[NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
FORUM In dit nummer Jaargang 18 Nummer 2 September 2014
Redactie-adres: NVMETC Joyce von Oerthel Postbus 8098 3503 SE UTRECHT Mobiel: 06 403 619 51 E-mail:
[email protected] Site: www.nvmetc.nl
Van het bestuur Dr. Frits Lekkerkerker, voorzitter
2
Najaarsvergadering 2014 12 november 2014
3
Scholingsdagen 31 oktober en 7 november 2014
4
De expertise van de ethicus in de METC. Bestaat die eigenlijk wel? Dr. Rien Janssens, ethicus bestuurslid NVMETC,lid METC VUmc
4
Op weg naar de start van de EU verordening Dr. Yvonne Donselaar/ Dr. Siena van der Wilt Secretarissen METC AMC
5
Europese Verordening betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Zorg of kans voor Nederland? Thera Max-Mos, MSc, clinical study unit Sanofi Namens Nefarma en Acron
9
Noot van het bestuur Op artikel van Thera Max-Mos, MSc
12
Colofon
12 Het postadres van de NVMETC:
Redactie: dhr. drs. J. Davids mw. dr. Y.E. Donselaar mw. K. Ooms mw. S. Vesters
Postbus 8098 3503 SE UTRECHT
2 [NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
Van het bestuur dr. Frits Lekkerkerker voorzitter De afgelopen maanden hebben twee belangrijke zaken de aandacht van het bestuur gevraagd. Dat betreft de taken die de DCTF op zich heeft genomen om studies sneller te laten beginnen (dus ook sneller beoordelen door een METC), maar de meeste aandacht is uitgegaan naar de implementatie van de nieuwe verordening geneesmiddelen trials. Andere zaken zoal intervisie, opleiding en niet-WMO studies blijven aandacht vragen. Eerst zal ik ingaan op de aankomende “Europese Verordening voor Geneesmiddelen Trials”. Er is uitgebreid overleg gevoerd in een werkgroep bij VWS over de wijze waarop deze verordening in Nederland zal worden geïmplementeerd. In de laatste halfjaarlijkse bijeenkomst van de NVMETC (Utrecht mei 2014) is al medegedeeld dat deze verordening een aanmerkelijke verandering in ons werk zal veroorzaken. Vertegenwoordigers van METC´s hebben duidelijk hun mening gegeven. De NVMETC is als lid van de werkgroep bij VWS intensief betrokken bij de discussie hierover en heeft de opvattingen die in het veld leven ook duidelijk meegenomen. Uitgangspunt blijft dat de beoordeling van een geneesmiddelen trial in Nederland zowel wat betreft de wetenschappelijke als ook de ethische kanten door een enkele toetsingscommissie zal worden gedaan. Voor nationale trials verandert er niets maar voor de multinationale trials brengt de verordening de nodige veranderingen. In de mei bijeenkomst van de NVMETC in Utrecht is duidelijk uitgesproken dat er sprake moet blijven van een geïntegreerde beoordeling. Wel blijft de NVMETC van mening, ondersteund door vele METC´s, dat een goede geïntegreerde beoordeling decentraal dicht bij de onderzoekers moet worden gedaan met als reden aan de ene kant dat de oordelende commissie dicht bij het veld moet staan en aan de andere kant dat er gemakkelijker contact moet kunnen zijn tussen onderzoekers en oor-
delende ethische commissie. Dat is sinds het ministerschap van Borst altijd een belangrijk uitgangspunt voor de geïntegreerde en decentrale toetsing geweest. De verordening kent een tweedelige toetsing. De meer technische beoordeling, het zogenaamde deel 1, zal door een enkele Europese lidstaat worden gedaan met inbreng van andere landen. Deel 2 zal door ieder land afzonderlijk worden beoordeeld (PIF en verzekering). De ethische aspecten van de trial blijven een nationale zaak. Zoals beschreven in de verordening zal alle communicatie via een Europese portal verlopen (zie artikel van Donselaar en Van der Wilt elders in Forum). De conclusie van het overleg bij VWS was dat toetsing van Europese trials decentraal zal worden gedaan. Wel zal de portal door een landelijk secretariaat worden beheerd. De METC´s die de trials beoordelen worden verder ook ondersteund door dit landelijk secretariaat. Voor die aanvragen waar Nederland “Reporting Member State( rMS)” is, zal een concept rapport over deel 1 door dit secretariaat worden opgesteld. Voor deel 2 en de ethische beoordeling blijft de commissie geheel zelf verantwoordelijk. Het bestuur benadrukt dat er veel werk zal gaan zitten in de Europese samenwerking. Dit geldt vooral wanneer Nederland rMS is. De zwaarte zit hem in het maken van een beoordelingsrapport voor de betrokken landen en de communicatie met die andere landen in de verschillende fasen van de beoordeling. Er is sprake van grote tijdsdruk in het bijzonder in het overleg tussen de betrok-ken landen. De hoeveelheid werk is veel minder wanneer Nederland betrokken lidstaat (Concerned member state, cMS) is. In dat geval hoeven er alleen vragen te worden gesteld en naar de antwoorden te worden gekeken. Ook dit zal door het landelijk secretariaat worden ondersteund. Het is nog niet duidelijk welke METC´s mee kunnen en zullen werken aan de Europese beoordeling. De NVMETC staat wel op het standpunt dat de Europese beoordeling alleen door die METC´s kunnen worden gedaan die hier ruime ervaring mee kunnen en willen opbouwen en die de grote administratieve
3 [NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
belasting aankunnen. Reactietijden bij het overleg tussen lidstaten stellen hoge eisen aan de commissie. Een uitgangspunt voor de commissies die hierbij betrokken blijven, is een beoordeling van minstens 10 geneesmiddelentrials per jaar, maar voor trials met generica, geregistreerde geneesmiddelen toegepast bij een andere indicatie en de zogenaamde low intervention trials hebben we een voorstel gedaan om als grens 10 WMO-trials per jaar te handhaven (overeenkomstig de huidige eisen voor behoud erkenning van METC’s). De taakverdeling tussen het landelijk secretariaat en de betrokken METCs moet na een jaar worden geëvalueerd. Voor nationale trials die alleen in Nederland zullen worden uitgevoerd zal er minder veranderen. Dit geldt zowel voor monocenter onderzoek als nationaal multicenter onderzoek. De taal van de rapporten blijft in principe Nederlands.
