Gegeneraliseerde dystonie en een hypokinetisch rigide syndroom: denk aan de ziekte van Wilson

1

Neurologische observatie

Gegeneraliseerde dystonie en een hypokinetisch rigide syndroom: denk aan de ziekte van Wilson Generalised dystonia and hypokinetic rigid syndrome: think of Wilson’s Disease Drs. J. van Vliet1, dr. A. Verrips2, dr. K.F. Kok3, dr. F.H.H. Linn4 Samenvatting Een 45-jarige man presenteerde zich met sinds enkele maanden een snel progressieve gegeneraliseerde dystonie en een uitermate ernstige dysartrie. Hij was elders bekend met een levercirrose, waarvan de oorzaak onduidelijk was. Bij onderzoek werden er Kayser-Fleischerringen gezien en de koperuitscheiding in de 24-uurs urine was verhoogd. Er werd gestart met behandeling met trientine en zink alvorens de diagnose ziekte van Wilson genetisch werd bevestigd. Helaas is de patiënt overleden aan de complicaties van zijn ernstig neurologisch lijden. Omdat de aandoening zeldzaam is en de klinische presentatie uiterst heterogeen, is er regelmatig sprake van een aanzienlijke vertraging in het diagnosticeren van de ziekte van Wilson. Onbehandeld is de ziekte fataal, terwijl er een (vaak effectieve) behandeling beschikbaar is. (Tijdschr Neurol Neurochir 2014;115:37-42)

Summary A 45-year-old man presented with a progressive dystonia and severe dysarthria since several months. His medical history revealed liver cirrhosis with an unknown cause. Examination demonstrated the presence of Kayser-Fleischer rings and 24 hours urinary copper excretion was raised. Treatment with trientine and zinc was started before Wilson’s disease was confirmed with genetic testing. The patient died as a result of complications of his neurological symptoms. Diagnosing Wilson’s disease remains challenging. Due to the rarity of the disorder and the heterogeneous phenotype, a substantial delay between onset of symptoms and the definite diagnosis is often seen. Without treatment, the disease is fatal, while an (often effective) treatment is available.

Inleiding De ziekte van Wilson is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening met een prevalentie van ongeveer 1:30.000. Kinnier Wilson beschreef het fenotype voor het eerst in 1912.1 Er treedt koperstapeling op, met name in de lever, hersenen en cornae. Klinisch uit zich dit in progressieve leverschade met uiteindelijk levercirrose en daarnaast verscheidene neurologische complicaties. Het tijdig diagnosticeren van de ziekte

van Wilson is van groot belang, omdat de aandoening onbehandeld fataal is en er een (vaak effectieve) behandeling voorhanden is. Helaas is er vaak sprake van een behoorlijke vertraging in het stellen van de diagnose.2 Aan de hand van een casus worden, naast de pathogenese en klinische verschijnselen, de nieuwste inzichten in diagnostiek en behandeling besproken.

AIOS neurologie, 2neuroloog, 3maag-darm-lever arts, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen, 4neuroloog, UMC Utrecht en Centraal Militair

1

Hospitaal, Polikliniek Neurologie, Utrecht. Correspondentie graag richten aan: mw. drs. J. van Vliet, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis Nijmegen, Postbus 9015, 6500 GS Nijmegen, tel.: 024 36 58 765, e-mailadres: [email protected]. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: ceruloplasmine, dystonie, koper, ziekte van Wilson. Keywords: ceruloplasmin, copper, dystonia, hepatolenticular degeneration. Ontvangen 7 mei 2013, geaccepteerd 4 september 2013.

Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie

vol 115 - nr. 1 - maar t 2014

37

Neurologische observatie

A

B

Figuur 1A en 1B. MRI-cerebrum. Figuur 1A: De sagittale FLAIR-opname toont een hyperintens signaal van het tegmentum mesencefali en tevens enige cerebellaire atrofie. Figuur 1B: De transversale T2-opname laat beiderzijds een hyperintens signaal van het putamen zien. Het ‘pandabeer-teken’ is bij deze patiënt niet aanwezig, derhalve is er geen transversale T2-opname door het mesencefalon toegevoegd.

