling
8
mw. P. Jan
01 11
Feb
21 25
Mar
11
1e dag menstruele cyclus 14 dagen over tijd zwangerschapstest negatief; gynaecoloog schrijft voor: 10 dagen 5 mg norethisteron/dag 24 dagen over tijd, einde behandeling 28 dagen over tijd, zwangerschapstest positief 2 maanden zwanger nu vragen;
Vragen: - Abortus? - Wat is de kans om een gezond kind te krijgen? - Kent u gevallen van aangeboren afwijkingen door norethisteron? - Wat is uw ervaring met de (on)veiligheid van dit geneesmiddel? - Bestaan er testen om afwijkingen vast te stellen? - Kent u gespecialiseerde instellingen voor verdere hulp? - Wat is de verantwoordelijkheid van mijn gynaecoloog?
9
Risico communicatie en zwangerschap – 2 antwoorden 1. Over de farmacotherapeutische keuze 2. Over de (on)veiligheid van een geneesmiddel dat in de zwangerschap is gebruikt
Risico communicatie en zwangerschap De informatie luidt: •Wel/ geen verhoogd risico op een ontwikkelingsstoornis vergeleken met het bevolkingsrisico •Onbekend
Samenvatting
risicoperceptie 30
Voor informatie Na informatie
Geschat risico
Werkelijk bevolkingsrisico
20
10
0 p < 0.05
p < 0.05
p < 0.005
What is a Cluster and How Does it Arise? • A cluster of adverse reproductive outcomes can be defined as a space-time aggregation of occurrences • A geographic uneveness in the distribution of a malformation is thus not a cluster, e.g. the well-known high prevalence areas of neural tube defects in Ireland, Scotland and Wales • Or in a defined area during a defined period, conspicuously more cases occurred of a malformation or other adverse reproductive outcome than was predicted from the ‘base line of that anomaly.
10
Het is niet het geneesmiddel dat een effect veroorzaakt maar het organisme
11
