Academiejaar 2013-214
Follow up van nierfunctie en hiermee gerelateerde parameters bij kinderen met solitaire functionerende nier: retrospectieve analyse
Florence ANNÉ
Promotor: Prof. Dr. Ann Raes
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
1
Academiejaar 2013-214
Follow up van nierfunctie en hiermee gerelateerde parameters bij kinderen met solitaire functionerende nier: retrospectieve analyse
Florence ANNÉ
Promotor: Prof. Dr. Ann Raes
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
2
3
Voorwoord Zonder de steun en hulp van enkele mensen was het niet mogelijk geweest dit werk tot een goed einde te brengen. Speciale dank gaat dan ook uit naar deze personen. Allereerst gaat mijn dank uit naar Prof. Dr. Ann Raes om mij de mogelijkheid te geven aan deze studie deel te nemen. Ik wil haar bedanken voor de onvoorwaardelijke hulp, motivatie en begeleiding van mijn masterproef. Steeds kon ik bij haar terecht met vragen, bedenkingen en zoveel meer. Prof. George Van Maele wil ik bedanken voor zijn deskundig advies betreffende de statische verwerking en het onderrichten van programma R. Een aparte bedanking gaat uit naar Thomas Baele voor de vlotte samenwerking bij het opstellen van de dataset en het verwerken van de statistiek. De afgelopen 2 jaar kon ik steeds op hem rekenen. Ik zou graag mijn ouders en vriend willen bedanken voor de eindeloze steun gedurende de thesis en mijn opleiding in het algemeen. Ik zou mijn papa daarnaast ook willen bedanken voor het nalezen van mijn thesis op spelling. Tenslotte wil ik mijn vrienden en medestudenten bedanken voor de bemoedigende woorden gedurende deze periode. Florence Anné
4
Inhoudstabel MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE ................................................................................. 1 MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE ................................................................................. 3 Auteursrecht ........................................................................................................................................... 5 Voorwoord .............................................................................................................................................. 7 Inhoudstabel ........................................................................................................................................... 9 Abstract ................................................................................................................................................... 1 Doelstelling.......................................................................................................................................... 1 Methode .............................................................................................................................................. 1 Resultaten ........................................................................................................................................... 1 Conclusie ............................................................................................................................................. 2 Inleiding ................................................................................................................................................... 3 Oorzaken van een solitaire nier .......................................................................................................... 3 1. Congenitaal.................................................................................................................................. 4 1.1.Unilaterale renale agenesie .................................................................................................. 4 1.2.Multicystische dysplastische nieren...................................................................................... 4 1.3.Andere uropathie .................................................................................................................. 5 2.Verworven .................................................................................................................................... 5 2.1.Nefrectomie bij multicystische dysplastische nier ................................................................ 5 2.2.Nefrectomie bij andere uropathie ........................................................................................ 5 2.3.Tumoraal ............................................................................................................................... 6 2.4.Renovasculair ........................................................................................................................ 6 Verschil congenitaal-verworven.......................................................................................................... 7 Geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier........................................................................... 7 Compensatoire renale hypertrofie...................................................................................................... 8 Hyperfiltratie ....................................................................................................................................... 9 Evaluatie van de nierfunctie.............................................................................................................. 10 1.Bloeddruk ................................................................................................................................... 10 2.Microalbuminurie en proteïnurie .............................................................................................. 11 3.Tubulaire dysfunctie (α₁-microglobuline, DMSA) ...................................................................... 12 4.Glomerulaire filtratiesnelheid .................................................................................................... 13 Meetmethodes.................................................................................................................................. 14 1.Renale klaring ............................................................................................................................. 15 5
1.1.Inuline.................................................................................................................................. 15 1.2.Iothalamaat ......................................................................................................................... 15 1.3.Creatinine ............................................................................................................................ 15 2.Plasmaklaring ............................................................................................................................. 15 2.1.Radio-isotopen (51Cr-EDTA, Tc99m -DTPA, 125I-Iothalamaat) ............................................... 15 2.2.Iohexol ................................................................................................................................. 16 3.Plasmamarkers: Estimated GFR ................................................................................................. 16 3.1.Serumcreatinine .................................................................................................................. 16 3.2.Cystatine C........................................................................................................................... 17 Studieresultaten literatuuronderzoek .............................................................................................. 20 1.Lange termijn resultaten ............................................................................................................ 20 2.Vergelijkende studies ................................................................................................................. 23 Methodologie ........................................................................................................................................ 25 Literatuuronderzoek ......................................................................................................................... 25 Retrospectieve studie........................................................................................................................ 25 1.Database..................................................................................................................................... 25 2.Studiedesign ............................................................................................................................... 26 3.Statistiek ..................................................................................................................................... 27 Resultaten ............................................................................................................................................. 28 Geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier......................................................................... 29 Bloeddruk .......................................................................................................................................... 30 GFR en CKD........................................................................................................................................ 33 Correlatie CKD en hypertensie .......................................................................................................... 35 Proteïnurie ........................................................................................................................................ 35 α1-microglobuline.............................................................................................................................. 36 Afmeting van de nier ......................................................................................................................... 37 Focus binnen tumoren ...................................................................................................................... 38 Discussie ................................................................................................................................................ 39 Oorzaak van unieke nier.................................................................................................................... 39 Geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier......................................................................... 40 Bloeddruk .......................................................................................................................................... 40 GFR en CKD........................................................................................................................................ 42 Correlatie CKD en hypertensie .......................................................................................................... 43 Proteïnurie ........................................................................................................................................ 43 6
Afmeting van de nier ......................................................................................................................... 44 Focus binnen tumoren ...................................................................................................................... 44 Focus binnen PUV ............................................................................................................................. 44 Studiedesign ...................................................................................................................................... 45 Suggesties voor verder onderzoek .................................................................................................... 45 Besluit .................................................................................................................................................... 46 Referenties ............................................................................................................................................ 47 Overzicht gebruikte afkortingen ........................................................................................................... 51
7
Abstract Doelstelling De laatste decades rijzen er steeds meer vragen op bij de rol van een unieke nier in het ontwikkelen van hypertensie, proteïnurie en een gedaalde nierfunctie. Het doel van deze studie is een retrospectieve evaluatie op halflange en lange termijn van alle patiënten met een unieke nier die op de afdeling kindernefro-urologie gevolgd werden. De focus ligt op het analyseren van eventuele verschillen in uitkomst naargelang de onderliggende oorzaak van de unieke functionerende nier.
Methode Achtentachtig patiënten met een unieke nier werden opgevolgd in de periode van 01/01/200001/09/2012. Deze kinderen werden ingedeeld in 4 groepen volgens oorzaak van unieke nier; unilaterale renale agenesie (URA), multicystische dysplastische nier (MCD), andere uropathie (AU) en andere. Bloeddruk, gebruik van antihypertensiva (AH), glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), proteïnurie, α1-microglobuline en de afmeting van de unieke nier werden geëvalueerd bij deze patiënten. Geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier werden mee in rekening gebracht.
Resultaten De opvolgperiode varieerde van 0 tot 12 jaar, met een gemiddelde van 4.42 jaar. AU was met 36 patiënten steeds de grootste groep. Dertig procent van alle patiënten had een afwijking in de functionele nier. Een groot deel hiervan werd vertegenwoordigd door de groep AU. Hypertensie werd gevonden in 36.23% van de gevallen. Interessant was dat meer dan 1 kind op 3 met AU, hypertensie vertoonde. Drie van de 6 kinderen met URA hadden hypertensie. Globaal bekeken hadden 14 van de 18 kinderen hetzelfde CKD stadium bij het afsluiten van de follow-up in vergelijking met de start ervan. Toch had 54% van de kinderen met AU een verminderde nierfunctie gedurende de follow-up. De GFR bleef wel goed bewaard bij kinderen met MCD en URA. Proteïnurie werd slechts bij 5 patiënten teruggevonden. Er werd een toename in afmeting van de unieke functionerende nier gedurende de follow-up gezien. Er kon echter niet met zekerheid aangetoond worden dat dit uitsluitend het gevolg was van compensatoire hypertrofie.
1
Conclusie Uit deze gegevens blijkt dat kinderen met AU reeds vroegtijdig tekens van verminderde nierfunctie vertonen. De nierfunctie bleef het best bewaard bij kinderen met MCD en URA. Zorgvuldige screening gedurende de kindertijd is noodzakelijk om vroegtijdig tekens van deterioratie van nierfunctie te detecteren, zeker binnen de groep AU. Het strikt opvolgen van kinderen met een unieke functionerende nier moet laattijdige complicaties en daardoor ernstig nierfalen vermijden.
2
Inleiding Kinderen met een solitaire functionerende nier zouden later in het leven meer risico lopen op het ontwikkelen van proteïnurie, arteriële hypertensie en chronisch nierfalen. Deze hypothese ontstond naar aanleiding van de ‘hyperfiltratietheorie’ beschreven door Brenner et al (1). In deze studie werd aan de hand van dierenproeven, aangetoond dat het incomplete verlies van niermassa resulteert in proteïnurie, arteriële hypertensie en glomerulosclerose. Dit is ten gevolge van hyperfiltratie in de overblijvende nefronen (1). Bij mensen werd de evidentie van dit maladaptief antwoord ook aangetoond in verschillende klinische observaties. De resultaten van verschillende lange termijn studies zijn echter zeer wisselend en zelfs tegenstrijdig (2-6). Het doel van deze studie is om de halflange en lange termijn effecten bij kinderen met een solitaire nier op te volgen, om te kunnen inschatten welke kinderen dienen opgevolgd te worden. In het vervolg van deze inleiding wordt er getracht de huidige consensus en tegenstrijdigheden weer te geven omtrent de follow-up van de renale parameters bij kinderen met een unieke nier. Er wordt eveneens een beschrijving gemaakt van de verschillende methodes om nierfunctie te meten.
Oorzaken van een solitaire nier Een solitaire functionerende nier kan zowel een congenitale als een verworven oorzaak hebben. Een primaire (congenitale) oorzaak omvat unilaterale renale agenesie (URA), multicystische dysplastische nieren (MCD) en andere structurele afwijkingen van nier en blaas. Sommige multicystische nieren vertonen de eerste levensjaren nog een zekere functionaliteit. Na enige tijd involueren veel MCD nieren spontaan, waarna een lege nierloge wordt gevisualiseerd. Er kan alsnog besloten worden om tot nefrectomie over te gaan als er geen spontane involutie is en er bovendien tekens zijn van nierfalen (7). Men spreekt naderhand van een secundaire (verworven) unieke nier. Hiernaast zijn er nog oorzaken die kunnen leiden tot een nefrectomie. Voorbeelden hiervan zijn andere vormen van uropathie (dysplasie, posterieure urethrakleppen,...), een tumor en arteriële oorzaken zoals trombose of aneurysma van de arteria renalis. Na nefrectomie vormen dit ook verworven unieke nieren (8). Aangezien grote vergelijkende studies zeldzaam zijn, is het nog onvoldoende gerapporteerd wat de majeure verschillen zijn in lange termijn renale uitkomst tussen een congenitale unieke nier en een nier verwijderd tijdens de kinderjaren (9). 3
1. Congenitaal 1.1.Unilaterale renale agenesie Unilaterale renale agenesie (URA) is de complete afwezigheid van ontwikkeld nierweefsel en een ureter in het foetale leven langs één zijde. De geschatte incidentie bedraagt 1/500 tot 1/1000 geboortes. Er wordt gesuggereerd dat de meeste casussen gediagnosticeerd met een unilaterale renale agenesie in werkelijkheid renale aplasie zijn. Aplasie houdt in dat er abnormale renale elementen aangelegd zijn, die spontaan involueren. Aangezien renale aplasie bijna niet echografisch gedetecteerd kan worden, worden beiden onder de term ‘URA’ geplaatst. Een spontaan geïnvolueerde multicystische dysplastische nier kan ook leiden tot de diagnose van URA. Dit is mogelijk bij een laattijdige diagnose. Unilaterale renale agenesie is, in tegenstelling tot de bilaterale, compatibel met een normaal leven (10). 1.2.Multicystische dysplastische nieren Multicystische dysplastische nieren (MCD) ontstaan ten gevolge van asymptomatische, dysplastische en cystische differentiaties van het nierparenchym. Deze cysten zijn variabel in grootte en niet communicerend. De ureter vertoont atresie en is sterk ingekrompen. De incidentie bedraagt 1/4300 geboortes (10). Dit is vaak geassocieerd met bijkomende anomalieën ter hoogte van de nier en de urinaire tractus, waaronder vesico-ureterale reflux (VUR), vesico-ureterale junctiestenose (VUJS) en pyelo-ureterale junctiestenose (PUJS). In sommige gevallen vertoont de contralaterale nier ook afwijkingen van het urinair stelsel. MCD is één van de meest voorkomende congenitale malformaties die prenataal kan gediagnosticeerd worden. Postnatale bevestiging is wel steeds noodzakelijk. Literatuuronderzoek heeft aangetoond dat een groot deel van de MCD nieren een spontane involutie van de nier vertoont binnen de eerste levensjaren (3, 4, 11-15). Over de exacte periode waarin dit gebeurt, heerst controverse binnen de literatuur. Hayes et al beschreef dat de probabiliteit van complete involutie 35% bedroeg bij 249 patiënten op de leeftijd van 2 jaar, 47% bij 180 patiënten op de leeftijd van 5 jaar en 62% bij 94 patiënten op de leeftijd van 10 jaar (4). Kiyak et al concludeerden dat binnen hun studiegroep, de nier in 39.3% van de gevallen binnen de 48 maanden spontaan involueerde (11). Aslam et al rapporteerden een compleet involutiepercentage van 33% binnen 24 maanden, 47% binnen 60 maanden en 59% binnen 120 maanden tijd (3). Mansoor et al bekeek complete involutie en beschreef die als predominant gedurende de eerste 5 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 2.5 jaar (5). Ylinen et al beschreven een involutie van 2.5 cm/jaar versus 0.6 cm/jaar (tot 18 maanden) bij de 4
respectievelijk geïnvolueerde versus de niet-geïnvolueerde nieren. Er was geen statistisch significante involutie meer na 18 maanden bij de patiënten die op termijn genoodzaakt waren een nefrectomie te ondergaan. Bij de casussen die uiteindelijk spontane involutie vertoonden, was de grootte van de afunctionele nier statistisch significant kleiner bij de geboorte dan die bij de groep waar nefrectomie noodzakelijk was (15). Éénmaal de nier volledig geïnvolueerd is, worden de patiënten vaak verloren voor verdere follow-up waardoor lange termijn effecten eerder zelden beschreven werden. 1.3.Andere uropathie Naast URA en MCD zijn er nog andere congenitale afwijkingen van de urinaire tractus mogelijk. Deze worden gebundeld in de overkoepelende term ‘andere uropathie’ (AU). Meer specifiek omvat AU volgende pathologie; PUJS, VUJS, VUR, dysplasie en posterieure urethrakleppen (PUV). Nefrolithiasis en urineweginfecties zijn frequente complicaties bij deze aanlegstoornissen. Dit kan op termijn aanleiding geven tot secundaire aantasting van de nier, met een verminderde functie tot gevolg. 2.Verworven 2.1.Nefrectomie bij multicystische dysplastische nier Tot voor 1990 was nefrectomie de standaardbehandeling toegepast bij MCD. Uit recente ervaring, waarbij men een spontane involutie en een miniem risico op neoplasie waarneemt, wordt hedendaags een niet-chirurgische en meer observationele houding gehanteerd (16). Slechts bij bepaalde indicaties (arteriële hypertensie, geassocieerde aantasting in de nier, recidiverende urineweginfecties, palpeerbare abdominale massa,…) wordt nog nefrectomie gepland (3, 5, 11, 16). Bacchetta et al herleidde de chirurgische indicaties tot enerzijds situaties waarin er klinische symptomen aanwezig zijn of anderzijds wanneer de diagnostiek van MCD onzeker is en beeldvorming hierbij geen uitsluitsel kan geven (7). Zoals vermeld, wordt aangeraden de beslissing tot nefrectomie uit te stellen tot na een follow-up periode van 18 maanden (15). Antibioticaprofylaxe heeft ook aan belang ingeboet en is niet meer de eerste interventie bij kinderen met MCD (7). 2.2.Nefrectomie bij andere uropathie Nefrectomie kan noodzakelijk worden geacht bij ernstige aantasting van de nierfunctie door eerder vermeldde afwijkingen of obstructies. Dit is zeker het geval bij aandoeningen zoals VUR die aan de basis liggen van recidiverende urineweginfecties. 5
2.3.Tumoraal Het nefroblastoma, ook wel Wilmstumor genoemd, is het niercarcinoom met de hoogste incidentie tijdens de kinderjaren. Het blijft echter een vrij zeldzame aandoening met minder dan 8 gevallen per miljoen kinderen met een leeftijd onder de 15 jaar. Het is een maligne tumor uitgaande van de nefroblasten met de aanwezigheid van stromaal en epitheliale derivaten. Karakteristiek is de aanwezigheid van onvoldoende ontwikkelde glomeruli en tubuli, omgeven door stroma. Nefrectomie, het gebruik van chemotherapie en voornamelijk radiotherapie ter hoogte van de overblijvende nier, verhogen het risico op beschadiging van de nierfunctie bij kinderen behandeld voor een Wilmstumor (10, 17-19). Dit vormt bij sommige studies een reden om deze patiënten te excluderen uit de onderzoekspopulatie om potentiële vertekening van resultaten tegen te gaan (8, 20). Men ziet een licht verhoogde incidentie van Wilmstumoren in de populatie van kinderen met MCD. Deze incidentie varieert tussen 3 en 10/10 000 in de USA. Met een risicofactor van 0,03-0,1% is het niet aan te bevelen om elke MCD profylactisch te verwijderen (13). Het renaalcelcarcinoma is de meest voorkomende niertumor bij volwassenen maar kan ook op kinderleeftijd worden vastgesteld. Dit is gewoonlijk na het vijfde levensjaar (21). 2.4.Renovasculair Een aneurysma of thrombose van de arteria renalis kan leiden tot verlies van nierfunctie door verstoring van de arteriële bevloeiing, met secundaire hypertensie tot gevolg. Bij kinderen met ernstige unilaterale renovasculaire hypertensie wordt daarom een unilaterale nefrectomie uitgevoerd. Dit met als doel verdere schade door hypertensie te verminderen en langdurig gebruik van hypotensieve medicatie te vermijden (22). Ondanks de hypothese dat nefrectomie zich op lange termijn kan uiten in hypertensie, gedaalde nierfunctie en proteïnurie, weegt dit niet op tegen de directe risico’s van een renovasculair accident en de morbiditeit veroorzaakt door levenslange medicatie. Dit wordt bevestigd door een studie bij 4 kinderen met follow-up periode van 5-16 jaar na nefrectomie. Zij vertoonden allen een normale groei, bloeddruk en nierfunctie. Één kind van de vier had een laaggradige albuminurie (22).
