FZ augustus 2009

Aan de Minister van Volksgez ondheid, Welz ijn en Sport Postbus 20350 2500 EJ 'S-GRAVENHAGE

Uw brief v an

Uw kenmerk

Datum

16 april 2009

Farmatec/FZ-2926420

25 augustus 2009

Ons kenmerk

Behandeld door

Doorkiesnummer

PAK/29072629

dr. M.H.J. Eijgelshov en P.K. Cheung

(020) 797 85 54

Onderw erp

aanpassing nadere voorw aarden sitagliptine (Januvia® ) driev oudige combinatiebehandeling Geachte heer Klink, In de brief v an 16 april 2009 v raagt u het College voor z orgv erzekeringen (CVZ) om een adv ies ov er de uitbreiding van de vergoedingsv oorw aarden van het geneesmiddel sitagliptine (Januvia® ). De Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) v an het CVZ heeft de inhoudelijke beoordeling over de indicatie-uitbreiding van sitagliptine met de driev oudige orale combinatietherapie inmiddels afgerond. De overw egingen hierbij treft u aan in het farmacotherapeutisch rapport en kostenconsequentieraming, die als bijlagen zijn toegevoegd. Op basis v an het oordeel van de CFH en bestuurlijke ov erwegingen heeft het CVZ z ijn advies over de w ijziging v an de nadere v oorwaarden van sitagliptine vastgesteld. Adv ies CVZ Het CVZ adviseert u om de nadere v oorw aarden v oor sitagliptine uit te breiden z odat de nieuwe indicatie, het gebruik als driev oudige orale therapie bij patiënten met diabetes mellitus ty pe 2, ook onder de te verz ekeren prestatie valt. Achtergrond Sitagliptine is een oraal bloedsuikerverlagend middel, behorend tot de groep v an de dipeptidy lpeptidase 4 remmers (DPP-4 remmers). Sitagliptine is opgenomen op bijlage 1A en bijlage 2 van de Regeling z orgv erzekering en komt momenteel alleen v oor vergoeding in aanmerking als w ordt v oldaan aan de v oorwaarden z oals vermeld op bijlage 2 v an de Regeling z orgverz ekering. Dit betekent dat sitagliptine uitsluitend vergoed w ordt v oor “een verzekerde met diabetes mellitus ty pe 2 die niet behandeld kan w orden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruikt en dit middel gebruikt als een tw eev oudige behandeling in combinatie met metformine of een sulfony lureumderiv aat”. Deze formulering v an de vergoedingsv oorwaarden is op dit moment ook van toepassing v oor v ildagliptine, een ander DPP-4 remmer.

Pagina 2 - PA K/29072629 DPP-4 remmers z ijn niet opgenomen in de huidige richtlijnen v oor de behandeling van diabetes mellitus, z oals de NHG-standaard. Het ligt in de verw achting dat behandelaren van de eerste lijn deze middelen met de nodige terughoudendheid z ullen inz etten. Recentelijk is de geregistreerde indicatie van sitagliptine uitgebreid met de indicatie “verbet ering van de bloedglucoseregulat ie in combi nat ie met een sulfo ny lureumderivaat en met formine als met dieet en lichaamsbewegi ng plus behandeli ng met deze beide middelen de glucosespiegel o nvoldoende o nder co nt role kan worden gebracht ”. De v raag is of deze nieuw e indicatie ook v oor vergoeding in aanmerking moet komen. Uitkomsten CFH beoordeling. In de v ergadering van 22 juni 2009 heeft de Commissie Farmaceutische Hulp (C FH) z ich uitgesproken ov er het toepassen van sitagliptine als drievoudige orale therapie bij diabetes mellitus ty pe 2. Het eindoordeel van de CFH ov er de therapeutische w aarde van sitagliptine bij dez e indicatie luidt: Bij de behandeli ng van diabet es mellit us ty pe 2 heeft sit agliptine een t herapeut ische waarde di e gelijk is aan die van pioglit azon en rosiglit azon bij drievoudige orale t herapie met met formine en een sulfo ny lureumderivaat bij pat iënt en waarbij t oevoeging van insuli ne op bezwaren st uit , zoals door aanhoudende problemen op de i nject ieplaat s (t .g.v. huidaandoeni ngen/t e wei nig o nder huids vet weefsel/lokale react ies zoals infect ies, cont act allergie), lichamelijke beperki ngen (handfunct ie, zien), geest elijke beperki ngen of prikfobie. De kosten v an behandeling met sitagliptine z ijn vergelijkbaar met de kosten van de huidige behandeling met rosiglitaz on of pioglitaz on: € 625 per patiënt per jaar v oor sitagliptine versus € 430-764 v oor de thiaz olidinedionen (glitaz onen). Uitbreiding van de vergoeding van sitagliptine met de driev oudige orale therapie z al daarom v ermoedelijk kostenneutraal z ijn ten opz ichte van de huidige meerv oudige behandeling met rosiglitaz on of pioglitaz on. Het aantal patiënten dat niet kan w orden behandeld met insuline v anwege problemen op de injectieplaats schat de CFH in op ongeveer 300-600 per jaar. Een onz ekere factor in dez e kostenconsequentieraming betreft het gebruik van sitagliptine voor patiënten die geen ernstige problemen op de injectieplaats hebben, maar geen insuline w illen gebruiken. Reactie belanghebbende partijen In de v oorbereidende fase van dit advies is een bestuurlijke consultatie gehouden onder vertegenw oordigers van behandelaren, patiënten, z orgverzekeraars en de registratiehouder. De fabrikant van Januvia® (MSD) is het eens met het v oorstel van het CVZ met betrekking tot sitagliptine. MSD is, net als Zorgv erzekeraars Nederland (ZN), erop tegen om de vergoedingsv oorwaarden voor v ildagliptine gelijk te laten luiden als die van sitagliptine. Hiermee pleiten ze v oor aparte voorw aarden v oor sitagliptine en vildagliptine. Dit voorstel is door het CVZ overgenomen. Verder heeft ZN bezwaren tegen de formulering van de nadere v oorwaarden voor sitagliptine. ZN is van mening dat de z insnede “ geen insuline gebruikt” vervangen moet w orden door de z insnede “voor w ie het gebruik van insuline op bezwaren stuit”. Echter, bij een eerdere consultatie over een ander middel bij diabetes heeft ZN aangegeven dat de formulering “wanneer het gebruik van insuline op bezwaren stuit” z al leiden tot uitv oeringsproblemen. Dit v oorstel van ZN neemt het CVZ niet over. De Nederlandse Diabetes Federatie heeft geen rechtstreekse commentaren gegeven op het conceptadv ies z elf, maar heeft een aantal algemene opmerkingen geplaatst over de geldende beoordelingsprocedures en reactietermijn. Ov erwegingen CVZ:  De CFH heeft v oor patiënten met diabetes mellitus ty pe 2 geconcludeerd dat bij driev oudige orale therapie een behandeling met metformine, een sulfony lureumderivaat en sitagliptine therapeutisch gelijkwaardig is aan de