industrie studies, wil er daadwerkelijk sprake zijn van beter leesbare informatie voor de proefpersonen. Over intervisie en opleiding is niet veel nieuws te berichten: het werk gaat gewoon door en de eerste aanmeldingen voor de opleiding sessies zijn al binnen.
De werkgroep heeft het scenario ondersteund van de decentrale beoordeling zoals hierboven geschetst. Maar een vraag van VWS was de haalbaarheid hiervan. Ondanks overeenstemming over dit scenario in de werkgroep heeft VWS besloten een SWOT analyse te doen van dit scenario met daarbij als alternatief een volledig gecentraliseerde beoordeling van multinationale multicentre geneesmiddelen trials. Het bestuur van de NVMETC is daar verre van gelukkig mee. Immers er is in overleg met het veld duidelijk gekozen voor een voor Nederland aanvaarbare methode van integrale, decentrale beoordeling. VWS heeft voor deze SWOT analyse iemand aangezocht met de opdracht om ook het veld te raadplegen.
Het bestuur heeft afscheid genomen van twee gewaardeerde leden: Madeleine Roovers en Paul van der Ven. De laatste was ook de vertegenwoordiger van een lokale ethische commissie. Beide zijn ethici. Vanuit die hoek hebben zij ook niet geaarzeld kritische opmerkingen in de bestuursdiscussie te maken. De ethische aspecten van ons beoordelingswerk hebben zij bij herhaling naar voren gebracht. Dat stelde de discussie terecht soms op scherp . De andere leden van het bestuur hebben dat zeer gewaardeerd en wij zullen beide erg missen. Rien Janssens, ook ethicus, zal hun plaats innemen.
Wat betreft DCTF is goede voortgang gemaakt met de verzekering van multicentre trials: er zal een enkele verzekering gelden voor alle centra. De verrichter is daarvoor verantwoordelijk. Hierover zijn ook verzekeraars akkoord mee gegaan. Een concept aangepaste ministeriele regeling hierover is al gereed. Ook is er uitzicht op een nieuwe template voor de informatie voor de proefpersonen. Nefarma staat achter deze template, het gevolg is dat ook industrie studies een leesbare tekst zullen leveren. Dit is door Nefarma aanvaard en METC´s zullen zich strak aan het template moeten houden, ook bij
Het bestuur discussieert over taken van lokale ethische commissies. In veel ziekenhuizen zijn deze commissies vervangen door wetenschappelijke bureaus. In andere ziekenhuizen functioneren ethische commissies nog steeds als adviseur van de Raad van Bestuur. In dat geval gaat het advies over de lokale uitvoering van WMO studies maar ook vaak over niet WMO onderzoek en ander ethisch vraagstukken. Het bestuur vindt dit een belangrijk onderwerp waar zij in de najaarsvergadering aandacht aan zal geven.
------
Najaarsvergadering 12 november 2014 om 13.30 uur Discussiepunten die aan de orde worden gesteld: - de taak van lokale commissies - de voortgang van de invoering van de nieuwe verordening geneesmiddelentrials
4 [NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
In de najaarsbijeenkomst willen wij graag discussiëren over de wijze waarop door ziekenhuizen wordt besloten tot een lokale uitvoering van trials die al door een METC zijn goedgekeurd. Mevrouw J.G.M. Zwanink-in ‘t Veld licht toe welke procedure wordt gevolgd in het in het IJselland ziekenhuis. Dr. E. Fransen, lid METC Nieuwegein maar ook voorzitter van de lokale commissie in het OLVG, zal ingaan op de taken van zijn lokale ethische commissie die breder zijn dan advisering van de RvB over trials. De deelnemers aan de najaarsbijeenkomst worden uitgenodigd hierover van gedachten te wisselen en te discussiëren. Daarnaast zullen wij U op de hoogte stellen van de nieuwe ontwikkelingen van de verordening geneesmiddelen trials We zijn nog in discussie over andere onderwerpen die we aan de orde willen stellen. De ledenvergadering vindt plaats in: Congrescentrum De Vereeniging te Utrecht De vergadering vindt plaats in Herensociëteit “De Vereeniging”, Mariaplaats 14 te Utrecht. “De Vereeniging” is op 5 tot 10 minuten loopafstand van het station Utrecht Centraal. Wilt u de vergadering bijwonen? Geeft u zich dan op via
[email protected] ------
Scholingsdagen De NVMETC organiseert twee scholingsdagen op: 31 oktober 2014 in het St. Antonius Ziekenhuis te Nieuwegein en
7 november 2014 in het Medisch Centrum Haaglanden te Den Haag De globale opzet van het programma voor beide dagen is : Ochtendprogramma: Voordrachten met betrekking tot de nieuwe verordening; de patienteninformatie en de opzet klinisch onderzoek. In de middag zullen werkgroepen casussen uitwereken, waarin ruime mogelijkheid is tot onderlinge discussie. Kosten: De kosten voor een scholingsdag bedragen : 100 euro per persoon, bij vooruitbetaling te voldoen. Aanmelden U kunt zich aanmelden via
[email protected] ------