6
Verschil congenitaal-verworven Belangrijk is een onderscheid te maken tussen de renale outcome bij een congenitale en een verworven unieke nier aangezien beide andere adaptatiemechanismen vertonen. Dit verklaart het belang van studies die een vergelijking tussen beide groepen maken (2, 8, 9, 19, 23). Een verklaring voor deze verschillen wordt door Abou Jaoudé et al gezocht in het feit dat er bij een congenitale unieke nier reeds in het foetale leven adaptatie voor de nefronendeficiëntie start, met progressie gedurende de kindertijd. Dit kan op zijn vroegst zelfs vanaf de 22e week van de gestatie. Dit staat in contrast met verworven unieke nieren die meer abrupt en vaak later in de kindertijd te maken krijgen met een daling van het aantal nefronen (9, 24). Verworven unieke nieren kunnen daarnaast enkel hypertrofie ondergaan aangezien mature glomeruli minder mitotische activiteit hebben en er dus geen nieuwe nefronen na de geboorte gevormd kunnen worden. Meer specifiek zouden nefronen kunnen gegenereerd worden tot de 36e zwangerschapsweek (25). Dat staat in contrast met de congenitale unieke nieren waarbij zowel hypertrofie als hyperplasie aangetoond werd (19). Douglas-Denton et al toonde bij diermodellen aan dat congenitale unieke nieren in staat zijn hun eigen nefrogenesis te versterken (26). Dat kan mogelijks verklaren waarom renale schade frequenter wordt vastgesteld bij verworven dan bij congenitale unieke nieren (8). Toch betekent dit niet dat verdere follow-up niet noodzakelijk is bij deze laatste groep. Dit wordt geïllustreerd door Schreuder et al waarbij 50% van de kinderen met congenitaal verminderde niermassa hypertensie en/of microalbuminurie had en/of onder het gebruik van antihypertensie medicatie stond (27).
Geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier Veertien tot 50% vertoont geassocieerde urologische abnormaliteiten in de unieke functionele nier (4, 16, 25, 28-30). Dit houdt o.a. VUR en/of obstructieve uropathie in. Onderzoek heeft aangetoond dat dit een additionele risicofactor op de evolutie naar nierfalen vormt, ongeacht de oorzaak van unieke nier (8, 11, 13, 31). De KIMONO studie beschreef bij 50 % van de kinderen met een unieke nier en geassocieerde abnormaliteit, reeds tekens van renale schade op de gemiddelde leeftijd van 8 jaar (10). Sanna-Cherchi et al toonde aan dat subklinische defecten van de unieke nier verantwoordelijk zijn voor een slechtere prognose op lange termijn in vergelijking met een normale unieke nier (2). Seeman et al vergeleek 14 kinderen met een abnormale unieke nier met 15 kinderen met een gezonde unieke nier, allen met als 7
oorzaak URA. Zevenenvijftig procent van de kinderen met een abnormale unieke nier ten opzichte van 7% (1 kind) in de groep met een gezonde unieke nier vertoonden hypertensie. In de eerste groep werd bij 43 % een verminderde nierfunctie vastgesteld (31). VUR is de meest geassocieerde abnormaliteit in de unieke nier, met een incidentie van 10%65% (13, 20, 23, 25, 29, 32). Dit is echter vaak asymptomatisch aanwezig. VUR geeft een verhoogd risico op pyelonefritis en kan zo leiden tot renale littekenvorming met een verdere daling van de nierfunctie tot gevolg. Nier- en urinewegaantasting in de unieke nier heeft ook een belangrijke invloed op de tijd waarin de evolutie van nierschade gebeurt. Zo werd statistisch significant sneller nierschade gezien bij patiënten met geassocieerde abnormaliteit in de unieke nier in vergelijking met alle patiënten met een unieke nier die nierschade vertoonden (mediaan van 12.8 jaar versus 14.8 jaar). De nierschade bestond uit hypertensie, proteïnurie of een gedaalde GFR (8).
Compensatoire renale hypertrofie Compensatoire hypertrofie van de unieke functionerende nier is een welgekend fenomeen (19). Meer specifiek wil dit zeggen dat deze unieke nieren supranormale groei vertonen, resulterend in gestegen filtratiecapaciteit en toegenomen grootte. Men ziet een stijging in de glomerulaire afmeting (glomerulomegalie) en tubulaire hypertrofie. Deze hypertrofie kan reeds in utero plaats vinden, meer bepaald vanaf 29 weken zwangerschap. In 1 casus werd dit zelfs vanaf 22 weken beschreven (24). Er zijn verschillende manieren om compensatoire hypertrofie theoretisch te beschrijven. Alaygut et al en Spira et al definieerden compensatoire hypertrofie van de functionele nier als een echografische toename van het gemiddelde volume of oppervlakte met minstens 2 standaarddeviaties (>95e percentiel) (23, 30). Deze laatste studie publiceerde ook nieuwe pediatrische groeicurves voor unieke nieren (30). Krill et al volgde compensatoire hypertrofie gedurende 10 jaar in een groep van 91 kinderen met een congenitale unieke nier (URA en MCD). Kinderen die een verworven unieke nier hadden of geassocieerde abnormaliteit vertoonden, werden geëxcludeerd. De reden hiervoor was dat bij deze kinderen de verwachte compensatoire groei mogelijks verstoord kon zijn (33). Dit resulteerde in een specifieke groeicurve voor kinderen met een uniek nier tussen 1 en 18 jaar oud, op basis van volgende formule: lengte (cm) = 0.38 x leeftijd (jaren) + 7.2 (33).
8
Hiermee kan nauwkeurig de verwachte grootte van de unieke nier ingeschat worden. Volume is eigenlijk de meest accurate maatstaf, toch wordt renale lengte ook aanvaard uit praktische overwegingen (24). De frequentie van compensatoire hypertrofie van de unieke nier bij kinderen met URA of MCD varieert tussen 43% -100% (11, 13, 14, 24, 32). Westland et al verdeelden hun patiënten in kwartielen naargelang de renale lengte. De kinderen met de kleinste congenitale unieke nieren (standaarddeviatie score (SDS)<1,1) vertoonden hierbij een hogere incidentie aan renale schade in vergelijking met de kinderen met de grootste congenitale unieke nieren (SDS>4,2), namelijk 50% versus 34% (8).
Hyperfiltratie In 1996 beschreven Brenner et al voor het eerst de hyperfiltratietheorie (1). Renale hyperfiltratie is een toename in glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), als compensatie voor gedaalde functionerende niermassa. Deze hyperfiltratie kan veranderingen in de nierfunctie verklaren. Om verhoogde GFR te definiëren, dient het begrip normale GFR eerst bepaald te worden. GFR is de snelheid waarmee de nieren erin slagen een bepaalde stof per tijdseenheid uit het bloed te verwijderen. De normale variatiebreedte is op jonge leeftijd zeer leeftijdsafhankelijk. Vanaf 12 maanden stabiliseert de GFR en zijn de waarden vergelijkbaar met diegene op volwassen leeftijd. Dit is binnen een range van 89 tot 165 ml/min/1.73m² (34). Hyperfiltratie wordt gedefinieerd als een GFR hoger dan de normale variatiebreedte binnen de corresponderende leeftijdscategorie (35). Een unilaterale nefrectomie beïnvloedt GFR aangezien dit leidt tot structurele en functionele veranderingen in de overblijvende nier, waaronder een toegenomen filtratie van de overgebleven glomeruli. Door een daling van het aantal nefronen zal de glomerulaire druk en flow bij de overblijvende nefronen toenemen. De single nefron glomerulaire filtratiesnelheid (SNGFR) zal hierdoor initieel stijgen. Deze functionele veranderingen werden aanvankelijk als gunstig aanschouwd. Experimentele onderzoeken van de laatste decennia tonen echter aan dat deze hyperfiltratie nefast is voor de unieke nier, omdat dit op termijn leidt tot focale glomerulosclerose. Dit laatste wordt verklaard door een onvermogen van de podocyt om de basale membraan te omhullen en door een fusie van het basale membraan met het pariëtaal kapsel van Bowman. Eventuele glomerulosclerose kan hierdoor niet meer verhinderd worden. Deze sclerose zorgt op zijn beurt dat het aantal functionele glomeruli nog sterker daalt, 9
waardoor er een vicieuze cirkel van hyperfiltratie ontstaat. Dit kan evolueren naar eindstadium nierfalen. De schade is zowel gecorreleerd met de hoeveelheid verloren weefsel, als met de duur van de blootstelling aan hyperfiltratie. Klinisch zal zich dit maar jaren later manifesteren onder de vorm van proteïnurie, hypertensie en een daling in GFR. Dit proces wordt niet enkel beschreven bij verworven verlies van nierweefsel. Geboren worden met een verminderd aantal nefronen zou ook een belangrijke determinant vormen in de evolutie naar nierlijden. Deze laatste groep beschikt echter over extra nefronen als gevolg van intra-uteriene adaptatie van de nefrogenesis, zoals eerder beschreven. Kinderen met een unieke nier zijn een belangrijk klinisch voorbeeld van verlies van nierfunctie omdat ze over een veel langere periode worden blootgesteld aan glomerulaire hyperfiltratie (36). Aangezien er in vivo geen methode bestaat dat het exact aantal nefronen kan bepalen, is het nog niet mogelijk om het directe effect van de glomerulaire hyperfiltratie waar te nemen (6, 10, 37). Wel slaagden Keller et al erin om indirect de glomerulaire hyperfiltratietheorie te bewijzen. Patiënten met primaire hypertensie hadden namelijk een lager aantal nefronen en een gestegen glomerulair volume in vergelijking met patiënten zonder hypertensie. Dit werd aangetoond via post-mortem studies (38). Een bijkomend probleem is de wijde spreiding in normale variatie van het aantal glomeruli bij mensen met 2 nieren; gaande van 200 000 tot 1.8 miljoen. Dat maakt de variatie bij mensen met een unieke nier minstens even diffuus (39). Verschillende methodes om GFR te meten dienen als surrogaat voor daling in nefronen en als marker van glomerulaire hyperfiltratie (zie verder). Evaluaties op lange termijn zijn noodzakelijk om het effect van hyperfiltratie meer toe te lichten.
Evaluatie van de nierfunctie 1.Bloeddruk Nierfalen en hypertensie staan in wisselwerking met elkaar. De nieren werken in op de bloeddruk via de activatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS). Door de vrijstelling van renine uit de nieren, wordt er een cascade gestart waaruit tenslotte angiotensine II gevormd wordt. Angiotensine II veroorzaakt rechtstreekse arteriolaire vasoconstrictie met een verhoogde bloeddruk tot gevolg. Daarnaast spelen de toegenomen tubulaire reabsorptie van Na+ en Cl- en de gestegen H20 retentie ten gevolge van angiotensine II een rol in bloeddrukverhoging. Water- en zoutretentie laten het effectief circulerend volume 10
toenemen, met een gestegen perfusie van het juxtaglomerulair apparaat tot gevolg. Normaliter is het juxtaglomerulair apparaat in staat het lokaal zoutaanbod constant te houden via tubuloglomerulaire feedback. Volgens de Brenner theorie schaadt het verminderde filtratieoppervlak de normale bloeddrukregeling via de druk natriurese (19, 40). Enkele experimentele onderzoeken konden reeds bij een deel van hun onderzoekspopulatie een verband aantonen tussen een unieke nier en hypertensie later in het leven (5, 6, 19, 29). Westland et al beschreef hypertensie bij 26% van 407 kinderen, met een hogere proportie bij de verworven unieke nieren (8). Dit staat in contrast met een andere recente studie waar slechts 2 patiënten van de 79 kinderen met een unieke nier hypertensie vertoonden. Dit was gelijk verdeeld over een congenitale en een verworven unieke nier. Bij 9 andere kinderen vond men aan de start van het onderzoek een hoge systolische en/of diastolische bloeddruk, maar deze normaliseerden gedurende de rest van de follow-up (9). Narchi et al deed een systematische review van verschillende gepubliceerde artikels waarin hij concludeerde dat het aantal gevallen van hypertensie bij MCD, 5.4 per 1000 casussen bedraagt. Dit geschatte risico zou bijgevolg niet hoger zijn dan het risico op hypertensie in de algemene pediatrische populatie (12). Geassocieerde abnormaliteit in de unieke nier vormt de grootste risicofactor voor de ontwikkeling van hypertensie bij MCD (13). In één studie kon de oorzaak van arteriële hypertensie bij allen (5 van de 97 kinderen met MCD) verklaard worden door een doorgemaakte pyelonefritis en littekenvorming van de contralaterale nier (13). 2.Microalbuminurie en proteïnurie Opsporen van microalbuminurie is één van de meest vroegtijdige methodes om mogelijke schade door hyperfiltratie te detecteren. Microalbuminurie representeert namelijk de integriteit van endotheel en de functie van het vasculair bed (29). Microalbuminurie wordt gedefinieerd als een urinaire albuminehoeveelheid van >30-300 mg/24 uur in een gecollecteerde urinestaal (41). Uitgedrukt per minuut wordt hyperfiltratie beschreven als >20μg/min (27). Proteïnurie wordt ook gebruikt om de nierfunctie te bepalen. Het ontstaat ten gevolge van een zeer hoge arteriële bloeddruk, vasoconstrictie of stuwing van de afvoerende arteriole. Proteïnurie is dus het handteken van schade door hyperfiltratie. De prevalentie varieert van 10%-75%
binnen de literatuur (8, 9, 27, 29). Proteïnurie wordt gedefinieerd als eiwit-
uitscheiding >4 mg/m²/u (>100 mg/m²/dag). Men moet erop bedacht zijn dat deze waarde vaak een onderschatting van het werkelijke glomerulair eiwitverlies is aangezien reeds een 11
deel gereabsorbeerd en gekataboliseerd is door het tubulair systeem. Dit kan op zich dan weer leiden tot secundaire tubulaire schade. Net zoals GFR, kan proteïnurie onderhevig zijn aan verschillende factoren waardoor meerdere metingen aangeraden worden om de accuraatheid te verhogen. Vierentwintiguurs urinemetingen zijn vaak zeer tijdrovend, moeilijk hanteerbaar bij neonaten en jonge patiëntjes en hierdoor vaak inaccuraat. Urinesticks vormen een efficiëntere manier om proteïnurie te achterhalen. Een alternatief voor screening of follow-up van microalbuminurie is het bepalen van de urinaire albumine/creatinine ratio (ACR) in een ochtendstaal. Dit is de meest betrouwbare screeningsmethode die bovendien het best correleert met de 24-uurs urinaire albumine excretie. Grootschalig onderzoek bij 241 patiënten toonde aan dat de eerste ochtendstaal de voorkeur krijgt boven een staal gedurende de dag, wegens een lagere intra- en interindividuele variabiliteit (42). Recent onderzoek toonde een zwakke, maar statistisch significante associatie aan tussen urinaire albumine of ACR en de filtratiefractie bij kinderen met een unieke nier. Dit verband was enkel te zien wanneer de GFR >90ml/min/1.73m² (43). Referentiewaarden voor ACR zijn <30 mg/g en <3 mg/mmol bij kinderen ouder dan 6 jaar (8, 41). Bepalen van proteïne/creatinine ratio screent de aanwezigheid van proteïnurie. De normaalwaarden voor proteïne/creatinine ratio bij zuigelingen <2 jaar bedraagt <0.5 mg/mg (<56.6 mg/mmol) en <0.25 mg/mg (<22.6 mg/mmol) bij kinderen >2 jaar (6, 8). 3.Tubulaire dysfunctie (α₁-microglobuline, DMSA) Reductie in niermassa zorgt eveneens voor adaptatie van de renale tubuli. α₁-microglobuline is een tubulair proteïne en wordt gebruikt om tubulaire schade aan te tonen. Beeldvorming kan daarnaast ook ingeschakeld worden om renale schade op te sporen. Echografie heeft een centrale plaats in de follow-up van unieke nieren. Dit is een eenvoudige techniek om de compensatoire hypertrofie op te volgen. De Tc-99m dimercaptosuccinic acid renale scan (Tc-99m DMSA) is ook niet meer weg te denken in de huidige diagnostiek en opvolging van unieke nieren. De scan wordt hier voornamelijk gebruikt om ectopie uit te sluiten en de tubulaire functie na te gaan (29). Aan de hand van de procentuele functie van de linker versus de rechter nier, wordt de evolutie in werkzaamheid en zones van uitval geregistreerd en opgevolgd in de tijd. Bij het nemen van beslissingen in verband met chirurgische interventies zal men op deze resultaten steunen.