Pagina 3 - PA K/29072629









combinatie metformine, een sulfony lureumderiv aat en pioglitazon/rosiglitaz on. Dit bij patiënten bij w ie toev oeging v an insuline op bezw aren stuit. Deze groep patiënten zal dus ook geen insuline gebruiken. De omvang v an de beoogde patiëntenpopulatie ligt tussen de 300 en 600. Bij een marktaandeel van 100% z ouden de kosten van sitagliptine v oor deze indicatie tussen € 187.000 en € 375.000 bedragen, afhankelijk van het aantal patiënten. Dez e kosten z ijn vrijw el even hoog als wanneer deze patiëntenpopulatie rosiglitaz on of pioglitaz on z ou gebruiken. Onz eker bij dez e raming is het aantal sitagliptinegebruikers, dat insuline wel had kunnen toepassen maar deze behandeling niet wenst. Sitagliptine is onder v oorw aarden opgenomen in het pakket. De huidige nadere voorw aarden beperken de vergoeding tot een aantal toepassingen van sitagliptine en gev en tevens een duidelijke plaats van het middel in de behandeling van diabetes mellitus ty pe 2. Zo v ormt de tweevoudige behandeling van sitagliptine met een thiaz olidinedion geen te verzekeren prestatie. De argumenten v oor plaatsing op bijlage 2, i.e. het risico v an inzet bij indicaties waarvoor de therapeutische (meer)waarde en doelmatigheid (nog) niet z ijn aangetoond dan w el bij patiënten die nog kunnen uitkomen met bestaande middelen, gelden nog steeds. Het merendeel van de patiënten met diabetes mellitus ty pe 2 blijkt in de praktijk immers goed behandelbaar met de eerstekeuz e middelen metformine en sulfony lureumderivaten. Het v erbinden van nadere voorw aarden aan de aanspraak van sitagliptine is daarom aangewez en. Het relatief terughoudend v oorschrijv en van sitagliptine is w aarschijnlijk het gevolg van het gehanteerde behandelprotocol en de plaatsing van sitagliptine op bijlage 2 van de Regeling z orgverz ekering. Het CVZ is dan ook v an mening dat het hanteren van nadere v oorwaarden nog steeds nodig is om de doelmatige inz et van dit relatief kostbare geneesmiddel te borgen. Op dit moment is onderdeel 55 van de bijlage 2 van de Regeling z orgverzekering van toepassing v oor z ow el sitagliptine als v ildagliptine. Door dez e indicatie-uitbreiding van sitagliptine met de drievoudige behandeling kunnen de v ergoedingsv oorwaarden niet langer meer aan elkaar w orden gelijkgesteld. Het CVZ stelt voor om de nadere voorw aarden v oor sitagliptine opnieuw onder te brengen in onderdeel 51 v an bijlage 2 van de Regeling z orgv erzekering. De v oorwaarden voor v ildagliptine kunnen ongew ijzigd gehandhaafd blijven in onderdeel 55. Omdat onderdeel 55 dan alleen van toepassing is v oor het middel v ildagliptine, dient de titel wel overeenkomstig te w orden aangepast.

Op basis v an het bovenstaande adviseert het CVZ u de aanspraak van sitagliptine (Januv ia® ) uit te breiden. De nadere voorw aarden van sitagliptine op bijlage 2 van de Regeling z orgverzekering kunnen opnieuw onder nummer 51 w orden gebracht met de volgende formulering:

51. sitagliptine Voorwaarde: uitsluitend v oor een verzekerde met diabetes mellitus ty pe 2 die niet behandeld kan w orden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruikt en dit middel gebruikt als een tw eev oudige of drievoudige behandeling in combinatie met metformine en/of een sulfony lureumderivaat. Hoogachtend,

dr. P.C. Hermans Voorz itter Raad van Bestuur

29042971 sit aglipt ine (Januv ia® )

Farmacot herapeut isch rapport sit aglipt ine (Januvia®) Uit breiding indicatie: Drievoudige orale combinat iet herapie bij diabetes mellit us ty pe 2 1. Samenvatting De Commissie Farmaceut ische Hulp heeft een farmacot herapeut isch rapport vast gest eld voor het genees middel sit aglipt ine (Januvia® ) t ablet 100 mg in drievoudige orale combinat iet herapie. V oor de bepaling van de t herapeut ische waarde is vergeleken met de t hiazolidinedionen (pioglit azon en rosiglit azon). Hierbij is zij t ot de volgende conclusies gekomen: W erkzaamheid. De verlaging van het HbA1c gehalt e door drievoudige t herapie met sit aglipt ine, met formine en glimepiride is op basis van indirekt e vergelijking vergelijkbaar met drievoudige t herapie met t hiazolidinedionen (pioglit azon, rosiglit azon), glibencla mide en met formine. Effect ivit eit V oor sit aglipt ine is geen klinisch onderzoek beschikbaar waarin de effect ivit eit t en aanz ien van micro- en macrovasculaire complicat ies en de levensverwacht ing is aanget oond. Ook voor pioglit azon en rosiglit azon is de effect ivit eit op klinisch relevant e eindpunt en niet aanget oond. V oor met formine, de sulfonylureumderivat en en insuline is de effect ivit eit op met name microvasculaire complicat ies wel aanget oond. Bijwerkingen Er best aan verschillen in de bijwerkingenprof ielen van sit aglipt ine en de t hiazolidinedionen. Op basis van het beschikbare, kort durende onderzoek lijkt het bijwerkingenpat roon voor sit aglipt ine vooralsnog mild van aard. Bij gebruik van t hiazolidinedionen dient rekening t e worden gehouden met het opt reden van pot ent ieel ernst ige bijwerkingen op cardiovasculair gebied zoals oedee m en hart falen, t erwijl er voor rosiglit azon bovendien aanw ijzingen zijn voor een verhoogd risico van hart inf arct . Ervaring De ervaring met sit aglipt ine is beperkt . De ervaring met pioglit azon en rosiglit azon is voldoende. Toepasbaarheid Er best aan verschillen in t oepasbaarheid t ussen sit aglipt ine en de t hiazolinedionen. Bij pat iënt en met hart falen (in de ana mnese) of leverinsuff iciënt ie zijn de t hiazolinedionen niet t oepasbaar. Bij pat iënt en met licht e t ot mat ige leverinsufficiënt ie hoeft de dosering van sit aglipt ine niet t e worden aangepast . Bij acuut coronair syndroom is rosiglit azon niet toepasbaar. Eindconclusie therapeutische waarde Bij de behandeling van diabet es mellit us type 2 heeft sit aglipt ine een t herapeut ische waarde die gelijk is aan die van pioglit azon en rosiglit azon bij drievoudige orale t herapie met met formine en een sulfonylureumderivaat bij pat iënt en waarbij t oevoeging van insuline op bezwaren st uit, zoals door aanhoudende problemen op de inject ieplaat s (t.g.v. huidaandoeningen/t e weinig onderhuids vet weefsel/lokale react ies zoals infect ies, cont act allergie), licha melijke beperkingen (handfunct ie, zien), geest elijke beperkingen of prikfobie.

2. Inleiding sit aglipt ine Geneesmiddel

S it aglipt ine

Samenstelling

Tablet 100 mg

Geregistreerde indicatie

Als t weevoudige combi nat iet herapie bij diabet es mellit us ty pe 2: - in combinat ie met met formine, indien met dieet en lichaamsbew eging plus met formine onvoldoende result aat wordt behaald; - in combinat ie met een sulfonylureu mderivaat , indien met dieet en lichaamsbew eging plus het sulfonylureumderivaat in maximaal t e verdragen dosering onvoldoende result aat wordt behaald en met formine niet in aanmerking komt vanw ege cont ra-indicat ies of int olerant ie; - in combinat ie met een t hiazolidinedion, indien met dieet en - definit ief -

P agina 1 v an 11


lichaamsbew eging plus t hiazolidinedion onvoldoende cont role van de glucosespiegel wordt verkregen en gebruik van een t hiazolidinedion geschikt is. I n drievoudige combi nat iet herapie bij diabet es mellit us ty pe 2: - in combinat ie met met formine en een sulfonylureumderivaat indien met dieet en lichaa msbeweging plus behandeling met deze middelen onvoldoende result aat wordt behaald Dosering

Werkingsmechanisme

Bijzonderheden

100 mg eenmaal per dag, gelijkt ijdig t oegediend met de onveranderde dosis van met formine óf het t hiazolidinedionderivaat. I n combinat ie met een sulfonylureumderivaat kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om de kans op door het sulfonylureu mderivaat geïnduceerde hypoglykemie t e verminderen. Bij verget en van de dosering, deze inne men zodra eraan wordt gedacht ; maximaal één dosering per dag. S elect ieve dipept idylpept idase 4 (DPP-4) remmer. V oorkomt hydrolyse van incret inehormonen door het enzy m DPP-4. Hierdoor st ijgen de plasmaconcent rat ies van de act ieve vorm van GLP-1 (glucagon-like-pept ide-1) en GI P (glucose-dependent insulinot ropic pept ide). Door deze t oename van GLP-1 en GIP wordt de insulineafgift e verhoogd en de glucagonconcent rat ies verlaagd op glucoseaf hankelijke wijze. Dit leidt bij diabet es mellit us type 2 t ot een lager HbA1c gehalt e en lagere nucht ere en post prandiale glucosewaarden. S it aglipt ine is reeds eerder beoordeeld voor de behandeling in co mbinat ie met met formine bij pat iënt en die niet uit komen met met formine en een SU-derivaat (CFH rapport 07/22, 31 juli 2007). I n 2008 is de sit aglipt ine beoordeeld voor de co mbinat iebehandeling met een S U-derivaat (CFH rapport 08/13). De huidige vergoedingsst at us van sit aglipt ine is als volgt: “ Uit sluit end voor een verzekerde met diabet es mellit us type 2 die niet behandeld kan worden met de combinat ie van met formine en een sulfonylureumderivaat , geen insuline gebruikt en dit middel gebruikt als een t weevoudige behandeling in combinat ie met met formine of een sulfony lureumderivaat .”