Ziektegeschiedenis Een 45-jarige man presenteerde zich in december 2012 op de polikliniek neurologie in verband met verkrampingen van armen en benen en het onvermogen te praten. Zijn rechterhand was in vier maanden tijd geleidelijk in een abnormale stand gaan staan, waarbij hij niet meer in staat was deze te strekken. Sinds enkele maanden werden ook zijn linkerhand en beide benen steeds stijver. Hij was wankel gaan lopen en kon inmiddels alleen onder begeleiding nog enkele pasjes lopen. De spraak verslechterde in enkele weken snel. Hij had moeite zijn kaken goed te bewegen, en alleen na het drinken van water kon hij enkele onduidelijke woorden spreken. Slikken ging goed, hij was niet afgevallen. Zijn voorgeschiedenis vermeldde in 1997 uveïtis anterior en HLA-B27 positieve sacroiliïtis. Tevens was er een verdenking op een stoornis in het autisme spectrum. Sinds 2011 was hij elders bekend met een gedecompenseerde levercirrose met splenomegalie, waarvan de oorzaak onbekend was. Er was geen sprake van alcoholabuses. Alfa 1-antitrypsine deficiëntie, hemochromatose, hepatitis B en C en coeliakie waren middels laboratoriumonderzoek uitgesloten. Op basis van een normale waarde van het serum ceruloplasmine kon men vaststellen dat de ziekte van Wilson was uitgesloten. De koperuitscheiding in de urine en een serum koper waren niet bepaald.

38


De werkdiagnose was een auto-immuun hepatitis, de patiënt weigerde een leverbiopt. De leverziekte werd gerecompenseerd met diuretica. De familieanamnese vermeldde een zus met epilepsie en een vader met een licht hypokinetisch rigide-syndroom na gebruik van haloperidol. Bij neurologisch onderzoek werd er een man aangetroffen in een rolstoel met een evident maskergelaat. Hij had een openhangende mond met een geforceerde glimlach (risus sardonicus). Er was sprake van speekselvloed. De hogere cognitieve functies waren intact. Hij had een uitermate ernstige dysartrie. Er was sprake van een uitgesproken gegeneraliseerde dystonie met een contractuur van de rechterhand. Hij had een gegeneraliseerd hypokinetisch syndroom en een grofslagige tremor van de rechterarm. Hij liep met een schuifelende gang met korte paslengte en had een valneiging naar achteren. De reflexen waren normaal met plantaire voetzoolreflexen. De patiënt werd opgenomen op de afdeling Neurologie voor nadere diagnostiek. Er werd met spoed een MRIcerebrum verricht (zie Figuur 1). Spleetlamponderzoek toonde Kayser-Fleischerringen (zie Figuur 2) en tevens cataract. Het ceruloplasmine in serum bedroeg 0,20 g/L (normaalwaarde 0,22-0,61 g/L). Koper in het bloed bedroeg 0,75 mg/L (normaalwaarde 0,70-1,45 mg/L)