12
4.Glomerulaire filtratiesnelheid De glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) is de snelheid waarmee de nieren erin slagen een bepaalde stof per tijdseenheid uit het bloed te verwijderen. Aangezien zowel het aantal nefronen als het filtratie-oppervlak onmogelijk te meten is, wordt GFR gebruikt als marker voor follow-up van nierfunctie en bij de diagnose van acute en chronische schade (15). GFR moet gestandaardiseerd worden vermits zuigelingen en kinderen verschillen in leeftijd en lengte. Hoewel het renale gewicht de meest accurate parameter zou zijn, wordt gebruik gemaakt van lichaamsoppervlakte (BSA) aangezien dit correleert met het gewicht van de nier. Door correlatie van GFR met BSA, verdwijnt de variabiliteit en kunnen de waarden vergeleken worden. BSA in kinderen kan gedetermineerd worden volgens de formule van Haycock et al (15). BSA (m²)= 0.0265 x gewicht 0.5378 x lengte 0.3964
(gewicht in kg en lengte in cm)
Standaard wordt GFR uitgedrukt in aantal ml per minuut naar standaard lichaamsoppervlakte van 1.73m². GFR kan dagelijks fluctueren (7%-8%) door verschillen in hydratatie en proteïneconsumptie. Er zijn verschillende technieken om GFR te meten. Deze komen later aan bod. Volgens de meeste gepubliceerde data hebben kinderen met een unieke nier een lange termijn GFR die 75%-80% van de normale waarden voor 2 functionele nieren bedraagt (27). Dat is veel hoger dan de voorspelde GFR van 50% die men zou verwachten bij een 50% daling in nefronen. Dit illustreert de glomerulaire hyperfiltratie die plaatsvindt in de unieke nier. In 6%45% van de gevallen werd nierinsufficiëntie beschreven, afhankelijk van de gebruikte selectiecriteria. De criteria bestonden onder andere uit de gebruiksmethode, het afkappunt voor gedaalde nierfunctie en de geselecteerde patiënten (8, 9, 25, 29). Abou Jaoude et al toonde een negatieve correlatie aan tussen GFR met zowel leeftijd als opvolgingstijd. Men verwacht dus klinisch een graduele daling in nierfunctie na verloop van tijd. Kinderen met een unieke nier lopen langere tijd risico in vergelijking met volwassenen die op latere leeftijd een nefrectomie ondergaan. Hierdoor zijn ze meer gepredisponeerd tot een hogere incidentie aan glomerulosclerose en premature renale schade. De inverse relatie tussen GFR en follow-up tijd kon alleen aangetoond worden bij een verworven unieke nier en niet bij de congenitale (9).
13
De mogelijkheid van een individu om zijn of haar GFR te verhogen na proteïnestimulatie, is een weergave van het bestaan van een reservecapaciteit of renale functionele reserve (RFR) (32). Chronische hyperfiltratie is geassocieerd met een verlies aan RFR. Dit creëert dus een andere manier om schade aan de nier uit te drukken. Het effect van proteïnestimulatie op de GFR werd reeds in studies gebruikt om patiënten met risico op renale schade te identificeren (18, 44). Peco-Antic et al beschreven bij de helft van hun patiënten met een congenitale unieke nier een gedaalde RFR. Dit werd gemeten via creatinineklaring (22). De GFR wordt reeds lange tijd ingedeeld in verschillende deelstadia om beter intra- en interindividuele vergelijking toe te laten. Recent verschenen de ‘Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)’ richtlijnen voor ‘Chronic Kidney Disease’ (CKD) (45). CKD wordt gedefinieerd als abnormaliteiten van de structuur of nierfunctie, aanwezig gedurende meer dan 3 maanden, met implicaties op de gezondheid. GFR wordt ingedeeld volgens 5 CKD stadia, namelijk CKD1-CKD5 (tabel 1). TABEL 1 De GFR categorieën binnen CKD (45) GFR categorie CKD1 CKD2 CKD3a CKD3b CKD4 CKD5
GFR (ml/min/1.73m²) ≥90 60-89 45-59 30-44 15-29 <15
Definities Normaal tot hoog Mild gedaald Mild tot matig gedaald Mild tot ernstig gedaald Ernstig gedaald Nierfalen
Meetmethodes GFR kan via verschillende methodes gemeten worden. De gouden standaard voor GFR bepaling is een urinaire klaring van een ideale stof. Deze kan gedefinieerd worden als “een substantie die vrij gefilterd wordt door de glomerulus, noch in de tubulus gereabsorbeerd, gesecreteerd, gemetaboliseerd of aangemaakt wordt en bovendien de nierfunctie zelf niet beïnvloedt” (46). Dit blijft een gebied van voortdurend onderzoek, ondanks de aanwezigheid van veelzijdige filtratiemarkers. Hieronder zijn verschillende mogelijke meetmethodes uiteengezet met elk hun voor- en nadelen.
14
1.Renale klaring 1.1.Inuline Inuline, een ongeladen inert fructosepolymeer van 5200 Dalton, is een exogene marker die als gouden standaard voor GFR meting wordt beschouwd (32). Er vindt geen proteïnebinding, tubulaire reabsorptie, secretie of metabolisatie plaats, wat hem als ideale GFR marker maakt. Door tekort in beschikbaarheid, invasiviteit, dure en arbeidsintensieve tests en problemen bij het verzamelen van de urinestalen bij kinderen, worden ze in praktijk echter nog weinig gebruikt (32, 35, 44, 47). In bepaalde studies wordt er wel geopteerd om te steunen op de methode met een éénmalige injectie met inuline, welke bewezen heeft een accurate methode te zijn om de werkelijke GFR bij kinderen te bepalen (36). Formule kinderen: Cin : GFR = [(Uin × V) / Pin] × [1.73 m2 / BSA] 1.2.Iothalamaat Iothalamaat is een alternatieve exogene marker van 614 Dalton. Deze stof wordt glomerulair gefilterd maar er is een lichte proteïnebinding (<8%) en tubulaire secretie (10%) aanwezig. Het nadeel is de noodzaak aan urinecollectie (34). 1.3.Creatinine Creatinine is een welgekende endogene marker die ontstaat uit de afbraak van creatininefosfaat uit spieren. Er is een overschatting van GFR wegens tubulaire secretie (10%) (32). Een nadeel zijn de urinecollecties die hiervoor nodig zijn. Estimated GFR op basis van creatinineklaring wordt wel nog vaak toegepast in de pediatrie (zie verder) (35). 2.Plasmaklaring 2.1.Radio-isotopen (51Cr-EDTA, Tc99m -DTPA, 125I-Iothalamaat) Isotopen, bestaande uit een laag moleculair gewicht, zijn gemakkelijk beschikbaar en geven een accuraat beeld weer van de nierfunctie. Tc99m-DTPA komt goed overeen met de inuline en iothalamaat klaring (48). Via gammacamera’s kan er informatie verzameld worden. Het grote nadeel is de blootstelling aan radiatie, wat de toepassingen bij kinderen sterk limiteert. Dit is zeker het geval bij meermaals onderzoek zoals in een follow-up beleid.
15
2.2.Iohexol Iohexol, een laag osmolair contrast agentia met een moleculair gewicht van 821 Dalton, is een opkomend en veelbelovend alternatief voor inuline en radio-isotopen wegens hoge accuraatheid. Het wordt glomerulair gefilterd, niet gesecreteerd, gereabsorbeerd of gemetaboliseerd. Het is niet radioactief en er is geen nood aan verzameling van urinestalen. De eiwitbinding is <2% en extrarenale eliminatie is bijna verwaarloosbaar (49). Er bestaat een nauwe overeenkomst tussen GFR waarden bekomen door iohexol klaring vergeleken met inuline klaring (35). Meting gebeurt door X-straal fluorescentie of high-performance liquid chromatography (HPLC). Het nadeel is de invasiviteit wegens de nood aan intraveneuze injectie en het feit dat plasmaklaring technieken duur, arbeidsintensief en tijdrovend zijn. 3.Plasmamarkers: Estimated GFR Door de noodzaak aan expertise, tijd en geld bij het gebruik van exogene markers voor het bepalen van de werkelijke GFR, ontwikkelde men formules die een geschatte GFR weergeven. Hierbij wordt gebruik gemaakt van endogene markers zoals serumcreatinine en cystatine C (49). Deze zijn klinisch en in publicaties zeer populair geworden door het eenvoudige gebruik. De berekende GFR waarden worden afgekort als eGFR, estimated GFR (35, 46, 50). 3.1.Serumcreatinine Serumcreatinine, een endogene marker van 113 Dalton ontstaan uit spierafbraak, wordt glomerulair gefilterd alsook gesecreteerd in de proximale tubulus (10-20%). Dit laatste is het grootste nadeel van serumcreatinine als marker voor nierschade. De tubulaire secretie kan zelfs nog tot 50% toenemen bij een daling van de GFR (36, 51). De bepaling van serumcreatinine is in de meeste klinische laboratoria mogelijk, aangezien slechts 1 bloedstaal noodzakelijk is. Serumcreatinine wordt daarom in de meeste klinische praktijken als eerstelijnstest gebruikt om de nierfunctie in de pediatrische patiëntenpopulatie te bepalen (29, 35, 50). Serumcreatinine varieert onder invloed van spiermassa, ziekte en dieet. Bij een groeiend kind kan spiermassa de interpretatie van serumconcentraties sterk verstoren. Spiermassa op zich is ook afhankelijk van leeftijd, gewicht en geslacht (36, 51). Er werd daarom gezocht naar geschatte GFR formules gebaseerd op één of meerdere serummarkers, vaak in combinatie met gemakkelijk determineerbare parameters zoals lengte, gewicht, leeftijd, geslacht en spiermassa (52). Schwartz et al publiceerde in de jaren ’70 een formule op basis van lengte als een maat voor spiermassa gedeeld door serumcreatinine, als een goede surrogaatmarker voor GFR binnen de pediatrische populatie. Urinecollecties waren hierdoor 16
niet meer noodzakelijk (34, 35, 46). Deze formule werd bekend als de Schwartz formule, en werd gerekalibreerd in 2009, met inulineklaring als referentiestandaard (35). eGFR = k x L/SCr (eGFR als estimated GFR in ml/min/1.73m², L als lengte (cm), SCr als serumcreatinine (mg/dl), k als empirische constante bepaald door L/SCr ratio te vergelijken met de gemeten GFR: k bedraagt 0.45 <1jaar en 0.55>1jaar) (35) Voornamelijk bij lage waarden van serumcreatinine, zijn er toch nog hiaten in deze formule te bemerken. Dit komt doordat enzymatische creatininewaarden geneigd zijn lager te zijn dan deze beschreven door de Jaffé methode. Als gevolg hiervan ontstaat er een overschatting van de GFR wanneer dezelfde ‘k’ waarden worden gebruikt als hierboven beschreven. Counahan-Barratt ontwikkelde een gelijkaardige formule maar steunend op
51
Cr-EDTA
plasmaklaring als referentiestandaard. De formule werkt met een vaste constante van lagere waarde. De Counahan-Barratt formule wordt ook gebruikt bij kinderen, voornamelijk in Europa (35). eGFR = 0.43 x L/SCr (eGFR als estimated GFR in ml/min/1.73m², L als lengte (cm), SCr als serumcreatinine (mg/dl)) (35) De tekortkomingen van serumcreatinine hebben ervoor gezorgd dat er verder onderzoek werd gedaan naar nieuwe endogene markers voor chronisch nierfalen (36). 3.2.Cystatine C Cystatine C is een kationische cysteïne protease inhibitor van 13000 Dalton. Deze endogene marker wordt glomerulair gefilterd en daarnaast volledig gereabsorbeerd en gemetaboliseerd ter hoogte van de proximale tubulus. Er vindt geen tubulaire secretie plaats (35, 52). Er is geen urinecollectie mogelijk waardoor er gesteund moet worden op andere meettechnieken zoals immunoassay: particle-enhanced turbidimetric immunoassay (PETIA) en particleenhanced nephelometric immunoassay (PENIA). Dit zorgt voor 20-30% variatie in de rapportagecijfers (34). Één studie toonde wel een zichtbare extra-renale eliminatie van cystatine C aan bij patiënten met een zeer lage GFR (<15ml/min/1.73m2) (51).