V oor uit gebreide inf ormat ie omt rent het geneesmiddel wordt verwezen naar de preparaatt ekst zoals dez e zal worden gepubliceerd in het eerstvolgende Farmacot herapeut isch Kompas (zie bijlage 1).

3. Uit gangspunten beoo rdeling 3.a. Toepassingsgebied Diabet es mellit us is een chronische aandoening, die wordt veroorzaakt door een relat ief of absoluut t ekort aan insuline. Daarbij ont st aan belangrijke veranderingen in de koolhydraat -, eiwit en vet st ofwisseling. Het belangrijkst e kenmerk is het t e hoge bloedglucosegehalt e. Dit gehalt e wordt bepaald door een wisselw erking t ussen insuline, geproduceerd door de β-cellen van de eilandjes van Langerhans in de pancreas, en lichaamseigen st offen die ant agonist isch werken t en opzicht e van insuline, zoals glucagon, cat echola minen, groeihor moon en glucocort icoïden. Onder nor male omst andigheden wordt het bloedglucosegehalt e t ussen 4–8 mmol/ l gehouden. Bij diabet es mellit us is dit evenwicht verst oord. Bij het ont st aan van diabet es mellit us type 2 spelen zowel genet ische als omgevingsf act oren, zoals overgewicht en licha melijke inact ivit eit een rol. I n de pat hogenese st aan twee verschijnselen - definit ief -

P agina 2 v an 11


cent raal: een t oegenomen insulineresist ent ie in lever-, spier- en vet weefsel en een zekere mat e van disfunct ie van de β-cellen van de eilandjes van Langerhans, waardoor de insulinesecret ie onvoldoende is. Bij de ont wikkeling van insulineresist ent ie speelt het lichaamsgew icht een belangrijke rol. Bij adipeuz e pat iënt en kan vaak door gewicht svermindering de gest oorde glucoset olerant ie worden herst eld, met name in de vroege fase van de ziekt e. I nsulineresist ent ie gaat vaak samen met hypert ensie, overgewicht , hypert riglyceridemie en een verlaagde HDLcholest erolspiegel. Dit clust er van met abole afwijkingen wordt ook wel syndroom X of insulineresist ent iesyndroom genoemd. Het veelvuldig voorkomen van meerdere risicofact oren voor hart - en vaat ziekt en bij pat iënt en met diabet es mellit us t ype 2 verklaart mede waarom de incident ie van cardiovasculaire aandoeningen en st erft e hoger ligt dan in de gemiddelde bevolking (2–4x hoger bij mannen en 4–6x hoger bij vrouwen met diabet es mellit us type 2). I n Nederland werden in 2003 ruim 600.000 personen met diabet es mellit us t ype 1 of 2 geïdent ificeerd. Ongeveer 85 t ot 90% van alle diabet espat iënt en heeft diabet es mellit us type 2. 510.000 t ot 540.000 personen. De incident ie en prevalent ie van diabet es type 2 nemen vooral de laat st e jaren in Nederland flink t oe. Redenen hiervoor zijn een verbet erde diagnose, demograf ische ont wikkelingen en een st ijging van het aant al mensen met overgewicht . 1 Bij de behandeling van diabet es mellit us kan men met een opt imale bloedglucoseregulat ie co mplicat ies op de kort e t ermijn voorkomen. De volgende st reefwaarden worden hierbij gehant eerd: nucht ere glucose 4-7 mmol/ l, glucose 2 uur post prandiaal <9 mmol/ l, HbA1c <7%. 2 De glykemische cont role wordt vooral beoordeeld aan de hand van de nucht ere bloedglucosew aarde en het HbA1c gehalt e (vooral infor mat ief over de met abole inst elling gedurende de voorafgaande 5-8 weken). Op dit moment is er nog geen bew ijs om in het algemeen bij de beoordeling van de bloedglucoseregulat ie zich t e richt en op de post prandiale bloedglucosew aarden. 3 Er best aat een relat ie t ussen de mat e van de hyperglykemie en het ont st aan van langet ermij n co mplicat ies, zoals microvasculaire (ret inopat hie, nefropat hie) en macrovasculaire complicat ies (coronaire hart ziekt e, CV A). Een opt imale bloedglucoseregulat ie met orale bloedglucoseverlagende middelen ( met formine en sulfonylureumderivat en) of insuline leidt t ot met name een daling van het aant al microvasculaire co mplicat ies. V oor een vermindering van de macrovasculaire co mplicat ies is het behandelen van andere risicofact oren voor hart - en vaatziekt en, zoals hypert ensie en hypercholest erolemie, alsmede st oppen met roken van veel grot er belang. 4

3.b. Keuze vergelijkende behandeling Bij de behandeling van diabet es mellit us type 2 wordt met orale bloedglucoseverlagende middelen in principe pas gest art indien met voedingsadv iezen, met name gericht op gewicht sreduct ie, en st imulering van de lichamelij ke act ivit eit , na drie maanden de st reefwaarden voor de bloedglucosespiegels niet worden bereikt . De volgende orale (groepen) middelen zij n beschikbaar: de S U-derivat en, met formine, repaglinide, t hiazolidinedionen, en dipept idylpept idase IV (DPP-4)-remmers (sit aglipt ine en vildaglipt ine). Gebruik van acarbose wordt niet aanbevolen vanwege de mat ige werkzaa mheid en de bijwerkingen. Alleen voor de SU-derivat en en met formine is een vermindering van langet ermij ncomplicat ies aanget oond. Het volgende st appenplan wordt aangeraden indien leefst ijladviezen onvoldoende werkzaa m zij n. St ap 1: st art en met met formine. St ap 2: voeg een sulfonylureumderivaat t oe. St ap 3: voeg eenmaal per dag een avonddosering middellangwerkend NPH-insuline t oe aan de orale bloedglucoseverlagende middelen. St ap 4: t weemaal per dag NPH-insuline of mix-insuline ( mengsel van kort en middellang werkend insuline) óf event ueel viermaal per dag insuline (basaalbolusregime). I ndien de glykemische inst elling onvoldoende is, t erwijl ophoging van de dosis door bijwerkingen of door het bereiken van de maximale dagdosering niet meer mogelijk is, kan worden overgegaan naar de volgende st ap in het behandelschema. Bij cont ra-indicat ies of bijwerkingen kan worden overgest apt op een ander middel. Ad st ap 1 V oor de t hiazolidinedionen st aat de langet ermij nveiligheid (hart infarct ), met name voor rosiglit azon, t er discussie en is de effect ivit eit op klinisch relevant e eindpunt en niet aanget oond. - definit ief -