vol 115 - nr. 1 - maar t 2014

1 met een berekend licht verhoogd vrij koper van 0,15mg/L (normaalwaarde <0,15 mg/L). Koper in 24-uurs urine was verhoogd met 73 μg/24u (normaalwaarde <40 μg/24u). Op basis van de subacuut ontstane gegeneraliseerde dystonie met een hypokinetischrigide syndroom en dysartrie bij de bekende levercirrose, de Kayser-Fleischerringen en de verhoogde koperuitscheiding, werd de diagnose ziekte van Wilson gesteld. Behandeling met zinkacetaat 2dd100mg werd onmiddellijk geïnitieerd, waar trientine 2dd300mg aan werd toegevoegd. DNAonderzoek toonde dat de patiënt samengesteld heterozygoot was met twee mutaties in het ATPB7-gen (allel 1: c.3207C>A p.(His1069Gln) en allel 2: c.2304dup p.(Met769fs)). De klinische toestand van de patiënt verslechterde de eerste dagen, de dysartrie werd een volledige anartrie. Hij ontwikkelde een aspiratiepneumonie, die aanvankelijk goed reageerde op antibiotica. Ondanks behandeling verslechterde zijn neurologisch beeld verder in de loop van enkele weken. Hij ontwikkelde contracturen en kon niet meer slikken. Hij kreeg opnieuw koorts waarvoor geen focus werd gevonden. Antibiotica had geen effect. Enkele dagen later overleed hij, drie maanden na het stellen van de diagnose. Er werd geen obductie verricht. Bespreking Bovenstaande casus illustreert de symptomen die op kunnen treden bij de ziekte van Wilson. Deze autosomaal recessieve aandoening wordt veroorzaakt door een mutatie in het ATP7B-gen op chromosoom 13q14,3.3 Koper is een essentieel element dat men binnen krijgt via de voeding. Normaal wordt het in het duodenum en de proximale dunne darm opgenomen en naar de lever getransporteerd, waar het deels gebruikt wordt voor metabole processen. Vervolgens wordt koper uitgescheiden in de gal. Door het defect in het gen-ATP7B is er een verminderde functie van het ATP7B-eiwit, waardoor er minder koper in de gal wordt uitgescheiden. Koper stapelt in de lever en komt uiteindelijk in de circulatie terecht. Het slaat vervolgens neer in met name de hersenen, cornea en nieren en veroorzaakt daar symptomen. Klinische verschijnselen Een ‘typische’ presentatie van de ziekte van Wilson bestaat niet, het fenotype is uitermate heterogeen. Meestal openbaart de ziekte zich tussen het 5e en 35e levensjaar, maar de eerste symptomen kunnen zich op iedere leeftijd manifesteren (3-80 jaar).4,5 Patiënten met een neurologisch debuut (40-50%) zijn gemiddeld ouder dan


Figuur 2. Kayser-Fleischerring (de perifere bruine verkleuring).

patiënten met een primair hepatische presentatie. Er is een scala aan verschillende neurologische symptomen beschreven (zie Tabel 1 op pagina 40). Soms zijn deze gedurende jaren stabiel aanwezig, soms ook leiden ze in enkele maanden tot volledige afhankelijkheid.

Diagnostiek Bij patiënten met neurologische verschijnselen is MRIcerebrum vrijwel altijd afwijkend, bij patiënten met alleen een hepatische uiting van de ziekte kan deze ook normaal zijn.11,12 De T2-gewogen opname laat vaak bilaterale hyperintense afwijkingen zien van het putamen, de nucleus caudatus, de thalamus, het mesencefalon en/of de pons. Pathognomisch voor de ziekte van Wilson is het 'pandabeer-teken', waarbij de transversale T2-gewogen opname ter hoogte van het mesencefalon het gezicht van een reuzenpanda laat zien, door een hyperintens signaal van het tegmentum en een relatief hypointens signaal van de nuclei ruber en colliculi superior. Andere afwijkingen die sterk in de richting wijzen van de ziekte van Wilson bij jonge patiënten met extrapiramidale verschijnselen zijn: gelijktijdige signaalveranderingen in basale ganglia, thalami én hersenstam; signaalveranderingen in het tectum en afwijkingen gelijkend op centrale pontiene myelinolyse. 13 Ceruloplasmine in serum is meestal verlaagd, maar bij ongeveer 10% van de patiënten normaal. Bovendien, bij 10% van de dragers (met één mutatie) is het cerulo-

vol 115 - nr. 1 - maar t 2014

39

Neurologische observatie Tabel 1. Klinische verschijnselen en prevalenties van de ziekte van Wilson bij patiënten met een neurologisch debuut.2,6,7,8,9,10 Symptoom

Kenmerken

Prevalentie

neurologisch

100%

dysartrie

dystoon, hypokinetisch, spastisch, atactisch of gemengd

85-93%

dystonie

focaal, segmentaal, multifocaal of gegeneraliseerd soms ernstige contracturen risus sardonicus*

11-65%

tremor

gelijkend op essentiële tremor of een 'wing-beating' tremor**

22-55%

parkinsonisme

bradykinesie, disbalans

19-62%

chorea

6-16%

ataxie

gering (niet klinisch relevant)