17
De constante productie is onafhankelijk van spiermassa, BSA, inflammatoire processen en leeftijd na 12 maanden (46, 52). Het geslacht heeft hier een minder grote invloed dan bij serumcreatinine. Cystatine C heeft een ander distributievolume en varieert met volumestatus (48). Cystatine C heeft een kortere halfwaardetijd dan creatinine, wat de sensitiviteit verhoogt. Er wordt een plateau van 0.8-1 mg/l bereikt na 1 jaar. Dit is vergelijkbaar met de waarden op volwassen leeftijd. Interindividuele variaties van cystatine C bedragen 25% van de biologische variabiliteit, in tegenstelling tot 93% bij creatinine. Dit impliceert dat de bovengrens van het populatie-interval voor cystatine C zelden meer dan 3 tot 4 standaarddeviaties van de gemiddelde waarde van elk gezond individu afwijkt. Bij creatinine bedraagt dit 13 standaarddeviaties (34). Volgens Wasilewska et al zou Cystatine C een betere weergave van de glomerulaire hyperfiltratie geven bij kinderen met een congenitale unieke nier dan eGFR gebaseerd op serumcreatinine. Vierenveertig procent van de patiënten met een congenitale unieke nier had een gestegen cystatine C gehalte in het serum. Geen enkel kind met een unieke nier vertoonde een gestegen serumcreatininewaarde of gedaalde GFR berekend via de Schwartz formule. Zij waren allen ouder dan 12 jaar (53). Serumcystatine C is daarnaast één van de beste parameters voor RFR (32). Concluderend kan men stellen dat eGFR gebaseerd op Cystatine C minstens even goed is als eGFR gebaseerd op creatinine en op bepaalde vlakken zelfs superieur. In de praktijk is het gebruik echter nog niet volledig doorgedrongen wegens de verschillen in kalibratie tussen de verschillende cystatine C testen wereldwijd (36). Belangrijke opmerking is dat zowel serumcreatinine als serumcystatine C een relatief grote interpopulatie maar een lage intrapopulatie variabiliteit vertonen. De interpopulatie variabiliteit is duidelijk meer uitgesproken bij serumcreatinine dan bij cystatine C, zoals eerder vermeld. Deze markers zijn hierdoor meer bruikbaar bij longitudinale follow-up en minder als biomarker voor gedaalde nierfunctie. In beide gevallen worden referentieintervallen gebruikt gebaseerd op de populatie, om te bepalen of de nierfunctie normaal is of gedaald (52). Schwartz et al ontwikkelden een geïntegreerde formule die serumcreatinine (Scr) en cystatine C (CystC) combineert:(49)
18
eGFR= 39.1x(L/Scr)0.516 x (1.8/CystC)0.294 x ( 30/BUN)0.169 x(1.099)male x (L/1.4)0.188 (eGFR als estimated GFR in ml/min/1.73m², L als lengte (m), Scr (mg/dl), CystC (mg/L), BUN = bloed ureum nitrogen (mg/dl)) (49) Westland et al concludeerde dat deze gecombineerde serumcreatinine/serumcystatine C/ BUN gebaseerde schatting door Schwartz de meest nauwkeurige schatting van GFR is, specifiek bij kinderen met een unieke nier. Tot deze vaststelling kwamen ze na het vergelijking van 6 vaak gebruikte eGFR-vergelijkingen bij kinderen met unieke functionerende nier in een grote cohorte. Deze formule wordt gepromoot in de follow-up van kinderen met verschillende oorzaken van unieke nier (36). Naast deze formule werd ook een ‘bedside berekening’ gepubliceerd door Schwartz et al, welke een goede benadering is van de uitgebreide eGFR formule:(49) De cystatine C werd hierbij terug buiten beschouwing gelaten. eGFR= 0.413 x (L/Scr) (eGFR als estimated GFR in ml/min/1.73m², L als lengte (cm), Scr (mg/dl)) (49) Een schatting van de filtratiesnelheid met behulp van deze vereenvoudigde formule, wijkt in bijna de helft van de gevallen met minder dan 10% af van de exacte meting via een radioactieve stof. Er is daarnaast een daling van 25% ten opzichte van de Jaffé-gebaseerde serumcreatinine metingen met 0.55 als constante (49). Wanneer cystatine C niet routinematig aanwezig is, is deze vereenvoudigde formule de meest accurate bij het monitoren van kinderen met een unieke nier (36). Deze formule werd bekomen uit data van kinderen met CKD. Om de formule uit te breiden naar alle kinderen, kan men de constante aanpassen door: k=0.0414 x ln (leeftijd) + 0.3018 (54). In 2014 publiceerde de studiegroep Chehade et al de recentste kwadratische, geïntegreerde formule, opgesplitst naargelang geslacht: (55) Meisjes: eGFR= 0.42x(L/Scr) - 0.04x(L/Scr)²- 14.5xCystC + 0.69x (leeftijd) + 18.25 Jongens: eGFR= 0.42x(L/Scr) - 0.04x(L/Scr)²- 14.5xCystC + 0.69x (leeftijd) + 21.88 (eGFR als estimated GFR in ml/min/1.73m², L als lengte (cm), Scr (mg/dl), CystC (mg/L), leeftijd in jaren) (55) 19
Volgens de studiegroep zou dit de accuraatste schatting van GFR geven en dit zowel bij een normale als een gedaalde GFR (55). Berekeningen gebaseerd op cystatine C kosten duidelijk meer dan berekeningen uitsluitend gebaseerd op serumcreatinine. Dit kan beperkingen geven in het klinisch gebruik ervan. Als laatste moet opgemerkt worden dat patiënten onder medicatie kunnen staan (angiotensine conversie-enzym (ACE) inhibitoren, angiotensine-receptor antagonisten, diuretica, β-blokkers en calciumantagonisten) die mogelijks de resultaten van zowel hypertensie, proteïnurie als eGFR kunnen beïnvloeden. Kinderen die deze renoprotectieve medicatie innemen, worden hierdoor soms als een deelgroep behandeld of geëxcludeerd bij experimenteel onderzoek (8, 43). Het gebruik van deze medicatie kan anderzijds ook beschouwd worden als een surrogaatmarker voor klinisch relevante hypertensie en/of proteïnurie. De range van het aantal patiënten die onder antihypertensiva (AH) staan varieert van 2-20% (8, 9).
Studieresultaten literatuuronderzoek Hieronder wordt een analyse gegeven van reeds gepubliceerde studieresultaten in verband met nierfunctie en gerelateerde parameters bij kinderen met een solitaire nier. Dit heeft als doel inzicht te krijgen in wat reeds gekend is omtrent deze materie en waar nog verder onderzoek noodzakelijk is. 1.Lange termijn resultaten Het aantal studies die gedurende meerdere decaden kinderen met een unieke nier opvolgden, zijn eerder zeldzaam. Mansoor et al volgde 101 kinderen met MCD op, in de periode van 1985-2009. Er werd een sterk statistisch significant verhoogd risico op chronisch gedaalde nierfunctie (CKD stadium≥2) en hypertensie vastgesteld bij patiënten met geassocieerde abnormaliteiten in de unieke nier. De studie toonde een significant omgekeerde relatie tussen proteïnurie en eGFR. De kinderen met een hoge eGFR hadden zeer lage urineproteïne/ urinecreatinine ratio’s. Acht kinderen (9.8%) hadden een eGFR <90ml/min/1.73m² waarvan 4 kinderen een abnormaliteit in de functionele nier vertoonden. Zes patiënten (6.9%) hadden hypertensie, allen geassocieerd met geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier. De sterkte van dit onderzoek is veruit de 24 jaar lange follow-up van een deel van de patiënten. Zij concludeerden dat kinderen met geassocieerde abnormaliteit in de unieke nier, zeker risico lopen op een verminderde nierfunctie. Een substantieel aantal patiënten zonder geassocieerde abnormaliteiten aan de unieke nier vertoonden daarnaast ook tekens van renale schade (5). 20
Sanna-Cherchi et al bestudeerde een studiegroep van 312 kinderen met congenitale aantasting van nier- en urinewegen (URA, uni- of bilaterale hypodysplasie, MCD en hoefijzernieren) over een periode van 20 jaar. Deze kinderen hadden een probabiliteit van 20%-50% om op de leeftijd van 30 jaar gedialyseerd te worden wegens eindstadium nierfalen. Het risico op dialyse was statistisch significant hoger bij de patiënten met URA in vergelijking met de patiënten met MCD. Ook kinderen met een hypodysplatische nier geassocieerd met PUV, vertoonden een verhoogd risico op eindstadium nierfalen. Daarenboven zagen ze dat kinderen met bilaterale hypoplasie niet sneller evolueerden naar eindstadium nierfalen dan patiënten met een unieke nier. Dit kan mogelijks verklaard worden doordat kinderen met een unieke nier minder nauwgezet worden opgevolgd terwijl ze eigenlijk, uitgaande van deze resultaten, dezelfde aandacht moeten krijgen als kinderen met bilaterale aantasting (2). Dit staat in contrast met een andere studie die kinderen met een unilaterale MCD in de periode van 1985-2004 opvolgde, met klinische follow-up op 3, 6 en 12 maanden en DMSAscans op 2, 5 en 10 jaar. Geen enkele patiënt vertoonde hypertensie, noch kon er significante proteïnurie via dipstick urineanalyse aangetoond worden. De gemiddelde eGFR van 31 patiënten was 86.4 ml/min/1.73 m² (range 48–125 ml/min/1.73 m²) (3). In de periode van 1985-2009 volgde Hayes et al 323 kinderen met MCD op. Na de 10 jaar durende follow-up hadden 6 van de 94 patiënten hypertensie maar allen konden gelinkt worden aan externe oorzaken (witte jassen hypertensie, balanitis en Ehlers-Danlos syndroom). Steunend op de CKD classificatie, had 53% van de totale populatie een normale eGFR en 43% CKD2. Twee patiënten hadden eGFR>160 ml/min/1.73m², zonder proteïnurie. Uit de totale cohorte konden uiteindelijk 76 patiënten (24%) gedurende 10 jaar opgevolgd worden. Hiervan vertoonden 23 patiënten (30%) een normale eGFR, normale bloeddruk en geen proteïnurie, waardoor verdere follow-up kon stopgezet worden. Voor de overige (CKD2 en eGFR>140 ml/min/1.73m²) is wel verdere follow-up gerechtvaardigd (4). Een andere studie volgde de nierfunctie op bij 99 patiënten tussen 1980-2005. Patiënten werden onderverdeeld in 3 groepen (MCD, URA en obstructieve uropathie). Waarden werden geregistreerd op de leeftijd van 2, 5 en 10 jaar. Men zag een lage GFR, hypertensie en proteïnurie in alle 3 de subgroepen maar significant hoger in de groep met obstructieve uropathie. Deze groep had ook vaker een geassocieerde abnormaliteit in de unieke nier. Geassocieerde abnormaliteiten verhogen naast de kans op schade, ook de ernst van de schade. Serumcreatininelevels waren statistische significant verhoogd in elke groep. De gemiddelde 21
GFR veranderde niet gedurende de follow-up. Het merendeel van de patiënten had een systolische en diastolische bloeddruk onder het 95e percentiel. Een urineproteïne/ urinecreatinine ratio >0.25 mg/mg was verrassend meer aanwezig op de leeftijd van 2 jaar dan later in de kindertijd (6). Er werd uiteindelijk in alle subgroepen afwijkingen in renale outcome gezien. Dit beaamt de veronderstelling dat het hebben van een unieke nier laattijdige consequenties met zich kan meedragen. Gelijkaardig resultaat werd verkregen bij een recente studie die dieper inging op de risicofactoren voor nierschade bij kinderen met een solitaire nier. Vierhonderd-en-zeven kinderen werden gevolgd op tekens van renale schade in de periode 1992-2011. In 37% van de gevallen werd een afwijking in nierfunctie gevonden. De ontwikkeling van nierschade steeg met de aanwezigheid van ipsilaterale congenitale abnormaliteiten van de nier- en urinewegen. De mediaan waarop renale schade werd gezien was 14.8 jaar. De lengte van de nier was omgekeerd evenredig met de kans op nierschade (8). Uit een grote cohorte bij kinderen met een unieke functionerende nier, opgevolgd van 2005-2012, vertoonden 12 patiënten (16%) chronisch nierlijden (CKD≥3). De GFR werd berekend via inulinemeting (36). Regazzoni et al volgde kinderen na unilaterale nefrectomie in de kindertijd op gedurende meer dan 20 jaar. Creatinineklaring steeg met 34 % onmiddellijk na de operatie, piekte op 2-6 maanden postoperatief en bereikte dan een plateau waarna het niveau behouden bleef gedurende meer dan 20 jaar volgend op de operatie. Bij de laatste tests was het niveau van de glomerulaire filtratiesnelheid niet verschillend van de controlegroep. Bij niemand kon hypertensie of significante proteïnurie vastgesteld worden. Renale reserve capaciteit was alleen stabiel gedurende de eerste decade na nefrectomie (ongeveer 6% daling) en daalde daarna met 50% na 10-20 jaar en met 60% na 20-30 jaar. Hieruit lijkt de unieke nier normaal te functioneren voor meer dan 20 jaar, uitgezonderd op de renale reserve capaciteit. Dit toont een zekere kwetsbaarheid van de nier aan met mogelijkheid tot renale disfunctie na langdurige follow up. Er moet wel op gewezen worden dat dit een oudere studie uit 1998 bedraagt (44). Hegde et al toonde ook een normale nierfunctie en bloeddruk bij de 4 opgevolgde kinderen gedurende meer dan 16 jaar na nefrectomie, uitgezonderd van laaggradige albuminurie bij één (22). De zeer beperkte populatie zorgt echter voor weinig betrouwbaarheid. De 24-uurs urinaire microalbumine uitscheiding is hoger bij patiënten die al meer dan 5 jaar een unieke nier (URA, MCD, unilaterale nefrectomie) hebben dan diegenen minder dan 5 jaar. 22
Shirzai et al vonden daarnaast geen statistisch significante verschillen in eGFR, gemiddelde serumcreatinine, cystatine C, 24uurs ambulante bloeddruk en urinaire microalbumine tussen deze groep met unieke nieren en een controlegroep met 2 gezonde nieren (20). Zoals besproken konden enkele studies reeds een daling in de nierfunctie binnen één levensdecade aantonen. Veel patiënten met unieke nieren zouden pas vanaf de tweede decade tekens ontwikkelen (8). Door lange termijn follow-up kan een verhoogde of verlaagde eGFR sneller aan het licht komen, terwijl de klinische tekens waarschijnlijk maar jaren later zouden verschijnen. Er kan hierdoor sneller ingegrepen worden om renale schade in de mate van het mogelijke te vermijden. Er heerst dan ook een tekort in aantal soortgelijke studies. Vaak gaan zelfs de lange termijn studies slechts over een periode van hoogstens één decade, waardoor de bezorgdheden op langere termijn blijven bestaan. 2.Vergelijkende studies Zoals beschreven zijn er theoretische verschillen te vinden tussen hereditaire en verworven unieke nieren. Om dit in de praktijk te staven zijn er studies die groepen vergelijken, elk behorend tot een andere subklasse. Er wordt frequenter nierschade gezien bij verworven dan bij congenitale unieke nieren gedurende de follow-up. Zo zag men meer hypertensie en een gedaalde eGFR bij de verworven unieke nieren. Patiënten met hypertensie hadden meer proteïnurie en een gedaalde eGFR dan patiënten zonder hypertensie (35% versus 14%, 16% versus 3%). Zij nemen hierdoor ook vaker renoprotectieve medicatie (62% versus 5%). Als mogelijke verklaringen voor het verschil tussen beide groepen werden de oudere leeftijd en de hogere incidentie aan geassocieerde abnormaliteit in de groep van verworven unieke nieren aangehaald (8). Gelijklopend rapporteerden Abou Jaoudé et al een lagere GFR in de verworven dan in de congenitale groep (gemiddelde GFR van 95 versus 107 ml/min/1.73m²). Van de totale groep had 17% microalbuminurie (9). Westland et al vond eveneens een evolutie van lagere eGFR bij de verworven groep (36). Alaygut et al toonden zowel meer VUR als verlittekening van de unieke nier aan in de groep met verworven unieke nieren in vergelijking met de congenitale groep (respectievelijk 22% versus 6%, 14% versus 3%). Aan het einde van de follow-up was de nierlengte bij de congenitale groep groter dan bij de verworven groep (23). In de studie van Mei-Zahav et al vertoonden zowel de kinderen met URA als de groep na nefrectomie een verhoogde bloeddruk in vergelijking met controlegroepen. De verhoogde bloeddruk was bij kinderen met URA wel meer uitgesproken dan bij de groep na nefrectomie (56). 23
Stefanowicz et al vergeleek de nierfunctie bij kinderen met een Wilms tumor versus URA (19). Er werden geen verschillen gevonden tussen beide groepen inzake eGFR en serumcystatine C. Er werd meer arteriële hypertensie gezien bij Wilmstumoren (23%) in vergelijking met URA (6%). Patiënten met URA daarentegen vertoonden meer tekens van tubulaire schade, gemeten via urine-excretie van β2-microglobuline. De reden waarom unieke nieren door Wilmstumoren uiteindelijk frequenter nierbeschadiging vertoonden, schreef de studie toe aan de voorafgaande behandeling met nefrotoxische medicatie. Er werd besloten dat nefrologische monitoring bij allen noodzakelijk is aangezien beide groepen uiteindelijk renale schade vertoonden. De groep met Wilmstumoren met een follow-up periode van >5 jaar vertoonden daarnaast meer glomerulaire schade dan die met follow-up van <5 jaar. Dubbel zoveel kinderen hadden een eGFR <90 ml/min/1.73m² bij een langere opvolgperiode (50% versus 23%) (19). Dursun et al rapporteerden lagere GFR, hogere serumcreatininewaarden en hogere prevalentie hypertensie bij kinderen met unieke nier in vergelijking met een controlegroep. De onderzoekspopulatie werd onderverdeeld in 3 subgroepen, namelijk unilaterale nefrectomie, URA en unilaterale atrofie. Hierbij vertoonde de groep met unilaterale nefrectomie de hoogte prevalentie hypertensie in vergelijking met de andere groepen met een unieke nier (32% versus 23% en 23%). Microalbuminurie en de afmeting van de functionele nier waren niet verschillend vergeleken binnen elke subgroep noch met de controlegroep (57). Menselijke studies hieromtrent zijn gelimiteerd in aantal en vaak moeilijk te interpreteren doordat ze klein, retrospectief of transversaal zijn met significante variaties in duur en compleetheid in follow-up. De patiëntenpopulatie is vaak zeer verscheiden door verschillende leeftijden en oorzaken in unieke nier. Longitudinale studies zijn noodzakelijk om het lange termijn effect van de verschillende pathofysiologische veranderingen te exploreren.