P agina 3 v an 11


Als monot herapie hebben de t hiazolidinedionen dan ook alleen een plaat s indien met formine of een sulfonylureumderivaat als monot herapie niet kan worden t oegepast , omdat van deze middelen wel gegevens over langet ermij nveiligheid en effect ivit eit beschikbaar zijn. Ad st ap 2 Thiazolidinedionen komen als t weevoudige combinat iet herapie in aanmerking in co mbinat ie met een sulfony lureumderivaat óf met formine, indien niet behandeld kan worden met een combinat ie van sulfonylureumderivat en en met formine. I n combinat ie met met formine vooral bij overgewicht , in combinat ie met sulfonylureumderivat en alleen bij int olerant ie of cont raindicat ies voor met formine. S it aglipt ine kan eveneens een alt ernat ief zijn indien de t oevoeging van sulfonylureumderivat en aan maxi maal verdraagbare doseringen met formine een probleem vormt , met name bij pat iënt en met overgewicht . Ad st ap 3 Bij pat iënt en die niet uit komen met de combinat ie met formine en een sulfonylureu mderivaat in maximaal verdraagbare dosering gaat de voorkeur uit naar insuline. Alleen bij pat iënt en met een BM I ≥ 35 kg/ m2 voor wie het afvallen ondanks begeleiding een probleem vormt , kan de t oevoeging van exenat ide worden overwogen, vanwege het voordeel van de gewicht sdaling (met max. 5 kg). Hierbij dient t e worden gerealiseerd dat voor exenat ide in t egenst elling t ot insuline gegevens over de effect ivit eit (vermindering complicat ies) en veiligheid op lange t ermijn ont breken. I ndien t oevoeging van insuline op bezwaren st uit, zoals door aanhoudende problemen op de inject ieplaat s (t.g.v. huidaandoeningen/t e weinig onderhuids vet weefsel/ lokale react ies zoals infect ies, cont act allergie), lichamelijke beperkingen (handfunct ie, zien), geest elijke beperkingen of prikfobie, kan t oevoeging van t hiazolidinedionen (drievoudige orale combinat iet herapie) worden overwogen. Gerealiseerd dient t e worden dat voor de t hiazolidinedionen de langet ermijnveiligheid (hart infarct ), met na me voor rosiglit azon, t er discussie st aat en de effect ivit eit op klinisch relevant e eindpunt en in t egenst elling t ot voor insuline niet is aanget oond. De combinat ie van pioglit azon met insuline heeft niet de voorkeur, omdat de combinat ie gepaard gaat met een t oena me van vocht ret ent ie en hart falen. 5 Vergelijkende behandeling V oor beoordeling van de t herapeut ische waarde van sit aglipt ine als drievoudige t herapie is vergelijking met vildaglipt ine niet aan de orde. V ildaglipt ine is niet geregist reerd voor drievoudige orale t herapie. Drievoudige orale t herapie wordt in het huidige behandelplan nog afgeraden. I ndien niet wordt uit gekomen met de combinat ie met met formine en een sulfonylureumderivaat , wordt overgegaan op de t oevoeging van insuline. Als vergelijkende behandeling zou insuline in aanmerking ko men. Daarnaast dient vergeleken t e worden met de t hiazolidinedionen (TZD’s), omdat die eveneens geregist reerd zijn voor drievoudige combinat iet herapie. Al eerder heeft de commissie geconcludeerd dat de voorkeur blijft uit gaan naar t oevoeging van insuline en dat drievoudige orale co mbinat iet herapie alleen in aanmerking ko mt als inject ie met insuline niet mogelijk is, omdat voor insuline een af na me van diabet ische complicat ies is aanget oond. 6 S it aglipt ine wordt in dit rapport daarom vergeleken met de t hiazolidinedionen (pioglit azon en rosiglit azon) bij pat iënt en die niet uit komen met een t weevoudige combinat iet herapie ( met formine en S U-derivaat ) en bij wie inject ie met insuline niet mogelijk is vanw ege aanhoudende problemen op de inject ieplaat s.

3.c. M ethodiek van beoordeling Bij de beoordeling wordt bij voorkeur gebruik ge maakt van de IB t ekst van het regist rat iedossier, de EPAR/ NPAR en van direct vergelijkende onderzoeken, die gepubliceerd zijn in peer reviewed t ijdschrift en. Een lit erat uuronderzoek is uit gevoerd met de meest recent e best anden van M ed-line, Embase en Cochrane op 12 mei 2009. De volgende zoekt ermen zij n daarbij gebruikt : sit aglipt in, dipept idyl pept idase-4 inhibit or, t riple t herapy pioglit azone, t riple t herapy rosiglit azone. Dit leverde geen aanvullende referent ies op.

4. Therapeutische waarde De t herapeut ische waarde van sit aglipt ine is beoordeeld op de crit eria werkz aa mheid, effect ivit eit , bijwerkingen, ervaring, t oepasbaarheid en gebruiksgemak. Klinische st udies - definit ief -

P agina 4 v an 11


De placebogecont roleerde st udies die besproken worden zijn Hermansen et al voor sit aglipt ine, Dormandy et al voor pioglit azon en Dailey et al voor rosiglit azon (zie t abel 1). De st udies die niet besproken zijn st aan in t abel 2. Tabel 1. Klinische studies met drievoudige orale therapie meegenomen bij beoordeling Studie onderzoeksopz et geneesmiddelen N Dubbelblind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd Duur 24 w eken Doel: effect iv it eit en veilighe id bij pat iënt en met diabet es me llit us type 2 Gerandomiseerd, placebo gecontroleerd Duur gem. 34,5 maanden. Doel: de totale mort alit eit en ma crov asculaire morbidit eit bij pat iënt en met diabet es me llit us type 2 met ov ergew icht en hart- en v aatziekte Dubbelblind gerandomiseerd, placebo gecontroleerd. Duur 24 w eken Doel: effect iv it eit en veilighe id bij pat iënt en met diabet es me llit us type 2

Hermans en et al S it aglipt ine

Dormandy et al (PROacitve) P ioglit azon

Dailey et al Rosiglit azon

P at iënt en met glimepir ide ± 441 met formine w erden gerandomiseerd tot toevoeging v an sit aglipt ine of placebo Toevoeging van pioglit azon of placebo aan huidige bloedglucosev erlagende middele n.

5238

Toevoeging van rosiglit azon of placebo aan metformine en glibencla mide.

365

Tabel 2. Klinische studies met drievoudige therapie NIET meegenomen bij beoordeling Studie onderzoeksopz et geneesmiddelen N Reden niet beoordeeld Alab ri et al P ioglit azon

Tran et al P ioglit azon

Rosenstock et al Rosiglit azon

Rosak et al Rosiglit azon

Niet geblindeerd, open label, gerandomiseerd. Duur 16 w eken Doel: bloedglucose controle en hypogly kemie e. d. bij pat iënt en met diabet es me llit us type 2 Ret rospect ief onderzoek. Duur 4 maanden Doel: effect iv it eit bij pat iënt en met diabet es me llit us Open label, gerandomiseerd. Duur 24 w eken Doel: effect iv it eit bij pat iënt en met diabet es me llit us Observ at ioneel onderzoek. Duur 6 maanden Doel: effect iv it eit bij pat iënt en met diabet es me llit us

Toevoeging van pioglit azon of NP Hinsuline aan metformine en glibencla mide

63

Open studie; v ergelij king met insuline

Toevoeging van 56 pioglit azon aan een sulfony lureumderiv aat en met formine

Ret rospect ief onderzoek

Toevoeging van 217 rosiglit azon of insuline glargine aan een sulfony lureumderiv aat en met formine

Open label st udie; v ergelij king met insuline

Toevoeging van rosiglit azon aan best aande t herapie volgens dagelij kse prakt ij k

Observ at ioneel onderzoek

22. 808

4.a. Werkzaamheid De werkz aa mheid wordt beoordeeld op de mat e van bloedglucoseregulat ie. Er zijn geen direkt vergelijkende onderzoeken gepubliceerd waarin drievoudige t herapie van sit aglipt ine, een S U-derivaat en met formine is vergeleken met drievoudige t herapie met t hiazolidinedionen, een SU-derivaat en met formine. Er zal dus een indirekt e vergelijking gemaakt moet en worden. Sitaglipt ine