30%

insulten

6%

cognitieve stoornis

frontaal syndroom of subcorticale dementie

?

hepatisch

acute hepatitis, chronische actieve hepatitis, levercirrose en acuut fulminant leverfalen, hemolyse

frequent

ophtalmologisch

Kayser-Fleischerringen; ‘sunflower cataract’***

95-100%

psychiatrisch

persoonlijkheidsveranderingen, ontremming, prikkelbaarheid en depressie

30-50%

overig renaal skelet cardiaal pancreas endocrien gynaecologisch huid

aminoacidurie, nefrolithiasis premature osteoporose, arthritis cardiomyopathie, ritmestoornissen pancreatitis hypoparathyroidisme infertiliteit, herhaalde miskramen, irregulaire menstruatie lunulae ceruleae (blauwe verkleuring basis nagel)

?

*Risus sardonicus=bekend van tetanus - wordt bij de ziekte van Wilson veroorzaakt door dystonie van de faciale en orale musculatuur, waarbij retractie van de bovenlip wordt gezien. **‘wing-beating’ tremor=een proximale grofslagige irregulaire tremor van de armen, vooral aanwezig bij het strekken van de armen. gelijkend op een vogel die zijn vleugels uitslaat bij het zijwaarts heffen van de armen. ***‘Sunflower cataract’=een waaierende oranje verkleuring van de lens door koperdeposities.

plasmine verlaagd.7 Alleen screening van het ceruloplasmine is dan ook niet voldoende om de ziekte van Wilson uit te sluiten, zoals ook bovenstaande casus illustreert. Belangrijk is de bepaling van koper in 24-uurs urine. Bij symptomatische patiënten met de ziekte van Wilson is koper in urine vaak verhoogd tot meer dan 100 μg/24u (normaal ≤40 μg/24u).8 De koperexcretie in urine geeft de hoeveelheid vrij koper in het serum weer, en is verhoogd doordat het niet naar de gal - zoals normaal wordt uitgescheiden, maar in de circulatie terecht komt. Koperdeposities in de cornea leiden tot Kayser-Fleischerringen.8 Onderzoek hiernaar dient met een spleetlamp te gebeuren door de oogarts. Bij de aanwezigheid van

40


neurologische verschijnselen, heeft 95-100% van de patiënten Kayser-Fleischerringen, terwijl ze slechts bij 50% van de patiënten met alleen hepatische verschijnselen worden gezien. Kayser-Fleischerringen worden in zeldzame gevallen ook gezien bij andere obstructieve leverziekten.7 De gouden standaard voor de diagnose, naast DNAonderzoek, is de meting van het kwantitatieve koper in een leverbiopt. Bij de ziekte van Wilson is dit vrijwel altijd boven de 250 μg/g droog gewicht van de lever (normaalwaarde ≤50 μg/g). Ook middels DNA-onderzoek kan de diagnose definitief bevestigd worden. Er zijn inmiddels ruim 380

vol 115 - nr. 1 - maar t 2014

1 Tabel 2. Score systeem ziekte van Wilson.4,16 Typische symptomen

Punten

Kayser-Fleischerringen

ja nee

2 0

neurologische symptomen of typische afwijkingen MRI-cerebrum

ernstig mild geen

2 1 0

serum ceruloplasmine

normaal (>0,2 g/L) 0,1-0,2 g/L <0,1 g/L

0 1 2

coombs negatieve hemolytische anemie

ja nee

1 0

koper lever

>4umol/g 0,8-4 umol/g <0,8 umol/g rhodanine positieve granula*

2 1 -1 1

koper urine

normaal 1-2x verhoogd >2x verhoogd normaal, >5x verhoogd na penicillamine

0 1 2 2

mutatie(s)

beide chromosomen één chromosoom geen

4 1 0

Totale score

Evaluatie

4 of meer

diagnose vastgesteld

3

diagnose mogelijk, meer onderzoek nodig

2 of minder

diagnose onwaarschijnlijk

Overige testen

*Rhodanine positieve granula=koperhoudende korrels die aankleuren met rhodanine, die bepaald kunnen worden als het niet mogelijk is koper kwantitatief te meten in het leverbiopt.