24
Methodologie Literatuuronderzoek Bij aanvang van de studie werd een grondige literatuurstudie uitgevoerd. Hierbij werd gebruik gemaakt van de meest recente en representatieve literatuur terug te vinden in de MEDLINE database. Artikels werden gevonden via Pubmed. Er werd gezocht via MESH termen waaronder ‘Solitary kidney’,‘Multicystic kidney’,‘Nephrectomy’,‘Renal Agenesis’, Unilateral kidney’,… Er werd aanvullend ook met volgende zoektermen gewerkt: ‘long term follow up’, ‘GFR’, ‘blood pressure’, ‘proteinuria’, ‘renal function’, ‘children’,… Bij het selecteren van artikels werd rekening gehouden met enkele voorwaarden zoals de relevantie van de titel, datum van publicatie, tijdschrift waarin het artikel werd gepubliceerd en het soort artikel (gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, meta-analyse, review, casusverslagen, multicenter studies, expert panel consensus,…) De relevante studieresultaten werden gebundeld in de inleiding. Een overzicht van de artikels vindt men terug in de referentielijst. Deze werd opgesteld door middel van EndNote.
Retrospectieve studie Deze studie betreft een retrospectief cohorte onderzoek. De studie werd goedgekeurd door het Ethisch Comité. Het projectnummer bedraagt EC/2012/679. Elk kind met een solitaire functionerende nier en met follow-up van de nierfunctie werd in rekening genomen. De kinderen moesten hiervoor op één of meerdere consultaties geweest zijn in het Universitair Ziekenhuis te Gent op de afdeling kindernefro- en urologie in de periode van 01/01/200001/09/2012. 1.Database De database werd opgesteld in SPSS. Volgende parameters werden verzameld: leeftijd, geslacht, oorzaak, onderverdeling oorzaak bij andere uropathie, geassocieerde aantasting van de unieke nier, nefrectomie (ja/nee), datum nefrectomie, lokalisatie unieke nier (links/rechts), gewicht, lengte, gebruik van antihypertensiva (ja/neen), systolische en diastolische bloeddrukken, serumcreatinine, α1-microglobuline, proteïnurie (negatief/positief), afmetingen van de unieke nier (lengte/breedte/diepte). Lengte, gewicht, bloeddruk, serumcreatinine, α1microglobuline, positieve proteïnurie en afmetingen van nier werden genoteerd op 3 maand, 6
25
maand, 1 tot en met 20 jaar en elk jaar na nefrectomie indien van toepassing. Uit deze gegevens werden de bloeddrukpercentielen en de GFR berekend en ingevoegd in de database. De opgenomen oorzaken zijn URA, MCD (conservatief of nefrectomie), AU (conservatief of nefrectomie), trombose, aneurysma, nefroblastoma en mesoblastisch nefroma. Dit werd gerecodeerd tot 4 grote subgroepen namelijk URA, MCD, AU en andere. Trombose, aneurysma, nefroblastoma en mesoblastisch nefroma werden samengenomen tot de groep andere. Dit laat een betere vergelijking tussen groepen onderling toe. Binnen de groep AU werd de voornaamste oorzaak van nieraantasting beschreven. De opgenomen oorzaken zijn VUR, PUJS, PUV, dysplasie en diverse (ontdubbeld systeem en overrijdend bloedvat). Een overrijdend bloedvat is een vasculaire anomalie die een PUJS kan veroorzaken. De geassocieerde pathologie van de functionele nier werd onderverdeeld in afwezig, VUR, PUJS, dysplasie en overige (infectie, gekruiste ectopie, thrombose en ontdubbeld systeem). De indicaties voor nefrectomie van de dysplastische nier bij MCD zijn in het Universitair Ziekenhuis Gent gebaseerd op geassocieerde pathologie en de nierfunctie op de DMSA-scan. Wanneer VUR wordt vastgesteld of wanneer nog beperkte nierfunctie aanwezig is, zal voor chirurgie geopteerd worden. Bij totale afunctionaliteit van de dysplastische nier wordt een conservatieve houding aangenomen. 2.Studiedesign De bloeddrukwaarden werden verkregen via een éénmalige meting tijdens jaarlijkse controle. Er werd sporadisch een 24-uurs meting uitgevoerd. Bij 3 opeenvolgende metingen werd het gemiddelde berekend. De beste manier om bloeddrukwaarden tussen kinderen van verschillende leeftijden te kunnen vergelijken is via bloeddrukpercentielen. Het juiste percentiel werd daarom per bloeddrukwaarde (systolisch en diastolisch) berekend. De variabelen geslacht, leeftijd en lengte werden hierbij in rekening gebracht. De bloeddrukwaarden werden gecodeerd voor de leeftijdsgroep van 0-17 jaar in 0-6 als respectievelijk
P95. De leeftijdsgroep van 18-20 jaar werd als volwassen beschouwd. Hier werd gecodeerd in 0 en 1 respectievelijk <140mmHg en ≥140mmHg. Hypertensie werd gedefinieerd als een persisterende systolische en/of diastolische bloeddruk ≥95e percentiel (P95) of ≥140 mmHg vanaf 18 jaar, op ≥2 consultaties gescheiden in tijd, overeenstemmend met de percentielen afkomstig uit het Vierde Rapport voor hoge bloeddruk (58). Wanneer er slechts op één tijdstip tijdens de follow-up bloeddrukwaarden beschikbaar waren, werd dit ook als hypertensie gezien op voorwaarde dat 26
op dat moment zowel systolisch als diastolisch ≥95e percentiel was. Een 24-uurs meting die hypertensie toonde, werd ook beschouwd als hypertensie. Deze meting is namelijk zeer representatief. Bij het berekenen van eGFR werd gesteund op de vereenvoudigde formule van Schwartz, met name eGFR= 0.413 x (L/Scr) (49). Serumcreatinine werd verkregen uit bloedstalen. Om vergelijking toe te laten werd de GFR ingedeeld in de 5 CKD stadia (CKD1-CKD5) volgens de ‘KDIGO’ richtlijnen voor ‘Chronic Kidney Disease’ (CKD), zoals eerder beschreven (45). Proteïnurie werd bekomen via urineonderzoek. Proteïnurie werd als positief beschouwd indien een laboresultaat >4mg/m²/u aangaf. α1-microglobuline werd ook via een urinestaal verkregen. α1-microglobuline is verhoogd indien >8 mg/L (volgens referentiewaarden labo UZ Gent). De afmetingen van de nier werden geëvalueerd via echografie door het meten van lengte (afstand tussen boven- en onderpool), breedte en diepte. Er werd indien nodig een Tc99
m DMSA scan uitgevoerd om eventuele restfunctie in de gedegenereerde nier te bepalen.
Men vergeleek de functie links met rechts. Hiermee kon men de (dalende) evolutie van de ene nier in vergelijking met de andere doorheen de jaren waarnemen. Op basis van deze scan en in correlatie met de kliniek, kon er dan beslist worden om tot nefrectomie van de afunctionele nier over te gaan. 3.Statistiek Alle data werden opgeslagen en verwerkt via het statistische pakket SPSS (SPSS inc 20). Er werd gecontroleerd op dubbele gegevens, waarna er 2 verwijderd werden. Er werden uiteindelijk 88 patiënten geïncludeerd in de studie. Er werd voor statistische analyse ook gebruik gemaakt van het programma R, met name voor de evolutie van GFR, bloeddruk, α1microglobuline en afmeting ven de nier in jaren (R Foundation for Statistical Computing). Een P-waarde ≤0.05 werd als significant beschouwd. In SPSS werd gebruikt gemaakt van de one–way ANOVA test om continue variabelen te vergelijken tussen de verschillende oorzaken van een unieke nier. De ongepaarde Student’s T-test werd gebruikt indien er significantie was op een bepaalde leeftijd. Via deze test werd nagegaan tussen welke deelgroepen specifiek deze variabele significant verschillend was. De Chi kwadraat test en de Fisher’s Exact test kwamen aan bod bij het vergelijken van categorische variabelen (zoals CKD en bloeddrukpercentielen) tussen de verschillende deelgroepen. De Chi kwadraat test tolereert missende waarden tot 20% van de cellen. Indien dit percentage hoger is, werd de Fisher’s Exact test gebruikt. 27
Resultaten Hieronder volgt de beschrijvende statistiek toegepast op de retrospectieve database. Er werden 88 patiënten geïncludeerd, waarvan 56 jongens (63.6%) en 32 meisjes (36.4%). Allen in de leeftijdscategorie tussen 1-21 jaar (met de hoogste prevalentie op 3 jaar: n=16). De opvolgperiode varieerde van 0 tot 12 jaar, met een gemiddelde van 4.42 jaar. De functionele nier was in 53.4% de rechter en in 46.6% de linker nier. De studiegroep werd onderverdeeld naargelang oorzaak: URA (23.86%, n=21), MCD (28.41%, n=25), AU (40.91%, n=36) en andere (6.82%, n=6). Bij enkele patiënten was er naast de onderliggende oorzaak, ook een geassocieerde abnormaliteit binnen de afunctionele nier. Dit is frequent geassocieerde uropathie (VUR, PUJS en dysplasie). Bij de kinderen met MCD kon er bij 3 patiënten ook VUR en bij 2 patiënten PUJS aangetoond worden in de afunctionele nier. In de groep andere was er één patiënt met VUR en één met dysplasie. Vooral binnen de groep AU waren er meerdere kinderen met geassocieerde abnormaliteiten in de afunctionele nier. Ook zagen we vaak recidiverende pylenonefritis als complicatie van de onderliggende oorzaak (PUV,VUR,..). Er werd voornamelijk gekeken naar de hoofdoorzaak die tot een unieke nier leidde. Van de 36 patiënten met AU, had 8.33% VUR (n=3), 11.11% PUJS (n=4), 33.33% PUV (n=12), 25% dysplasie (n=9), 8.33% een diverse oorzaak (n=3) en 13.89% (n=5) bleef ongedifferentieerd (tabel 2). De verklaring voor deze laatste groep is onder andere onvoldoende informatie vermits de nefrectomie in een ander centrum werd uitgevoerd. Van alle 88 patiënten hebben er 41 patiënten (46.59%) een nefrectomie van de afunctionele nier gehad. Binnen de groep kinderen met MCD was dit 32% (n=8/25). Drie van de 6 kinderen met een pathologie binnen de groep andere, ondergingen ook een resectie. De meerderheid van de kinderen binnen de groep AU onderging een nefrectomie (83.33%, n=30/36) (tabel 2). Dit was het geval voor alle kinderen met VUR, PUJS en een diverse oorzaak. Bij 10 van de 12 kinderen met een PUV werd de nier verwijderd. De voornaamste oorzaak binnen AU waarvoor geen nefrectomie werd toegepast, was dysplasie. Toch waren er ook binnen deze groep dubbel zoveel kinderen met een nefrectomie dan met een conservatieve behandeling.
28
Oorzaak AU
Totaal
TABEL 2 Nefrectomie naargelang oorzaak binnen AU Nefrectomie nee Onbekend Waarde 1 % van Totaal 2,8% VUR Waarde 0 % van Totaal 0,0% PUJS Waarde 0 % van Totaal 0,0% PUV Waarde 2 % van Totaal 5,6% Dysplasie Waarde 3 % van Totaal 8,3% Diverse Waarde 0 % van Totaal 0,0% Waarde 6 % van Totaal 16,7%
Totaal ja 4 11,1% 3 8,3% 4 11,1% 10 27,8% 6 16,7% 3 8,3% 30 83,3%
5 13,9% 3 8,3% 4 11,1% 12 33,3% 9 25,0% 3 8,3% 36 100,0%
Geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier Minstens even belangrijk is de geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier aangezien dit een bijkomende factor is voor daling van nierfunctie. In de gehele populatie had 30.68% van de patiënten (n=27/88) een geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier. Binnen de groep URA was dit 23.81% (n=5/21). Bij de kinderen met MCD had 20% (n=5/25) een geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier en bij de groep AU was dit 41.67% (n=15/36). Tabel 2 geeft een onderverdeling van de verschillende mogelijke geassocieerde abnormaliteiten weer naargelang de verscheidene oorzaken van een unieke nier. VUR was de meest geassocieerde abnormaliteit bij alle 27 de kinderen met geassocieerde pathologie (tabel 3). Binnen de oorzaken apart bekeken, was VUR zowel dominant binnen MCD als AU. Bij de kinderen met URA en de groep andere was er meer aantasting door overige pathologie. De Fisher’s Exact Test kon geen statistisch significant verschil aantonen tussen de verschillende groepen onderling (P=0.068).
Oorzaak
Totaal
TABEL 3 Geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier naargelang oorzaak VUR PUJS Dysplasie Overige URA Waarde 1 0 0 4 % binnen oorzaak 20,0% 0,0% 0,0% 80,0% MCD Waarde 3 1 0 1 % binnen oorzaak 60,0% 20,0% 0,0% 20,0% AU Waarde 7 1 5 2 % binnen oorzaak 46,7% 6,7% 33,3% 13,3% Andere Waarde 0 0 0 2 % binnen oorzaak 0,0% 0,0% 0,0% 100,0% Waarde 11 2 5 9 % binnen oorzaak 40,7% 7,4% 18,5% 33,3%
Totaal 5 100,0% 5 100,0% 15 100,0% 2 100,0% 27 100,0%
29
Bloeddruk Bij 69 patiënten konden bloeddrukpercentielen berekend worden uit de bloeddrukmetingen. Binnen deze populatie had 36.23% (n=25/69) systolische en/of diastolische hypertensie bij minstens 2 metingen gescheiden in tijd gedurende de follow-up. Grafiek 1 illustreert de patiënten met hypertensie verdeeld volgens oorzaak.
GRAFIEK 1 Hypertensie (P95) naargelang oorzaak
De kinderen met URA en AU vertoonden het hoogste percentage hypertensie, respectievelijk 50% (n=8/16) en 34.50% (n=10/29) (tabel 4). Kinderen met MCD vertoonden het laagste percentage hypertensie, namelijk 21.05% (n=4/19). De groep andere laten we hierbij buiten beschouwing wegens het lage aantal patiënten. Het is wel belangrijk te vermelden dat de meeste kinderen (63.77%) geen hypertensie vertoonden. Van alle 88 patiënten met een unieke nier, stond 21.60% (n=19) onder AH gedurende ten minste één jaar tijdens de follow-up. Op uitzondering van één patiënt, namen alle patiënten bij het afsluiten van de studie nog steeds AH. AU had het hoogste percentage gebruik van AH, MCD het laagste (tabel 4). Ook hier wordt de groep andere niet mee in beschouwing genomen. Bij het vergelijken van de hypertensie tussen de groepen onderling over alle leeftijden samen, toonde de Fisher’s Exact test een niet statistisch significant resultaat (P=0.206). Wanneer hetzelfde wordt gedaan voor het gebruik van AH, gaf de Fisher’s Exact een statistisch significant resultaat (P=0.023).
30
Oorzaak
Totaal
TABEL 4 Hypertensie (HT P95) en gebruik AH naargelang oorzaak HT P95 Totaal nee ja URA Aantal 8 8 16 % binnen oorzaak 50,0% 50,0% 100,0% MCD Aantal 15 4 19 % binnen oorzaak 78,9% 21,1% 100,0% AU Aantal 19 10 29 % binnen oorzaak 65,5% 34,5% 100,0% Andere Aantal 2 3 5 % binnen oorzaak 40,0% 60,0% 100,0% Aantal 44 25 69 % binnen oorzaak 63,8% 36,2% 100,0%
AH nee 16 76,2% 24 96,0% 26 72,2% 3 50,0% 69 78,4%
ja 5 23,8% 1 4,0% 10 27,8% 3 50,0% 19 21,6%
Van de 25 kinderen met hypertensie, namen 14 kinderen AH. Veertig kinderen van de 44 zonder hypertensie, namen geen AH.