- definit ief -

P agina 5 v an 11


Er is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecont roleerd onderzoek gepubliceerd (Hermansen et al) waarin de werkzaa mheid van sit aglipt ine als t oevoeging aan een sulfonylureu mderivaat met en zonder met formine is onderzocht bij pat iënt en met diabet es mellit us type 2 (gem. duur 8.8 jaar), die onvoldoende waren gereguleerd (HbA1c: 7.5 -10.5%) met glimepiride monot herapie of met tweevoudige co mbinat iet herapie van glimepiride en met formine. 7 Dit onderzoek heeft t evens de basis gevormd van de regist rat ie van de indicat ieuit breiding t weevoudige t herapie met een SUderivaat en drievoudige t herapie met met formine en een S U-derivaat . 8 Pat iënt en werden 1:1 gest rat ificeerd naar met formine gebruik: Strat um I: pat iënt en met alleen glimepiride Strat um II: pat iënt en met zowel gli mepiride als met formine Kenmerken onderzoek I n dit onderzoek werden 441 pat iënt en (leeft ijd: 18-75 jaar) na een inst el- en st abilisat iefase op glimepiride ± met formine gerando miseerd t ot t oevoeging van sit aglipt ine (100 mg/ dag) of placebo. V an deze pat iënt en werden 212 pat iënt en behandeld met glimepiride monot herapie (= 4 mg/dag) en 229 pat iënt en met de combinat ie glimepiride (= 4 mg/dag) plus met formine (= 1500 mg/dag). I ndien de bloedglucosewaarden t ijdens de dubbelblinde behandelperiode boven een vooraf vast gest elde grens kwamen, konden de pat iënt en behandeld worden met pioglit azon (rescuemedicat ie). De uit gangsw aarde van het HbA1c gehalt e was 8.27% voor sit aglipt ine en met formine en glimepiride en 8.26% voor placebo en met formine en gli mepiride. Primair eindpunt V erandering in de HbA1c waarde versus de uit gangswaarde na 24 weken behandeling. S ecundaire eindpunt en: O.a. de nucht ere en 2-uur post prandiale bloedglucosewaarden, alsmede lipidenwaarden. Result at en (zie t abel 3): I n dit rapport worden voornamelij k de result at en van de subgroep (st rat um II) met drievoudige t herapie sit aglipt ine (plus met formine en glimepiride) beschreven t en opzicht e van placebo (plus met formine en glimepiride). De result at en van st rat um I zijn al eerder besproken bij de aanvraag van de vergoeding voor t weevoudige combinat iebehandeling van sit aglipt ine met een S U-derivaat. 9 Na 24 weken daalde het HbA1c gehalt e in de subgroep waarbij sit aglipt ine werd t oegevoegd aan de co mbinat ie glimepiride + met formine met 0.59% (p<0.001). I n de placebo groep met glimepiride + met formine st eeg het HbA1c met 0.30% (p<0.001). Het verschil t en opzicht t ussen deze t wee groepen was 0.89% (95%BI: -1.10 t ot -0.68; p< 0.001) t en gunst e van sit aglipt ine. I n de subgroep sit aglipt ine + met formine + gli mepiride werd een HbA1c gehalt e <7% bij 22.6% behaald, vergeleken met 1% in de placebogroep (plus met formine en glimepiride) (p<0.001). Twee maal zoveel pat iënt en in de t ot ale (t weevoudige + drievoudige t herapie) placebogroep hadden rescue medicat ie (pioglit azon 30 mg/dag) nodig dan in de t ot ale sit aglipt inegroep (24.7% vs 11.3%; significant ie niveau niet vermeld). Overigens wordt in het onderzoek niet vermeld in hoeverre de pat iënt en die werden overgez et op glimepiride ± met formine t ijdens de inloop- en t it rat iefase een maximale dosering van deze middelen gebruikt en voordat zij in de dubbelblinde fase werden gerandomiseerd t ot t oevoeging van sit aglipt ine of placebo. Pioglit azon I n het gerandomiseerde, placebogecont roleerde onderzoek van Dormandy et al (PROactiv e onderzoek, n=5238, vervolgduur gem. 34.5 maanden) is pioglit azon onderzocht bij pat iënt en met diabet es mellit us type 2 met overgewicht (BM I gem. 31 kg/ m2) en met een hart - en vaat ziekt e in de voorgeschiedenis. 10 Ongeveer een kwart van de onderzocht e pat iënt en (n=1427) werd bij de st art van het onderzoek behandeld met een co mbinat ie van met formine (gem. dosis ca. 1700 mg/dag) plus een sulfonylureumderivaat (vooral glibenclamide [gem. 11.4 mg/dag], daarnaast ook gliclazide [97 mg/dag]/glimepiride [1.7 mg/dag]). Deze pat iënt engroep is nader geanalyseerd voor de regist rat ie van pioglit azon als drievoudige orale t herapie. De uit gangsw aarde van het HbA1c gehalt e was gemiddeld 7.8% in de pioglit azongroep en 7.9% in de placebogroep (zie t abel 3). Door t oevoeging van pioglit azon aan de behandeling met met formine/sulfonylureu mderivaat daalde het HbA1c gehalt e met 0.94% [S D 1.29] versus een daling van 0.35% [S D 1.37] door t oevoeging van placebo (verschil 0.59%, p<0.0001). De dosering van de gelijkt ijdig gebruikt e bloedglucoseverlagende middelen kon naar behoeft e worden aangepast . Een vergelijkbaar aant al pat iënt en in de pioglit azon- en placebogroep (ca. 13%) st aakt e het gebruik van met formine. I n de pioglit azongroep werd het gebruik van het sulfonylureumderivaat minder vaak gest aakt - definit ief -

P agina 6 v an 11


(pioglit azon vs placebo: 18 vs 25%) en minder vaak insuline t oegevoegd aan het behandelregime (ca. 10 vs 21%). Rosiglitaz on I n het gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoek van Dailey et al is rosiglit azon onderzocht als drievoudige combinat iet herapie. 11 Rosiglit azon is t oegevoegd aan de medicament euze behandeling van pat iënt en met diabet es mellit us type 2, die onvoldoende waren gereguleerd met met formine plus een sulfonylureu mderivaat in maximaal verdraagbare dosering. De gebruikt e dosering van glibencla mide/ met formine aan het eind van de st udieperiode was gemiddeld 9.6/1914 mg in de rosiglit azongroep en 10.0/1992 mg in de placebogroep. De dosering van rosiglit azon was gemiddeld 7.4 mg. De nucht ere bloedglucosewaarde daalde in de rosiglit azongroep meer dan in de placebogroep (p<0.001 versus placebo; zie t abel 3). Een HbA1c waarde <7% werd bij 42% in de rosiglit azon groep bereikt versus 14% in de placebogroep. Tabel 3. Drievoudige orale combinatietherapie Studie, duur Geneesmiddel

N

△ in HbA1c waarde (%) t.o.v. uitgangswaarde

Glimepir ide/met formine plus sit aglipt ine ( gem. 4/1500 mg/dag)

116

- 0. 59

Glimepir ide/met formine plus Uit gangswaarde HbA1c placebo =8. 3%

113

+ 0. 30

Glibencla mide/ metformine plus pioglit azon ( gem. 11. 4/1700mg/dag)

623

V erschil 0. 89: p<0. 001 - 0. 94

Glibencla mide/ metformine Uit gangswaarde HbA1c plus placebo =7. 8% en 7.9%

613

- 0. 35

Glibencla mide/ metformine ( gem. 9. 6/1914 mg) plus rosiglit azon (4 mg 2x/d)

177

V erschil 0. 59: p<0. 001 - 0. 9

Glibencla mide/ metformine Uit gangswaarde HbA1c plus placebo =8. 1%

178

+ 0. 1

Sitaglipt ine Hermansen et al 24 weken

Pioglit azon Dormandy et at gem. 34,5 maanden

Rosiglitaz on Dailey et al 11 24 weken

V erschil 1. 00 : p<0.001

Discussie: Door t oevoeging van sit aglipt ine aan maximale doseringen met formine en een S U-derivaat kan een verdere verlaging van het HbA1c gehalt e (0.89%) worden bereikt . Deze verlaging is vergelijkbaar op basis van indirect e vergelijking met t oevoeging van pioglit azon (0.59%) en rosiglit azon (1.0%). Conclusie: De verlaging van het HbA1c gehalt e door drievoudige t herapie met sit aglipt ine, met formine en glimepiride is op basis van indirekt e vergelijking vergelijkbaar met drievoudige t herapie met t hiazolidinedionen (pioglit azon, rosiglit azon), glibencla mide en met formine.

4.b. Effectiviteit De effect ivit eit wordt beoordeeld op het uit st el van micro- en macrovasculaire complicat ies en de verhoging van de levensverwacht ing. V oor sit aglipt ine is geen klinisch onderzoek beschikbaar waarin de effect ivit eit t en aanz ien van micro- en macrovasculaire complicat ies en de levensverwacht ing is aanget oond. Ook voor pioglit azon en rosiglit azon is de effect ivit eit op klinisch relevant e eindpunt en niet aanget oond. 6,13 V oor met formine, de sulfonylureu mderivat en en insuline is de effect ivit eit op met name microvasculaire complicat ies wel aanget oond.