De expertise van de ethicus in de METC. Bestaat die eigenlijk wel? Dr. Rien Janssens ethicus lid van de METC VUmc en sinds dit jaar bestuurslid van de NVMETC Wanneer een buitenstaander een METCvergadering zou bijwonen zonder geïnformeerd te zijn over de professionele achtergronden van de aanwezige leden dan vermoed ik dat deze buitenstaander aan het eind van de vergadering feilloos de expertise van bijna alle leden kan benoemen. De jurist is ingegaan op de relevante wetgeving en de contracten, het proefpersonenlid heeft zorgvuldig de patienteninformatiebrieven bestudeerd, de methodoloog heeft de statistische berekeningen nagerekend, de farmacoloog heeft zich verdiept in het IMPD, enzovoort. Zou deze buitenstaander echter ook de ethicus kunnen aanwijzen? Hij zou, vermoed
5 [NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
ik wederom, moeten gokken. Terwijl de expertise van de meeste leden tamelijk helder kan worden omschreven, is dit voor wat betreft de expertise van de ethicus veel minder het geval. Waarin onderscheidt de ethicus zich van de overige leden? Kan deze zich beroepen op ethische expertise? En is dat dan een expertise waarover andere leden niet, of in mindere mate, beschikken? Zou niet elk METC-lid moeten beschikken over ethische expertise? En, zo ja, wat is dan eigenlijk nog de meerwaarde van de inbreng van de ethicus? In de volgende paragraaf wordt duidelijk dat deze meerwaarde niet door iedereen wordt gedeeld. Gebruikmakend van het werk van anderen doe ik vervolgens enkele suggesties die het concept ‘ethische expertise’ toch overeind kunnen houden, niet in een harde maar in een zachte vorm. 1. Ethische expertise onder vuur In een veel geciteerd artikel concludeert de Engelse filosoof Christopher Cowley het volgende: “I have two suggestions. First that the word ‘ethicist’ be banned … Second, a moral philosopher has no special role to play on a research or clinical ethics committee.” (Cowley, 2005 p. 279) Daarvóór heeft hij laten zien dat er binnen de ethiek meningsverschillen bestaan over tal van kwesties. Dit feit alleen al laat zien dat ethiek fundamenteel verschilt van, zeg, geneeskunde. Tot op zekere hoogte bestaat er onder artsen consensus over wat als een bepaalde aandoening geldt en wat de meest geschikte of best bewezen behandeling is. Patiënten kunnen vertrouwen op de expertise van de arts. Binnen de ethiek bestaat die consensus niet en is er voor ‘niet-ethici’ veel minder (of misschien wel geen enkele) reden om vertrouwen te stellen in de morele opvattingen van een bepaalde ethicus. En aan het eind van een lange ethische discussie waarin zogenaamde ethische experts elkaar vruchteloos hebben proberen te overtuigen is de afsluitende zin dan ook vaak: ‘nu ja, zo zie ik het nu eenmaal.' De discussianten zijn niet nader tot elkaar gekomen. Wat voor de een juist is, is voor de ander onjuist. Het hangt er maar van af hoe je er naar kijkt, vanuit welk perspectief en met welke argumenten. We leven in een democratische samenleving waarin
verschillende waarden en normen naast elkaar kunnen bestaan en waarin er niet één maatstaf is waaraan we morele overtuigingen kunnen toetsen. In dit verband is het opmerkelijk dat het de medische ethiek zelf is geweest die het concept ethische expertise onder kritiek heeft gesteld. Als het niet langer de arts is die beslist over behandelingen maar de patiënt (de kernboodschap van de moderne medische ethiek) dan is er ook geen ethicus nodig om het oordeel van de patiënt in twijfel te trekken of te bevragen (vgl Zwart 2012). De conclusie van deze kritiek moet zijn dat we allemaal ethische experts zijn, of dat in feite niemand het is. In ieder geval is het niet de ethicus die aanspraak kan maken op een exclusieve expertise waarover niet-ethici niet zouden beschikken. Wanneer we deze kritiek op de ethicus-expert toespitsen op de rol van de ethicus in de METC dan lijkt er voor de ethicus slechts een (zeer) bescheiden rol te zijn weggelegd. Artsen en farmacologen zullen beter in staat zijn om een inschatting te maken van de verwachtte bijdrage van een onderzoek aan de medische wetenschap. Bovendien zien zij dagelijks patiënten en kunnen zich concrete voorstellingen maken bij de belasting en de ernst van de risico’s voor de proefpersonen. Waar het gaat over de afweging tussen de risico’s en belasting enerzijds en de voordelen voor de proefpersoon of patientenpopulatie anderzijds kan de ethicus zich beter op hun inschatting verlaten. En waar het gaat over de vraag of de onderzoeksvraag ook met minder ingrijpende middelen beantwoord kan worden is het methodologisch oordeel cruciaal, niet het ‘ethische’ oordeel van de ethicus. Voor alle overige disciplines kunnen gelijksoortige argumenten worden bedacht. 2. ‘Harde’ en ‘zachte’ expertise Crosthwaite heeft een onderscheid gemaakt tussen drie verschillende rollen voor de ethicus: de ethicus als moreel cartograaf, als routeplanner en als expert-oordelaar (Crosthwaite, 1995, zie ook van den Hoven et al. 2010). Er zullen nog maar weinig ethici zijn die zichzelf expertise toedichten op het terrein van morele oordeelsvorming. Ethische expertise is niet gelegen in het geven van handelingsaanwijzingen. Daarnaast geloof ik ook niet dat de ethicus in de METC beschikt over expertise die exclu-
6 [NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