Wanneer er via de one-way ANOVA test meer gedetailleerd per jaar wordt gekeken, kan er op bepaalde leeftijden een statistisch significant verschil tussen de deelgroepen aangetoond worden. Dit is het geval voor de diastolische bloeddruk op 5 jaar (P=0.023), de systolische bloeddruk op 7 jaar (P=0.038) en de diastolische bloeddruk op 10 jaar (P=0.030). De ongepaarde Student’s T-test wordt gebruikt om te achterhalen tussen welke deelgroepen specifiek dit significant verschil verklaard wordt. Voor de diastolische bloeddruk op de leeftijd van 5 jaar is dit tussen de groep AU en andere (P=0.005). Voor de systolische bloeddruk op 7 jaar is dit tussen de groep URA en AU onderling (P=0.010) en tussen de groep URA en MCD is er borderline missed significantie (P=0.051). Voor de diastolische bloeddruk op de leeftijd van 10 jaar is er statistische significantie tussen MCD en AU (P=0.013).
Er zijn 11 kinderen die een nefrectomie hebben ondergaan en daarnaast hypertensie vertoonden in de follow-up. Zeven van deze 11 kinderen hadden al hypertensie alvorens nefrectomie, waarvan 4 kinderen dit nog steeds vertoonden na nefrectomie. De andere 4 van de 11 kinderen kregen pas voor het eerst hypertensie na nefrectomie, respectievelijk 3, 5, 8 en 15 jaar na nefrectomie. Negen kinderen van de 11 hadden AU als oorzaak van een unieke nier. Bij alle kinderen met nefrectomie (n=44) werden de bloeddrukwaarden per jaar na de operatie bekeken. De one-way ANOVA test toonde enkel grenssignificantie (P=0.050) tussen de deelgroepen voor diastolische bloeddruk 4 jaar na nefrectomie. Er waren echter te weinig waarden om een ongepaarde Student’s T-test uit te voeren.
31
Kinderen met PUV als oorzaak van een unieke nier werden meer gedetailleerd bestudeerd. Van de 12 kinderen met PUV, waren er van 10 kinderen bloeddrukpercentielen beschikbaar. Zeven van deze 10 kinderen vertoonden hypertensie. Van deze 7 kinderen met hypertensie, waren er 6 die een nefrectomie hadden ondergaan.
Daarnaast werd de mogelijke invloed van geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier op de bloeddruk geëxploreerd. Meer specifiek werd dit gedaan voor VUR aangezien dit de meest voorkomende geassocieerde aantasting was. Van de 11 kinderen met VUR in de functionele nier, was het bij 9 patiënten mogelijk bloeddrukpercentielen te berekenen, de andere 2 zijn ongekend. Vier van deze 9 kinderen vertoonden hypertensie.
De laatste bloeddrukpercentielen van de follow-up werden met de eerste vergeleken. Hierbij werden alle kinderen met een éénmalige bloeddrukmeting geëxcludeerd. Systolisch is 36% (n=18/50) in percentiel gestegen, 34% (n=17/50) in percentiel gedaald en 30% (n=15/50) gelijk gebleven (tabel 5).
Syst gestegen Syst gedaald Syst gelijk Totaal
TABEL 5 Systolische bloeddrukpercentielen naargelang oorzaak URA MCD AU Andere 4 5 6 3 4 4 8 1 2 4 8 1 10 13 22 5
Totaal 18 17 15 50
In totaal is 28% (n=14/50) diastolisch in percentiel gestegen, 50% (n=25/50) in percentiel gedaald en 22% (n=11/50) gelijk gebleven (tabel 6).
Diast gestegen Diast gedaald Diast gelijk Totaal
TABEL 6 Diastolische bloeddrukpercentielen naargelang oorzaak URA MCD AU Andere 4 3 6 1 3 7 13 2 3 3 3 2 10 13 22 5
Totaal 18 17 15 50
Acht kinderen hadden hypertensie bij de laatste waarde van de follow-up. Bij 6 van hen was deze verhoogde waarde op de laatste meting eigenlijk pas de 2e verhoogde meting. Die laatste meting was dus de reden waarom ze het label ‘hypertensie’ kregen.
32
GFR en CKD Van 47 kinderen kon de GFR berekend worden. Zij hadden allen een aanhoudende GFR >30ml/min/1.73m² (CKD1, CKD2 of CKD3). Bij één patiënt werd een éénmalige GFR <30ml/min/1.73m² (CKD4) genoteerd, dewelke daarna evolueerde naar CKD3. Deze patiënt had AU, meer bepaald PUV. GFR was geen enkele leeftijd statistisch significant verschillend tussen de deelgroepen. De meerderheid heeft een normale nierfunctie (53.19%, n=25/47) (tabel 7). Binnen de subgroepen apart bekeken, was dit ook het geval voor URA en MCD. Bij de groep AU en andere slaagde de unieke nier er in de meerderheid van de gevallen niet in een normale GFR te hebben of te behouden (CKD2 of CKD3). Er was geen significantie tussen de deelgroepen onderling op basis van CKD. Fisher’s Exact test toonde een P=0.707. TABEL 7 CKD stadium naargelang oorzaak Oorzaak
URA MCD AU Andere
Totaal
CKD1 6 66,7% 6 66,7% 11 45,8% 2 40,0% 25 53,2%
Waarde % binnen oorzaak Waarde % binnen oorzaak Waarde % binnen oorzaak Waarde % binnen oorzaak Waarde % binnen oorzaak
CKD2 2 22,2% 3 33,3% 7 29,2% 2 40,0% 14 29,8%
CKD3 1 11,1% 0 0,0% 6 25,0% 1 20,0% 8 17,0%
Totaal 9 100,0% 9 100,0% 24 100,0% 5 100,0% 47 100,0%
In tabel 8 werd het CKD stadium in functie van de determinerende oorzaak binnen de groep AU bekeken. Van de 11 kinderen met PUV en CKD waarden, vertoonden 8 kinderen een verminderde nierfunctie, met een gelijke verdeling over CKD2 en CKD3. Dit is elk afzonderlijk meer dan het aantal kinderen met PUV en een normale nierfunctie. Alle 4 de kinderen met PUV en CKD2 hebben een chirurgische resectie van de afunctionele nier gehad. Dit was ook het geval voor 3 van de 4 kinderen met PUV en CKD3. In tegenstelling tot de hoge CKD stadia bij PUV, zien we binnen alle andere oorzaken voornamelijk een normale nierfunctie of een milde daling (CKD2). TABEL 8 CKD stadium naargelang oorzaak AU CKD1 Oorzaak AU
Totaal
Onbekend VUR PUJS PUV Dysplasie Diverse
CKD2 1 1 2 3 4 0 11
CKD3 1 0 1 4 1 0 7
Totaal 1 1 0 4 0 0 6
3 2 3 11 5 0 24
33
Zesenzestig procent van alle kinderen waarvan een CKD stadium bepaald kon worden, heeft een nefrectomie ondergaan (n=31/47). Binnen de kinderen met een normale GFR heeft 68% een chirurgische resectie gehad (n=17/25). Binnen CKD2 bedroeg dit 57.14% (n=8/14) en 75% binnen CKD3 (n=6/8). De meeste kinderen met CKD3 en nefrectomie, hadden AU als oorzaak (n=5/6). Bij 4 van deze 6 kinderen verminderden de GFR waarden tot CKD3 over een gemiddelde tijd van 2.75 jaar na nefrectomie (range [0.5-6 jaar]). Het CKD stadium werd in relatie tot nefrectomie meer in detail bekeken binnen de groep AU en MCD. Vijvenveertig procent van de kinderen met een nefrectomie door AU, had een normale nierfunctie (n=10/22), 31.82% had CKD2 (n= 7/22) en 22.73% CKD3 (n=5/22). Alle 6 de kinderen waarvan de MCD nier chirurgisch verwijderd was, hadden een normale nierfunctie. Dit in tegenstelling tot de 3 kinderen met MCD die conservatief behandeld waren. Zij hadden allen een verminderde nierfunctie, namelijk CKD2. Ook hier werd de focus gelegd op kinderen met VUR als geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier. Van 7 kinderen kon de GFR berekend worden. Drie kinderen vertoonden een milde daling (CKD2) en 2 kinderen hadden een sterkere daling van de nierfunctie (CKD3). Net zoals bij bloeddruk, werden ook de begin- en eindwaarden van GFR en CKD vergeleken. Ook hier werden alle kinderen met een éénmalige GFR berekening geëxcludeerd. Vier van de 19 kinderen hadden op het einde van de follow-up een gestegen GFR (gemiddeld 13.33 ml/min/1.73m², range [4.07;17.73]). Bij de andere 15 kinderen was de GFR gedaald (gemiddeld 15.51 ml/min/1.73m², range [0.74;34.43]). Van de 4 kinderen met een gestegen GFR, waren dit 3 kinderen met URA en 1 kind met AU. De gedaalde GFR kon onderverdeeld worden in 2 kinderen met URA, 9 kinderen met AU en 4 kinderen met een andere pathologie. Vertaald naar CKD, daalden 2 kinderen in stadium en stegen 3 kinderen in CKD stadium. Dit was steeds met 1 stadium verschil. De 14 andere kinderen behaalden hetzelfde CKD stadium op het einde van de follow-up als in het begin. De 3 kinderen met een gestegen CKD stadium en dus een verslechtering in nierfunctie, bestonden uit 2 kinderen met AU en 1 kind met een andere oorzaak. De 2 kinderen met een gedaald CKD en dus een verbetering in nierfunctie, hadden enerzijds AU en anderzijds URA.
34
Correlatie CKD en hypertensie Er werd nagegaan of er mogelijke correlatie is tussen het hebben van een verminderde nierfunctie en hypertensie. Beide parameters waren beschikbaar bij 45 kinderen. Enerzijds zagen we een verband tussen een normale nierfunctie en een normale bloeddruk. Veertien kinderen hadden zowel CKD1 als geen hypertensie. Dit was hoger dan het aantal kinderen met een normale nierfunctie maar wel met hypertensie, namelijk 10 patiënten. Anderzijds zagen we ook een relatie tussen een verminderde nierfunctie (CKD2 of CKD3) en hypertensie, respectievelijk 7 en 5 patiënten. Dit was ook hoger in vergelijking met het aantal kinderen met CKD2 of CKD3 die geen hypertensie hadden, respectievelijk 6 en 3 kinderen. Dit verband was echter statistisch niet significant. De Fisher’s Exact Test toonde P=0.567. Dit kan ook grafisch worden voorgesteld (grafiek 2).
GRAFIEK 2 correlatie CKD stadium en hypertensie
Proteïnurie Bij 6.85% (5/73) van de patiënten waarbij urineonderzoek gebeurd was, werd proteïnurie gevonden. Twee van de 5 patiënten hadden URA en de overige 3 hadden AU (tabel 9). Bij de 3 kinderen met AU waren er geen kinderen met PUV. Geen enkele van de kinderen met MCD vertoonde proteïnurie. Vier van de 5 kinderen hadden een geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier, waarvan dit bij 2 kinderen een infectie was (tabel 9). De infectie in de functionele nier was ook de oorzaak van de proteïnurie bij 1 van deze 2 kinderen (patiënt 2). De waarden normaliseerden na het opklaren van de infectie. Twee patiënten namen AH. Bij beiden was deze opgestart als nefroprotectie met proteïnurie als indicatie. Beide kinderen 35
hadden geen hypertensie maar wel een gedaalde GFR (CKD3). Wanneer de evolutie van de proteïnurie wordt bekeken, is deze vrij constant. TABEL 9 Bespreking van de patiënten met proteïnurie Proteïnurie
Oorzaak
Nefrectomie
HT P95
AH
CKD
Infectie
Patiënt 1
ja
AU
ja
.
nee
.
nee
Patiënt 2
ja
URA
nee
ja
nee
1
ja
Patiënt 3
ja
URA
nee
nee
ja
3
ja
Patiënt 4
ja
AU
ja
nee
ja
3
nee
Patiënt 5
ja
AU
ja
nee
nee
2
nee
α1-microglobuline Bij 64 patiënten werd α1-microglobuline bepaald. De variatiebreedte liep van 0.5 tot 233.7 mg/dl. Bij het vergelijken van α1-microglobuline tussen alle patiënten, vonden we significantie op 9 jaar (P=0.001) en op 15 jaar (P=0.046). Op de leeftijd van 9 jaar is dit te verklaren tussen de groep URA en AU enerzijds (P=0.001) en tussen URA en de groep andere anderzijds (P=0.001). Op de leeftijd van 15 jaar kon niet aangetoond worden tussen welke groepen dit specifiek was aangezien de deelgroepen te klein waren om statistische significantie uit af te leiden. α1-microglobuline was enkel 2 tot en met 6 jaar na nefrectomie voor statistische interpretatie mogelijk. Er waren te weinig waarden aanwezig bij de andere jaartallen na nefrectomie. Enkel op 4 jaar na nefrectomie zagen we statistische significantie tussen de verschillende oorzaken (P=0.019). Dit was te verklaren tussen de groep AU en andere (P=0.019). Wanneer patiënten individueel bekeken werden, vertoonden 13 patiënten een éénmalige verhoogde waarde (>8mg/L). Dit was bij 3 van hen slechts rand verhoogd was. Bij 7 andere patiënten waren er minstens 2 tot continu verhoogde waarden. Drie van hen hadden ook een positieve proteïnurie. Zes van de 7 kinderen met meermaals verhoogde α1-microglobuline hadden AU en de andere patiënt had URA. Bij de AU groep waren er 2 kinderen met PUV.
36
Afmeting van de nier De meest correcte manier om de afmeting van de nier te bepalen, is echografisch de lengte, breedte en diepte te meten. Dit is van belang bij de compensatoire hypertrofie die bij kinderen met een unieke nier wordt gezien. Wegens teveel missende waarden voor de variabelen breedte en diepte, werd voornamelijk met de lengte (afmeting longitudinaal) gewerkt als maat voor de afmeting van de unieke nier.
GRAFIEK 3 Follow-up van de longitudinaal afmeting van de unieke nier
De afmeting van de unieke nier vertoont een algemene stijgende lijn met de leeftijd (grafiek 3). Dit betekent dat de nier groeit naarmate het kind ouder wordt. De trend verloopt grosso modo gelijk binnen de 4 subgroepen, met enkele uitschieters bij de kinderen met AU. Om dit statistisch te staven werd de one-way ANOVA test gebruikt. Deze test toonde een statistisch significant verschil op de leeftijd van 2 jaar (P=0.033), 4 jaar (P=0.045) en 13 jaar (P=0.041) tussen de groepen algemeen. Deze significantie op 2 jaar was te verklaren tussen URA en AU enerzijds (P=0.041) en tussen MCD en AU anderzijds (P=0.027). Op de leeftijd van 4 jaar was dit tussen AU en andere (P=0.022). Op 13 jaar was dit tussen URA en MCD enerzijds (P=0.024) en tussen URA en andere anderzijds (P=0.038).