- definit ief -

P agina 7 v an 11


4.c. Bijwerkingen S it aglipt ine I n het onderzoek van Hermansen et al was de incident ie van de t ot ale bijwerkingen in de met sit aglipt ine behandelde groep (60 vs 47%) en de geneesmiddelgerelat eerde bijwerkingen (15 vs 7%) hoger dan in de placebogroep. Dit was met name t e wijt en aan een hogere incident ie van hypoglykemische bijwerkingen (12 vs 2%; p<0.001). Geen van deze hypoglykemische episodes was ernst ig of leidde t ot het inroepen van medische hulp. De incident ie van hypoglykemie was hoger indien sit aglipt ine werd t oegevoegd aan combinat iet herapie van gli mepiride + met formine (16.4% [sit aglipt inegroep] vs 0.9% [placebogroep]; p<0.001) dan indien sit aglipt ine werd t oegevoegd aan glimepiride monot herapie (7.5% [sit aglipt inegroep] vs 2.8% [placebogroep]; p=0.214). Het lichaamsgew icht nam t oe in de sit aglipt ine groep t en opzicht e van de placebogroep (+0.8 vs 0.4 kg; p<0.001). Al eerder is op basis van het beschikbare, kort durende onderzoek geconcludeerd dat de bijwerkingen van sit aglipt ine vooralsnog licht van aard zijn, met als voornaamst e bijwerkingen nasofary ngit is en bovenst e lucht weginf ect ie. 14 Pioglit azon De bijwerkingen die de meest e aandacht vragen bij pioglit azon zijn vocht ret ent ie en hart falen, cardiovasculaire aandoeningen, leverfunct iest oornissen, gewicht st oena me, hypoglyke mie en een t oena me van fract uren (farmacot herapeut isch rapport pioglit azon, 2007). 6 Rosiglit azon Het bijwerkingen prof iel van rosiglit azon komt overeen met pioglit azon. Ook voor rosiglit azon zijn de bijwerkingen die de meest e aandacht vragen vocht ret ent ie en hart falen, cardiovasculaire aandoeningen, leverfunct iest oornissen, gewicht st oename, hypoglykemie en een t oena me van fract uren. Daarnaast zijn meldingen binnengekomen van st oornis van het gezicht svermogen bij gebruik van t hiazolidinedionen. Het risico van leverfunct iest oornissen lijkt beperkt . Bij rosiglit azon zijn er bovendien aanw ijzingen voor een verhoogd risico van hart infarct (farmacot herapeut isch rapport rosiglit azon, 2007). 13 I n t abel 4 is een overzicht gegeven van de geneesmiddel-gerelat eerde bijwerkingen die in de 1B t ekst specif iek gemeld zijn bij sit aglipt ine, pioglit azon en rosiglit azon in drievoudige orale co mbinat ie met met formine en een sulfonylureu mderivaat . Tabel 4. Bijwerkingen gemeld bij drievoudige orale therapie in combinatie met metformine en een sulfony lureumderiv aat Behandeling zeer vaak (≥ 1/10) vaak (≥1/100, < 1/10) S it aglipt ine Pioglit azon

hy pogly kemie hy pogly kemie

Rosiglit azon

hy pogly kemie en oedeem

obst ipat ie gew ichtstoename, v erhoging van creat inine- fosfokinase in het bloed en art ralgie ane mie, granulocytopenie, hy percholest erolemie, hyperlipide mie, gew ichtstoename, hoofdpij n, hartfalen, hart ischemie, const ipat ie en my algie

Conclusie: Er best aan verschillen in de bijwerkingenprof ielen van sit aglipt ine en de t hiazolidinedionen. Op basis van het beschikbare, kort durende onderzoek lijkt het bijwerkingenpat roon voor sit aglipt ine vooralsnog mild van aard. Bij gebruik van t hiazolidinedionen dient rekening t e worden gehouden met het opt reden van pot ent ieel ernst ige bijwerkingen op cardiovasculair gebied zoals oedeem en hart falen, t erwijl er voor rosiglit azon bovendien aanw ijzingen zijn voor een verhoogd risico van hart infarct .

4.d. Ervaring S it aglipt ine is sinds 21 maart 2007 op de markt in de EU. V olgens de 1B t ekst zijn in 9 groot schalige klinische onderzoeken die t ot 2 jaar duurden meer dan 2700 pat iënt en behandeld met sit aglipt ine 100 mg 1dd alleen of in co mbinat ie met met formine, een sulfonylureu mderivaat ( met of zonder met formine) of een t hiazolidinedion. - definit ief -

P agina 8 v an 11


M et pioglit azon en rosiglit azon is voldoende ervaring opgebouwd, aangez ien het langer dan 3 jaar op de markt is. De ervaring met specifieke t oepassing als drievoudige orale t herapie is onbekend. Conclusie: De ervaring met sit aglipt ine is beperkt . De ervaring met pioglit azon en rosiglit azon is voldoende.

4.e. Toepasbaarheid Bij de t oepasbaarheid van sit aglipt ine is, evenals bij de t hiazolidinedionen, t erughoudendheid geboden bij t oepassing bij pat iënt en ≥ 75 jaar of kinderen < 18 jaar vanwege gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. V anwege een gebrek aan gegevens mogen sit aglipt ine en de t hiazolidinedionen niet worden t oegepast t ijdens zwangerschap of lact at ie. Zie t abel 5 voor de belangrijkst e verschillen in t oepasbaarheid van sit aglipt ine, rosiglit azon en pioglit azon. Tabel 5. Belangrijkste verschillen in toepasbaarheid van sitagliptine, pioglit azon en rosiglitazon Behandeling Contra-indicat ies Interacties Nier-/lev erfunctiestoornissen - diabet es mellit us type 1 - t heoret isch is het mogelij k dat - gebruik bij mat ige of sit aglipt ine - diabet ische ketoacidose.

pioglit azon

- diabet ische ketoacidose of diabet isch precoma - hartfalen ( in de anamnese; NYHA klasse I tot IV ) - verminderde lev erfunct ie

rosiglit azon

- diabet ische ketoacidose - hartfalen ( in de anamnese; NYHA klasse I tot IV ) - lev erinsufficiënt ie - acuut coronair sy ndroom

kracht ige CYP 3A4- remmers bij ernst ige nierinsufficië nt ie of ES RD ( end stage renal disease) de farmacokinet iek v an sit aglipt ine kunne n v eranderen. - bij risico v an digoxinetoxicit eit de dosering v an digoxine cont roleren - t ijdens gelij kt ijdig gebruik met CYP 2C8 remmers of induceerders de bloedsuiker-spiegel regelmat ig cont roleren en de dosering v an pioglit azon zonodig verlagen respect iev elij k v erhogen. - t ijdens gelij kt ijdig gebruik met CYP 2C8 remmers of induceerders de bloedsuikerspiegel regelmat ig cont roleren en de dosering v an rosiglit azon zonodig v erlagen respect iev elij k v erhogen.

ernst ige nierinsufficië nt ie wordt afgeraden omdat de erv aring hierbij beperkt is. - erv aring bij ernst ige lev erinsufficiënt ie ontbreekt - bij verminderde nierfunct ie is geen aanpassing v an de dosering noodzakelij k - niet gebruiken bij v erminderde lev erfunct ie - erv aring bij ernst ige nierinsufficiënt ie is beperkt - niet gebruiken bij pat iënten met lev erinsufficiënt ie

Discussie: Pioglit azon en rosiglit azon kunnen vocht ret ent ie veroorzaken wat hart falen kan verergeren of bespoedigen. Het risico op fract uren moet in overweging worden genomen bij vrouwen die langdurig behandeld worden met pioglit azon of rosiglit azon. Het gebruik van rosiglit azon in drievoudige orale co mbinat iet herapie met met formine en een sulfonylureu mderivaat wordt mogelijk in verband gebracht met een verhoogd risico op vocht ret ent ie en hart falen. Conclusie: Er best aan verschillen in t oepasbaarheid t ussen sit aglipt ine en de t hiazolinedionen. Bij pat iënt en met hart falen (in de anamnese) of leverinsufficiënt ie zijn de t hiazolinedionen niet t oepasbaar. Bij pat iënt en met licht e t ot mat ige leverinsufficiënt ie hoeft de dosering van sit aglipt ine niet t e worden aangepast . Bij acuut coronair syndroom is rosiglit azon niet t oepasbaar.

4.f. Gebruiksgemak S it aglipt ine wordt eenmaal per dag oraal t oegediend met of zonder voedsel, gelijkt ijdig met met formine en het sulfonylureumderivaat . Pioglit azon wordt eenmaal per dag oraal t oegediend en rosiglit azon kan 1 of 2 maal per dag worden gegeven. Conclusie: Het gebruiksgemak van sit aglipt ine is vergelijkbaar met die van pioglit azon en rosiglit azon.