sief voor hem/haar is en waarover medeleden niet kunnen beschikken. Ethische expertise in deze zin is niet ‘hard’. Er is eerder sprake van een zachte expertise, ‘a soft form of expertise’ (Kovács, 2010). Hieronder doe ik enkele suggesties die deze zachte expertise nader invullen. Ik maak hierbij gebruik van de metaforen ‘moreel cartograaf’ en ‘routeplanner’. Identificeren en verhelderen van het dilemma Bijna elk onderzoeksprotocol is een voorbeeld van een moreel dilemma. En kenmerkend hierbij is dat, welke keuze ook gemaakt wordt, er altijd sprake is van schade. Kort en goed: omgaan met dilemma’s doet pijn. Forse belasting en ernstige risico’s worden soms geaccepteerd omwille van de vooruitgang van de medische wetenschap. Relevante informatie wordt soms achtergehouden als het verstrekken van deze informatie zou betekenen dat het onderzoek methodologisch ondeugdelijk wordt. Voor een ethische toetsing is het helder krijgen van het dilemma, het analyseren hiervan en het zo kernachtig mogelijk formuleren van het pijnpunt van grote waarde. En hier ligt ook een rol voor de ethicus. Als cartograaf brengt hij het dilemma in kaart en kan hij bij het verhelderen van het dilemma gebruik maken van de centrale principes uit de research ethics: proportionaliteit (de verhouding tussen baten enerzijds en risico’s en belasting anderzijds), subsidiariteit (de minst problematische optie verdient de voorkeur), clinical equipoise (onzekerheid van de onderzoeker over welke arm de meest geschikte interventie krijgt), autonomie (en de vele verschillende betekenissen hiervan), om er maar een paar te noemen. Kennis van literatuur over research ethics kan hierbij behulpzaam zijn. Benoemen van zoveel mogelijk perspectieven Vanzelfsprekend vraagt een ethische toetsing om een zo volledig mogelijke analyse van alle morele aspecten die in het geding zijn. Regelmatig komen deze pas aan het licht tijdens de discussie in de METC. Door de onderzoekers zijn ze nog niet geïdentificeerd. Het kan bijvoorbeeld gaan over rechten van wilsonbekwame proefpersonen. Kinderen jonger dan 12 jaar hebben rechten en omstandigheden zijn denkbaar waarin deze rechten in conflict kunnen komen met de wensen van de ouders.
Het perspectief van de minderjarige is dan relevant en moet meegenomen worden, ook al is er juridisch gesproken sprake van wilsonbekwaamheid. Ook vragenlijstonderzoek vraagt om inlevingsvermogen in het perspectief van degene die de vragenlijst op de deurmat aantreft. Tijdens de discussie blijkt dan vaak dat wat op het eerste gezicht onproblematisch leek, bij nader inzien wel degelijk aanleiding geeft tot morele vragen. Ook hier heeft de ethicus, als moreel cartograaf, een taak. Zijn inbreng maakt de toetsing moeilijker omdat problemen aan het licht zijn gekomen die nog niet waren geïdentificeerd. Soms gebeurt het ook dat leden intuïties uiten, nog niet goed bereflecteerde gevoelens van onbehagen bij bepaalde aspecten van het protocol. Kennis van en ervaring met morele taal, morele reflectie en filosofische concepten kan leden helpen de juiste woorden te vinden en hun intuïties scherper te krijgen (vgl. Zwart, 2012). Ook op deze wijze ontstaat een vollediger beeld van de morele aspecten van een protocol. Rechtvaardiging van oordelen Uiteindelijk dient elke toetsing zo goed mogelijk verantwoord te worden. Het komt aan op een juiste, redelijke rechtvaardiging van het ethische oordeel. Zwakke en sterke argumenten dienen onderscheiden te worden. Verschillende argumenten dienen consistentie te vertonen en mogen niet onderling in tegenspraak zijn. Welke factoren hebben morele betekenis en welke minder? Bij deze rechtvaardiging van het ethische oordeel kan de ethicus als routeplanner fungeren. Hij draagt bij aan een redelijke verantwoording van het oordeel en geeft aan welke factoren daarbij doorslaggevend kunnen zijn. Als zodanig levert de ethicus een bijdrage aan de redelijkheid en de verfijning van het ethisch oordeel. Crosthwaite schrijft: “The role of the ethicist … is to assist in ensuring that what action is decided on is morally defensible” (Crosthwaite, 2005, p. 281). Als bijvoorbeeld twijfel bestaat over de grootte van de sample is dit een factor van betekenis die een positief oordeel in de weg staat. Conclusie De discussie over de expertise van de ethicus zal nog wel even voortduren. Belangrijker nog
7 [NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
dan de vraag wat nu precies de rol van de ethicus is, is de vraag naar de ethische expertise van de METC in zijn geheel (vgl. Baggini 2010). Wellicht komt hier de derde hierboven genoemde rol voor de ethicus dan toch om de hoek kijken, die van expert-oordelaar. Terwijl individuen die zich deze rol menen toe te kunnen dichten terecht worden weggezet als arrogant, is het voor elke METC telkens weer de taak om gezamenlijk tot een oordeel te komen dat getuigt van een ethische expertise die ‘harder’ is dan die van elk individu afzonderlijk. Multidisciplinariteit, veiligheid, openheid en dialoog zijn hierbij kernbegrippen. Noten: -
-
-
-
-
-