37
Focus binnen tumoren Tot nu toe bevonden de tumoren zich steeds binnen de oorzaak andere. Deze worden hier afzonderlijk besproken omwille van het feit dat kinderen met een niercarcinoma op regelmatige basis opgevolgd worden. Dit geeft een duidelijk beeld over de evolutie van de nierfunctie bij deze kinderen. In tabel 10 worden deze 3 kinderen meer gedetailleerd besproken. Bij het eerste kind en het derde kind was enkel de verlaagde GFR een teken van verminderd functioneren van de unieke nier. Dit ontstond respectievelijk 3 jaar en 12 jaar na nefrectomie. Mits een graduele daling in GFR, bleef het stadium bij beiden behouden gedurende de volledige follow-up. Bij het 2e kind was de hypertensie en daardoor het gebruik van AH het enige teken van verminderde nierfunctie. De hypertensie ontstond 8 jaar na nefrectomie. Geen enkel kind vertoonde proteïnurie (Prot). TABEL 10 Bespreking van de patiënten met een niertumor Geassocieerde abnormaliteit functioneel afwezig
Leeftijd nefrectomie
HT P95
AH
CKD
α1
Prot
Wilms
Geassocieerde abnormaliteit afunctioneel VUR
9 jaar
nee
nee
3
normaal
0
Wilms
afwezig
afwezig
4.5 jaar
ja
ja
1
normaal
0
Mesoblastisch nefroma
afwezig
afwezig
4 dagen
nee
nee
2
normaal
0
Soort
Patiënt 1 Patiënt 2 Patiënt 3
38
Discussie Het is belangrijk om aanbevelingen in verband met follow-up van een unieke functionele nier op te stellen. Door de komst van echografische foetale screening kan men namelijk steeds meer en vroegtijdiger de aanwezigheid van een unieke nier diagnosticeren. De arts zal hierdoor meer en meer geconfronteerd worden met vragen omtrent prognose en therapie. Het is dan ook wenselijk om deze kinderen op een evidence-based methode op te volgen. Corbani et al adviseerden klinische follow-up van hypertensie, (micro)albuminurie en GFR elke 2 jaar en dit tot aan de puberteit (14 jaar). Na deze kaap moet de patiënt elke 3-5 jaar opgevolgd worden. Dit geldt alleen voor patiënten zonder geassocieerde abnormaliteiten in de unieke nier, die asymptomatisch zijn en geen kenmerken vertonen van nierschade in het labo. Vanaf wanneer aan één van bovengenoemde voorwaarden niet voldaan is, moet er een jaarlijkse controle gepland worden (59). Westland et al benadrukte de nood aan klinische opvolging bij alle kinderen met een unieke functionele nier en dit vanaf de geboorte (8). De vraag blijft echter groot naar algemene richtlijnen of individuele risicoberekening, gebaseerd op longitudinaal onderzoek. Het doel van deze studie was op basis van retrospectieve follow-up van nierfunctie en gerelateerde parameters, de prognose en gevolgen op halflange en lange termijn te definiëren bij de verschillende oorzaken van een unieke nier.
Oorzaak van unieke nier In onze studiepopulatie was AU beduidend de grootste groep, met daarbinnen PUV als meest voorkomende oorzaak (33.33%). De grote meerderheid van de kinderen met AU heeft een nefrectomie gehad (83.33%). Dit geeft de ernst van de pathologie weer. Dit hoge cijfer kan verklaard worden door het feit dat wanneer een AU niet ernstig genoeg was om een nefrectomie te ondergaan, deze niet in deze studie terecht kwam. Het hebben van een unieke functionele nier was namelijk een inclusiecriteria. Naast 8 van de 10 kinderen met PUV, werden alle nieren met VUR, PUJS en diverse binnen de groep AU chirurgisch verwijderd. Drie van de 9 kinderen met dysplasie werden conservatief behandeld, wat een meer afwachtende houding illustreert.
39
Geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier Dertig procent van de patiënten had een geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier. Dit percentage is gelijkaardig aan bevindingen in andere studies (4, 15, 24, 27-29). AU is de groep met de hoogste incidentie (41.67%) geassocieerde abnormaliteiten in de functionele nier in vergelijking met alle andere oorzaken. Dit kan belangrijke klinische complicaties met zich meebrengen. Het is dus van cruciaal belang geassocieerde abnormaliteiten zoals infectie, vroegtijdig op te sporen en te behandelen. Bij URA en MCD lag dit percentage betrekkelijk lager. Conform de literatuur was VUR ook binnen onze studie de meest voorkomende geassocieerde pathologie in de unieke functionele nier (40.74%) (12, 19, 22, 24, 28, 31). Seeman et al toonde aan dat deze kinderen vaak een slechtere renale outcome hebben (31). In onze follow-up hadden 4 van de 9 kinderen met VUR in de functionele nier, hypertensie. Vijf van de 7 kinderen met VUR hadden een gedaalde nierfunctie. Dit bevestigt dat een geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier een additionele risicofactor vormt op de evolutie naar nierfalen.
Bloeddruk In deze retrospectieve studie vertoonde 36.23% systolische en/of diastolische hypertensie gedurende follow-up. Dit is hoger dan de gelijkaardige KIMONO studie die 26% hypertensie rapporteerde. De onderzoekspopulatie was daar wel veel ruimer, namelijk 407 kinderen (10). Meer dan 1 kind op 3 met AU (34.48%) had hypertensie in onze studie. De kinderen met MCD hadden de beste evolutie op vlak van bloeddruk tijdens de follow-up in vergelijking met de andere kinderen. Ook de literatuur beschrijft bij kinderen met MCD een goed behoud van nierfunctie (2, 3). In onze studie lag het percentage hypertensie bij MCD (21.05%) wel hoger in vergelijking met verscheidene studies waarbij uitsluitend MCD patiënten opgevolgd werden. Mansoor et al vond bij 6.9% hypertensie en in de studie van Hayes et al was dit 6.4% (4, 5). Er waren evenveel kinderen met URA die hypertensie hadden dan zonder hypertensie. Dit is opmerkelijk aangezien kinderen geboren met een unieke nier het vaak beter doen dan kinderen die later een nefrectomie ondergaan (8). De studie van Mei-Zahav et al vormt hierop een uitzondering. De kinderen met URA deden het slechter dan de kinderen na een nefrectomie. Er moet op gewezen worden dat het lage aantal patiënten in onze studie mogelijks een vertekend beeld kan geven (n=16). Toch raden we met deze frequentie van hypertensie, regelmatige controle van bloeddruk bij kinderen met URA aan. 40
In de volledige studiepopulatie nam 21.59% AH. Westland et al rapporteerde een even hoog percentage (10). Er was significantie tussen de groepen onderling in het gebruik van AH (P=0.023). Dit is hoogstwaarschijnlijk te wijten aan de groep AU. Deze groep vertegenwoordigde namelijk het merendeel van alle kinderen onder AH. Dit is enerzijds te verklaren doordat deze groep steeds de grootste groep was binnen onze follow-up, maar anderzijds zien we ook aan de andere parameters dat deze groep het meeste tekens vertoonde van nierfalen. Het is dus niet verwonderlijk dat hier ook sneller renoprotectieve medicatie werd opgestart. Kinderen met MCD namen het minste AH. Dit was slechts 1 patiënt. Het hebben van hypertensie leidde niet noodzakelijk tot het nemen van AH. Elf van de 25 patiënten met hypertensie namen geen AH. Het is moeilijk om hier de exacte verklaring voor te vinden. Hoogstwaarschijnlijk gaat het over een kortstondige episode van hypertensie die de arts als ‘witte jas hypertensie’ diagnosticeerde. Elf kinderen hadden een nefrectomie ondergaan en vertoonden hypertensie gedurende de follow-up. Opvallend was dat hiervan 10 kinderen AU hadden waarvan 6 PUV. Bij 4 van de 11 patiënten ontstond deze hypertensie pas laattijdig, gemiddeld 7.75 jaar na nefrectomie. Dit benadrukt het belang van opvolging op lange termijn. Op vlak van hypertensie was er slechts significantie op bepaalde leeftijden tussen de oorzaken onderling. Op basis van deze waarden kan geen besluit genomen worden omdat de significantie niet continu was gedurende de follow-up. Dit verschil kon wel steeds verklaard worden tussen kinderen met AU en één van de andere groepen (respectievelijk: andere, URA en MCD). Dit benadrukt het vermoeden dat AU als oorzaak meer weerslag heeft op de nierfunctie in vergelijking met de andere oorzaken. Bij het afsluiten van de studie was 36% van de totale populatie in systolische bloeddrukpercentiel gestegen in vergelijking met de eerste meting. Dit is een belangrijke bevinding want dit kan wijzen op een verhoogd risico op het ontwikkelen van hypertensie in de toekomst. Binnen deze groep stegen procentueel meer kinderen met URA en MCD dan met AU in bloeddruk (respectievelijk n=4/10, n=5/13 en n=6/22). Deze tegenstrijdigheid kan verklaard worden omwille van andere meetmethodes, hier worden namelijk slechts 2 waarden vergeleken. Deze bloeddrukstijging wijst ook niet per definitie op hypertensie, wat wel het geval was bij de andere meetmethode.
41
Het is niet uitgesloten dat er nog meer kinderen met hypertensie zijn binnen de onderzoekspopulatie. Een mogelijke verklaring hiervoor is het opstarten van AH na een éénmalige verhoogde bloeddrukwaarde waardoor niet aan de voorwaarden van hypertensie werd voldaan. Hypertensie kan ook gemist worden wanneer een kind AH nam alvorens opvolging van bloeddrukwaarden in de studie. Dit mogelijks wegens een andere indicatie. Door de medicatie normaliseerden hun bloeddrukwaarden gedurende de rest van de studie. Anderzijds werd hypertensie gedefinieerd bij reeds 2 waarden ≥P95 op ≥2 consultaties gescheiden in tijd. Hierdoor kunnen nu kinderen geïncludeerd zijn die sporadisch 2 maal een verhoogde bloeddruk hadden, mogelijks te wijten aan een externe factor. Ook kinderen die slechts op het einde van de follow-up hypertensie ontwikkelden, moeten verder opgevolgd worden om te differentiëren of dit van klinisch belang is. Deze factoren kunnen mogelijks een overschatting van het aantal kinderen met hypertensie geven.
GFR en CKD Alle kinderen hadden een aanhoudende GFR>30ml/min/1.73m². Dit impliceert dat het bij geen enkel kind noodzakelijk was nierdialyse te starten. Toch wijst een CKD3, het hoogste CKD stadium in deze studie, op reeds een belangrijke beperking in nierfunctie. Zeker aangezien 4 kinderen de studie afsloten met een GFR waarde tussen 30-40 ml/min/1.73m². Het merendeel van de kinderen met URA en MCD had een normale GFR (beiden 66.7%). Deze bevinding ligt in de lijn van Hayes et al en Abou Jaoudé et al, die een normale GFR vaststelden bij kinderen met een congenitale unieke nier (respectievelijk MCD en URA) (4, 9). De unieke nier slaagt er dus doorgaans in de nierfunctie van de afunctionele nier over te nemen. Bij de groep AU had de meerderheid een gedaalde GFR (54.2%). Opvallend was ook dat 5 van de 6 patiënten met CKD3, AU als oorzaak hadden. In onze studie vertoonde de groep AU dus op vlak van GFR de slechtste adaptatie in vergelijking met de andere groepen. Dit kan deels verklaard worden aangezien deze kinderen een hoger percentage geassocieerde abnormaliteit in de unieke nier vertoonden. Zoals gezegd heeft de overgrote meerderheid van kinderen met AU een nefrectomie ondergaan (n=30/36). Van de 22 kinderen waarvan CKD kon bepaald worden. had 31.82% CKD2 (n=7/22) en 22.73% CKD3 (n=5/22). Ook Abou Jaoudé et al beschreef een lagere GFR bij de kinderen met nefrectomie dan in de congenitale groep (gemiddelde GFR van 95 versus 107 ml/min/1.73m²). Deze lagen wel beiden binnen de normale range (9). Westland et al zag eveneens een evolutie van lagere eGFR bij kinderen met nefrectomie (36). In onze 42
studie waren de verschillen tussen de groepen onderling echter niet significant (P=0.707). Alle kinderen met MCD die een nefrectomie hebben ondergaan, hadden een normale nierfunctie binnen onze follow-up. Steeds meer wordt een conservatieve behandelingsmethode voor MCD gehanteerd (15). De conservatief behandelde kinderen met MCD vertoonden in deze follow-up allen een mild verlaagde GFR (CKD2). Er moet echter gewezen worden op het lage aantal patiënten. Op basis van deze gegevens mag men geen voorbarige conclusies trekken omtrent de huidige behandelingswijze van MCD. Op het einde van de follow-up waren 15 kinderen in GFR gedaald in vergelijking met het begin. Hiervan hadden opvallend 4 kinderen een andere oorzaak, terwijl deze volledige groep maar 6 kinderen beslaat. Van de 15 kinderen hadden ook 9 kinderen AU, wat het vermoeden bevestigt dat de AU groep een dalende evolutie in nierfunctie ondergaat doorheen de jaren. Wel moet opgemerkt worden dat er bij geen enkele patiënt met MCD, meerdere GFR waarden gemeten zijn. Er is dus niet geweten hoe deze groep het doet op vlak van evolutie van GFR. Anderzijds toont de lange termijn follow-up dat 14 van de 19 kinderen binnen hetzelfde CKD stadium als aan het begin van de studie gebleven zijn. Dit toont aan dat er in de eerste jaren geen manifeste daling in nierfunctie is, zoals ook in de literatuur vermoed wordt (8). Toch daalden in deze beperkte tijd reeds 3 kinderen in CKD stadium. Waakzaamheid en prospectief onderzoek op lange termijn blijft dus noodzakelijk.
Correlatie CKD en hypertensie Het is reeds gekend dat een verminderde GFR (CKD3, CKD4 en CKD5), hypertensie tot gevolg kan hebben. In onze studie hadden zowel de kinderen met CKD2 als CKD3, meer hypertensie dan geen hypertensie. Dit illustreert dat zelfs bij een matig verminderde nierfunctie, hypertensie kan optreden. Westland et al beschreef eenzelfde correlatie waarbij patiënten met hypertensie meer proteïnurie (35% versus 14%) en een gedaalde eGFR (16% versus 3%) vertoonden dan de patiënten zonder hypertensie (8).
Proteïnurie Slechts 6.85% vertoonde een positieve proteïnurie. Dit percentage lag lager dan de meeste gerapporteerde waarden in de literatuur. De prevalentie varieert in overige studies binnen de brede range van 10%-75% (5, 9, 10, 28, 30). Toch kunnen er mogelijks nog 10 kinderen meer proteïnurie hebben, ondanks een negatief urineonderzoek. Deze 10 kinderen kregen namelijk 43
AH, welke niet opgestart was wegens hypertensie. Andere indicaties voor het opstarten van de AH konden niet uit de dossiers worden afgeleid.
Afmeting van de nier De afmeting van de unieke nier vertoonde een stijgende trend doorheen de jaren. Dit zou kunnen wijzen op compensatoire hypertrofie van de functionele nier als compensatie voor de afunctionele nier. De normale groei van de nier gedurende de kindertijd heeft echter ook deze stijgende evolutie beïnvloed. De mate van hypertrofie van de unieke nier binnen deze studie is dus moeilijk in te schatten. Op slechts enkele leeftijden kon er een significant verschil in afmeting tussen de groepen onderling gezien worden. Net zoals bij bloeddruk, was dat opvallend frequent tussen de groep AU in vergelijking met één van de andere groepen (URA, MCD en andere). Dit kan er mogelijks op wijzen dat de hypertrofie het meest uitgesproken was in de AU groep.
Focus binnen tumoren Tot onze verbazing waren er weinig patiënten met Wilmstumoren binnen ons retrospectief onderzoek. Dit kan mogelijks verklaard worden doordat deze kinderen vaak opgevolgd worden op kinderoncologie in plaats van kindernefrologie. Er moet dus gewezen worden op mogelijks vertekening door het lage aantal patiënten. Stefanowicz et al beschreef 23% hypertensie en 50% gedaalde GFR (CKD ≥2) bij kinderen met Wilms tumoren (19). Alle 3 de kinderen in onze studie hadden ten minste één verstoorde renale parameter. Één kind had hypertensie. De twee andere kinderen hadden een CKD2 of CKD3 met daarbinnen een graduele daling in GFR tijdens follow-up. Langere opvolging is noodzakelijk om een eventueel blijvende dalende trend en dus een mogelijke daling in CKD stadium op te sporen.
Focus binnen PUV PUV is een aandoening met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Uit de literatuur blijkt dat kinderen met PUV op kinderleeftijd nog een vrij stabiele nierfunctie kunnen hebben. Wanneer men hen echter blijft opvolgen tot na de puberteit, ziet men niet zelden een evolutie naar eindstadium nierfalen (2, 60). Aangezien PUV de meest voorkomende pathologie binnen AU in onze studie was, wordt hier afzonderlijk de focus op gevestigd. PUV blijkt inderdaad een zware diagnose aangezien 10 van de 12 kinderen met PUV een nefrectomie hebben ondergaan. 44
Zeven van de 10 kinderen vertoonden hypertensie en 8 van de 11 kinderen hadden een verminderde GFR. Er werd dus reeds vroegtijdig uiting van verminderde nierfunctie gevonden bij kinderen met PUV.