verschillende mutaties bekend, H1069Q komt het meest voor in Europa (37-63%).14,15 De meeste patiënten hebben twee verschillende mutaties en zijn dus samengesteld heterozygoot, zoals ook bovenstaande patiënt. DNAonderzoek is bovendien van belang voor onderzoek van familieleden. Ferenci, et al. hebben een scoresysteem ontwikkeld voor de diagnostiek naar de ziekte van Wilson (zie Tabel 2).16 Behandeling Het doel van de behandeling is reductie van de hoeveelheid vrij koper. Dit kan met koperchelatoren en/of zink. Penicillamine is een koperchelator, dat de excretie van koper in urine verhoogt. Penicillamine is een bewezen


effectief middel (startdosering 1.000-1.500mg, onderhoudsdosering 750-1.000mg/dag).17 De leverfunctie verbetert meestal duidelijk in 2-6 maanden, en vaak treedt zowel klinisch als radiologisch verbetering van de neurologische verschijnselen op, tot drie jaar na start van het middel.11,18 20-50% van de patiënten met neurologische symptomen laten de eerste weken neurologische verslechtering zien, soms irreversibel, vermoedelijk doordat er plotseling veel koper vrijkomt in de bloedbaan.4,19 Een andere ernstige vroege bijwerking is een overgevoeligheidsreactie met koorts, lymfadenopathie, neutropenie en trombocytopenie. Trientine (startdosering 750-1.500/dag in 2-3 doses, onderhoudsdosering 750-1.000mg/dag) is een andere

vol 115 - nr. 1 - maar t 2014

41

Neurologische observatie Aanwijzingen voor de praktijk 1.

Denk aan de ziekte van Wilson bij een patiënt jonger dan 50 jaar met een bewegingsstoornis.

2.

Diagnostiek naar de ziekte van Wilson dient naast bepaling van serum ceruloplasmine ten minste te bestaan uit bepaling van koper in 24-uurs urine en spleetlamponderzoek.

3.

Behandeling van symptomatische patiënten kan bestaan uit zink en/of een koperchelator (penicillamine of trientine), waarbij de voorkeur steeds meer uitgaat naar trientine vanwege het gunstiger bijwerkingenprofiel.

4.

Presymptomatische patiënten kunnen behandeld worden met zink of een koperchelator.

koperchelator, welke aanvankelijk werd ontwikkeld voor patiënten met bijwerkingen van penicillamine.18 De effectiviteit van trientine is aangetoond, en vermoedelijk is het even effectief als penicillamine, maar beide middelen zijn nooit systematisch met elkaar vergeleken.20 Bij gebruik van trientine is ook een initiële verslechtering van de neurologische verschijnselen beschreven, maar minder frequent dan bij penicillamine. Trientine geeft minder vaak bijwerkingen, en wordt steeds meer gebruikt in plaats van penicillamine.4,10 Zink interfereert met de opname van koper in de darmen. Het duurt 4-8 maanden voordat het serum koper is gereduceerd tot een normaal niveau. Het is dan ook vooral geschikt als onderhoudsbehandeling en voor presymptomatische patiënten. Bijwerkingen zijn maagklachten en misselijkheid.7 Voor alle drie de middelen geldt dat het ten minste een uur voor of twee uur na de maaltijd ingenomen dient te worden, omdat voedsel de absorptie remt. Bij een combinatie van een chelator en zink wordt aangeraden deze met ruime intervallen over de dag te verdelen.10 De rol van een dieet is beperkt. Het eerste jaar is het zinvol om grote hoeveelheden voedsel met een hoge concentratie koper te vermijden, zoals schaaldieren, noten,