5. Overige o verwegingen

- definit ief -

P agina 9 v an 11


5.a. Kosten Tabel 6. Apot heekinkoopprijs excl. BTW (Z-index, Taxe mei 2009) Genees middel Dosering Kost en (€) per 4 weken S it aglipt ine P ioglit azon Rosiglit azon

100 30 45 4 8

mg/dag mg/dag mg/dag mg/dag mg/dag

41. 91 34. 48 51. 81 26. 47 40. 59

De kost en van gebruik van sit aglipt ine en de t hiazolidinedionen komen overeen.

6. Doo r de fabrikant aangegeven waarde van sitagliptine 6.a. Claim van de fabrikant “ Bij de behandeling van pat iënt en die niet uit komen met met formine plus een S U-derivaat en die niet kunnen worden behandeld met insuline vanwege ernst ige problemen op de inject ieplaat s heeft sit aglipt ine in combinat ie met met formine plus een S U-derivaat een t herapeut ische waarde die gelijk is aan die van rosiglit azon en pioglit azon in dezelfde combinat ie met met formine plus een S U-derivaat . De werkz aa mheid van sit aglipt ine als drievoudige orale combinat iet herapie is vergelijkbaar met die van pioglit azon en rosiglit azon. Het bijwerkingenprofiel lijkt gunst iger van sit aglipt ine, met name vanwege het ont breken van de oedeemv orming en de beperkt e gewicht st oena me en het ont breken van het verhoogd risico op hart falen, hart infarct en fract uren. Omdat sit aglipt ine minder lang op de markt is als de TZD’s is een def init ief vergelijk van de veiligheidsprofielen nog niet goed mogelijk. De t oepasbaarheid van sit aglipt ine is breder vanwege de t oepasbaarheid bij pat iënt en met leverinsufficiënt ie en pat iënt en met hart falen of een voorgeschiedenis daarmee. De ervaring met sit aglipt ine is vooralsnog minder dan met rosiglit azon en pioglit azon.”

6.b. Oordeel CFH over de claim van de fabrikant Bij de behandeling van pat iënt en die niet uit komen met met formine plus een S U-derivaat en die niet kunnen worden behandeld met insuline vanwege ernst ige problemen op de inject ieplaat s, t.g.v. huidaandoeningen/t e weinig onderhuids vetweefsel/ lokale react ies zoals infect ies, cont act allergie), licha melijke beperkingen (handfunct ie, zien), geest elijke beperkingen of prikfobie, heeft sit aglipt ine in combinat ie met met formine plus een sulfonylureu mderivaat een t herapeut ische waarde die gelijk is aan die van rosiglit azon en pioglit azon in dezelfde combinat ie met met formine plus een sulfonylureumderivaat. De verlaging van het HbA1c gehalt e door drievoudige t herapie met sit aglipt ine, met formine en glimepiride is op basis van indirekt e vergelijking met drievoudige t herapie met pioglit azon en rosiglit azon vergelijkbaar. Er best aan verschillen in de bijwerkingenprofielen van sit aglipt ine en de t hiazolidinedionen. Op basis van het beschikbare, kort durende onderzoek lijkt het bijwerkingenpat roon voor sit aglipt ine vooralsnog mild van aard. Bij gebruik van t hiazolidinedionen dient rekening t e worden gehouden met het opt reden van pot ent ieel ernst ige bijwerkingen op cardiovasculair gebied zoals oedee m en hart falen, t erwijl er voor rosiglit azon bovendien aanw ijzingen zijn voor een verhoogd risico van hart inf arct . Er best aan verschillen in t oepasbaarheid t ussen sit aglipt ine en de t hiazolinedionen. Bij pat iënt en met hart falen of voorgeschiedenis van hart falen en pat iënt en met leverinsuff iciënt ie zijn de t hiazolinedionen niet t oepasbaar. De ervaring met sit aglipt ine is beperkt . M et pioglit azon en rosiglit azon is voldoende ervaring opgebouwd.

7. CFH-advies Behandeling van diabet es mellit us type 2 met orale bloedglucoseverlagende middelen komt pas in aanmerking indien met een voedingsadvies en st imulering van lichaamsbew eging geen goede bloedglucoseregulat ie wordt bereikt . M etformine is eerst e keus bij de medicament euz e - definit ief -

P agina 10 van 11


behandeling. Bij onvoldoende result aat hier mee, kan een kort werkend sulfonylureumderivaat (t olbut amide, gliclazide t ablet t en 80 mg) worden t oegevoegd. S it aglipt ine kan, evenals de t hiazolidinedionen, een alt ernat ief zijn indien de sulfonylureu mderivat en niet kunnen worden t oegepast . De t oevoeging van sit aglipt ine of t hiazolidinedionen aan de combinat ie van met formine met een sulfonylureumderivaat in maxi maal verdraagbare dosering ko mt pas in aanmerking indien t oevoeging van insuline op bezwaren st uit . Hierbij dient t e worden gerealiseerd dat voor insuline, in t egenst elling t ot voor sit aglipt ine en de t hiazolidinedionen, een afname van diabet ische co mplicat ies is aanget oond.

8. Literatuur 1

RIVM , 2005, www.riv m. nl Rutten GEHM , De Grauw W JC, Nij pels G et al. NHG- standaard Diabet es mellit us type 2. Tw eede herziening. Huisarts W et 2006;49(3) _137-52. 3 NDF Richt lij n M edica me nt euze (glucosev erlagende) behandeling diabet es mellit us type 2. Nederlandse Diabet es Federat ie (NDF), Amersfoort 2004. 4 UK Prospect iv e Diabet es Study (UKP DS ) Group. I nt ensiv e blood-glucose cont rol w it h sulfony lureas or insulin co mpared w it h conv ent ional treat ment and risk of complicat ions in pat ients w it h type 2 diabet es (UKP DS 33). Lancet 1998;352:837-53. 5 Farmacot herapeut isch Kompas, 2009 6 Farmacot herapeut isch rapport pioglit azon herbeoordeling 17-12- 2007 7 Hermansen K, Kipnes M , Luo E et al. Efficacy and safety of t he dipept idy l pept idase- 4 inhibit or, sit aglipt in, in pat ients w it h type 2 diabet es mellit us inadequately controlled on glimepiride alone or on glimep iride and met formin. Diab Obesity and M etab 2007;9: 733- 45. 8 CHM P V ariat ion Assessment Report sitaglipt ine 9 CFH rapport 08/13 sit aglipt ine (J anuv ia® ), 2008 10 Dormandy J A, Charbonnel B, Eckland DJ A et al. S econdary prev ent ion of macrov ascular ev ent s in pat ient s w it h type 2 diabet es in t he P ROact iv e study (PROspect iv e pioglit Azone Clinica l Trial I n macroV ascular Event s): a randomised cont rolled trial. Lancet 2005; 366: 1279-89. + correspondence 11 Dailey GE, Noor M A, P ark J-S et al. Gly cemic cont rol w it h gly buride/metfromin t ablets in combinat ion w it h rosiglit azone in pat ient s w it h type 2 diabetes: a randomized, double-blind t rial. Am J M ed 2004;116: 223- 9. 12 Farmacot herapeut isch rapport sit aglipt ine (J anuv ia® ) 2007 13 Farmacot herapeut isch rapport rosiglit azon herbeoordeling 17- 12- 2007 14 CFH- rapport 07/22 sit aglipt ine (J anuv ia® ), 2007 2

Deze t ekst is door de Commissie Farmaceut ische H ulp vast gest eld in haar vergaderi ng van 22 juni 2009. De gegevens uit dit farmacot herapeut isch rapport zullen worden ver werkt in hoofdst uk 14/d/12 van het Farmacot herapeut isch Kompas.