Studiedesign Onze studieresultaten moeten geïnterpreteerd worden binnen het retrospectieve studiedesign. Onvolledigheden en missende waarden konden niet vermeden worden. De moeilijkheid was dat kinderen uit verschillende leeftijdscategorieën met elk hun eigen referentiewaarden, werden vergeleken. Dit werd zoveel mogelijk gecompenseerd door het gebruik van bloeddrukpercentielen en CKD stadia. De opvolging vond plaats in een universitair ziekenhuis. Dit kan mogelijks vertekening door selectie met zich meebrengen. Volgens de literatuur zijn er verschillende factoren die de nierfunctie mede kunnen beïnvloeden (8). Enkel geassocieerde abnormaliteit in de functionele nier werd hier in rekening gebracht. GFR werd berekend via de verkorte formule van Schwartz. Deze wijkt in bijna de helft van de gevallen met minder dan 10% af van een exacte meting. Dit blijft echter een benadering en dit geeft niet het directe effect van glomerulaire hyperfiltratie op de nierfunctie weer. Bloeddruk werd op consultatie gemeten. Dit kan eventueel onderhevig zijn aan externe factoren zoals witte jas hypertensie. Dit sluit een mogelijke overschatting van hypertensie niet uit.
Suggesties voor verder onderzoek We benadrukken de nood aan prospectieve studies op lange termijn. Hierbij raden we meting van GFR aan via de geïntegreerde formule met serumcreatinine en cystatine C aangezien dit uit vergelijking met andere formules, de meest nauwkeurige is bij kinderen met een unieke nier. Bij voorkeur wordt bloeddruk gemeten via 24-uurs meting zodat mogelijke externe invloeden zoals witte jas hypertensie, vermeden worden. De eerste urinestalen in de ochtend zijn het accuraatst om proteïnurie te evalueren. Uitgebreider onderzoek kan ook andere zaken in rekening brengen die mogelijks invloed kunnen hebben op bloeddruk en nierfunctie. Voorbeelden hiervan zijn de dagelijkse zoutinname, BMI, inspanning, koorts,… Een grotere studiepopulatie moet daarnaast toelaten om meer gelijkmatige verdeling over de deelgroepen te verkrijgen en de patiënten met een unieke nier te vergelijken met controlegroepen. Het exacte risico op chronisch nierfalen bij kinderen met een unieke nier kan het best gedefinieerd worden via lange termijn onderzoek dat over meerdere decades heen verloopt. 45
Besluit Deze studie toont aan dat kinderen met een unieke nier risico lopen op verminderde nierfunctie later in het leven. De kenmerken zijn gedurende de kindertijd nog niet zeer uitgesproken. Veertien van de 19 kinderen behielden hetzelfde CKD stadium op het einde van de follow-up als in het begin. Een groot aantal kinderen vertoonde wel reeds hypertensie. Dit impliceert dat kinderen met een unieke nier na verloop van tijd toch mogelijks klinische effecten kunnen ervaren. Dit risico is voornamelijk terug te vinden bij een substantieel deel van de kinderen met AU. Zij vertoonden daarnaast de hoogste incidentie aan geassocieerde abnormaliteiten in de functionele nier. Dit kan het hoge percentage hypertensie en gedaalde nierfunctie binnen deze groep mogelijks verklaren. Binnen de groep met AU, hebben de kinderen met PUV de slechtste prognose. Het is dus sterk aan te bevelen om kinderen met AU regelmatig op te volgen. De kinderen met MCD daarentegen vertonen een goed behoud van de nierfunctie gedurende de kindertijd. De kinderen met URA doorliepen een gelijke evolutie als beschreven in de literatuur, met uitzondering op de verhoogde hypertensie binnen deze studie. Prospectief onderzoek op lange termijn is dringend genoodzaakt en dit met oog op het detecteren van eventuele laattijdige gevolgen van een unieke nier.
46
Referenties 1. Brenner BM, Lawler EV, Mackenzie HS. The hyperfiltration theory: a paradigm shift in nephrology. Kidney international. 1996;49(6):1774-7. 2. Sanna-Cherchi S, Ravani P, Corbani V, Parodi S, Haupt R, Piaggio G, et al. Renal outcome in patients with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Kidney international. 2009;76(5):528-33. 3. Aslam M, Watson AR, Trent, Anglia MSG. Unilateral multicystic dysplastic kidney: long term outcomes. Archives of disease in childhood. 2006;91(10):820-3. 4. Hayes WN, Watson AR, Trent, Anglia MSG. Unilateral multicystic dysplastic kidney: does initial size matter? Pediatric nephrology. 2012;27(8):1335-40. 5. Mansoor O, Chandar J, Rodriguez MM, Abitbol CL, Seeherunvong W, Freundlich M, et al. Long-term risk of chronic kidney disease in unilateral multicystic dysplastic kidney. Pediatric nephrology. 2011;26(4):597-603. 6. Vu KH, Van Dyck M, Daniels H, Proesmans W. Renal outcome of children with one functioning kidney from birth. A study of 99 patients and a review of the literature. European journal of pediatrics. 2008;167(8):885-90. 7. Bacchetta J, Liutkus A, Dodat H, Cochat P, pour la Reunion pluridisciplinaire de diagnostic antenatal en n-u. [Multicystic dysplastic kidney disease: update and information for parents at the time of prenatal diagnosis]. Archives de pediatrie : organe officiel de la Societe francaise de pediatrie. 2008;15(6):1107-15. 8. Westland R, Kurvers RA, van Wijk JA, Schreuder MF. Risk factors for renal injury in children with a solitary functioning kidney. Pediatrics. 2013;131(2):e478-85. 9. Abou Jaoude P, Dubourg L, Bacchetta J, Berthiller J, Ranchin B, Cochat P. Congenital versus acquired solitary kidney: is the difference relevant? Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2011;26(7):2188-94. 10. Westland R, Schreuder MF, Bokenkamp A, Spreeuwenberg MD, van Wijk JA. Renal injury in children with a solitary functioning kidney--the KIMONO study. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2011;26(5):1533-41. 11. Kiyak A, Yilmaz A, Turhan P, Sander S, Aydin G, Aydogan G. Unilateral multicystic dysplastic kidney: single-center experience. Pediatric nephrology. 2009;24(1):99-104. 12. Narchi H. Risk of hypertension with multicystic kidney disease: a systematic review. Archives of disease in childhood. 2005;90(9):921-4. 13. Kuwertz-Broeking E, Brinkmann OA, Von Lengerke HJ, Sciuk J, Fruend S, Bulla M, et al. Unilateral multicystic dysplastic kidney: experience in children. BJU international. 2004;93(3):388-92. 14. Rabelo EA, Oliveira EA, Diniz JS, Silva JM, Filgueiras MT, Pezzuti IL, et al. Natural history of multicystic kidney conservatively managed: a prospective study. Pediatric nephrology. 2004;19(10):1102-7. 15. Ylinen E, Ahonen S, Ala-Houhala M, Wikstrom S. Nephrectomy for multicystic dysplastic kidney: if and when? Urology. 2004;63(4):768-71; discussion 71-2. 16. Singh JK, Kanojia RP, Narasimhan KL. Multicystic dysplastic kidney in children--a need for conservative and long term approach. Indian journal of pediatrics. 2009;76(8):809-12. 17. Cozzi F, Schiavetti A, Morini F, Zani A, Gambino M, Donfrancesco C, et al. Renal function adaptation in children with unilateral renal tumors treated with nephron sparing surgery or nephrectomy. The Journal of urology. 2005;174(4 Pt 1):1404-8. 18. Donckerwolcke RM, Coppes MJ. Adaptation of renal function after unilateral nephrectomy in children with renal tumors. Pediatric nephrology. 2001;16(7):568-74.
47
19. Stefanowicz J, Owczuk R, Kaluzynska B, Aleksandrowicz E, Owczarzak A, AdamkiewiczDrozynska E, et al. Renal function and solitary kidney disease: Wilms tumour survivors versus patients with unilateral renal agenesis. Kidney & blood pressure research. 2012;35(3):174-81. 20. Shirzai A, Yildiz N, Biyikli N, Ustunsoy S, Benzer M, Alpay H. Is microalbuminuria a risk factor for hypertension in children with solitary kidney? Pediatric nephrology. 2014;29(2):283-8. 21. Hoebeke P, Michielsen D. Maligne aandoeningen in de kinderurologie: uit CURSUS UROLOGIE. Universiteit Gent, 2013; 45. 22. Hegde S, Coulthard MG. Follow-up of early unilateral nephrectomy for hypertension. Archives of disease in childhood Fetal and neonatal edition. 2007;92(4):F305-6. 23. Alaygut D, Soylu A, Kasap B, Turkmen M, Cakmakci H, Kavukcu S. The relationships between renal compensatory hypertrophy etiologic factors and anthropometric development in the pediatric age group. Urology. 2013;82(2):442-7. 24. Hill LM, Nowak A, Hartle R, Tush B. Fetal compensatory renal hypertrophy with a unilateral functioning kidney. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2000;15(3):191-3. 25. Wilson BE, Davies P, Shah K, Wong W, Taylor CM. Renal length and inulin clearance in the radiologically normal single kidney. Pediatric nephrology. 2003;18(11):1147-51. 26. Douglas-Denton R, Moritz KM, Bertram JF, Wintour EM. Compensatory renal growth after unilateral nephrectomy in the ovine fetus. Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2002;13(2):406-10. 27. Schreuder MF, Langemeijer ME, Bokenkamp A, Delemarre-Van de Waal HA, Van Wijk JA. Hypertension and microalbuminuria in children with congenital solitary kidneys. Journal of paediatrics and child health. 2008;44(6):363-8. 28. Kaneyama K, Yamataka A, Satake S, Yanai T, Lane GJ, Kaneko K, et al. Associated urologic anomalies in children with solitary kidney. Journal of pediatric surgery. 2004;39(1):85-7. 29. Siomou E, Giapros V, Papadopoulou F, Pavlou M, Fotopoulos A, Siamopoulou A. Growth and function in childhood of a normal solitary kidney from birth or from early infancy. Pediatric nephrology. 2013. 30. Spira EM, Jacobi C, Frankenschmidt A, Pohl M, von Schnakenburg C. Sonographic long-term study: paediatric growth charts for single kidneys. Archives of disease in childhood. 2009;94(9):693-8. 31. Seeman T, Patzer L, John U, Dusek J, Vondrak K, Janda J, et al. Blood pressure, renal function, and proteinuria in children with unilateral renal agenesis. Kidney & blood pressure research. 2006;29(4):210-5. 32. Peco-Antic A, Paripovic D, Kotur-Stevuljevic J, Stefanovic A, Scekic G, Milosevski-Lomic G. Renal functional reserve in children with apparently normal congenital solitary functioning kidney. Clinical biochemistry. 2012;45(15):1173-7. 33. Krill A, Salami S, Rosen L, Friedman SC, Gitlin J, Palmer LS. Evaluating compensatory hypertrophy: a growth curve specific for solitary functioning kidneys. The Journal of urology. 2012;188(4 Suppl):1613-7. 34. Mian A, Schwartz G. Tests of Kidney Function in Children. Pediatric Critical Care. 4 ed. Philadelphia2004. p. 998-1008. 35. Schwartz GJ, Work DF. Measurement and estimation of GFR in children and adolescents. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN. 2009;4(11):1832-43. 36. Westland R, Abraham Y, Bokenkamp A, Stoffel-Wagner B, Schreuder MF, van Wijk JA. Precision of estimating equations for GFR in children with a solitary functioning kidney: the KIMONO study. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN. 2013;8(5):764-72. 37. Gross ML, Amann K, Ritz E. Nephron number and renal risk in hypertension and diabetes. Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2005;16 Suppl 1:S27-9. 38. Keller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E, Amann K. Nephron number in patients with primary hypertension. The New England journal of medicine. 2003;348(2):101-8. 39. Chevalier RL. When is one kidney not enough? Kidney international. 2009;76(5):475-7. 48
40. Brenner BM, Mackenzie HS. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease. Kidney international Supplement. 1997;63:S124-7. 41. Mir S, Kutukculer N, Cura A. Use of single voided urine samples to estimate quantitative proteinuria in children. The Turkish journal of pediatrics. 1992;34(4):219-24. 42. Witte EC, Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Bakker SJ, de Jong PE, Gansevoort R. First morning voids are more reliable than spot urine samples to assess microalbuminuria. Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2009;20(2):436-43. 43. Cachat F, Combescure C, Chehade H, Zeier G, Mosig D, Meyrat B, et al. Microalbuminuria and hyperfiltration in subjects with nephro-urological disorders. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2013;28(2):386-91. 44. Regazzoni BM, Genton N, Pelet J, Drukker A, Guignard JP. Long-term followup of renal functional reserve capacity after unilateral nephrectomy in childhood. The Journal of urology. 1998;160(3 Pt 1):844-8. 45. Levin A, Stevens PE. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney international. 2013;3(1):1-150. 46. Bacchetta J, Cochat P, Rognant N, Ranchin B, Hadj-Aissa A, Dubourg L. Which creatinine and cystatin C equations can be reliably used in children? Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN. 2011;6(3):552-60. 47. Stevens LA, Levey AS. Measured GFR as a confirmatory test for estimated GFR. Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2009;20(11):2305-13. 48. Sharma AP, Yasin A, Garg AX, Filler G. Diagnostic accuracy of cystatin C-based eGFR equations at different GFR levels in children. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN. 2011;6(7):1599-608. 49. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. New equations to estimate GFR in children with CKD. Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2009;20(3):629-37. 50. Miller WG. Reporting estimated GFR: a laboratory perspective. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation. 2008;52(4):645-8. 51. Horio M, Imai E, Yasuda Y, Watanabe T, Matsuo S. Performance of serum cystatin C versus serum creatinine as a marker of glomerular filtration rate as measured by inulin renal clearance. Clinical and experimental nephrology. 2011;15(6):868-76. 52. Andersen TB, Jodal L, Erlandsen EJ, Morsing A, Frokiaer J, Brochner-Mortensen J. Detecting reduced renal function in children: comparison of GFR-models and serum markers. Pediatric nephrology. 2013;28(1):83-92. 53. Wasilewska A, Zoch-Zwierz W, Jadeszko I, Porowski T, Biernacka A, Niewiarowska A, et al. Assessment of serum cystatin C in children with congenital solitary kidney. Pediatric nephrology. 2006;21(5):688-93. 54. Pottel H, Mottaghy FM, Zaman Z, Martens F. On the relationship between glomerular filtration rate and serum creatinine in children. Pediatric nephrology. 2010;25(5):927-34. 55. Chehade H, Cachat F, Jannot AS, Meyrat BJ, Mosig D, Bardy D, et al. New Combined Serum Creatinine and Cystatin C Quadratic Formula for GFR Assessment in Children. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN. 2014;9(1):54-63. 56. Mei-Zahav M, Korzets Z, Cohen I, Kessler O, Rathaus V, Wolach B, et al. Ambulatory blood pressure monitoring in children with a solitary kidney - a comparison between unilateral renal agenesis and uninephrectomy. Blood pressure monitoring. 2001;6(5):263-7. 57. Dursun H, Bayazit AK, Cengiz N, Seydaoglu G, Buyukcelik M, Soran M, et al. Ambulatory blood pressure monitoring and renal functions in children with a solitary kidney. Pediatric nephrology. 2007;22(4):559-64. 58. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in C, Adolescents. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics. 2004;114(2 Suppl 4th Report):555-76. 49
59. Corbani V, Ghiggeri GM, Sanna-Cherchi S. 'Congenital solitary functioning kidneys: which ones warrant follow-up into adult life?'. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2011;26(5):1458-60. 60. Lopez Pereira P, Martinez Urrutia MJ, Espinosa L, Jaureguizar E. Long-term consequences of posterior urethral valves. Journal of pediatric urology. 2013;9(5):590-6.
50
BIJLAGEN
Overzicht gebruikte afkortingen URA
Unilaterale renale agenesie
MCD
Multicystische dysplastische nier
AU
Andere uropathie
VUR
Vesico-ureterale reflux
VUJS
Vesico-ureterale junctiestenose
PUJS
Pyelo-ureterale juctiestenose
PUV
Posterieure urethrakleppen
AH
Antihypertensiva
HT
Hypertensie
GFR
Glomerulaire filtratiesnelheid
eGFR
Estimated glomerulaire filtratiesnelheid
SNGFR
Single nefron glomerulaire filtratiesnelheid
ACR
Albumine/creatinine ratio
CKD
Chronic Kidney Disease
DMSA
Dimercaptosuccinic Acid renale scan
P95
Bloeddruk ≥ 95e percentiel
SDS
Standaard deviatiescore
51