Baggini J, No one is an ethical expert. Long live ethical expertise. In: Willems D, van den Hoven M, van der Scheer L (red.), Ethiek in discussie. Assen: van Gorcum; 2010: p. 15-30. Crosthwaite J, Moral expertise. A problem in the professional ethics of professional ethicists. Bioethics 1995: 9; 361-379. Crosthwaite J, In defence of ethicists. A commentary on Christopher Cowley’s paper. Med Health Care Phil 2005: 8; 281-283. Cowley C, A new rejection of moral expertise. Med Health Care Phil 2005: 8; 273-279. Van den Hoven M, van der Scheer L, Willems D, van moraalridder tot ethisch analist. In: Willems D, van den Hoven M, van der Scheer L (red.), Ethiek in discussie. Assen: van Gorcum; 2010: p. 3-14. Kovács J, The transformation of (bio)ethics expertise in a world of ethical pluralism. J Med Ethics 2010:36;767770. Zwart H, Ethical expertise in policy. In: Chadwick R (ed.), Encyclopedia of applied ethics. Oxford: Elsevier; 2012: 157-164
------
Op weg naar de start van de EU verordening dr. Y.E. Donselaar dr. C.L. van der Wilt Secretarissen van de METC AMC Het is zover. Dinsdag 27 mei heeft de Europese Unie de nieuwe verordening voor geneesmiddelentrials gepubliceerd. Het moment waarop
deze regelgeving in de praktijk moet worden gevolgd, is afhankelijk van het operationeel zijn van de Europese portal en database. De portal is nodig voor het digitaal indienen van de aanvragen. De Europese database moet straks een overzicht geven van de geneesmiddelenstudies in Europa en de fase waarin deze zich bevinden. In Londen vinden nu besprekingen plaats om de vereisten (requirements) vast te stellen waaraan deze digitale systemen moeten voldoen en deze eerste fase gaat zeker langer duren dan was gepland. Brussel was not amused. De formele start ligt nu nog op juli 2016 maar als de portal en de database dan niet functioneren, wordt dat later. Zomer 2016 lijkt heel ver. Toch is het aan te bevelen de verordening nu al goed te bestuderen en een gedegen voorbereiding in te zetten op wat gaat komen. De verordening kent niet alleen strakke tijdspaden, er zijn veranderingen voor alle betrokkenen bij geneesmiddelentrials. Buiten het bestek van dit artikel blijft hoe een en ander in Nederland geïmplementeerd zal worden. Dat wordt nog vastgesteld door VWS. Op dit moment oefent Europa met de Voluntary Harmonisation Procedure.1 Deze procedure is afgestemd op een vroegere versie van de verordening. Op vrijwillige basis leggen indieners hun protocol ter beoordeling voor. Uiteraard hoopt de indiener dan bij de definitieve indieningen die in de verschillende landen daarna nog moeten plaatsvinden, snel alle procedures te kunnen doorlopen. Net als in de definitieve verordening is er sprake van een Europese beoordeling die gecoördineerd wordt door één land met consultatie van alle overige deelnemende landen. Er zijn verschillen maar het tijdspad is strak zowel voor de beoordelaars als voor de indieners en de beoordeling kent in grote lijnen dezelfde stappen als het traject dat we straks hebben te gaan. De CCMO coördineert de Nederlandse deelname aan de VHP. Het AMC heeft inmiddels zo’n 9 VHP beoordelingen gedaan met verschillende Europese landen als coördinator. En….eigenlijk is dat heel leuk. Terwijl we anders bij het beoordelen van een geneesmiddelentrial van een farmaceutisch bedrijf geconfronteerd worden met een
8 [NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
protocol dat al in tig landen is beoordeeld en de bereidheid nog een letter aan het protocol te veranderen uiterst minimaal is, hebben we in de VHP een kans echte veranderingen in het protocol te bewerkstelligen. We moeten anders kijken naar een protocol omdat er onderscheid gemaakt moet worden tussen Grounds for nonacceptance (GNA’s) en commentaren. Aan de GNA’s moet in ieder geval tegemoet worden gekomen. De commentaren zijn vrijblijvender en kunnen desnoods nog als voorwaarde bij een goedkeuring terugkomen. Onze ervaring is dat de coördinerende landen zorgvuldig zijn omgegaan met onze GNA’s en commentaren. De beoordelingsrapporten bevatten in beginsel de reacties van de andere landen en de reactie van de indiener. Wat er gebeurt, is volledig transparant. De conclusie is simpel: de kwaliteit van de beoordeling gaat omhoog door deze procedure. Hoe meer landen er naar het protocol kijken, hoe groter de kans dat er een goed afgewogen beoordeling plaatsvindt waar iedereen blij mee kan zijn. Maar het is niet alleen rozengeur en maneschijn. Het aantal verzoeken dat wij van de CCMO kregen om VHP beoordelingen te doen was ongeveer 2x zoveel als we er hebben gedaan. Het gewone werk gaat door en naast de eigen protocollen kunnen we er zoveel niet bij hebben. Een andere reden is dat een vergaderfrequentie van eens per veertien dagen niet toereikend is om altijd aan het vereiste tijdpad te kunnen voldoen. En dat is wel voorspellend voor de toekomst. Iedere dag kunnen straks studies worden ingediend via de Europese portal en start de tijdklok. Welke commissie wat voor soort beoordeling ook gaat doen, de organisatie van de vergaderingen en de verdere afhandeling zal moeten worden aangepast. Niet voldoen aan de termijnen betekent immers een tacid approval. Wie zwijgt, stemt toe. Het verzorgen van GNA’s en commentaren in het Engels levert geen noemenswaardige problemen op. De commissieleden leveren dat perfect en snel aan. Onze commissie heeft alleen de rol van concerned member state gehad en heeft geen ervaring opgedaan met het opstellen van een beoordelingsrapport. Dat daar veel tijd en expertise in gestoken zal moet worden, is wel duidelijk. Dat vereist ruim op tijd scholing