chocolade, champignons en orgaanvlees. Presymptomatische patiënten kunnen behandeld worden met zink of een koperchelator. Bij patiënten met acuut leverfalen of gedecompenseerde levercirrose zonder reactie op medicatie is een levertransplantatie vaak noodzakelijk.18 Onbehandeld is de ziekte fataal, waarbij patiënten meestal overlijden aan leverfalen en soms aan de complicaties van de neurologische verschijnselen. Men ziet vaak een goed effect van bovenstaande behandeling. De behandeling is echter niet altijd effectief, zeker als er al ernstige symptomen bestaan op het moment dat de diagnose gesteld wordt, zoals ook in bovenstaande casus. Conclusie De ziekte van Wilson wordt vaak niet tijdig onderkend. Bij iedere patiënt jonger dan 50 jaar met een bewegingsstoornis dient deze aandoening overwogen te worden. Bepaling van serum ceruloplasmine is niet voldoende om de ziekte uit te sluiten, er dient ook koperuitscheiding in 24-uurs urine en spleetlamponderzoek verricht te worden. Behandeling bestaat uit zink en/of koperchelatoren, waarbij trientine steeds meer de voorkeur krijgt boven penicillamine.

In verband met de lengte van het artikel is de referentielijst alleen opgenomen in de websiteversie van het artikel (zie www.ariez.nl/search articles)

42


vol 115 - nr. 1 - maar t 2014

1

Neurologische observatie Referenties

vations and clinical correlation. Neuroradiology 2006 ;48:613-621.

1 Wilson SAK. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease

12 Linn FHH, Houwen RHJ, van Hattum J et al. Long-term exclusive zinc mono-

associated with cirrhosis of the liver. Brain 1912;34:295-509.

therapy in symptomatic Wilson disease: experience in 17 patients. Hepatology

2 Walshe JM and Yealland M. Wilson’s disease: the problem of delayed diagnosis.

2009;50:1442-1452.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992:55:692-696.

13 Prashanth LK, Sinha S, Taly AB et al. Do MRI features distinguish Wilson’s

3 Bull PC, Thomas GR, Rommens JM et al. The Wilson disease gene is a putative

disease from other early onset extrapyramidal disorders? An analysis of 100

copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet

cases. Mov Disord 2010;25(6):672-678.

1993;5:327-37.

14 http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/database.asp

4 European Association for Study of Liver. EASL clinical practice guidelines:

15 Kok KF, Hoevenaars B, Waanders E et al. Value of molecular analysis of

Wilson’s disease. J Hepatol 2012:56:671-685.

Wilson’s disease in the absence of tissue copper deposits: a novel ATP7B

5 Stremmer W, Meyerrose KW, Niederau C et al. Wilson disease: clinical

mutation in an adult patient. Neth J Med. 2008;66(8):348-50.

presentation, treatment and survival. Ann Intern Med 1991;115:720-6.

16 Ferenci P, Caca K, Loudianos G et al. Diagnosis and phenotypic classification

6 Machado A, Chien HF, Deguti MM et al. Neurological manifestation in Wilson’s

of Wilson disease. Liver Int 2003;23:139-142.

disease: report of 119 cases. Mov Disord 2006;21:2192-2196.

17 Czlonkowska A, Gajda J, Rodo M. Effects of long-term treatment in Wilson's

7 Lorincz MT. Neurologic Wilson’s disease. Ann N Y Acad Sci 2010;1184:173-187.

disease with D-penicillamine and zinc sulphate. J Neurol 1996;243:269-273.

8 Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Medicine 1992;71:139-164.

18 Ala A, Walker AP, Ashkan K et al. Wilson’s disease. The Lancet 2007;369:397-408.

9 Youn J, Sun Kim J, Kim HT et al. Characteristics of neurological Wilson’s

19 Merle U, Schaefer M, Ferenci P et al. Clinical presentation, diagnosis and

disease without Kayser-Fleischer ring. J Neurol Sci 2012;323:183-186.

long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study. Gut 2007;56:115-120.

10 Roberts EA and Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease:

20 Scheinberg IH, Jaffe ME, Sternlieb I. The use of trientine in preventing the

an update. Hepatology 2008;47:2089-2111.

effects of interrupting penicillamine therapy in Wilson's disease. N Engl J Med

11 Sinha S, Taly AB, Ravishankar S et al. Wilson’s disease: cranial MRI obser-

1987;317:209-213.


vol 115 - nr. 1 - maar t 2014

42 a

Gegeneraliseerde dystonie en een hypokinetisch rigide syndroom: denk aan de ziekte van Wilson

Recommend Documents