- definit ief -

P agina 11 van 11


Kostenco nsequentieraming van uitbreiding van de indicatie van sitagliptine (Januvia® ) in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem

1. Inleiding S it aglipt ine is een select ieve dipept idylpept idase 4 remmer. Het middel zorgt voor een verhoogde insulineafgift e en verlaging van de glucagonconcent rat ies op glucoseafhankelijke wijze. Dit leidt bij diabet es mellit us type 2 t ot een lager HbA1c-gehalt e en lagere glucosewaarden. De aangevraagde uit breiding van de indicat ie bet reft pat iënt en die niet uit komen met tweevoudige orale combinat iet herapie met met formine en een SU derivaat , en bij wie inject ie met insuline niet mogelijk is vanwege ernst ige proble men op de inject ieplaat s, veroorzaakt door huidaandoeningen, t e weinig onderhuids vetweefsel, inf ect ies of cont act allergie. 2. Uitgangspunten Aantal pati ënten Het t ot ale aant al pat iënt en dat niet kan worden behandeld met insuline vanwege problemen met de inject ieplaat s is eerder ingeschat op ongeveer 300-400 per jaar 1 . I n verband met t oena me van het aant al diabet es pat iënt en zou dit in de t oekomst kunnen oplopen t ot 600 pat iënt en. Duur van gebrui k Als sit aglipt ine in combinat ie met met formine en een S U-derivaat het bloedglucose gehalt e voldoende verlaagd zal de pat iënt de combinat ie gedurende het hele jaar blijven gebruiken. Doseri ng V oor sit aglipt ine geldt een dosering van eenmaal daags 100 mg. Gebrui k bui ten de gevraagde i ndi cati e voor vergoedi ng S it aglipt ine zou mogelijk ook gebruikt kunnen worden in drievoudige orale combinat iet herapie door pat iënt en die geen ernst ige proble men op de inject ieplaat s hebben, maar die op grond van een aversie t egen prikken geen insuline willen spuit en. Het aant al pat iënt en waarbij dit van t oepassing is, is echt er moeilijk t e kwant if iceren. Behandeling met sit aglipt ine in plaat s van insuline is alleen mogelijk voor pat iënt en bij wie een addit ionele HbA1c verlaging van niet meer dan 0,6-1,0 % nodig is, en bij wie nog niet t e veel verlies van bet acelfunct ie opget reden is 2 . Kosten De prijs van sit aglipt ine bedraagt € 48,82 per verpakking van 28x100 mg inclusief recept regelvergoeding. Als ervan uit gegaan wordt dat sit aglipt ine het hele jaar door gebruikt wordt komt dit neer op €636,84 per pat iënt per jaar. Substi tuti e Pat iënt en die niet uit komen met t weevoudige orale co mbinat iet herapie met met formine en een S U derivaat en waarbij behandeling met insuline niet mogelijk is worden nu behandeld met drievoudige t herapie met met formine, een S U derivaat en rosiglit azon of pioglit azon. V oor rosiglit azon en pioglit azon worden verschillende doseringen gebruikt . Zie Tabel 1 voor een overzicht van de kost en van de verschillende behandelopt ies. Tabel 1: Kosten van behandeling met sitaglipt ine, pioglitazon en rosiglit azon. totale kosten per jaar ko sten per per patiënt aantal 28 dagen per jaar patiënten 300 400 600 dosering pioglitazon 30 mg/dag € 41 € 531 € 160.000 € 210.000 € 350.000 45 mg/dag € 58 € 755 € 230.000 € 300.000 € 490.000 rosiglitazon 4mg/ dag € 33 € 430 € 130.000 € 170.000 € 280.000 2x4mg / dag € 59 € 764 € 230.000 € 310.000 € 500.000 8 mg / dag € 47 € 608 € 180.000 € 240.000 € 400.000 sitagliptine 100 mg/dag € 48 € 625 € 190.000 € 250.000 € 380.000 Marktpenetrati e Het is moeilijk t e voorspellen in welke mat e sit aglipt ine voor de nieuwe indicat ie pioglit azon en rosiglit azon gaat vervangen. De kost en van de verschillende behandelopt ies verschillen maar weinig. Om een inz icht in de maximaal t e verwacht en kost en t e verkrijgen, wordt in dez e KCR ervan uit gegaan dat sit aglipt ine voor de nieuwe indicat ie pioglit azon en rosiglit azon volledig gaat vervangen. I n de prakt ijk is het aannemelijk dat de markt penet rat ie lager is dan 100%. - Definit ief -

P agina 1 v an 2


3. Kostenconsequentieraming Als sit aglipt ine door alle 300-400 pat iënt en het hele jaar door gebruikt wordt zullen de kost en van vergoeding van sit aglipt ine €190.000 – 250.000 per jaar bedragen. Als door de st ijging in de prevalent ie van diabet es type II het aant al in aanmerking komende pat iënt en st ijgt t ot 600 zouden de kost en kunnen oplopen t ot € 380.000 per jaar. Deze kost en worden grot endeels gecompenseerd door vervanging van rosiglit azon of pioglit azon. V oor een inschat t ing van de meerkost en door de indicat ieuit breiding wordt gebruik gemaakt van de huidige markt aandelen van de verschillende doseringen rosiglit azon en pioglit azon. Deze markt aandelen hebben echt er bet rekking op het t ot ale gebruik van rosiglit azon en pioglit azon, voor zowel monot herapie, tweevoudige combinat iet herapie en drievoudige combinat iet herapie. I n de belangrijkst e st udies waarin rosiglit azon en pioglit azon als drievoudige t herapie zijn onderzocht , werden pat iënt en voorna melijk met de hoogst e dosering van rosiglit azon (gemiddeld 7,4 mg) 3 en pioglit azon (>93% met 45 mg) 4 behandeld. Als sit aglipt ine in plaat s van deze hoogst e doseringen wordt t oegepast dan t reden kost enbesparingen op voor het farmaciebudget . Omdat het aant al pat iënt en dat 2x4mg/ dag rosiglit azon gebruikt niet uit de gegevens uit de GIP-dat abank t e acht erhalen is, is deze behandelopt ie buit en beschouw ing gelat en. De gepresent eerde kost en zijn gebaseerd op de aanname dat alle pat iënt en die ervoor in aanmerking komen ook daadwerkelijk sit aglipt ine zullen gebruiken. Zie Tabel 2 voor een overzicht van de maxi male meerkost en na aft rek van de besparingen door subst it ut ie van rosiglit azon en pioglit azon. Tabel 2: Meerkosten van indic atie-uitbreiding sitagliptine

dosering pioglit azon rosiglit azon

gebruikers markt volgens GIP5 : aandeel

300

400

600

30 mg/d ag

22.287

40%

€

63.103

€ 84.137

€ 126.205

45 mg/d ag

3.531

6%

€

14.196

€ 18.928

€

28.260

50%

€

64.695

€ 86.260

€ 129.390

2.231

4%

€

7.232

€

€

56.309

100%

€ 149.226

€ 198.968

€ 298.452

100%

€ 187.530

€ 250.040

€ 375.060

€ 38.304

€ 51.072

€ 76.608

4 mg/ dag 8 mg / dag

totaal sit aglipt ine

totale kosten per j aar aant al pat iënt en

100 mg/d ag

meerkosten bij 100% marktpenet ratie

9.642

28.393 14.463

4. Conc lusies De kost en van sit aglipt ine zijn vergelijkbaar met de kost en van de huidige behandeling met rosiglit azon of pioglit azon. Uit breiding van de vergoeding van sit aglipt ine in het GVS zal daarom vermoedelijk kost enneut raal zijn. Een onzekere fact or in deze kost enconsequent ie bet reft het gebruik van sit aglipt ine voor pat iënt en die geen ernst ige problemen op de inject ieplaat s hebben, maar geen insuline willen gebruiken. 5. Referenties 1

CVZ: Kost enco nsequ ent ieraming Exubera Nederlands e Diab et es Federat ie, persoonlijke co mmu nicat ie 3 Dailey GE 3rd, Noor M A, Park JS, et al.Gly cemic co nt rol w it h Gly buride/M et formin t ablet s in co mb inat ion w it h rosiglit azone in pat ient s w it h ty pe 2 diabet es: a rando mized, double-blind t rial The American Journal of M edicine, V olume 116, Issue 4, Pages 223-229 4 John A Dormandy , Bernard Charbo nnel, Dav id J A Eckland, et al. S econdary prev ent io n of macrov ascu lar ev ent s in pat ient s w it h ty pe 2 diabet es in t he PROact iv e St udy (PROspect iv e pioglit Azone Clinical Trial In macroV ascular Ev ent s): a rando mised co nt rolled t rial, Lancet 2005; 366: 1279–89 5 GIP dat abank: Gebruiksg egev ens 2007 www .gipdat abank. nl 2

- Definit ief -

P agina 2 v an 2

FZ augustus 2009

Recommend Documents