van de betrokkenen. Voor studies die uitsluitend in Nederland gaan lopen mag het rapport in het Nederlands. Toch zal het rapport aan de eisen van de verordening moeten voldoen. Men moet zich realiseren dat deze rapporten, ook voor de alleen in Nederland lopende studies, straks in beginsel openbaar zullen zijn via de Europese portal.2 Bovendien is de gedachte dat de verordening landsgrenzen overstijgend investigator initiated onderzoek makkelijker moet maken. Een trial die gepland was alleen in Nederland te gaan lopen, wordt mogelijk later uitgebreid naar andere landen. De verordening is bij wijze van spreken afgestemd op mooi weer. Het hele traject lijkt ontworpen voor vrijwel perfecte protocollen waarvoor eigenlijk nauwelijks GNA’s te verwachten zijn. Niet zelden zijn er onderhandelingen geweest tussen een farmaceutisch bedrijf en de EMA of FDA en is de indiener aan handen en voeten gebonden. De verordening stelt nadrukkelijk dat adviezen van deze instanties mee moeten wegen in de beoordeling. Het ingediende protocol moet met veel deskundigheid vervaardigd zijn en is het beste ontwerp binnen de mogelijkheden. Alleen met een dergelijk zonnig beeld van de kwaliteit van de protocollen voor ogen is bij tekort schieten van de beoordelende instanties een ‘tacid approval’ te verantwoorden. Maar of dat realistisch is, moet nog blijken. Als er wel fundamentele kritiek is op de opzet van de trial, is 12 dagen om te reageren erg kort om alle neuzen een kant op te krijgen en draagvlak voor grote veranderingen in de opzet te creëren. Bij de 9 VHP protocollen die onze commissie heeft beoordeeld is in enkele gevallen fundamentele kritiek geleverd die wel degelijk geleid heeft tot ingrijpende aanpassingen. Niet voldoen aan de termijnen door de indiener zal in de toekomst betekenen dat de aanvraag als ingetrokken wordt beschouwd. Dan wordt het opnieuw beginnen. Daarnaast zijn wij als commissie gewend te communiceren met de onderzoeker in huis. Ook als de opdrachtgever een farmaceutisch bedrijf is, verwachten wij dat de onderzoeker zelf verantwoordelijkheid neemt voor de beantwoording van onze vragen. De indiener is echter niet meer de onderzoeker in huis maar de farmaceut ver weg en deze zal om de
9 [NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
tijdslijnen te halen vermoedelijk veelal zelf het hele traject afhandelen buiten de onderzoekers in de verschillende landen om. De gevolgen van de tijdsdruk voor grote multinationale investigator driven projecten laten zich raden. Laten we nogmaals teruggaan naar de ervaringen met de VHP. Van belang is dat de in deze procedure beoordeelde protocollen nog formeel moeten worden beoordeeld door de verschillende landen. De indieners lijken dan ook niet erg gelukkig met een ‘approval with conditions’. Een van de protocollen kwam nadat de hele procedure al was afgelopen, nog tweemaal terug omdat de sponsor per se een volledig goedgekeurd protocol wilde voor de indieningen in de verschillende landen. Dat wordt straks anders en wij vragen ons af hoe een ‘approval with conditions’ in de praktijk zal gaan werken. De aspecten die beoordeeld moeten worden en de eisen te stellen aan de indiening worden uitgebreid beschreven in de verordening. Behalve het erkennen van zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven als kwetsbare groep wijkt wat daar staat niet erg af van de huidige praktijk. Een van ons volgt voor de NVMETC de besprekingen in Londen voor het vaststellen van de requirements voor de Europese portal en database. Daar wordt duidelijk waar nog ruimte is voor interpretatie wat de procedures betreft. Overigens zijn daar van diverse landen vertegenwoordigers aanwezig die het hele proces al vele jaren volgen en precies weten wat er in Brussel besproken is bij het tot stand komen van de verordening. Er is veel deskundig commentaar. Het proces loopt niet voor niets trager dan verwacht. Daarnaast is er periodiek het zogenaamde ‘stakeholders’ overleg waar indieners, zowel farmaceutische fabrikanten als vertegenwoordigers van investigator driven onderzoek zoals de EORTC, input geven. Het nauwlettend volgen van dit proces geeft een beter beeld van waar we nu op afstevenen. De aanwezigheid in Londen van de NVMETC zal misschien niet zoveel invloed hebben op de EU portal en database zelf maar zal wel bijdragen aan de voorbereiding van Nederland op de invoering van de nieuwe verordening. Daarnaast zijn ook de contacten die nu tot
stand komen met betrokkenen uit andere EU landen van belang. Het zal nog even duren voordat volledig duidelijk wordt wat de gevolgen van de verordening voor de verschillende betrokkenen bij klinisch onderzoek in Nederland gaan worden. VWS moet nog besluiten hoe de implementatie voor Nederland gaat worden. Wij wilden alvast onze ervaringen met de VHP met u delen op weg naar de ‘echte’ verordening. 1
Voor meer informatie over de VHP zie http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Huma n_Medicines/01About_HMA/Working_Groups/CTFG/2013_ 06_CTFG_VHP.pdf 2 Omdat sommige onderdelen van het beoordelingsrapport mogelijk vertrouwelijke informatie kunnen bevatten, zal er nog een document volgen waarin precies wordt uitgewerkt welke zaken niet openbaar gemaakt zullen worden. ------
Europese Verordening betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Zorg of kans voor Nederland? Thera Max- Mos, MSc werkzaam op de Clinical Study Unit van Sanofi, namens NEFARMA en ACRON De invoering van de Europese Verordening zal plaatsvinden medio 2016 en zal de huidige Europese Richtlijn 2001/20 EC vervangen. Groot verschil met de huidige richtlijn is dat de verordening rechtstreeks van toepassing wordt in elke lidstaat van de Europese Unie. Er vindt geen omzetting plaats in nationale wetgeving, zoals nu het geval is met de richtlijn in de WMO. Met de invoering van de verordening zal bij ongewijzigd beleid het (internationaal) klinisch onderzoek verdwijnen uit Nederland. Daarvoor zijn vier redenen: de huidige
10 [NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
additionele vereisten conform WMO leiden tot extra vertraging, Nederland kan nu niet optreden als reporting Member State (rMS), de rol en de bekostiging van de METC’s is niet in overeenstemming met de vereisten en er is nu geen centraal aanspreekpunt voor Nederland. Dit zal in dit stuk nader worden toegelicht. Klinisch geneesmiddelenonderzoek levert een essentiële bijdrage aan kwaliteit, veiligheid en doelmatigheid van de zorg1. Daarom is het voor een goede implementatie essentieel dat alle betrokken partijen nu al goed nadenken over hoe wij in Nederland het toetsingssysteem willen organiseren. Op welke wijze kan Nederland zich onderscheiden van andere landen met de kwaliteit van toetsing? Wat is een goede structuur zodat het systeem laagdrempelig is voor arts-onderzoekers, sponsors en Nederland een betrouwbare partner blijft voor internationaal klinisch onderzoek? In dit stuk beperk ik mij tot de wijzigingen in de goedkeuringsprocedure. Veiligheidsrapportage, transparantie, onderzoek met wilsonbekwamen en advanced therapies worden buiten beschouwing gelaten. Reikwijdte van de Verordening In Nederland zijn in 2013 17982 studies beoordeeld volgens de WMO, waarvan 571 (32%) geneesmiddelenstudies. Daarvan zijn 331 studies geïnitieerd door de farmaceutische industrie en 240 zijn door onderzoekers geïnitieerd onderzoek. Alleen de geneesmiddelenstudies zullen vallen onder de Verordening. Alle andere studies blijven onder de WMO vallen. Het huidige systeem In het huidige systeem vindt er een marginale toets plaats door de Bevoegde Instantie (CCMO) en wordt er een oordeel van de METC gegeven over: 1. Deel I: Verwachte voordelen op therapeutisch en het gebied van de volksgezondheid, risico’s en ongemakken voor de proefpersoon (IB/ IMPD etc. A t/m D van het dossier) én 2. Deel II: Informed consent, bescherming van data, vergoeding, verzekering etc.
Daarna is goedkeuring door de RvB vereist vanuit de Kwaliteitswet zorginstellingen, of als eindverantwoordelijke in het geval van een IST waarbij de Raad van Bestuur optreedt als sponsor. Wat gaat er veranderen in de toetsingsprocedure Met de verordening zal de beoordeling over Deel I plaatsvinden door de reporting Member State (rMS) waarbij de andere deelnemende landen (concerned Member State cMS) input kunnen leveren. Deel II wordt beoordeeld door iedere cMS apart. Alle indieningen zullen plaatsvinden via een centrale portal. Per land heeft 1 autoriteit toegang tot zowel Deel I als Deel II. De indieningen van Deel I en Deel II kunnen tegelijk plaatsvinden. Deel I wordt bij de rMS ingediend. Parallel daaraan dient de cMS Deel II via de centrale portal in. Indien de indiener Deel II niet indient parallel aan Deel I, dan kan Deel II pas worden ingediend nadat er een besluit is genomen over Deel I. Dit betekent een vertraging van 52-83 dagen. Indien Nederland als cMS optimaal invloed wil uitoefenen op Deel I is het noodzakelijk om klaar te staan bij de eerste indiening! Zie ook figuur 1, bron CCMO De goedkeuringsprocedure is verdeeld in 3 fasen: validatie (10-25 dagen), beoordeling (4576 dagen) en besluit (5 dagen). In totaal 60 tot 106 dagen. Tijdens de beoordeling is er maar 1 vragenronde. Duidelijkheid van de gevraagde documenten en vragen is dus essentieel. De sponsor, arts-onderzoeker heeft slechts 12 dagen de tijd om te antwoorden. Het niet houden aan de tijdslijnen leidt automatisch tot een “withdrawal” (sponsor, Art. 63) of “tacit approval” (autoriteiten, whereas regel 83). De belasting voor de toetsende instantie en onderzoekers/ sponsors is aanzienlijk gedurende deze periode aangezien beide partijen het zich niet kunnen permitteren af te wijken van de tijdslijnen.
11 [NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
Figuur 1.
Verschillen Nationaal en Internationaal onderzoek Voor nationaal onderzoek en internationaal onderzoek waarbij Nederland het enige Europese deelnemende land is (denk aan bijv. een fase I studie die loopt in de Verenigde Staten en NL) is NL in principe de rMS. Bij internationaal onderzoek met twee of meer Europese landen kan het zijn dat een ander land het beoordelingsrapport schrijft over Deel I. Nederland heeft vanzelfsprekend de ambitie om preferred rMS te zijn.
•
Wat is er nodig voor een goede implementatie Voor een goede implementatie zijn de volgende elementen van belang: • Centrale coördinatie. De centrale coördinatie van de dossiers moet goed geregeld zijn, conform de vereisten van de verordening. • Zorgvuldigheid. De commissie is goed toegerust om Deel I en Deel II te kunnen beoordelen (de juiste expertise, onafhankelijk, doelmatig en snel) en kan ook optreden als rMS.
•
Onafhankelijkheid. De onafhankelijkheid van de toetsing is gewaarborgd. Art. 93 van de verordening zegt dat “Member states shall ensure that the persons validating and assessing the application do not have conflicts of interest, are independent of the sponsor, of the trial site and the investigators involved and persons financing the clinical trial”. In het geval van een onderzoeker geïnitieerde studie waarvoor de RvB of directie van een publieke instelling verantwoordelijk is, is indiening bij de METC van het eigen ziekenhuis niet langer mogelijk. Snelheid. Geen striktere regelgeving dan de Verordening gekoppeld aan eenduidigheid van de inhoud van Deel II. • de PIF volgens het (nieuwe) CCMO model • een ongetekend standaard contract • eenduidige informatie omtrent de financiering • de onderzoekersverklaring • een ongetekende DSMB charter (Annex 1 punt 233) • proefpersonenverzekering
12 [NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
•
•
•
Parallelliteit. De goedkeuring van de RvB valt buiten de verordening maar is een belangrijk onderdeel van het toetsingsproces in Nederland voordat men kan starten in een centrum. Een werkbare oplossing is om deze toetsing parallel te laten lopen. Dit kan bovendien een vangnet zijn voor eventuele extra vereisten, zoals bijvoorbeeld het getekend contract. Duidelijkheid. Er moet duidelijkheid zijn over de definitie van substantiële amendementen voor Deel II en hoe snel goedkeuring kan worden gegeven. Denk aan bijvoorbeeld het toevoegen van centra. Nederlands onderzoek Kortere tijdslijnen voor Nederlands onderzoek waarmee NL haar concurrentiepositie versterkt. Dit is gunstig voor onderzoekers gedreven onderzoek en Fase I onderzoek.
De Europese Verordening is een kans voor Nederland als alle betrokken partijen van VWS, CCMO, METC’s, farmaceutische bedrijven, onderzoekers, wetenschapsbureaus, Raden van Bestuur tot apothekers nadenken over hun eigen rol na de implementatie van de Verordening. Dit leidt tot een goede structuur waarbij de bescherming van de proefpersoon optimaal is en patiënten toegang blijven houden tot de nieuwste ontwikkelingen. Referenties: 1. Brief aan minister Schippers dd 02 December 2013, van NFU/ STZ/ KNAW/ ZonMw/ Gezondheidsraad/ Nefarma/ VSOP/ NFK/ Hersenstichting NL 2. Jaarverslag CCMO 2013 3. EU verordening Nr. 536/2014 “betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik en tot intrekking van Richtlijn 2001/20/EG” dd 27 mei 2014
------
Noot van het bestuur NVMETC Het bestuur van de NVMETC heeft mevrouw Thera Max- Mos gevraagd haar visie te geven over de nieuwe verordening vanuit het gezichtspunt van de industrie. De opvattingen van de industrie zijn helder. Haar visie op de beoordeling van instellingseigen onderzoek door de eigen METC is vooralsnog niet in overeenstemming met de visie van het bestuur van de NVMETC en van de toezichthouder. Onze mening is dat op grond van de huidige eisen de onafhankelijkheid van de instellingsgebonden METC voldoende is gewaarborgd (zoals dat ook voor de IRB in de VS geldt). Daarnaast moet opgemerkt worden dat ethische aspecten van de toetsing niet mogen worden vergeten bij de beoordeling van onderzoek.
Colofon Het nieuwsblad van de NVMETC, METCforum, verschijnt twee tot drie keer per jaar. Het blad wordt toegezonden aan de leden. Het nieuwsblad wordt ook op de website gepubliceerd. Zie hiervoor www.nvmetc.nl. Ingezonden artikelen of brieven verwoorden de visie van de auteur. De redactie houdt zich het recht voor ingezonden artikelen of brieven te redigeren, in te korten of niet te publiceren. Het bestuur van de NVMETC: - Dr. F. Lekkerkerker, vzt - Mw. Dr. Y. Donselaar - Mw. Mr. S. de Weerd-Hamer - Dr. K. Hoekman - Prof. Dr. B. Wilffert - Dr. M.J.P.A. Janssens
